本發(fā)明涉及一種甾體化合物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或酯，及其在制備治療眼科疾病藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：：1、白內(nèi)障屬于眼睛的疾病，發(fā)生在眼球內(nèi)的晶狀體上，晶狀體的渾濁統(tǒng)稱為白內(nèi)障。老化、遺傳、代謝異常、外傷、輻射、中毒和局部營養(yǎng)不良等都可引起晶狀體囊膜損傷，使其滲透性增加，喪失屏障作用，或?qū)е戮铙w代謝紊亂，使晶狀體蛋白發(fā)生變性，形成混濁。如果眼球的晶狀體從透明變成不透明、影響到眼睛接收陽光，那么就會影響眼睛的視力情況。在眼球渾濁較輕時對視力的影響較輕，隨著渾濁的程度逐漸加深，視力也會隨之加大，嚴重者會導(dǎo)致失明。白內(nèi)障是最常見的致盲眼病之一，它是導(dǎo)致失明的主要因素。由于白內(nèi)障形成的機制尚不明確，藥物治療至今未取得突破性進展。因此，目前唯一確定有效的治療方法就是手術(shù)治療。2、盡管白內(nèi)障手術(shù)方式的不斷進步為白內(nèi)障的治療提供了巨大的幫助，但手術(shù)治療的治愈率仍然遠遠低于發(fā)生率，存在發(fā)生嚴重并發(fā)癥的可能；另一方面，白內(nèi)障的手術(shù)治療成本十分高昂，即使是發(fā)達國家，白內(nèi)障也給醫(yī)療保險體系帶來了巨大的負擔(dān)。因此藥物的防治起到舉足輕重的作用。目前，臨床上針對白內(nèi)障的治療藥物包括：①醛糖還原酶抑制劑，如卡他林(卡他靈、卡林優(yōu)、白內(nèi)停)、法可林、芐達賴氨酸等；②抗氧化損傷藥物，如谷胱甘肽、?；撬?、阿司匹林等；③營養(yǎng)代謝類藥物，如維生素類、類胡蘿卜素等；④中藥復(fù)方包括石斛夜光丸、杞菊地黃丸、石決明散等。而這些治療白內(nèi)障的藥物經(jīng)長期臨床試驗證實，只能延緩白內(nèi)障的病情惡化，不能使病情逆轉(zhuǎn)。同時，隨著我國開始步入老齡化社會，白內(nèi)障患者日益增多，對于白內(nèi)障藥物的需求將更為迫切。因此，臨床上非常需要安全、療效好、眼內(nèi)穿透力強、性質(zhì)穩(wěn)定的新品種眼科外用抗白內(nèi)障藥物。3、羊毛甾醇是富集于晶狀體內(nèi)的兩親性分子，它是由羊毛甾醇合酶(lss)在膽固醇合成途徑中的一個關(guān)鍵的環(huán)化反應(yīng)來合成，能夠降低晶狀體蛋白的異常聚集，使其重新規(guī)則排列從而恢復(fù)晶體透明。已有研究表明，在晶狀體中可以檢測到羊毛甾醇合酶。此外，在shumiya白內(nèi)障大鼠研究中，羊毛甾醇合酶和法尼基二磷酸法尼基轉(zhuǎn)移酶1(fdft1)的純合突變特定組合可以減輕晶狀體中膽固醇的水平，并導(dǎo)致白內(nèi)障。同時我們最近的研究發(fā)現(xiàn)，羊毛甾醇在體外和細胞水平可以顯著降低預(yù)形成的晶狀體蛋白質(zhì)聚集體。在體內(nèi)水平也證實，羊毛甾醇可以使白內(nèi)障的病情逆轉(zhuǎn)，晶狀體變的澄清透明，此結(jié)果已近期發(fā)表在nature雜志，引起全世界廣泛注意，是預(yù)防和治療白內(nèi)障的新分子。技術(shù)實現(xiàn)思路1、一方面，本發(fā)明提供了一種式(i)所示的甾體化合物，或該甾體化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或酯，2、3、其中，x為o、s、nr3或cr4r5；4、y為-(cr6r7)n-；5、z為ch或n；6、r1和r2各自獨立地為h、d、烷基或環(huán)烷基；或r1和r2和與之相連的原子形成3-10元的單環(huán)或雙環(huán)；7、r3為h、d、烷基或環(huán)烷基；8、r4、r5、r6和r7各自獨立地為h、d、鹵素、羥基、氨基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；9、n為1、2、3或4；10、其中r1、r2、r3、r4、r5、r6或r7中所述的烷基、環(huán)烷基、烷氧基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、單環(huán)和雙環(huán)基團任選地被1、2、3或4個選自氘、羥基、氨基、鹵素、氰基、氧代、羧基、巰基、硝基、烷基、鹵代烷基、氘代烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氨基、鹵代烷氨基、烷硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、鹵代芳基、芳基或雜芳基中的取代基所取代。11、在一些實施方案中，r1和r2各自獨立地為h、d、c1-6烷基或c3-8環(huán)烷基；其中c1-6烷基、c3-8環(huán)烷基任選地被1、2、3或4個氘、羥基、氨基、鹵素、氰基、氧代、羧基、巰基、硝基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6氘代烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、c1-6鹵代烷氧基c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c1-6烷氧基c1-6烷氧基、c1-6烷氨基、c1-6鹵代烷氨基、c3-8環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)基、c6-10鹵代芳基、c6-10芳基或c1-9雜芳基中的取代基所取代。12、在另外一些實施方案中，r1和r2和與之相連的原子形成3-10元的環(huán)烷基或3-10元的雜環(huán)基；其中3-10元的環(huán)烷基和3-10元的雜環(huán)基任選地被1、2、3或4個氘、羥基、氨基、鹵素、氰基、氧代、羧基、巰基、硝基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6氘代烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、c1-6鹵代烷氧基c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c1-6烷氧基c1-6烷氧基、c1-6烷氨基、c1-6鹵代烷氨基、c3-8環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)基、c6-10鹵代芳基、c6-10芳基或c1-9雜芳基中的取代基所取代。13、在一些實施方案中，r1和r2各自獨立地為h、d、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。14、在另外一些實施方案中，r1和r2和與之相連的原子形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或以下雜環(huán)基：15、16、r8和r9各自獨立地為h、d、氧代、羥基、鹵素、羧基、巰基、硝基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6氘代烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、c1-6鹵代烷氧基c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c1-6烷氧基c1-6烷氧基、c1-6烷氨基、c1-6鹵代烷氨基、c3-8環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)基、c6-10鹵代芳基、c6-10芳基或c1-9雜芳基；17、或r8和r9和與之相連的碳原子形成c3-8環(huán)烷基或c2-9雜環(huán)基，其中c3-8環(huán)烷基和c2-9雜環(huán)基各自獨立任選地被1、2或3個d、羥基、鹵素、羧基、巰基、硝基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6氘代烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、c1-6鹵代烷氧基c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c1-6烷氧基c1-6烷氧基、c1-6烷氨基、c1-6鹵代烷氨基、c3-8環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)基、c6-10鹵代芳基、c6-10芳基或c1-9雜芳基所取代；18、q1、q2和q3各自獨立地為ch或n；19、q4為ch2、nh、o或s。