本發(fā)明涉及一種甾體化合物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，及其在制備治療眼科疾病藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：：1、白內(nèi)障屬于眼睛的疾病，發(fā)生在眼球內(nèi)的晶狀體上，晶狀體的渾濁統(tǒng)稱(chēng)為白內(nèi)障。老化、遺傳、代謝異常、外傷、輻射、中毒和局部營(yíng)養(yǎng)不良等都可引起晶狀體囊膜損傷，使其滲透性增加，喪失屏障作用，或?qū)е戮铙w代謝紊亂，使晶狀體蛋白發(fā)生變性，形成混濁。如果眼球的晶狀體從透明變成不透明、影響到眼睛接收陽(yáng)光，那么就會(huì)影響眼睛的視力情況。在眼球渾濁較輕時(shí)對(duì)視力的影響較輕，隨著渾濁的程度逐漸加深，視力也會(huì)隨之加大，嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致失明。白內(nèi)障是最常見(jiàn)的致盲眼病之一，它是導(dǎo)致失明的主要因素。由于白內(nèi)障形成的機(jī)制尚不明確，藥物治療至今未取得突破性進(jìn)展。因此，目前唯一確定有效的治療方法就是手術(shù)治療。2、盡管白內(nèi)障手術(shù)方式的不斷進(jìn)步為白內(nèi)障的治療提供了巨大的幫助，但手術(shù)治療的治愈率仍然遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于發(fā)生率，存在發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的可能；另一方面，白內(nèi)障的手術(shù)治療成本十分高昂，即使是發(fā)達(dá)國(guó)家，白內(nèi)障也給醫(yī)療保險(xiǎn)體系帶來(lái)了巨大的負(fù)擔(dān)。因此藥物的防治起到舉足輕重的作用。目前，臨床上針對(duì)白內(nèi)障的治療藥物包括：①醛糖還原酶抑制劑，如卡他林(卡他靈、卡林優(yōu)、白內(nèi)停)、法可林、芐達(dá)賴(lài)氨酸等；②抗氧化損傷藥物，如谷胱甘肽、?；撬帷⑺酒チ值?；③營(yíng)養(yǎng)代謝類(lèi)藥物，如維生素類(lèi)、類(lèi)胡蘿卜素等；④中藥復(fù)方包括石斛夜光丸、杞菊地黃丸、石決明散等。而這些治療白內(nèi)障的藥物經(jīng)長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)證實(shí)，只能延緩白內(nèi)障的病情惡化，不能使病情逆轉(zhuǎn)。同時(shí)，隨著我國(guó)開(kāi)始步入老齡化社會(huì)，白內(nèi)障患者日益增多，對(duì)于白內(nèi)障藥物的需求將更為迫切。因此，臨床上非常需要安全、療效好、眼內(nèi)穿透力強(qiáng)、性質(zhì)穩(wěn)定的新品種眼科外用抗白內(nèi)障藥物。3、羊毛甾醇是富集于晶狀體內(nèi)的兩親性分子，它是由羊毛甾醇合酶(lss)在膽固醇合成途徑中的一個(gè)關(guān)鍵的環(huán)化反應(yīng)來(lái)合成，能夠降低晶狀體蛋白的異常聚集，使其重新規(guī)則排列從而恢復(fù)晶體透明。已有研究表明，在晶狀體中可以檢測(cè)到羊毛甾醇合酶。此外，在shumiya白內(nèi)障大鼠研究中，羊毛甾醇合酶和法尼基二磷酸法尼基轉(zhuǎn)移酶1(fdft1)的純合突變特定組合可以減輕晶狀體中膽固醇的水平，并導(dǎo)致白內(nèi)障。同時(shí)我們最近的研究發(fā)現(xiàn)，羊毛甾醇在體外和細(xì)胞水平可以顯著降低預(yù)形成的晶狀體蛋白質(zhì)聚集體。在體內(nèi)水平也證實(shí)，羊毛甾醇可以使白內(nèi)障的病情逆轉(zhuǎn)，晶狀體變的澄清透明，此結(jié)果已近期發(fā)表在nature雜志，引起全世界廣泛注意，是預(yù)防和治療白內(nèi)障的新分子。技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路1、本發(fā)明的目的是提供一種新的甾體化合物及其在藥物、特別是眼科藥物中的應(yīng)用。2、一方面，本發(fā)明提供了一種具有式(i)或者式(ii)所示結(jié)構(gòu)的甾體化合物，或式(i)或者式(ii)所示結(jié)構(gòu)的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或酯，3、4、其中，x1為o、s、-nr5-或-cr6r7-；5、y為-(cr8r9)m-；6、z為ch或n；7、r1和r2各自獨(dú)立地為h、d(氘)、烷基、環(huán)烷基、烷基-c(＝o)-或芳基-c(＝o)-；或r1和r2和與之相連的原子形成3-10元的單環(huán)或雙環(huán)；8、r3為h、d、鹵素、烷基或環(huán)烷基；9、a為-c(＝o)-、-c(＝s)-、-oc(＝o)-或-nr10c(＝o)-；10、x2為氨基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷基-oc(＝o)-cr11r12-、烷基-c(＝o)o-cr11r12-、芳基烷基、羥基烷基、巰基烷基、氨基-c(＝o)-烷基；11、q為h、d、羥基、氨基、芳基氨基、鹵素、烷基、羧基、芳基、雜芳基、單糖基、多糖基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基-c(＝o)-、12、g為o或s；13、r5和r10各自獨(dú)立地為h、d、烷基或環(huán)烷基；14、r4、r6、r7、r8、r9、r11和r12各自獨(dú)立地為h、d、鹵素、羥基、氨基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；15、m為1、2、3或4；16、n為0、1、2、3或4；17、其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、x2和q中所述的烷基、環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基烷基、烷基-c(＝o)-、芳基-c(＝o)-、烷氧基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、單環(huán)、雙環(huán)、基團(tuán)任選地被1、2、3或4個(gè)選自氘、羥基、氨基、鹵素、氰基、氧代、羧基、巰基、硝基、烷基、鹵代烷基、氘代烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氨基、鹵代烷氨基、烷硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、鹵代芳基、芳基或雜芳基中的取代基所取代；18、環(huán)a、環(huán)b、環(huán)c和環(huán)d上的氫原子未被取代或至少一個(gè)氫原子被氘、羥基、氨基、鹵素、氰基、羧基、巰基、硝基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、鹵代或羥基取代的烷氧基烷基、烷氧基、鹵代或羥基取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、鹵代或羥基取代的烷氧基烷氧基、烷氨基、鹵代或羥基取代的烷氨基、烷硫基、鹵代或羥基取代的烷硫基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳氨基或雜芳氧基取代；19、在一些實(shí)施方案中，r1和r2各自獨(dú)立地為h、d、c1-6烷基、c3-8環(huán)烷基、c1-6烷基-c(＝o)-或c6-10芳基-c(＝o)-；20、或，r1和r2和與之相連的原子形成3-10元的環(huán)烷基或3-10元的雜環(huán)基；21、其中c1-6烷基、c3-8環(huán)烷基、c6-10芳基、3-10元的環(huán)烷基和3-10元的雜環(huán)基任選地被1、2、3或4個(gè)氘、羥基、氨基、鹵素、氰基、氧代、羧基、巰基、硝基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6氘代烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、c1-6鹵代烷氧基c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c1-6烷氧基c1-6烷氧基、c1-6烷氨基、c1-6鹵代烷氨基、c3-8環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)基、c6-10鹵代芳基、c6-10芳基或c1-9雜芳基中的取代基所取代。22、在一些實(shí)施方案中，r1和r2各自獨(dú)立地為h、d、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；23、或，r1和r2和與之相連的原子形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或以下雜環(huán)基：24、25、26、r13和r14各自獨(dú)立地為h、d、氧代、羥基、鹵素、羧基、巰基、硝基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6氘代烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、c1-6鹵代烷氧基c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c1-6烷氧基c1-6烷氧基、c1-6烷氨基、c1-6鹵代烷氨基、c3-8環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)基、c6-10鹵代芳基、c6-10芳基或c1-9雜芳基；27、或r13和r14和與之相連的碳原子形成c3-8環(huán)烷基或c2-9雜環(huán)基，其中c3-8環(huán)烷基和c2-9雜環(huán)基各自獨(dú)立任選地被1、2或3個(gè)d、羥基、鹵素、羧基、巰基、硝基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6氘代烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、c1-6鹵代烷氧基c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c1-6烷氧基c1-6烷氧基、c1-6烷氨基、c1-6鹵代烷氨基、c3-8環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)基、c6-10鹵代芳基、c6-10芳基或c1-9雜芳基所取代；28、q1、q2和q3各自獨(dú)立地為ch或n；29、q4為ch2、nh、o或s。30、在一些實(shí)施方案中，r1和r2各自獨(dú)立地為h、d、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；31、或，r1和r2和與之相連的原子形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或以下雜環(huán)基：32、33、34、在一些實(shí)施方案中，x2為c1-6氨基烷基、c2-9雜芳基c1-6烷基、c6-10芳基、c2-9雜芳基、c3-8環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)基、c1-6烷基-oc(＝o)-cr11r12-、c1-6烷基-c(＝o)o-cr11r12-、c6-10芳基c1-6烷基、c1-6羥基烷基、c1-6巰基烷基、氨基c(＝o)-c1-6烷基或c2-9雜芳基c1-9烷基。