20、在一些實施方案中，r1和r2各自獨立地為h、d、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。21、在另外一些實施方案中，r1和r2和與之相連的原子形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或以下雜環(huán)基：22、23、24、在一些實施方案中，r3為h、d、c1-6烷基或c3-8環(huán)烷基；25、r4、r5、r6和r7各自獨立地為h、d、f、cl、br、羥基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-8環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)基、c6-10芳基或c1-9雜芳基；26、其中c1-6烷基、c3-8環(huán)烷基、c1-6烷氧基、c2-9雜環(huán)基、c6-10芳基和c1-9雜芳基任選地被1、2、3或4個氘、羥基、氨基、鹵素、氰基、氧代、羧基、巰基、硝基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6氘代烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、c1-6鹵代烷氧基c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c1-6烷氧基c1-6烷氧基、c1-6烷氨基、c1-6鹵代烷氨基、c3-8環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)基、c6-10鹵代芳基、c6-10芳基或c1-9雜芳基中的取代基所取代。27、在另外一些實施方案中，r3為h、d、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；28、r4、r5、r6和r7各自獨立地為h、d、f、cl、br、羥基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、萘基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、1,3-二氧環(huán)戊基、二硫環(huán)戊基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧雜環(huán)庚烷基、硫雜環(huán)庚烷基、氧氮雜基、二氮雜基、硫氮雜基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、呋喃基、咪唑基、3-異噁唑基、異噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、噻唑基、四唑基、三唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基或[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基。29、在一些實施方案中，所述的化合物具有以下結(jié)構(gòu)之一：30、31、32、33、34、另外一方面，本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含(a)上述所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或酯，及(b)藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或其組合。35、再一方面，本發(fā)明提供了一種本發(fā)明所述化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或酯或藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防、處理、治療或減輕患者的眼部疾病。36、在一些實施方案中，所述的眼部疾病為白內(nèi)障或飛蚊癥。37、再一方面，本發(fā)明提供了一種本發(fā)明所述藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防、處理、治療或減輕患者的眼部疾病。38、在一些實施方案中，所述的眼部疾病為白內(nèi)障或飛蚊癥。39、前面所述內(nèi)容只概述了本發(fā)明的某些方面，但并不限于這些方面。這些方面及其他的方面的內(nèi)容將在下面作更加具體完整的描述。40、本發(fā)明的詳細說明書41、定義和一般術(shù)語42、除非另有說明，本發(fā)明所用在說明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語具有下述定義。43、現(xiàn)在詳細描述本發(fā)明的某些實施方案，其實例由隨附的結(jié)構(gòu)式和化學(xué)式說明。本發(fā)明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術(shù)方案，它們均包括在如權(quán)利要求定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認識到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用于實踐本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本文所述的方法和材料。在所結(jié)合的文獻、專利和類似材料的一篇或多篇與本技術(shù)不同或相矛盾的情況下(包括但不限于所定義的術(shù)語、術(shù)語應(yīng)用、所描述的技術(shù)，等等)，以本技術(shù)為準(zhǔn)。44、應(yīng)進一步認識到，本發(fā)明的某些特征，為清楚可見，在多個獨立的實施方案中進行了描述，但也可以在單個實施例中以組合形式提供。反之，本發(fā)明的各種特征，為簡潔起見，在單個實施方案中進行了描述，但也可以單獨或以任意適合的子組合提供。45、除非另外說明，本發(fā)明所使用的所有科技術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的通常理解相同的含義。本發(fā)明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發(fā)明。46、除非另外說明，應(yīng)當(dāng)應(yīng)用本文所使用的下列定義。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素與元素周期表cas版，和《化學(xué)和物理手冊》，第75版，1994一致。此外，有機化學(xué)一般原理可參考＂organic?chemistry＂,thomas?sorrell,university?science?books,sausalito:1999,和＂march's?advanced?organic?chemistry”by?michael?b.smith?and?jerry?march,johnwiley&sons,new?york:2007中的描述，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。47、除非另有說明或者上下文中有明顯的沖突，本文所使用的冠詞“一”、“一個(種)”和“所述”旨在包括“至少一個”或“一個或多個”。因此，本文所使用的這些冠詞是指一個或多于一個(即至少一個)賓語的冠詞。例如，“一組分”指一個或多個組分，即可能有多于一個的組分被考慮在所述實施方案的實施方式中采用或使用。48、本發(fā)明所使用的術(shù)語“受試對象”是指動物。典型地所述動物是哺乳動物。受試對象，例如也指靈長類動物(例如人類，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施方案中，所述受試對象是靈長類動物。在其他實施方案中，所述受試對象是人。49、本發(fā)明說使用的術(shù)語“患者”是指人(包括成人和兒童)或者其他動物。在一些實施方案中，“患者”是指人。50、術(shù)語“包含”為開放式表達，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的內(nèi)容。51、“立體異構(gòu)體”是指具有相同化學(xué)構(gòu)造，但原子或基團在空間上排列方式不同的化合物。立體異構(gòu)體包括對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)、幾何異構(gòu)體(順/反)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，等等。52、“非對映異構(gòu)體”是指有兩個或多個手性中心并且其分子不互為鏡像的立體異構(gòu)體。非對映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)，如熔點、沸點、光譜性質(zhì)和反應(yīng)性。非對映異構(gòu)體混合物可通過高分辨分析操作如電泳和色譜，例如hplc來分離。53、本發(fā)明所使用的立體化學(xué)定義和規(guī)則一般遵循s.p.parker，ed.，mcgraw-hilldictionary?ofchemical?terms(1984)mcgraw-hill?book?company，new?york；and?eliel，e.and?wilen，s.，“stereochemistry?oforganic?compounds”，john?wiley&sons，inc.，newyork，1994。54、許多有機化合物以光學(xué)活性形式存在，即它們具有使平面偏振光的平面發(fā)生旋轉(zhuǎn)的能力。在描述光學(xué)活性化合物時，使用前綴d和l或r和s來表示分子關(guān)于其一個或多個手性中心的絕對構(gòu)型。前綴d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋轉(zhuǎn)的符號，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前綴為(+)或d的化合物是右旋的。一種具體的立體異構(gòu)體是對映異構(gòu)體，這種異構(gòu)體的混合物稱作對映異構(gòu)體混合物。對映異構(gòu)體的50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，當(dāng)在化學(xué)反應(yīng)或過程中沒有立體選擇性或立體特異性時，可出現(xiàn)這種情況。55、本發(fā)明公開化合物的任何不對稱原子(例如，碳等)都可以以外消旋或?qū)τ丑w富集的形式存在，例如(r)-、(s)-或(r,s)-構(gòu)型形式存在。在某些實施方案中，各不對稱原子在(r)-或(s)-構(gòu)型方面具有至少50％對映體過量，至少60％對映體過量，至少70％對映體過量，至少80％對映體過量，至少90％對映體過量，至少95％對映體過量，或至少99％對映體過量。56、依據(jù)起始物料和方法的選擇，本發(fā)明化合物可以以可能的異構(gòu)體中的一個或它們的混合物，例如外消旋體和非對映異構(gòu)體混合物(這取決于不對稱碳原子的數(shù)量)的形式存在。光學(xué)活性的(r)-或(s)-異構(gòu)體可使用手性合成子或手性試劑制備，或使用常規(guī)技術(shù)拆分。如果化合物含有一個雙鍵，取代基可能為e或z構(gòu)型；如果化合物中含有二取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基的取代基可能有順式或反式構(gòu)型。57、所得的任何立體異構(gòu)體的混合物可以依據(jù)組分物理化學(xué)性質(zhì)上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構(gòu)體，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，例如，通過色譜法和/或分步結(jié)晶法。58、除非其他方面表明，本發(fā)明所描述的結(jié)構(gòu)式包括所有的同分異構(gòu)形式(如對映異構(gòu)，非對映異構(gòu)，和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象異構(gòu))：例如含有不對稱中心的r、s構(gòu)型，雙鍵的(z)、(e)異構(gòu)體，和(z)、(e)的構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明的化合物的單個立體化學(xué)異構(gòu)體或其對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，或幾何異構(gòu)體(或構(gòu)象異構(gòu)體)的混合物都屬于本發(fā)明的范圍。59、本發(fā)明所使用的術(shù)語“前藥”，代表一個化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式(i)所示的化合物。這樣的轉(zhuǎn)化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經(jīng)酶轉(zhuǎn)化為母體結(jié)構(gòu)的影響。本發(fā)明前體藥物類化合物可以是酯，在現(xiàn)有的發(fā)明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類，脂肪族(c1-24)酯類，酰氧基甲基酯類，碳酸酯，氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發(fā)明里的一個化合物包含羥基，即可以將其?；玫角绑w藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經(jīng)母體上的羥基磷酸化得到的。關(guān)于前體藥物完整的討論可以參考以下文獻：t.higuchi?and?v.stella,pro-drugs?as?novel?deliverysystems,vol.14ofthe?a.c.s.symposium?series,edward?b.roche,ed.,bioreversiblecarriers?in?drug?design,american?pharmaceutical?association?andpergamonpress,1987,j.rautio?et?al,prodrugs：design?and?clinical?applications,naturereview?drug?discovery,2008,7,255-270,and?s.j.hecker?et?al,prodrugsofphosphates?andphosphonates,journal?ofmedicinal?chemistry,2008,51，2328-2345。60、可以用已知的方法將任何所得終產(chǎn)物或中間體的外消旋體通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法拆分成光學(xué)對映體，如，通過對獲得的其非對映異構(gòu)的鹽進行分離。外消旋的產(chǎn)物也可以通過手性色譜來分離，如，使用手性吸附劑的高效液相色譜(hplc)。特別地，對映異構(gòu)體可以通過不對稱合成制備，例如，可參考jacques,et?al.,enantiomers,racematesand?resolutions(wiley?interscience,new?york,1981)；principles?ofasymmetricsynthesis(2nd?ed.robert?e.gawley,jeffrey?aubé,elsevier,oxford,uk,2012)；eliel,e.l.stereochemistry?ofcarbon?compounds(mcgraw-hill,ny,1962)；wilen,s.h.tablesof?resolving?agents?and?optical?resolutions?p.268(e.l.eliel,ed.,univ.ofnotredame?press,notre?dame,in?1972)；chiral?separation?techniques:a?practicalapproach(subramanian,g.ed.,wiley-vch?verlag?gmbh&co.kgaa,weinheim,germany,2007)。