35、在另外一些實(shí)施方案中，其中，x2為氨基甲基、氨基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、苯基、萘基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、1,3-二氧環(huán)戊基、二硫環(huán)戊基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧雜環(huán)庚烷基、硫雜環(huán)庚烷基、氧氮雜基、二氮雜基、硫氮雜基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、呋喃基、咪唑基、3-異噁唑基、異噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、噻唑基、四唑基、三唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、甲基-oc(＝o)-cr11r12-、乙基-oc(＝o)-cr11r12-、叔丁基-oc(＝o)-cr11r12-、甲基-c(＝o)o-cr11r12-、乙基-c(＝o)o-cr11r12-、叔丁基-c(＝o)o-cr11r12-、苯基甲基、苯基乙基、苯基丙基、苯基叔丁基、羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、巰基甲基、巰基乙基、巰基丙基、氨基c(＝o)-甲基、氨基c(＝o)-乙基、氨基c(＝o)-丙基、吲哚基甲基或異噁唑基甲基。36、在一些實(shí)施方案中，其中，q為h、羥基、氨基、c6-10芳基氨基、鹵素、c1-6烷基、羧基、磷酸基、c6-10芳基、c2-9雜芳基、單糖基、多糖基、c3-8環(huán)烷基、c3-8環(huán)烷基c1-6烷基、c6-10芳基-c(＝o)-、或不存在；其中，所述g為o或s。37、在另外一些實(shí)施方案中，其中，q為氫、羥基、氨基、苯基氨基、f、cl、br、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、苯基、萘基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、羧基、磷酸基、苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、異噁唑基、單糖基、多糖基、環(huán)丙基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基丙基、苯基-c(＝o)-、萘基-c(＝o)-、或不存在；所述g為o或s。38、在一些實(shí)施方案中，r3為h、d、f、cl、br、c1-6烷基或c3-8環(huán)烷基。39、在一些實(shí)施方案中，r5和r10各自獨(dú)立地為h、d、c1-6烷基或c3-8環(huán)烷基。40、在一些實(shí)施方案中，r4、r6、r7、r8、r9、r11或r12各自獨(dú)立地為f、cl、br、羥基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-8環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)基、c6-10芳基或c1-9雜芳基。41、在一些實(shí)施方案中，所述的c1-6烷基、c3-8環(huán)烷基、c1-6烷氧基、c2-9雜環(huán)基、c6-10芳基和c1-9雜芳基任選地被1、2、3或4個(gè)氘、羥基、氨基、鹵素、氰基、氧代、羧基、巰基、硝基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6氘代烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、c1-6鹵代烷氧基c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c1-6烷氧基c1-6烷氧基、c1-6烷氨基、c1-6鹵代烷氨基、c3-8環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)基、c6-10鹵代芳基、c6-10芳基或c1-9雜芳基中的取代基所取代。42、在一些實(shí)施方案中，r3為h、d、f、cl、br、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。43、在一些實(shí)施方案中，r5和r10各自獨(dú)立地為h、d、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。44、在一些實(shí)施方案中，r4、r6、r7、r8、r9、r11或r12各自獨(dú)立地為f、cl、br、羥基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、萘基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、1,3-二氧環(huán)戊基、二硫環(huán)戊基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧雜環(huán)庚烷基、硫雜環(huán)庚烷基、氧氮雜基、二氮雜基、硫氮雜基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、呋喃基、咪唑基、3-異噁唑基、異噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、噻唑基、四唑基、三唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基或[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基。45、在一些實(shí)施方案中，所述的甾體化合物具有以下結(jié)構(gòu)之一：46、47、48、49、另外一方面，本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含上述所述的化合物，及藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或其組合。50、再一方面，本發(fā)明提供了一種本發(fā)明所述化合物或藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防、處理、治療或減輕患者的眼部疾病。51、在一些實(shí)施方案中，其中所述的眼部疾病為白內(nèi)障或飛蚊癥。52、前面所述內(nèi)容只概述了本發(fā)明的某些方面，但并不限于這些方面。這些方面及其他的方面的內(nèi)容將在下面作更加具體完整的描述。53、定義和一般術(shù)語(yǔ)54、除非另有說(shuō)明，本發(fā)明所用在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中的術(shù)語(yǔ)具有下述定義。55、現(xiàn)在詳細(xì)描述本發(fā)明的某些實(shí)施方案，其實(shí)例由隨附的結(jié)構(gòu)式和化學(xué)式說(shuō)明。本發(fā)明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術(shù)方案，它們均包括在如權(quán)利要求定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，許多與本文所述類(lèi)似或等同的方法和材料能夠用于實(shí)踐本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本文所述的方法和材料。在所結(jié)合的文獻(xiàn)、專(zhuān)利和類(lèi)似材料的一篇或多篇與本技術(shù)不同或相矛盾的情況下(包括但不限于所定義的術(shù)語(yǔ)、術(shù)語(yǔ)應(yīng)用、所描述的技術(shù)，等等)，以本技術(shù)為準(zhǔn)。56、應(yīng)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的某些特征，為清楚可見(jiàn)，在多個(gè)獨(dú)立的實(shí)施方案中進(jìn)行了描述，但也可以在單個(gè)實(shí)施例中以組合形式提供。反之，本發(fā)明的各種特征，為簡(jiǎn)潔起見(jiàn)，在單個(gè)實(shí)施方案中進(jìn)行了描述，但也可以單獨(dú)或以任意適合的子組合提供。57、除非另外說(shuō)明，本發(fā)明所使用的所有科技術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的通常理解相同的含義。本發(fā)明涉及的所有專(zhuān)利和公開(kāi)出版物通過(guò)引用方式整體并入本發(fā)明。58、除非另外說(shuō)明，應(yīng)當(dāng)應(yīng)用本文所使用的下列定義。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素與元素周期表cas版，和《化學(xué)和物理手冊(cè)》，第75版，1994一致。此外，有機(jī)化學(xué)一般原理可參考＂organic?chemistry＂,thomas?sorrell,university?science?books,sausalito:1999,和＂march's?advanced?organic?chemistry”by?michael?b.smith?and?jerry?march,johnwiley&sons,new?york:2007中的描述，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文。59、除非另有說(shuō)明或者上下文中有明顯的沖突，本文所使用的冠詞“一”、“一個(gè)(種)”和“所述”旨在包括“至少一個(gè)”或“一個(gè)或多個(gè)”。因此，本文所使用的這些冠詞是指一個(gè)或多于一個(gè)(即至少一個(gè))賓語(yǔ)的冠詞。例如，“一組分”指一個(gè)或多個(gè)組分，即可能有多于一個(gè)的組分被考慮在所述實(shí)施方案的實(shí)施方式中采用或使用。60、本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“受試對(duì)象”是指動(dòng)物。典型地所述動(dòng)物是哺乳動(dòng)物。受試對(duì)象，例如也指靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物(例如人類(lèi)，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚(yú)、鳥(niǎo)等。在某些實(shí)施方案中，所述受試對(duì)象是靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物。在其他實(shí)施方案中，所述受試對(duì)象是人。61、本發(fā)明說(shuō)使用的術(shù)語(yǔ)“患者”是指人(包括成人和兒童)或者其他動(dòng)物。在一些實(shí)施方案中，“患者”是指人。62、術(shù)語(yǔ)“包含”為開(kāi)放式表達(dá)，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的內(nèi)容。63、“立體異構(gòu)體”是指具有相同化學(xué)構(gòu)造，但原子或基團(tuán)在空間上排列方式不同的化合物。立體異構(gòu)體包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)、幾何異構(gòu)體(順/反)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，等等。64、“非對(duì)映異構(gòu)體”是指有兩個(gè)或多個(gè)手性中心并且其分子不互為鏡像的立體異構(gòu)體。非對(duì)映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)，如熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、光譜性質(zhì)和反應(yīng)性。非對(duì)映異構(gòu)體混合物可通過(guò)高分辨分析操作如電泳和色譜，例如hplc來(lái)分離。65、本發(fā)明所使用的立體化學(xué)定義和規(guī)則一般遵循s.p.parker，ed.，mcgraw-hilldictionary?ofchemical?terms(1984)mcgraw-hill?book?company，new?york；and?eliel，e.and?wilen，s.，“stereochemistry?oforganic?compounds”，john?wiley&sons，inc.，newyork，1994。66、許多有機(jī)化合物以光學(xué)活性形式存在，即它們具有使平面偏振光的平面發(fā)生旋轉(zhuǎn)的能力。在描述光學(xué)活性化合物時(shí)，使用前綴d和l或r和s來(lái)表示分子關(guān)于其一個(gè)或多個(gè)手性中心的絕對(duì)構(gòu)型。