61、術(shù)語“互變異構(gòu)體”或“互變異構(gòu)形式”是指具有不同能量的可通過低能壘(lowenergybarrier)互相轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。若互變異構(gòu)是可能的(如在溶液中)，則可以達到互變異構(gòu)體的化學(xué)平衡。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(protontautomer)(也稱為質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體(prototropic?tautomer))包括通過質(zhì)子遷移來進行的互相轉(zhuǎn)化，如酮-烯醇異構(gòu)化和亞胺-烯胺異構(gòu)化。價鍵互變異構(gòu)體(valence?tautomer)包括通過一些成鍵電子的重組來進行的互相轉(zhuǎn)化。酮-烯醇互變異構(gòu)的具體實例是戊烷-2,4-二酮和4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構(gòu)體的互變?；プ儺悩?gòu)的另一個實例是酚-酮互變異構(gòu)。酚-酮互變異構(gòu)的一個具體實例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1h)-酮互變異構(gòu)體的互變。除非另外指出，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)體形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。62、本發(fā)明所提到的鹽為藥學(xué)上可接受的鹽，其中“藥學(xué)上可接受的鹽”在所屬領(lǐng)域是為我們所熟知的，如文獻：berge?et?al.,describe?pharmaceutically?acceptable?saltsin?detail?in?j.pharmacol?sci,1997,66,1-19所記載的。藥學(xué)上可接受的非限定性的鹽例子包括與氨基基團反應(yīng)形成的無機酸鹽，如有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、偏磷酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽，和有機酸鹽，如羧酸鹽、磺酸鹽、亞磺酸鹽、硫羧酸鹽等，具體的如，但不限于，甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、雙羥萘酸鹽、水楊酸鹽、半乳糖二酸鹽、葡庚酸鹽、扁桃酸鹽、1,2-乙烷基二磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、碳酸鹽、三氟乙酸鹽、羥基乙酸鹽、羥乙基磺酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、丙二酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽或草酸，或通過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、重硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊基丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、硫氰酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽，等等。此外，藥學(xué)上可接受的鹽還包括通過適當(dāng)?shù)膲A得到的鹽，如堿金屬、堿土金屬、銨和n+(c1-4烷基)4的鹽。本發(fā)明也擬構(gòu)思了任何所包含n的基團的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產(chǎn)物可以通過季銨化作用得到。堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學(xué)上可接受的鹽進一步包括適當(dāng)?shù)?、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，c1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。63、可藥用的鹽可與無機酸和有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶堿鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。64、可以由其衍生得到鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。65、可以由其衍生得到鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、磺基水楊酸等。66、本發(fā)明的“溶劑化物”是指一個或多個溶劑分子與本發(fā)明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但并不限于，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。術(shù)語“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。67、術(shù)語“保護基團”或“pg”是指一個取代基與別的官能團起反應(yīng)的時候，通常用來阻斷或保護特殊的功能性。例如，“氨基的保護基團”是指一個取代基與氨基基團相連來阻斷或保護化合物中氨基的功能性，合適的氨基保護基團包括乙?；阴；宥⊙豸驶?boc)，芐氧羰基(cbz)和9-芴亞甲氧羰基(fmoc)。相似地，“羥基保護基團”是指羥基的取代基用來阻斷或保護羥基的功能性，合適的保護基團包括乙?；图坠柰榛！棒然Ｗo基團”是指羧基的取代基用來阻斷或保護羧基的功能性，一般的羧基保護基包括-ch2ch2so2ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(對甲苯磺?；?乙基，2-(對硝基苯磺?；?乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。對于保護基團一般的描述可參考文獻：t.w.greene,protective?groups?in?organic?synthesis,john?wiley&sons,new?york,1991；和p.j.kocienski,protecting?groups,thieme,stuttgart,2005。68、“藥物組合物”表示一種或多種本文所述化合物的鹽或者其生理學(xué)上/藥學(xué)上可以接受的鹽或前體藥物與其他化學(xué)組分的混合物，其他組分例如生理學(xué)上/藥學(xué)上可以接受的載體或賦形劑。藥物組合物的目的是促進化合物對生物體的給藥。69、如本發(fā)明所使用的術(shù)語“治療”任何疾病或病癥，在其中一些實施方案中指改善疾病或病癥(即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一些實施方案中，“治療”指緩和或改善至少一種身體參數(shù)，包括可能不為患者所察覺的身體參數(shù)。在另一些實施方案中，“治療”指從身體上(例如穩(wěn)定可察覺的癥狀)或生理學(xué)上(例如穩(wěn)定身體的參數(shù))或上述兩方面調(diào)節(jié)疾病或病癥。在另一些實施方案中，“治療”指預(yù)防或延遲疾病或病癥的發(fā)作、發(fā)生或惡化。70、本發(fā)明給出的任何結(jié)構(gòu)式也意欲表示這些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本發(fā)明給出的通式描繪的結(jié)構(gòu)，除了一個或多個原子被具有所選擇原子量或質(zhì)量數(shù)的原子替換?？梢氡景l(fā)明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2h，3h，11c，13c，14c，15n，17o，18o，18f，31p，32p，35s，36cl和125i。71、另一方面，本發(fā)明所述化合物包括同位素富集的本發(fā)明所定義的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3h，14c和18f的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2h和13c。該類同位素富集的化合物可用于代謝研究(使用14c)、反應(yīng)動力學(xué)研究(使用例如2h或3h)、檢測或成像技術(shù)，如正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)(pet)或包括藥物或底物組織分布測定的單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)(spect)，或可用于患者的放療中。18f富集的化合物對pet或spect研究而言是特別理想的。同位素富集的式(i)所示化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的常規(guī)技術(shù)或本發(fā)明中的實施例和制備過程所描述使用合適的同位素標(biāo)記試劑替代原來使用過的未標(biāo)記試劑來制備。72、此外，較重同位素特別是氘(即，2h或d)的取代可提供某些治療優(yōu)點，這些優(yōu)點是由代謝穩(wěn)定性更高帶來的。例如，體內(nèi)半衰期增加或劑量需求降低或治療指數(shù)得到改善帶來的。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明中的氘被看做式(i)化合物的取代基?？梢杂猛凰馗患蜃觼矶x該類較重同位素特別是氘的濃度。本發(fā)明所使用的術(shù)語“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素豐度和天然豐度之間的比例。如果本發(fā)明化合物的取代基被指定為氘，該化合物對各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子處52.5％的氘摻入)、至少4000(60％的氘摻入)、至少4500(67.5％的氘摻入)，至少5000(75％的氘摻入)，至少5500(82.5％的氘摻入)、至少6000(90％的氘摻入)、至少6333.3(95％的氘摻入)、至少6466.7(97％的氘摻入)、至少6600(99％的氘摻入)或至少6633.3(99.5％的氘摻入)的同位素富集因子。本發(fā)明可藥用的溶劑化物包括其中結(jié)晶溶劑可以是同位素取代的例如d2o、丙酮-d6、dmso-d6的那些溶劑化物。73、如本發(fā)明所描述的，本發(fā)明的化合物可以任選地被一個或多個取代基所取代，如上面的通式化合物，或者如實施例里面特殊的例子，子類，和本發(fā)明所包含的一類化合物。應(yīng)了解“任選取代的”這個術(shù)語與“取代或未取代的”這個術(shù)語可以交換使用。一般而言，術(shù)語“任選地”不論是否位于術(shù)語“取代的”之前，表示所給結(jié)構(gòu)中的一個或多個氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個任選的取代基團可以有一個取代基在基團各個可取代的位置進行取代。當(dāng)所給出的結(jié)構(gòu)式中不只一個位置能被選自具體基團的一個或多個取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各個位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，氘，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，烷基，烯基，炔基，雜環(huán)基，巰基，硝基，芳氧基，雜芳氧基，氧代(＝o)，羧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-c(＝o)，烷基-c(＝o)，烷基-s(＝o)，烷基-s(＝o)2-，羥基取代的烷基-s(＝o)，羥基取代的烷基-s(＝o)2，羧基烷氧基等等。74、本發(fā)明使用的術(shù)語“烷基”表示1-20個碳原子，或1-10個碳原子，或1-8個碳原子，或1-6個碳原子，或1-4個碳原子，或1-3個碳原子的飽和直鏈或支鏈的單價烴基，其中烷基可以獨立且任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。烷基的實例包括，但并不限于，甲基(me，-ch3)，乙基(et，-ch2ch3)，正丙基(n-pr，-ch2ch2ch3)，異丙基(i-pr，-ch(ch3)2)，正丁基(n-bu，-ch2ch2ch2ch3)，異丁基(i-bu，-ch2ch(ch3)2)，仲丁基(s-bu，-ch(ch3)ch2ch3)，叔丁基(t-bu，-c(ch3)3)，正戊基(-ch2ch2ch2ch2ch3)，2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)，3-戊基(-ch(ch2ch3)2)，2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)，3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)，3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)，2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)，正己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)，2-己基75、(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)，3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))，2-甲基-2-戊基76、(-c(ch3)2ch2ch2ch3)，3-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)，4-甲基-2-戊基77、(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)，3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2)，2-甲基-3-戊基78、(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3)，正庚基，正辛基，等等。術(shù)語“烷基”和其前綴“烷”在此處使用，都包含直鏈和支鏈的飽和碳鏈。術(shù)語“烷撐”在此處使用，表示從直鏈或支鏈飽和碳氫化物消去兩個氫原子得到的飽和二價烴基，這樣的實例包括，但并不限于，亞甲基，次乙基，次異丙基等等。79、本發(fā)明中所使用的術(shù)語“烷氧基”，涉及烷基，如本發(fā)明所定義的，通過氧原子連接到主要的碳鏈上，這樣的實例包括，但并不限于甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等。并且所述烷氧基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羥基，氨基，鹵素，氰基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，巰基，硝基等等。