前綴d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋轉(zhuǎn)的符號(hào)，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前綴為(+)或d的化合物是右旋的。一種具體的立體異構(gòu)體是對(duì)映異構(gòu)體，這種異構(gòu)體的混合物稱(chēng)作對(duì)映異構(gòu)體混合物。對(duì)映異構(gòu)體的50:50混合物稱(chēng)為外消旋混合物或外消旋體，當(dāng)在化學(xué)反應(yīng)或過(guò)程中沒(méi)有立體選擇性或立體特異性時(shí)，可出現(xiàn)這種情況。67、本發(fā)明公開(kāi)化合物的任何不對(duì)稱(chēng)原子(例如，碳等)都可以以外消旋或?qū)τ丑w富集的形式存在，例如(r)-、(s)-或(r,s)-構(gòu)型形式存在。在某些實(shí)施方案中，各不對(duì)稱(chēng)原子在(r)-或(s)-構(gòu)型方面具有至少50％對(duì)映體過(guò)量，至少60％對(duì)映體過(guò)量，至少70％對(duì)映體過(guò)量，至少80％對(duì)映體過(guò)量，至少90％對(duì)映體過(guò)量，至少95％對(duì)映體過(guò)量，或至少99％對(duì)映體過(guò)量。68、依據(jù)起始物料和方法的選擇，本發(fā)明化合物可以以可能的異構(gòu)體中的一個(gè)或它們的混合物，例如外消旋體和非對(duì)映異構(gòu)體混合物(這取決于不對(duì)稱(chēng)碳原子的數(shù)量)的形式存在。光學(xué)活性的(r)-或(s)-異構(gòu)體可使用手性合成子或手性試劑制備，或使用常規(guī)技術(shù)拆分。如果化合物含有一個(gè)雙鍵，取代基可能為e或z構(gòu)型；如果化合物中含有二取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基的取代基可能有順式或反式構(gòu)型。69、所得的任何立體異構(gòu)體的混合物可以依據(jù)組分物理化學(xué)性質(zhì)上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構(gòu)體，對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體，例如，通過(guò)色譜法和/或分步結(jié)晶法。70、除非其他方面表明，本發(fā)明所描述的結(jié)構(gòu)式包括所有的同分異構(gòu)形式(如對(duì)映異構(gòu)，非對(duì)映異構(gòu)，和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象異構(gòu))：例如含有不對(duì)稱(chēng)中心的r、s構(gòu)型，雙鍵的(z)、(e)異構(gòu)體，和(z)、(e)的構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明的化合物的單個(gè)立體化學(xué)異構(gòu)體或其對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體，或幾何異構(gòu)體(或構(gòu)象異構(gòu)體)的混合物都屬于本發(fā)明的范圍。71、本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“前藥”，代表一個(gè)化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式(i)所示的化合物。這樣的轉(zhuǎn)化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經(jīng)酶轉(zhuǎn)化為母體結(jié)構(gòu)的影響。本發(fā)明前體藥物類(lèi)化合物可以是酯，在現(xiàn)有的發(fā)明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類(lèi)，脂肪族(c1-24)酯類(lèi)，酰氧基甲基酯類(lèi)，碳酸酯，氨基甲酸酯類(lèi)和氨基酸酯類(lèi)。例如本發(fā)明里的一個(gè)化合物包含羥基，即可以將其酰化得到前體藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類(lèi)化合物是經(jīng)母體上的羥基磷酸化得到的。關(guān)于前體藥物完整的討論可以參考以下文獻(xiàn)：t.higuchi?and?v.stella,pro-drugs?as?novel?deliverysystems,vol.14ofthe?a.c.s.symposium?series,edward?b.roche,ed.,bioreversiblecarriers?in?drug?design,american?pharmaceutical?association?andpergamonpress,1987,j.rautio?et?al,prodrugs：design?and?clinical?applications,naturereview?drug?discovery,2008,7,255-270,and?s.j.hecker?et?al,prodrugsofphosphates?andphosphonates,journal?ofmedicinal?chemistry,2008,51，2328-2345。72、可以用已知的方法將任何所得終產(chǎn)物或中間體的外消旋體通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法拆分成光學(xué)對(duì)映體，如，通過(guò)對(duì)獲得的其非對(duì)映異構(gòu)的鹽進(jìn)行分離。外消旋的產(chǎn)物也可以通過(guò)手性色譜來(lái)分離，如，使用手性吸附劑的高效液相色譜(hplc)。特別地，對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)不對(duì)稱(chēng)合成制備，例如，可參考jacques,et?al.,enantiomers,racematesand?resolutions(wiley?interscience,new?york,1981)；principles?ofasymmetricsynthesis(2nd?ed.robert?e.gawley,jeffrey?aubé,elsevier,oxford,uk,2012)；eliel,e.l.stereochemistry?ofcarbon?compounds(mcgraw-hill,ny,1962)；wilen,s.h.tablesof?resolving?agents?and?optical?resolutions?p.268(e.l.eliel,ed.,univ.ofnotredame?press,notre?dame,in?1972)；chiral?separation?techniques:a?practicalapproach(subramanian,g.ed.,wiley-vch?verlag?gmbh&co.kgaa,weinheim,germany,2007)。73、術(shù)語(yǔ)“互變異構(gòu)體”或“互變異構(gòu)形式”是指具有不同能量的可通過(guò)低能壘(lowenergybarrier)互相轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。若互變異構(gòu)是可能的(如在溶液中)，則可以達(dá)到互變異構(gòu)體的化學(xué)平衡。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(protontautomer)(也稱(chēng)為質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體(prototropic?tautomer))包括通過(guò)質(zhì)子遷移來(lái)進(jìn)行的互相轉(zhuǎn)化，如酮-烯醇異構(gòu)化和亞胺-烯胺異構(gòu)化。價(jià)鍵互變異構(gòu)體(valence?tautomer)包括通過(guò)一些成鍵電子的重組來(lái)進(jìn)行的互相轉(zhuǎn)化。酮-烯醇互變異構(gòu)的具體實(shí)例是戊烷-2,4-二酮和4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構(gòu)體的互變?；プ儺悩?gòu)的另一個(gè)實(shí)例是酚-酮互變異構(gòu)。酚-酮互變異構(gòu)的一個(gè)具體實(shí)例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1h)-酮互變異構(gòu)體的互變。除非另外指出，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)體形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。74、本發(fā)明所提到的鹽為藥學(xué)上可接受的鹽，其中“藥學(xué)上可接受的鹽”在所屬領(lǐng)域是為我們所熟知的，如文獻(xiàn)：berge?et?al.,describe?pharmaceutically?acceptable?saltsin?detail?in?j.pharmacol?sci,1997,66,1-19所記載的。藥學(xué)上可接受的非限定性的鹽例子包括與氨基基團(tuán)反應(yīng)形成的無(wú)機(jī)酸鹽，如有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、偏磷酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽，和有機(jī)酸鹽，如羧酸鹽、磺酸鹽、亞磺酸鹽、硫羧酸鹽等，具體的如，但不限于，甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、雙羥萘酸鹽、水楊酸鹽、半乳糖二酸鹽、葡庚酸鹽、扁桃酸鹽、1,2-乙烷基二磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、碳酸鹽、三氟乙酸鹽、羥基乙酸鹽、羥乙基磺酸鹽、草酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、丙二酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽或草酸，或通過(guò)書(shū)籍文獻(xiàn)上所記載的其他方法如離子交換法來(lái)得到這些鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、重硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊基丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、硫氰酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽，等等。此外，藥學(xué)上可接受的鹽還包括通過(guò)適當(dāng)?shù)膲A得到的鹽，如堿金屬、堿土金屬、銨和n+(c1-4烷基)4的鹽。本發(fā)明也擬構(gòu)思了任何所包含n的基團(tuán)的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產(chǎn)物可以通過(guò)季銨化作用得到。堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)一步包括適當(dāng)?shù)摹o(wú)毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽(yáng)離子，如鹵化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，c1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。75、可藥用的鹽可與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸形成，例如乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶堿鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。76、可以由其衍生得到鹽的無(wú)機(jī)酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。77、可以由其衍生得到鹽的有機(jī)酸包括例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、草酸、馬來(lái)酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、磺基水楊酸等。78、本發(fā)明的“溶劑化物”是指一個(gè)或多個(gè)溶劑分子與本發(fā)明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但并不限于，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。術(shù)語(yǔ)“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。79、術(shù)語(yǔ)“保護(hù)基團(tuán)”或“pg”是指一個(gè)取代基與別的官能團(tuán)起反應(yīng)的時(shí)候，通常用來(lái)阻斷或保護(hù)特殊的功能性。例如，“氨基的保護(hù)基團(tuán)”是指一個(gè)取代基與氨基基團(tuán)相連來(lái)阻斷或保護(hù)化合物中氨基的功能性，合適的氨基保護(hù)基團(tuán)包括乙?；?，三氟乙?；?，叔丁氧羰基(boc)，芐氧羰基(cbz)和9-芴亞甲氧羰基(fmoc)。相似地，“羥基保護(hù)基團(tuán)”是指羥基的取代基用來(lái)阻斷或保護(hù)羥基的功能性，合適的保護(hù)基團(tuán)包括乙酰基和甲硅烷基?！棒然Ｗo(hù)基團(tuán)”是指羧基的取代基用來(lái)阻斷或保護(hù)羧基的功能性，一般的羧基保護(hù)基包括-ch2ch2so2ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(對(duì)甲苯磺酰基)乙基，2-(對(duì)硝基苯磺?；?乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。對(duì)于保護(hù)基團(tuán)一般的描述可參考文獻(xiàn)：t.w.greene,protective?groups?in?organic?synthesis,john?wiley&sons,new?york,1991；和p.j.kocienski,protecting?groups,thieme,stuttgart,2005。80、“藥物組合物”表示一種或多種本文所述化合物的鹽或者其生理學(xué)上/藥學(xué)上可以接受的鹽或前體藥物與其他化學(xué)組分的混合物，其他組分例如生理學(xué)上/藥學(xué)上可以接受的載體或賦形劑。藥物組合物的目的是促進(jìn)化合物對(duì)生物體的給藥。81、如本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“治療”任何疾病或病癥，在其中一些實(shí)施方案中指改善疾病或病癥(即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一些實(shí)施方案中，“治療”指緩和或改善至少一種身體參數(shù)，包括可能不為患者所察覺(jué)的身體參數(shù)。在另一些實(shí)施方案中，“治療”指從身體上(例如穩(wěn)定可察覺(jué)的癥狀)或生理學(xué)上(例如穩(wěn)定身體的參數(shù))或上述兩方面調(diào)節(jié)疾病或病癥。在另一些實(shí)施方案中，“治療”指預(yù)防或延遲疾病或病癥的發(fā)作、發(fā)生或惡化。82、本發(fā)明給出的任何結(jié)構(gòu)式也意欲表示這些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本發(fā)明給出的通式描繪的結(jié)構(gòu)，除了一個(gè)或多個(gè)原子被具有所選擇原子量或質(zhì)量數(shù)的原子替換?？梢氡景l(fā)明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2h，3h，11c，13c，14c，15n，17o，18o，18f，31p，32p，35s，36cl和125i。83、另一方面，本發(fā)明所述化合物包括同位素富集的本發(fā)明所定義的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3h，14c和18f的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2h和13c。該類(lèi)同位素富集的化合物可用于代謝研究(使用14c)、反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究(使用例如2h或3h)、檢測(cè)或成像技術(shù)，如正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)(pet)或包括藥物或底物組織分布測(cè)定的單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(spect)，或可用于患者的放療中。18f富集的化合物對(duì)pet或spect研究而言是特別理想的。同位素富集的式(i)、(ii)所示化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的常規(guī)技術(shù)或本發(fā)明中的實(shí)施例和制備過(guò)程所描述使用合適的同位素標(biāo)記試劑替代原來(lái)使用過(guò)的未標(biāo)記試劑來(lái)制備。84、此外，較重同位素特別是氘(即，2h或d)的取代可提供某些治療優(yōu)點(diǎn)，這些優(yōu)點(diǎn)是由代謝穩(wěn)定性更高帶來(lái)的。例如，體內(nèi)半衰期增加或劑量需求降低或治療指數(shù)得到改善帶來(lái)的。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明中的氘被看做式(i)化合物的取代基。可以用同位素富集因子來(lái)定義該類(lèi)較重同位素特別是氘的濃度。本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素豐度和天然豐度之間的比例。如果本發(fā)明化合物的取代基被指定為氘，該化合物對(duì)各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子處52.5％的氘摻入)、至少4000(60％的氘摻入)、至少4500(67.5％的氘摻入)，至少5000(75％的氘摻入)，至少5500(82.5％的氘摻入)、至少6000(90％的氘摻入)、至少6333.3(95％的氘摻入)、至少6466.7(97％的氘摻入)、至少6600(99％的氘摻入)或至少6633.3(99.5％的氘摻入)的同位素富集因子。本發(fā)明可藥用的溶劑化物包括其中結(jié)晶溶劑可以是同位素取代的例如d2o、丙酮-d6、dmso-d6的那些溶劑化物。85、如本發(fā)明所描述的，本發(fā)明的化合物可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，如上面的通式化合物，或者如實(shí)施例里面特殊的例子，子類(lèi)，和本發(fā)明所包含的一類(lèi)化合物。應(yīng)了解“任選取代的”這個(gè)術(shù)語(yǔ)與“取代或未取代的”這個(gè)術(shù)語(yǔ)可以交換使用。一般而言，術(shù)語(yǔ)“任選地”不論是否位于術(shù)語(yǔ)“取代的”之前，表示所給結(jié)構(gòu)中的一個(gè)或多個(gè)氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個(gè)任選的取代基團(tuán)可以有一個(gè)取代基在基團(tuán)各個(gè)可取代的位置進(jìn)行取代。當(dāng)所給出的結(jié)構(gòu)式中不只一個(gè)位置能被選自具體基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各個(gè)位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，氘，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，烷基，烯基，炔基，雜環(huán)基，巰基，硝基，芳氧基，雜芳氧基，氧代(＝o)，羧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-c(＝o)，烷基-c(＝o)，烷基-s(＝o)，烷基-s(＝o)2-，羥基取代的烷基-s(＝o)，羥基取代的烷基-s(＝o)2，羧基烷氧基等等。86、本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”表示1-20個(gè)碳原子，或1-10個(gè)碳原子，或1-8個(gè)碳原子，或1-6個(gè)碳原子，或1-4個(gè)碳原子，或1-3個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈的單價(jià)烴基，其中烷基可以獨(dú)立且任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。烷基的實(shí)例包括，但并不限于，甲基(me，-ch3)，乙基(et，-ch2ch3)，正丙基(n-pr，-ch2ch2ch3)，異丙基(i-pr，-ch(ch3)2)，正丁基(n-bu，-ch2ch2ch2ch3)，異丁基(i-bu，-ch2ch(ch3)2)，仲丁基(s-bu，-ch(ch3)ch2ch3)，叔丁基(t-bu，-c(ch3)3)，正戊基(-ch2ch2ch2ch2ch3)，2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)，3-戊基(-ch(ch2ch3)2)，2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)，3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)，3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)，2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)，正己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)，2-己基87、(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)，3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))，2-甲基-2-戊基88、(-c(ch3)2ch2ch2ch3)，3-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)，4-甲基-2-戊基89、(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)，3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2)，2-甲基-3-戊基90、(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3)，正庚基，正辛基，等等。術(shù)語(yǔ)“烷基”和其前綴“烷”在此處使用，都包含直鏈和支鏈的飽和碳鏈。術(shù)語(yǔ)“烷撐”在此處使用，表示從直鏈或支鏈飽和碳?xì)浠锵蓚€(gè)氫原子得到的飽和二價(jià)烴基，這樣的實(shí)例包括，但并不限于，亞甲基，次乙基，次異丙基等等。91、本發(fā)明中所使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”，涉及烷基，如本發(fā)明所定義的，通過(guò)氧原子連接到主要的碳鏈上，這樣的實(shí)例包括，但并不限于甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等。并且所述烷氧基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羥基，氨基，鹵素，氰基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，巰基，硝基等等。