80、術(shù)語“烯基”表示2-12個碳原子，或2-8個碳原子，或2-6個碳原子，或2-4個碳原子的直鏈或支鏈的一價烴基，其中至少一個位置為不飽和狀態(tài)，即一個c-c為sp2雙鍵，其中烯基基團可以獨立且任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代，包括基團有“反”，“順”或“e”，“z”的定位，其中烯基具體的實例包括，但并不限于，乙烯基(-ch＝ch2)，烯丙基(-ch2ch＝ch2)，等等。81、術(shù)語“炔基”表示2-12個碳原子，或2-8個碳原子，或2-6個碳原子，或2-4個碳原子的直鏈或支鏈的一價烴基，其中至少一個位置為不飽和狀態(tài)，即一個c-c為sp三鍵，其中炔基基團可以獨立且任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代，其中炔基具體的實例包括，但并不限于，乙炔基(-c≡ch)，炔丙基(-ch2c≡ch)，等等。82、術(shù)語“環(huán)烷基”是指一價或多價，非芳香族，飽和或部分不飽和的環(huán)，且不包含雜原子，其中包括3-12個碳原子的單環(huán)或7-12個碳原子的二環(huán)。具有7-12個原子的雙環(huán)碳環(huán)可以是二環(huán)[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]體系，同時具有9或10個原子的雙環(huán)碳環(huán)可以是二環(huán)[5,6]或[6,6]體系。合適的環(huán)狀脂肪族基包括，但并不限于，環(huán)烷基，環(huán)烯基和環(huán)炔基。環(huán)狀脂肪族基的實例包括，但絕不限于，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，1-環(huán)戊基-1-烯基，1-環(huán)戊基-2-烯基，1-環(huán)戊基-3-烯基，環(huán)己基，1-環(huán)己基-1-烯基，1-環(huán)己基-2-烯基，1-環(huán)己基-3-烯基，環(huán)己二烯基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)壬基，環(huán)癸基，環(huán)十一烷基，環(huán)十二烷基等等。并且所述“環(huán)狀脂肪族基”或“碳環(huán)”、“碳環(huán)基”、“環(huán)烷基”可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，雜環(huán)基，巰基，硝基，芳氧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-c(＝o)，烷基-c(＝o)，烷基-s(＝o)，烷基-s(＝o)2-，羥基取代的烷基-s(＝o)，羥基取代的烷基-s(＝o)2，羧基烷氧基等等。83、術(shù)語“雜環(huán)”，“雜環(huán)基”，“雜脂環(huán)族”或“雜環(huán)的”在此處可交換使用，都是指單環(huán)，雙環(huán)，或三環(huán)體系，其中環(huán)上一個或多個碳原子獨立且任選地被雜原子所取代，所述雜原子具有如本發(fā)明所述的含義，環(huán)可以是完全飽和的或包含一個或多個不飽和度，但絕不是芳香族類，只有一個連接點連接到其他分子上去。一個或多個環(huán)上的氫原子獨立且任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。其中一些實施方案是，“雜環(huán)”，“雜環(huán)基”，“雜脂環(huán)族”或“雜環(huán)的”基團是3-7元環(huán)的單環(huán)(1-6個碳原子和選自n，o，p，s的1-3個雜原子，在此s或p任選地被一個或多個氧原子所取代得到例如so，so2，po，po2的基團，當(dāng)所述的環(huán)為三元環(huán)時，其中只有一個雜原子)，或7-10元的雙環(huán)(4-9個碳原子和選自n，o，p，s的1-3個雜原子，在此s或p任選地被一個或多個氧原子所取代得到例如so，so2，po，po2的基團)。84、雜環(huán)基可以是碳基或雜原子基。“雜環(huán)基”同樣也包括雜環(huán)基團與飽和或部分不飽和環(huán)或雜環(huán)并合所形成的基團。雜環(huán)的實例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，四氫噻喃基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，噻噁烷基，噻唑烷基，噁唑烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮雜環(huán)丁基，氧雜環(huán)丁基，硫雜環(huán)丁基，哌啶基，高哌啶基，環(huán)氧丙基，氮雜環(huán)庚基，氧雜環(huán)庚基，硫雜環(huán)庚基，4-甲氧基-哌啶-1-基，1,2,3,6-四氫吡啶-1-基，氧氮雜基，二氮雜基，硫氮雜基，吡咯啉-1-基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氫吲哚基，2h-吡喃基，4h-吡喃基，二氧雜環(huán)己基，1,3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氫噻吩基，吡唑烷基咪唑啉基，咪唑烷基，1,2,3,4-四氫異喹啉基，1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧代-2-基，4-羥基-1,4-氮雜磷烷4-氧化物-1-基，2-羥基-1-(哌嗪-1-基)乙酮-4-基，2-羥基-1-(5,6-二氫-1,2,4-三嗪-1(4h)-基)乙酮-4-基，5,6-二氫-4h-1,2,4-噁二嗪-4-基，2-羥基-1-(5,6-二氫吡啶-1(2h)-基)乙酮-4-基，3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基，3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚基，氮雜雙環(huán)[2.2.2]己基，2-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-6-基，4,5,6,7-四氫異噁唑[4,3-c]吡啶-5-基，3h-吲哚基2-氧-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基，2-氧-5-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-5-基，喹嗪基和n-吡啶基尿素。雜環(huán)基團的實例還包括，1,1-二氧代硫代嗎啉基，和其中環(huán)上兩個碳原子被氧原子所取代如嘧啶二酮基。并且所述雜環(huán)基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氧代(＝o)，羥基，氨基，鹵素，氰基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，雜環(huán)基，巰基，硝基，芳氧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-c(＝o)，烷基-c(＝o)，烷基-s(＝o)，烷基-s(＝o)2-，羥基取代的烷基-s(＝o)，羥基取代的烷基-s(＝o)2，羧基烷氧基等等。85、術(shù)語“芳基”可以單獨使用或作為“芳烷基”，“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示共含有6-14元環(huán)的單環(huán)，雙環(huán)，和三環(huán)的碳環(huán)體系，其中，至少一個環(huán)體系是芳香族的，其中每一個環(huán)體系包含3-7元環(huán)，且只有一個附著點與分子的其余部分相連。術(shù)語“芳基”可以和術(shù)語“芳香環(huán)”交換使用，如芳香環(huán)可以包括苯基，萘基和蒽基。并且所述芳基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，雜環(huán)基，巰基，硝基，芳氧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-c(＝o)，烷基-c(＝o)，烷基-s(＝o)，烷基-s(＝o)2-，羥基取代的烷基-s(＝o)，羥基取代的烷基-s(＝o)2，羧基烷氧基，等等。86、術(shù)語“雜芳基”表示共含有5-14元環(huán)的單環(huán)，雙環(huán)，和三環(huán)體系，其中至少一個環(huán)體系是芳香族的，且至少一個環(huán)體系包含一個或多個雜原子，其中雜原子具有本發(fā)明所述的含義，其中每一個環(huán)體系包含3-7元環(huán)，且只有一個附著點與分子其余部分相連。術(shù)語“雜芳基”可以與術(shù)語“芳雜環(huán)”或“雜芳族化合物”交換使用。并且所述雜芳基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，雜環(huán)基，巰基，硝基，芳氧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-c(＝o)-，烷基-c(＝o)-，烷基-s(＝o)-，烷基-s(＝o)2-，羥基取代的烷基-s(＝o)-，羥基取代的烷基-s(＝o)2-，羧基烷氧基等等。87、另外一些實施方案是，雜芳基包括以下的單環(huán)，但并不限于這些單環(huán)：2-呋喃基，3-呋喃基，n-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-異噁唑基，4-異噁唑基，5-異噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，4-甲基異噁唑-5-基，n-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，嘧啶-5-基，噠嗪基(如3-噠嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5-四唑基)，三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如2-吡唑基)，異噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，1,3,4-噻二唑-2-基，吡嗪基，吡嗪-2-基，1,3,5-三嗪基；也包括以下的雙環(huán)，但絕不限于這些雙環(huán)：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(如2-吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，和異喹啉基(如1-異喹啉基，3-異喹啉基或4-異喹啉基)，苯并[d]噻唑-2-基，咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基。88、術(shù)語“雜原子”表示一個或多個o，s，n，p和si原子，包括n，s和p任何氧化態(tài)的形式；伯、仲、叔胺和季銨鹽的形式；或者雜環(huán)中氮原子上的氫被取代的形式，例如，n(例如3，4-二氫-2h-吡咯基中的n)，nh(例如吡咯烷基中的nh)或nr(例如n-取代的吡咯烷基中的nr)。89、術(shù)語“鹵素”是指f，cl，br或i。90、本發(fā)明所述的“鹵代”表示用鹵素取代其后接的基團，取代地個數(shù)可以是一個或多個。91、本發(fā)明所述的“羥基取代的”表示用羥基取代其后接的基團，取代地個數(shù)可以是一個或多個。92、本發(fā)明所述的“取代的”用于兩個基團之間時，則其前面為取代基，如“芳基取代的烷基”表示烷基上具有芳基取代基，“烷氧基羰基取代的烷基”表示烷基上具有烷氧基羰基取代基。93、當(dāng)本發(fā)明多個基團聯(lián)合使用時，從左到右，依次為取代關(guān)系，如“芳基烷基”，表示芳基取代的烷基，“烷氧基烷氧基”，表示烷氧基取代的烷氧基。94、在本發(fā)明中所使用的術(shù)語“不飽和的”表示結(jié)構(gòu)部分含有一個或多個不飽和度。95、本發(fā)明化合物的描述96、一方面，本發(fā)明提供了一種如式(i)所示的甾體化合物，或式(i)所示的甾體化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或酯，97、98、其中，x為o、s、nr3或cr4r5；99、y為-(cr6r7)n-；100、z為ch或n；101、r1和r2各自獨立地為h、d、烷基或環(huán)烷基；或r1和r2和與之相連的原子形成3-10元的單環(huán)或雙環(huán)；102、r3為h、d、烷基或環(huán)烷基；103、r4、r5、r6和r7各自獨立地為h、d、鹵素、羥基、氨基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；104、n為1、2、3或4；105、其中r1、r2、r3、r4、r5、r6或r7中所述的烷基、環(huán)烷基、烷氧基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、單環(huán)和雙環(huán)基團任選地被1、2、3或4個選自氘、羥基、氨基、鹵素、氰基、氧代、羧基、巰基、硝基、烷基、鹵代烷基、氘代烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氨基、鹵代烷氨基、烷硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、鹵代芳基、芳基或雜芳基中的取代基所取代。106、在一些實施方案中，r1和r2各自獨立地為h、d、c1-6烷基或c3-8環(huán)烷基；107、或，r1和r2和與之相連的原子形成3-10元的環(huán)烷基或3-10元的雜環(huán)基；108、其中c1-6烷基、c3-8環(huán)烷基、3-10元的環(huán)烷基和3-10元的雜環(huán)基任選地被1、2、3或4個氘、羥基、氨基、鹵素、氰基、氧代、羧基、巰基、硝基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6氘代烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、c1-6鹵代烷氧基c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c1-6烷氧基c1-6烷氧基、c1-6烷氨基、c1-6鹵代烷氨基、c3-8環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)基、c6-10鹵代芳基、c6-10芳基或c1-9雜芳基中的取代基所取代。109、在一些實施方案中，r1和r2各自獨立地為h、d、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；110、或，r1和r2和與之相連的原子形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或以下雜環(huán)基：111、112、r8和r9各自獨立地為h、d、氧代、羥基、鹵素、羧基、巰基、硝基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6氘代烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、c1-6鹵代烷氧基c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c1-6烷氧基c1-6烷氧基、c1-6烷氨基、c1-6鹵代烷氨基、c3-8環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)基、c6-10鹵代芳基、c6-10芳基或c1-9雜芳基；113、或r8和r9和與之相連的碳原子形成c3-8環(huán)烷基或c2-9雜環(huán)基，其中c3-8環(huán)烷基和c2-9雜環(huán)基各自獨立任選地被1、2或3個d、羥基、鹵素、羧基、巰基、硝基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6氘代烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、c1-6鹵代烷氧基c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c1-6烷氧基c1-6烷氧基、c1-6烷氨基、c1-6鹵代烷氨基、c3-8環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)基、c6-10鹵代芳基、c6-10芳基或c1-9雜芳基所取代；114、q1、q2和q3各自獨立地為ch或n；115、q4為ch2、nh、o或s。