92、術(shù)語(yǔ)“烯基”表示2-12個(gè)碳原子，或2-8個(gè)碳原子，或2-6個(gè)碳原子，或2-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的一價(jià)烴基，其中至少一個(gè)位置為不飽和狀態(tài)，即一個(gè)c-c為sp2雙鍵，其中烯基基團(tuán)可以獨(dú)立且任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代，包括基團(tuán)有“反”，“順”或“e”，“z”的定位，其中烯基具體的實(shí)例包括，但并不限于，乙烯基(-ch＝ch2)，烯丙基(-ch2ch＝ch2)，等等。93、術(shù)語(yǔ)“炔基”表示2-12個(gè)碳原子，或2-8個(gè)碳原子，或2-6個(gè)碳原子，或2-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的一價(jià)烴基，其中至少一個(gè)位置為不飽和狀態(tài)，即一個(gè)c-c為sp三鍵，其中炔基基團(tuán)可以獨(dú)立且任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代，其中炔基具體的實(shí)例包括，但并不限于，乙炔基(-c≡ch)，炔丙基(-ch2c≡ch)，等等。94、術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指一價(jià)或多價(jià)，非芳香族，飽和或部分不飽和的環(huán)，且不包含雜原子，其中包括3-12個(gè)碳原子的單環(huán)或7-12個(gè)碳原子的二環(huán)。具有7-12個(gè)原子的雙環(huán)碳環(huán)可以是二環(huán)[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]體系，同時(shí)具有9或10個(gè)原子的雙環(huán)碳環(huán)可以是二環(huán)[5,6]或[6,6]體系。合適的環(huán)狀脂肪族基包括，但并不限于，環(huán)烷基，環(huán)烯基和環(huán)炔基。環(huán)狀脂肪族基的實(shí)例包括，但絕不限于，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，1-環(huán)戊基-1-烯基，1-環(huán)戊基-2-烯基，1-環(huán)戊基-3-烯基，環(huán)己基，1-環(huán)己基-1-烯基，1-環(huán)己基-2-烯基，1-環(huán)己基-3-烯基，環(huán)己二烯基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)壬基，環(huán)癸基，環(huán)十一烷基，環(huán)十二烷基等等。并且所述“環(huán)狀脂肪族基”或“碳環(huán)”、“碳環(huán)基”、“環(huán)烷基”可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，雜環(huán)基，巰基，硝基，芳氧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-c(＝o)，烷基-c(＝o)，烷基-s(＝o)，烷基-s(＝o)2-，羥基取代的烷基-s(＝o)，羥基取代的烷基-s(＝o)2，羧基烷氧基等等。95、術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”，“雜環(huán)基”，“雜脂環(huán)族”或“雜環(huán)的”在此處可交換使用，都是指單環(huán)，雙環(huán)，或三環(huán)體系，其中環(huán)上一個(gè)或多個(gè)碳原子獨(dú)立且任選地被雜原子所取代，所述雜原子具有如本發(fā)明所述的含義，環(huán)可以是完全飽和的或包含一個(gè)或多個(gè)不飽和度，但絕不是芳香族類(lèi)，只有一個(gè)連接點(diǎn)連接到其他分子上去。一個(gè)或多個(gè)環(huán)上的氫原子獨(dú)立且任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。其中一些實(shí)施方案是，“雜環(huán)”，“雜環(huán)基”，“雜脂環(huán)族”或“雜環(huán)的”基團(tuán)是3-7元環(huán)的單環(huán)(1-6個(gè)碳原子和選自n，o，p，s的1-3個(gè)雜原子，在此s或p任選地被一個(gè)或多個(gè)氧原子所取代得到例如so，so2，po，po2的基團(tuán)，當(dāng)所述的環(huán)為三元環(huán)時(shí)，其中只有一個(gè)雜原子)，或7-10元的雙環(huán)(4-9個(gè)碳原子和選自n，o，p，s的1-3個(gè)雜原子，在此s或p任選地被一個(gè)或多個(gè)氧原子所取代得到例如so，so2，po，po2的基團(tuán))。96、雜環(huán)基可以是碳基或雜原子基。“雜環(huán)基”同樣也包括雜環(huán)基團(tuán)與飽和或部分不飽和環(huán)或雜環(huán)并合所形成的基團(tuán)。雜環(huán)的實(shí)例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，四氫噻喃基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，噻噁烷基，噻唑烷基，噁唑烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮雜環(huán)丁基，氧雜環(huán)丁基，硫雜環(huán)丁基，哌啶基，高哌啶基，環(huán)氧丙基，氮雜環(huán)庚基，氧雜環(huán)庚基，硫雜環(huán)庚基，4-甲氧基-哌啶-1-基，1,2,3,6-四氫吡啶-1-基，氧氮雜基，二氮雜基，硫氮雜基，吡咯啉-1-基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氫吲哚基，2h-吡喃基，4h-吡喃基，二氧雜環(huán)己基，1,3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氫噻吩基，吡唑烷基咪唑啉基，咪唑烷基，1,2,3,4-四氫異喹啉基，1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧代-2-基，4-羥基-1,4-氮雜磷烷4-氧化物-1-基，2-羥基-1-(哌嗪-1-基)乙酮-4-基，2-羥基-1-(5,6-二氫-1,2,4-三嗪-1(4h)-基)乙酮-4-基，5,6-二氫-4h-1,2,4-噁二嗪-4-基，2-羥基-1-(5,6-二氫吡啶-1(2h)-基)乙酮-4-基，3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基，3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚基，氮雜雙環(huán)[2.2.2]己基，2-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-6-基，4,5,6,7-四氫異噁唑[4,3-c]吡啶-5-基，3h-吲哚基2-氧-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基，2-氧-5-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-5-基，喹嗪基和n-吡啶基尿素。雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例還包括，1,1-二氧代硫代嗎啉基，和其中環(huán)上兩個(gè)碳原子被氧原子所取代如嘧啶二酮基。并且所述雜環(huán)基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氧代(＝o)，羥基，氨基，鹵素，氰基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，雜環(huán)基，巰基，硝基，芳氧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-c(＝o)，烷基-c(＝o)，烷基-s(＝o)，烷基-s(＝o)2-，羥基取代的烷基-s(＝o)，羥基取代的烷基-s(＝o)2，羧基烷氧基等等。97、術(shù)語(yǔ)“芳基”可以單獨(dú)使用或作為“芳烷基”，“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示共含有6-14元環(huán)的單環(huán)，雙環(huán)，和三環(huán)的碳環(huán)體系，其中，至少一個(gè)環(huán)體系是芳香族的，其中每一個(gè)環(huán)體系包含3-7元環(huán)，且只有一個(gè)附著點(diǎn)與分子的其余部分相連。術(shù)語(yǔ)“芳基”可以和術(shù)語(yǔ)“芳香環(huán)”交換使用，如芳香環(huán)可以包括苯基，萘基和蒽基。并且所述芳基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，雜環(huán)基，巰基，硝基，芳氧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-c(＝o)，烷基-c(＝o)，烷基-s(＝o)，烷基-s(＝o)2-，羥基取代的烷基-s(＝o)，羥基取代的烷基-s(＝o)2，羧基烷氧基，等等。98、術(shù)語(yǔ)“雜芳基”表示共含有5-14元環(huán)的單環(huán)，雙環(huán)，和三環(huán)體系，其中至少一個(gè)環(huán)體系是芳香族的，且至少一個(gè)環(huán)體系包含一個(gè)或多個(gè)雜原子，其中雜原子具有本發(fā)明所述的含義，其中每一個(gè)環(huán)體系包含3-7元環(huán)，且只有一個(gè)附著點(diǎn)與分子其余部分相連。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”可以與術(shù)語(yǔ)“芳雜環(huán)”或“雜芳族化合物”交換使用。并且所述雜芳基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，雜環(huán)基，巰基，硝基，芳氧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-c(＝o)-，烷基-c(＝o)-，烷基-s(＝o)-，烷基-s(＝o)2-，羥基取代的烷基-s(＝o)-，羥基取代的烷基-s(＝o)2-，羧基烷氧基等等。99、另外一些實(shí)施方案是，雜芳基包括以下的單環(huán)，但并不限于這些單環(huán)：2-呋喃基，3-呋喃基，n-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-異噁唑基，4-異噁唑基，5-異噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，4-甲基異噁唑-5-基，n-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，嘧啶-5-基，噠嗪基(如3-噠嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5-四唑基)，三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如2-吡唑基)，異噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，1,3,4-噻二唑-2-基，吡嗪基，吡嗪-2-基，1,3,5-三嗪基；也包括以下的雙環(huán)，但絕不限于這些雙環(huán)：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(如2-吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，和異喹啉基(如1-異喹啉基，3-異喹啉基或4-異喹啉基)，苯并[d]噻唑-2-基，咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基。100、術(shù)語(yǔ)“雜原子”表示一個(gè)或多個(gè)o，s，n，p和si原子，包括n，s和p任何氧化態(tài)的形式；伯、仲、叔胺和季銨鹽的形式；或者雜環(huán)中氮原子上的氫被取代的形式，例如，n(例如3，4-二氫-2h-吡咯基中的n)，nh(例如吡咯烷基中的nh)或nr(例如n-取代的吡咯烷基中的nr)。