116、在一些實施方案中，r1和r2各自獨立地為h、d、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；117、或，r1和r2和與之相連的原子形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或以下雜環(huán)基：118、119、在一些實施方案中，r3為h、d、c1-6烷基或c3-8環(huán)烷基；120、r4、r5、r6和r7各自獨立地為h、d、f、cl、br、羥基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-8環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)基、c6-10芳基或c1-9雜芳基；121、其中c1-6烷基、c3-8環(huán)烷基、c1-6烷氧基、c2-9雜環(huán)基、c6-10芳基和c1-9雜芳基任選地被1、2、3或4個氘、羥基、氨基、鹵素、氰基、氧代、羧基、巰基、硝基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6氘代烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、c1-6鹵代烷氧基c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c1-6烷氧基c1-6烷氧基、c1-6烷氨基、c1-6鹵代烷氨基、c3-8環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)基、c6-10鹵代芳基、c6-10芳基或c1-9雜芳基中的取代基所取代。122、在另外一些實施方案中，r3為h、d、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；123、r4、r5、r6和r7各自獨立地為h、d、f、cl、br、羥基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、萘基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、1,3-二氧環(huán)戊基、二硫環(huán)戊基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧雜環(huán)庚烷基、硫雜環(huán)庚烷基、氧氮雜基、二氮雜基、硫氮雜基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、呋喃基、咪唑基、3-異噁唑基、異噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、噻唑基、四唑基、三唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基或[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基。124、在一些實施方案中，所述的甾體化合物具有以下結(jié)構(gòu)之一：125、126、127、128、129、本發(fā)明化合物的組合物，制劑和給藥130、所述藥物組合物包含一種或多種本發(fā)明的甾體化合物或者所述甾體化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或酯。該藥物組合物還可以進一步包含藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或其組合。131、所述藥物組合物可以用于治療眼部疾病，特別地，其對白內(nèi)障或飛蚊癥具有很好的治療作用。132、可作為藥學(xué)上可接受載體的物質(zhì)包括，但并不限于，離子交換劑，鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠體硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；樹膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可可豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩沖劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸緩沖溶液，和其他無毒的合適的潤滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂，著色劑，釋放劑，包衣衣料，甜味劑，調(diào)味劑和香料，防腐劑和抗氧化劑。133、當(dāng)可用于治療時，治療有效量的本發(fā)明化合物，可作為未加工的化學(xué)藥品給予，還可作為藥物組合物的活性成分提供。因此，本技術(shù)實現(xiàn)要素：還提供藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的本發(fā)明化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本文所使用的術(shù)語“治療有效量”是指足以顯示出有意義的患者益處(例如病毒負荷減少)的各活性組分的總量。當(dāng)使用單獨的活性成分單獨給藥時，該術(shù)語僅指該成分。當(dāng)組合應(yīng)用時，該術(shù)語則是指不論組合，依次或同時給藥時，都引起治療效果的活性成分的組合量。從與制劑其他成分相容以及對其接受者無害的意義上來講，載體、稀釋劑或賦形劑必須是可接受的。根據(jù)本
發(fā)明內(nèi)容的另一方面，還提供用于制備藥物制劑的方法，該方法包括將本發(fā)明化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混勻。本發(fā)明所使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指本發(fā)明化合物、原料、組合物和/或劑型，它們在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適用于與患者組織接觸而無過度毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)或與合理的利益/風(fēng)險比相對稱的其他問題和并發(fā)癥，并有效用于既定用途。134、應(yīng)當(dāng)了解的是，除了以上特別提到的成分以外，制劑還包括與所述制劑類型有關(guān)的本領(lǐng)域常用的其它成分，例如適于口服給藥的這類制劑可包括矯味劑。135、本發(fā)明化合物和組合物的用途136、本發(fā)明甾體化合物或者所述甾體化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或酯或藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防、處理、治療或減輕患者的眼部疾病。137、特別的，其中所述的眼部疾病為白內(nèi)障或飛蚊癥。138、本發(fā)明的甾體化合物或者所述甾體化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或酯或藥學(xué)上可接受的組合物的“有效量”或“有效劑量”是指處理或減輕一個或多個本發(fā)明所提到病癥的嚴重度的有效量。根據(jù)本發(fā)明的方法，化合物和其組合物可以是任何給藥量和任何給藥途徑來有效地用于處理或減輕疾病的嚴重程度。必需的準(zhǔn)確的量將根據(jù)患者的情況而改變，這取決于種族，年齡，患者的一般條件，感染的嚴重程度、特殊的因素、給藥方式，等等。本發(fā)明化合物或組合物可以和一個或多個其他治療劑聯(lián)合給藥，如本發(fā)明所討論的。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12