101、術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指f，cl，br或i。102、本發(fā)明所述的“鹵代”表示用鹵素取代其后接的基團(tuán)，取代地個(gè)數(shù)可以是一個(gè)或多個(gè)。103、本發(fā)明所述的“羥基取代的”表示用羥基取代其后接的基團(tuán)，取代地個(gè)數(shù)可以是一個(gè)或多個(gè)。104、本發(fā)明所述的“取代的”用于兩個(gè)基團(tuán)之間時(shí)，則其前面為取代基，如“芳基取代的烷基”表示烷基上具有芳基取代基，“烷氧基羰基取代的烷基”表示烷基上具有烷氧基羰基取代基。105、當(dāng)本發(fā)明多個(gè)基團(tuán)聯(lián)合使用時(shí)，從左到右，依次為取代關(guān)系，如“芳基烷基”，表示芳基取代的烷基，“烷氧基烷氧基”，表示烷氧基取代的烷氧基。106、在本發(fā)明中所使用的術(shù)語(yǔ)“不飽和的”表示結(jié)構(gòu)部分含有一個(gè)或多個(gè)不飽和度。107、本發(fā)明化合物的描述108、一方面，本發(fā)明提供了一種甾體化合物，該化合物具有式(i)或式(ii)所示的結(jié)構(gòu)，本發(fā)明還提供了如式(i)或式(ii)所示結(jié)構(gòu)的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或酯，109、110、其中，x1為o、s、-nr5-或-cr6r7-；111、y為-(cr8r9)m-；112、z為ch或n；113、r1和r2各自獨(dú)立地為h、d、烷基、環(huán)烷基、烷基-c(＝o)-或芳基-c(＝o)-；或r1和r2和與之相連的原子形成3-10元的單環(huán)或雙環(huán)；114、r3為h、d、鹵素、烷基或環(huán)烷基；115、a為-c(＝o)-、-c(＝s)-、-oc(＝o)-或-nr10c(＝o)-；116、x2為氨基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷基-oc(＝o)-cr11r12-、烷基-c(＝o)o-cr11r12-、芳基烷基、羥基烷基、巰基烷基、氨基-c(＝o)-烷基；117、q為h、d、羥基、氨基、芳基氨基、鹵素、烷基、羧基、芳基、雜芳基、單糖基、多糖基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基-c(＝o)-、118、g為o或s；119、r5和r10各自獨(dú)立地為h、d、烷基或環(huán)烷基；120、r4、r6、r7、r8、r9、r11和r12各自獨(dú)立地為h、d、鹵素、羥基、氨基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；121、m為1、2、3或4；122、n為0、1、2、3或4；123、其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、x2和q中所述的烷基、環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基烷基、烷基-c(＝o)-、芳基-c(＝o)-、烷氧基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、單環(huán)、雙環(huán)、基團(tuán)任選地被1、2、3或4個(gè)選自氘、羥基、氨基、鹵素、氰基、氧代、羧基、巰基、硝基、烷基、鹵代烷基、氘代烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氨基、鹵代烷氨基、烷硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、鹵代芳基、芳基或雜芳基中的取代基所取代；124、環(huán)a、環(huán)b、環(huán)c和環(huán)d上的氫原子未被取代或至少一個(gè)氫原子被氘、羥基、氨基、鹵素、氰基、羧基、巰基、硝基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、鹵代或羥基取代的烷氧基烷基、烷氧基、鹵代或羥基取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、鹵代或羥基取代的烷氧基烷氧基、烷氨基、鹵代或羥基取代的烷氨基、烷硫基、鹵代或羥基取代的烷硫基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳氨基或雜芳氧基取代。125、在一些實(shí)施方案中，r1和r2各自獨(dú)立地為h、d、c1-6烷基或c3-8環(huán)烷基；126、或，r1和r2和與之相連的原子形成3-10元的環(huán)烷基或3-10元的雜環(huán)基；127、其中c1-6烷基、c3-8環(huán)烷基、3-10元的環(huán)烷基和3-10元的雜環(huán)基任選地被1、2、3或4個(gè)氘、羥基、氨基、鹵素、氰基、氧代、羧基、巰基、硝基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6氘代烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、c1-6鹵代烷氧基c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c1-6烷氧基c1-6烷氧基、c1-6烷氨基、c1-6鹵代烷氨基、c3-8環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)基、c6-10鹵代芳基、c6-10芳基或c1-9雜芳基中的取代基所取代。128、在一些實(shí)施方案中，r1和r2各自獨(dú)立地為h、d、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；129、或，r1和r2和與之相連的原子形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或以下雜環(huán)基：130、131、r13和r14各自獨(dú)立地為h、d、氧代、羥基、鹵素、羧基、巰基、硝基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6氘代烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、c1-6鹵代烷氧基c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c1-6烷氧基c1-6烷氧基、c1-6烷氨基、c1-6鹵代烷氨基、c3-8環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)基、c6-10鹵代芳基、c6-10芳基或c1-9雜芳基；132、或r13和r14和與之相連的碳原子形成c3-8環(huán)烷基或c2-9雜環(huán)基，其中c3-8環(huán)烷基和c2-9雜環(huán)基各自獨(dú)立任選地被1、2或3個(gè)d、羥基、鹵素、羧基、巰基、硝基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6氘代烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、c1-6鹵代烷氧基c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c1-6烷氧基c1-6烷氧基、c1-6烷氨基、c1-6鹵代烷氨基、c3-8環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)基、c6-10鹵代芳基、c6-10芳基或c1-9雜芳基所取代；133、q1、q2和q3各自獨(dú)立地為ch或n；134、q4為ch2、nh、o或s。135、在一些實(shí)施方案中，r1和r2各自獨(dú)立地為h、d、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；136、或，r1和r2和與之相連的原子形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或以下雜環(huán)基：137、138、139、在一些實(shí)施方案中，x2為c1-6氨基烷基、c2-9雜芳基c1-6烷基、c6-10芳基、c2-9雜芳基、c3-8環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)基、c1-6烷基-oc(＝o)-cr11r12-、c1-6烷基-c(＝o)o-cr11r12-、c6-10芳基c1-6烷基、c1-6羥基烷基、c1-6巰基烷基、氨基c(＝o)-c1-6烷基或c2-9雜芳基c1-9烷基。140、在另外一些實(shí)施方案中，其中，x2為氨基甲基、氨基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、苯基、萘基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、1,3-二氧環(huán)戊基、二硫環(huán)戊基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧雜環(huán)庚烷基、硫雜環(huán)庚烷基、氧氮雜基、二氮雜基、硫氮雜基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、呋喃基、咪唑基、3-異噁唑基、異噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、噻唑基、四唑基、三唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、甲基-oc(＝o)-cr11r12-、乙基-oc(＝o)-cr11r12-、叔丁基-oc(＝o)-cr11r12-、甲基-c(＝o)o-cr11r12-、乙基-c(＝o)o-cr11r12-、叔丁基-c(＝o)o-cr11r12-、苯基甲基、苯基乙基、苯基丙基、苯基叔丁基、羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、巰基甲基、巰基乙基、巰基丙基、氨基c(＝o)-甲基、氨基c(＝o)-乙基、氨基c(＝o)-丙基、吲哚基甲基或異噁唑基甲基。141、在一些實(shí)施方案中，其中，q為h、羥基、氨基、c6-10芳基氨基、鹵素、c1-6烷基、羧基、磷酸基、c6-10芳基、c2-9雜芳基、單糖基、多糖基、c3-8環(huán)烷基、c3-8環(huán)烷基c1-6烷基、c6-10芳基-c(＝o)-、或不存在；其中，所述g為o或s。142、在另外一些實(shí)施方案中，其中，q為氫、羥基、氨基、苯基氨基、f、cl、br、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、苯基、萘基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、羧基、磷酸基、苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、異噁唑基、單糖基、多糖基、環(huán)丙基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基丙基、苯基-c(＝o)-、萘基-c(＝o)-、或不存在；所述g為o或s。143、在一些實(shí)施方案中，r3為h、d、f、cl、br、c1-6烷基或c3-8環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，r3為h、d、f、cl、br、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。144、在一些實(shí)施方案中，其中，r5和r10各自獨(dú)立地為h、d、c1-6烷基或c3-8環(huán)烷基；和/或r4、r6、r7、r8、r9、r11或r12各自獨(dú)立地為f、cl、br、羥基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-8環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)基、c6-10芳基或c1-9雜芳基。145、本發(fā)明中，c1-6烷基、c3-8環(huán)烷基、c1-6烷氧基、c2-9雜環(huán)基、c6-10芳基和c1-9雜芳基任選地被1、2、3或4個(gè)氘、羥基、氨基、鹵素、氰基、氧代、羧基、巰基、硝基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6氘代烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、c1-6鹵代烷氧基c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c1-6烷氧基c1-6烷氧基、c1-6烷氨基、c1-6鹵代烷氨基、c3-8環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)基、c6-10鹵代芳基、c6-10芳基或c1-9雜芳基中的取代基所取代。146、在另外一些實(shí)施方案中，r5和r10各自獨(dú)立地為h、d、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。147、在另外一些實(shí)施方案中，r4、r6、r7、r8、r9、r11或r12各自獨(dú)立地為f、cl、br、羥基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、萘基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、1,3-二氧環(huán)戊基、二硫環(huán)戊基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧雜環(huán)庚烷基、硫雜環(huán)庚烷基、氧氮雜基、二氮雜基、硫氮雜基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、呋喃基、咪唑基、3-異噁唑基、異噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、噻唑基、四唑基、三唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基或[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基。148、在一些實(shí)施方案中，所述的甾體化合物具有以下結(jié)構(gòu)之一：149、150、151、152、本發(fā)明化合物的組合物，制劑和給藥153、所述藥物組合物包含任何一種本發(fā)明的化合物。該藥物組合物還可以進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或其組合。154、所述藥物組合物可以用于治療眼部疾病，特別地，其對(duì)白內(nèi)障或飛蚊癥具有很好的治療作用。155、可作為藥學(xué)上可接受載體的物質(zhì)包括，但并不限于，離子交換劑，鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚(yú)精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠體硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；樹(shù)膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可可豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類(lèi)化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類(lèi)如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩沖劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無(wú)熱原的水；等滲鹽；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸緩沖溶液，和其他無(wú)毒的合適的潤(rùn)滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂，著色劑，釋放劑，包衣衣料，甜味劑，調(diào)味劑和香料，防腐劑和抗氧化劑。156、當(dāng)可用于治療時(shí)，治療有效量的本發(fā)明化合物，可作為未加工的化學(xué)藥品給予，還可作為藥物組合物的活性成分提供。因此，本技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：還提供藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的本發(fā)明化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本文所使用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指足以顯示出有意義的患者益處(例如病毒負(fù)荷減少)的各活性組分的總量。當(dāng)使用單獨(dú)的活性成分單獨(dú)給藥時(shí)，該術(shù)語(yǔ)僅指該成分。當(dāng)組合應(yīng)用時(shí)，該術(shù)語(yǔ)則是指不論組合，依次或同時(shí)給藥時(shí)，都引起治療效果的活性成分的組合量。從與制劑其他成分相容以及對(duì)其接受者無(wú)害的意義上來(lái)講，載體、稀釋劑或賦形劑必須是可接受的。根據(jù)本
發(fā)明內(nèi)容的另一方面，還提供用于制備藥物制劑的方法，該方法包括將本發(fā)明化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混勻。本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”是指本發(fā)明化合物、原料、組合物和/或劑型，它們?cè)诤侠磲t(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適用于與患者組織接觸而無(wú)過(guò)度毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)或與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相對(duì)稱(chēng)的其他問(wèn)題和并發(fā)癥，并有效用于既定用途。157、應(yīng)當(dāng)了解的是，除了以上特別提到的成分以外，制劑還包括與所述制劑類(lèi)型有關(guān)的本領(lǐng)域常用的其它成分，例如適于口服給藥的這類(lèi)制劑可包括矯味劑。158、本發(fā)明化合物和組合物的用途159、本發(fā)明化合物或藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防、處理、治療或減輕患者的眼部疾病。160、特別的，其中所述的眼部疾病為白內(nèi)障或飛蚊癥。161、本發(fā)明的化合物或藥學(xué)上可接受的組合物的“有效量”或“有效劑量”是指處理或減輕一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所提到病癥的嚴(yán)重度的有效量。根據(jù)本發(fā)明的方法，化合物和其組合物可以是任何給藥量和任何給藥途徑來(lái)有效地用于處理或減輕疾病的嚴(yán)重程度。必需的準(zhǔn)確的量將根據(jù)患者的情況而改變，這取決于年齡，患者的一般條件，感染的嚴(yán)重程度、特殊的因素、給藥方式，等等。本發(fā)明化合物或組合物可以和一個(gè)或多個(gè)其他治療劑聯(lián)合給藥，如本發(fā)明所討論的。162、為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面進(jìn)一步披露一些非限制實(shí)施例以對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。163、一般合成過(guò)程164、一般地，本發(fā)明的化合物可以通過(guò)本發(fā)明所描述的方法制備得到。下面的反應(yīng)方案和實(shí)施例用于進(jìn)一步舉例說(shuō)明本發(fā)明的內(nèi)容。165、所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到：本發(fā)明所描述的化學(xué)反應(yīng)可以用來(lái)合適地制備許多本發(fā)明的其他化合物，且用于制備本發(fā)明的化合物的其它方法都被認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，根據(jù)本發(fā)明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通過(guò)修飾方法完成，如適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)干擾基團(tuán)，通過(guò)利用其他已知的試劑除了本發(fā)明所描述的，或?qū)⒎磻?yīng)條件做一些常規(guī)的修改。另外，本發(fā)明所公開(kāi)的反應(yīng)或已知的反應(yīng)條件也公認(rèn)地適用于本發(fā)明其他化合物的制備。166、下面所描述的實(shí)施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購(gòu)買(mǎi)于商品供應(yīng)商如aldrich?chemical?company,inc.,arco?chemical?company和alfa?chemicalcompany，使用時(shí)都沒(méi)有經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工廠，廣東光華化學(xué)試劑廠，廣州化學(xué)試劑廠，天津好寓宇化學(xué)品有限公司，青島騰龍化學(xué)試劑有限公司，和青島海洋化工廠購(gòu)買(mǎi)得到。167、無(wú)水四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲苯、乙醚是經(jīng)過(guò)金屬鈉回流干燥得到。無(wú)水二氯甲烷和氯仿是經(jīng)過(guò)氫化鈣回流干燥得到。乙酸乙酯、石油醚、正己烷、n,n-二甲基乙酰胺和n,n-二甲基甲酰胺是經(jīng)無(wú)水硫酸鈉事先干燥使用。168、以下反應(yīng)一般是在氮?dú)饣驓鍤庹龎合禄蛟跓o(wú)水溶劑上套一干燥管(除非其他方面表明)，反應(yīng)瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過(guò)注射器打入。玻璃器皿都是干燥過(guò)的。169、色譜柱是使用硅膠柱。硅膠(300-400目)購(gòu)于青島海洋化工廠。核磁共振光譜以cdcl3、d6-dmso、cd3od或d6-丙酮為溶劑(報(bào)導(dǎo)以ppm為單位)，用tms(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作為參照標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)出現(xiàn)多重峰的時(shí)候，將使用下面的縮寫(xiě)：s(singlet，單峰)、d(doublet，雙峰)、t(triplet，三重峰)、q(quartet，四重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，寬峰)、dd(doublet?ofdoublets，雙二重峰)、dt(doublet?oftriplets，雙三重峰)。偶合常數(shù)，用赫茲(hz)表示。170、低分辨率質(zhì)譜(ms)數(shù)據(jù)通過(guò)配備g1312a二元泵和a?g1316a?tcc(柱溫保持在30℃)的agilent?6320系列l(wèi)c-ms的光譜儀來(lái)測(cè)定的，g1329a自動(dòng)采樣器和g1315b?dad檢測(cè)器應(yīng)用于分析，esi源應(yīng)用于lc-ms光譜儀。171、低分辨率質(zhì)譜(ms)數(shù)據(jù)通過(guò)配備g1311a四元泵和g1316a?tcc(柱溫保持在30℃)的agilent?6120系列l(wèi)c-ms的光譜儀來(lái)測(cè)定的，g1329a自動(dòng)采樣器和g1315d?dad檢測(cè)器應(yīng)用于分析，esi源應(yīng)用于lc-ms光譜儀。172、以上兩種光譜儀都配備了agilent?zorbax?sb-c18柱，規(guī)格為2.1×30mm，5μm。注射體積是通過(guò)樣品濃度來(lái)確定；流速為0.6ml/min；hplc的峰值是通過(guò)在210nm和254nm處的uv-vis波長(zhǎng)來(lái)記錄讀取的。流動(dòng)相為0.1％的甲酸乙腈溶液(相a)和0.1％的甲酸超純水溶液(相b)。梯度洗脫條件如表1所示：173、表1174、 時(shí)間(min) <![cdata[a(ch₃cn，0.1％hcooh)]]> <![cdata[b(h₂o，0.1％hcooh)]]> 0-3 5-100 95-0 3-6 100 0 6-6.1 100-5 0-95 6.1-8 5 95 175、hplc制備的工藝條件為：176、(1).取含有化合物(ii)的非對(duì)映異構(gòu)體混合物適量，用流動(dòng)相溶解；177、(2).設(shè)置流動(dòng)相的流速、檢測(cè)波長(zhǎng)和柱溫；178、(3).取步驟(1)中的樣品溶液適量注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖，完成異構(gòu)體的分離和分析；179、色譜柱：表面含有多糖衍生物的硅膠作為固定相的正相手性色譜柱；更具體地，所用的色譜柱為大賽璐ad-h(10*250nm，5um)或大賽璐ad(20*250nm，5um)。180、流動(dòng)相：甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、正己烷、正戊烷、異己烷、正庚烷、二乙胺、三乙胺、三氟乙酸、冰醋酸中的兩種以上的混合物；更具體地，流動(dòng)相的混合物中正己烷、正戊烷、異己烷、正庚烷的體積比例為10～20％，甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈的體積比例為20～95％，二乙胺、三乙胺、三氟乙酸、冰醋酸的體積比例為0～2％，流動(dòng)相中各成分的總和為100％；更具體地，其中所述的流動(dòng)相的混合物中正己烷的體積比為15～20％，異丙醇的體積比例為80～90％，二乙胺、三乙胺的體積比例為0.5～1％，流動(dòng)相中各成分的總和為100％。181、檢測(cè)波長(zhǎng)：250nm～320nm；182、流速：0.5～10ml/min；更具體地為2～5ml/min；183、柱溫：10～35℃。184、下面簡(jiǎn)寫(xiě)詞的使用貫穿本發(fā)明：185、acoh：醋酸186、boc2o，boc酸酐：二碳酸二叔丁酯187、boc：叔丁基氧羰基188、bu4nhso4：四丁基硫酸氫銨189、ch3cn：乙腈190、dcm：二氯甲烷191、dipea：n,n-二異丙基乙胺192、ea：乙酸乙酯193、hcl：氯化氫194、hcl/ea：氯化氫的乙酸乙酯溶液195、h2o：水196、naoh：氫氧化鈉197、nai：碘化鈉198、k2co3：碳酸鉀199、rt，r.t.：室溫200、tabf：四丁基氟化銨201、實(shí)施例202、實(shí)施例1，化合物1的合成203、204、化合物1按照以上路線按照本領(lǐng)域技術(shù)人員的常規(guī)操作獲得50mg。205、步驟一：206、在15℃，向羊毛甾醇原料(250g，羊毛甾醇的純度約60％)的n,n-二甲基甲酰胺溶液(2500ml)溶液中，加入咪唑(87.75g，1.29mol)和tmscl(95.47g，879mmol)，70℃，攪拌5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至15℃，加石油醚(2500×2ml)萃取，石油醚相用飽和nacl溶液(2000ml)，水(2000ml)分別洗滌，得到287g中間產(chǎn)物化合物1-2。207、步驟二：208、稱(chēng)取化合物1-2(5.00g，10mmol)在反應(yīng)瓶中，用200ml四氫呋喃和50ml水?dāng)嚢枞芙夂螅?15℃降溫?cái)嚢琛７峙尤雗bs(2.14g，12mmol)，-15℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)。取樣tlc檢測(cè)，原料消耗完全。室溫下加入飽和亞硫酸鈉水溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取水相，有機(jī)相分別用飽和碳酸氫鈉、食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。硅膠柱層析純化得到4.75g白色固體化合物1-3。209、步驟三：210、稱(chēng)取化合物1-3(4.75g，8mmol)放至反應(yīng)瓶中，降至0℃，向反應(yīng)瓶中加入200mlthf，之后慢慢加熱回流4h，經(jīng)降溫、淬滅，二氯甲烷萃取后，硅膠柱層析純化得到2.00g白色固體化合物1-4。211、步驟四：212、將化合物1-4(2.00g，3.9mmol)和2-氯乙基二甲胺鹽酸鹽(670mg,4.68mmol)放至裝有50ml?dmf的反應(yīng)瓶中，加入k2co3(645mg,4.68mmol)，加熱至60℃反應(yīng)2h，降至室溫，乙酸乙酯萃取，硅膠柱層析純化得到1.38g化合物1-5.213、步驟五：214、將化合物1-5(1.38g，2.34mmol)加入裝有50mlthf的反應(yīng)瓶中，加入tbaf215、(732mg，2.81mmol)，加熱回流5h，降至室溫，乙酸乙酯萃取，硅膠柱層析純化得到602mg化合物1.216、生物測(cè)試217、實(shí)施例2：本發(fā)明化合物1對(duì)晶狀體蛋白突變體在細(xì)胞內(nèi)聚集的影響218、晶狀體是體內(nèi)唯一富含高濃度蛋白質(zhì)并具有彈性且能改變其聚焦能力的雙凸透明體。晶狀體纖維中具有高濃度的晶狀體蛋白。晶狀體蛋白超家族包含有α-、β-和γ-晶狀體蛋白，它們是人體中最高濃度的一些胞內(nèi)蛋白。包括晶狀體蛋白突變?cè)趦?nèi)的一些因素可導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集——這是白內(nèi)障形成一個(gè)最重要的原因。219、本實(shí)施例針對(duì)晶狀體蛋白αb-r120g突變體、αa-y118d突變體、βb2-v187e突變體、γc-g129c突變體和γd-w43r突變體，采用如下方法檢測(cè)本發(fā)明提供的化合物對(duì)上述晶狀體蛋白突變體在細(xì)胞內(nèi)聚集的影響：220、將狀態(tài)良好的hela細(xì)胞接種到預(yù)先已鋪好細(xì)胞爬片的12孔板中，細(xì)胞密度40％～50％；培養(yǎng)24h左右，細(xì)胞密度80％左右，即可以將上述晶狀體蛋白突變體的表達(dá)載體轉(zhuǎn)染至細(xì)胞，具體操作按照轉(zhuǎn)染試劑lipofectaminetm?2000所建議方案進(jìn)行；轉(zhuǎn)染后，換成dmem新鮮培養(yǎng)基繼續(xù)培養(yǎng)，這時(shí)晶狀體蛋白突變體在細(xì)胞內(nèi)已大量表達(dá)，形成一定比例的聚集小體；將細(xì)胞培養(yǎng)基換做opti-mem，并加入本發(fā)明化合物，至終濃度為4um；培養(yǎng)4h后，換成dmem新鮮培養(yǎng)基，再培養(yǎng)4h；進(jìn)行免疫熒光標(biāo)片的制備，包括如下步驟：pbs清洗，4％多聚甲醛固定，pbs清洗，0.4％triton?x-100室溫孵育，pbs清洗，室溫封閉，pbs清洗，一抗孵育，pbs清洗，相應(yīng)來(lái)源的熒光二抗室溫孵育，pbs清洗，用dapi-fluoromount-g熒光封片劑封片，室溫避光放置1小時(shí)左右；應(yīng)用顯微鏡進(jìn)行觀察，采取單盲統(tǒng)計(jì)細(xì)胞內(nèi)的聚集情況，分析本發(fā)明化合物的藥效。221、通過(guò)上述方法統(tǒng)計(jì)分析本發(fā)明化合物1對(duì)多種晶狀體蛋白突變體在hela細(xì)胞內(nèi)聚集情況。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，本發(fā)明提供的化合物在抑制細(xì)胞內(nèi)晶狀體蛋白突變導(dǎo)致的蛋白聚集方面具有良好的活性，且活性?xún)?yōu)于羊毛甾醇。222、實(shí)施例3：化合物的細(xì)胞毒性檢測(cè)223、本實(shí)施例采用以下方法檢測(cè)本發(fā)明化合物的細(xì)胞毒性：224、1、采用mtt(3-(4,5-二甲基-2-噻唑)-2,5-二甲苯基溴化四唑)法檢測(cè)化合物的細(xì)胞毒性。該方法是將指數(shù)生長(zhǎng)期的細(xì)胞暴露在化合物中，將化合物撤除后，讓細(xì)胞再增殖2～3個(gè)群體倍增時(shí)間，從而能夠?qū)⒃鲋车拇婊罴?xì)胞與不能增殖的存活細(xì)胞區(qū)別開(kāi)來(lái)，然后用mtt染料還原反應(yīng)測(cè)定存活細(xì)胞的數(shù)目。將mtt-甲臜產(chǎn)物溶于適當(dāng)溶劑中，用分光光度法定量。225、具體步驟包括：將人晶狀體上皮細(xì)胞懸浮并加樣于96孔板中培養(yǎng)，用培養(yǎng)基將化合物倍比稀釋至少5個(gè)濃度梯度，待細(xì)胞進(jìn)入指數(shù)生長(zhǎng)期時(shí)加入化合物，同時(shí)設(shè)置未加入化合物的對(duì)照組；加入化合物后繼續(xù)培養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)入生長(zhǎng)期末，在每孔中加入新鮮的培養(yǎng)基以及mtt，以鋁箔包裹培養(yǎng)板培養(yǎng)4h～8h，在各孔中加入dmso,以溶解殘留的mtt-甲臜結(jié)晶，然后在含dmso的各孔中加人甘氨酸緩沖液，在570nm處記錄吸光值。226、以藥物濃度為橫坐標(biāo)(x軸)，吸光值為縱坐標(biāo)(y軸)繪制曲線圖，得到百分率抑制曲線。227、2、將狀態(tài)良好的hle-b3細(xì)胞接種到12孔板中，細(xì)胞密度40～50％；培養(yǎng)24h左右，細(xì)胞密度80％左右，即可以進(jìn)行細(xì)胞轉(zhuǎn)染，分別轉(zhuǎn)染晶狀體蛋白αa-y118d、αb-r120g、βb2-v187e、γc-g129c和γd-w43r突變體，及一個(gè)空載對(duì)照組。具體操作按照轉(zhuǎn)染試劑lipofectaminetm?2000所建議方案進(jìn)行；轉(zhuǎn)染4h后，換成dmem新鮮培養(yǎng)基繼續(xù)培養(yǎng)16h，這時(shí)晶狀體蛋白突變體在細(xì)胞內(nèi)已大量表達(dá)；用0.25％胰酶(edta)消化吹散后，接種到96孔板，每孔2000細(xì)胞，繼續(xù)培養(yǎng)12小時(shí)；將細(xì)胞培養(yǎng)基換做opti-mem，并加入本發(fā)明化合物，設(shè)定兩個(gè)濃度梯度，終濃度為5um或50nm，孵育12小時(shí)；加入10μl?ckk-8，孵育1小時(shí)，450nm測(cè)吸收值。228、通過(guò)上述方法統(tǒng)計(jì)分析本發(fā)明提供的化合物1對(duì)正常晶狀體上皮細(xì)胞以及轉(zhuǎn)染各種晶狀體蛋白突變體的細(xì)胞株均不存在細(xì)胞毒性，反而在一定程度上提高了細(xì)胞活力。229、由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，本發(fā)明提供的化合物對(duì)晶狀體細(xì)胞無(wú)毒副作用，安全性好。230、本發(fā)明化合物在抑制細(xì)胞內(nèi)晶狀體蛋白突變導(dǎo)致的蛋白聚集具有很好的活性，對(duì)晶狀體細(xì)胞無(wú)毒副作用，且水溶性好，容易被機(jī)體吸收，具有很好的臨床運(yùn)用前景。231、對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，本
發(fā)明內(nèi)容并不限于前述說(shuō)明性實(shí)施例，而且可以體現(xiàn)在其它具體形式中而又不偏離其實(shí)質(zhì)特性。因此，預(yù)期各實(shí)施例在所有方面都被視作說(shuō)明性的且非限制性的，應(yīng)參照所附權(quán)利要求書(shū)，而不是前述這些實(shí)施例，因此，在所附權(quán)利要求書(shū)等同內(nèi)容的含義和范圍內(nèi)的所有變化都包括在本文中。當(dāng)前第1頁(yè)12當(dāng)前第1頁(yè)12