本發(fā)明涉及化學(xué)物質(zhì)制備
技術(shù)領(lǐng)域：
，尤其涉及一種西格列汀雜質(zhì)的制備方法。
背景技術(shù)：
：據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(idf)公布的糖尿病及糖耐量受損(igt)的資料以及推算，2003年糖尿病患者人數(shù)為1.94億，2025年則將達(dá)到3.33億；2003年igt人數(shù)為3.14億，2025年則將高達(dá)4.72億。近年來，隨著人民生活水平的不斷提高以及飲食結(jié)構(gòu)的改變，我國糖尿病患者的數(shù)量也出現(xiàn)了大規(guī)模增長。目前在臨床使用的抗糖尿病藥物主要有胰島素類、磺酰脲類、二甲雙胍類及近來上市的α-葡糖苷酶抑制劑和胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物等。這些藥物具有良好的療效，但仍存在藥物長期使用而導(dǎo)致的不能維持長期療效的缺點(diǎn)，并且容易引起低血糖、體重增加和產(chǎn)生肝毒性等諸多不良反應(yīng)。二肽基肽酶ⅳ(dipeptidylpeptidaseⅳ，dpp-ⅳ)能快速有效地降解胰高血糖素樣肽1(glp-1，glucagon-likepeptide-1)，glp-1是胰島素生成和分泌最有效的刺激劑之一，因此抑制dpp-ⅳ能增強(qiáng)內(nèi)源性glp-1的作用，從而提高血液中胰島素的含量，進(jìn)而降低并維持糖尿病患者的血糖水平。目前醫(yī)學(xué)已經(jīng)證實(shí)dpp-ⅳ抑制劑是一種新型的抗糖尿病治療藥物，臨床結(jié)果顯示該類藥物具有良好的降糖效果。由于glp-1發(fā)揮促進(jìn)胰島素生成和分泌的作用是葡萄糖依賴性的，因此不會(huì)發(fā)生使用抗糖尿病藥物所產(chǎn)生的常見低血糖及體重增加等不良反應(yīng)。磷酸西格列汀由默克公司開發(fā)和上市，為第一個(gè)二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制劑，該藥于2006年10月16日在美國上市，2007年3月30日，該藥被美國fda批準(zhǔn)與二甲雙胍聯(lián)合治療2型糖尿病，該藥已經(jīng)在歐洲多個(gè)國家上市。2009年8月，該藥被歐盟批準(zhǔn)為用于治療2型糖尿病的一線用藥。2009年12月，ono公司在日本推出了西格列汀，用于治療2型糖尿病，2011年5月，日本批準(zhǔn)該藥和阿爾法糖苷酶抑制劑聯(lián)合用藥，2011年9月，日本批準(zhǔn)了該藥和胰島素的聯(lián)合用藥。磷酸西格列汀的化學(xué)名稱為7-[(3r)-3-氨基-1-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氫-3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪，其結(jié)構(gòu)如下：磷酸西格列汀在制成磷酸西格列汀片、西格列汀二甲雙胍片，在制劑過程中西格列汀與其中一種輔料硬脂酰富馬酸鈉會(huì)發(fā)生反應(yīng)，其產(chǎn)生的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)式如式?。簹W洲藥典和美國藥典西格列汀標(biāo)準(zhǔn)中均有雜質(zhì)ⅰ收載，但沒有對(duì)照品供應(yīng)，且國內(nèi)外文獻(xiàn)及專利沒有該雜質(zhì)合成方法的報(bào)道，目前采用自身對(duì)照法，其定性定量的準(zhǔn)確性欠佳，為了提高磷酸西格列汀片和西格列汀二甲雙胍片的質(zhì)量，降低臨床用藥的風(fēng)險(xiǎn)，需要對(duì)磷酸西格列汀片和西格列汀二甲雙胍片中的雜質(zhì)進(jìn)行研究和監(jiān)控。嚴(yán)格控制磷酸西格列汀片和西格列汀二甲雙胍片中雜質(zhì)的含量，因此提供一種能快速，簡(jiǎn)便，高效的得到雜質(zhì)i對(duì)照品的合成方法成為當(dāng)務(wù)之急。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：基于
背景技術(shù)：
存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提出了一種西格列汀雜質(zhì)的制備方法，本發(fā)明反應(yīng)路線短，能耗低，生產(chǎn)成本低，操作簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)；本發(fā)明收率好，制備得到的西格列汀雜質(zhì)純度高。本發(fā)明提出的一種西格列汀雜質(zhì)的制備方法，包括如下步驟：以西格列汀和富馬酸為原料，在催化劑作用下進(jìn)行加成反應(yīng)得到西格列汀雜質(zhì)，其中，西格列汀雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)式如式?。簝?yōu)選地，催化劑為吡啶、哌啶、三乙胺、cucl、alcl3、zncl2、mgcl2中的至少一種。優(yōu)選地，加成反應(yīng)的溫度為40-70℃。優(yōu)選地，加成反應(yīng)的溫度可以為41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68或69℃。優(yōu)選地，加成反應(yīng)的時(shí)間為4-15h。優(yōu)選地，加成反應(yīng)的時(shí)間可以為4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14或14.5h。優(yōu)選地，加成反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃或/和n,n-二甲基甲酰胺。優(yōu)選地，西格列汀與富馬酸的摩爾比為1：1-1.2。優(yōu)選地，西格列汀與富馬酸的摩爾比可以為1：1.01、1：1.02、1：1.03、1：1.04、1：1.05、1：1.06、1：1.07、1：1.08、1：1.09、1：1.1、1：1.11、1：1.12、1：1.13、1：1.14、1：1.15、1：1.16、1：1.17、1：1.18或1：1.19。優(yōu)選地，催化劑和西格列汀的重量比為4-6：100。優(yōu)選地，催化劑和西格列汀的重量比可以為4.1：100、4.2：100、4.3：100、4.4：100、4.5：100、4.6：100、4.7：100、4.8：100、4.9：100、5：100、5.1：100、5.2：100、5.3：100、5.4：100、5.5：100、5.6：100、5.7：100、5.8：100或5.9：100。優(yōu)選地，加成反應(yīng)后，純化得到西格列汀雜質(zhì)。優(yōu)選地，純化的具體步驟為：加成反應(yīng)后，減壓濃縮，加乙醇混勻，過濾取濾液，低溫析晶，烘干得到西格列汀雜質(zhì)。上述西格列汀雜質(zhì)的制備方法中，不規(guī)定反應(yīng)溶劑、乙醇用量，根據(jù)具體操作確定其用量。上述西格列汀雜質(zhì)的制備方法中，反應(yīng)結(jié)束后，可以用薄層色譜tcl輔助監(jiān)測(cè)反應(yīng)是否完全。本發(fā)明反應(yīng)路線短，能耗低，生產(chǎn)成本低，操作簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)；本發(fā)明收率好，收率可以達(dá)到75-90％；且本發(fā)明制備得到的西格列汀雜質(zhì)純度高，可作為雜質(zhì)對(duì)照品用于西格列汀原料藥和制劑的質(zhì)量研究，提高藥品雜質(zhì)監(jiān)控的準(zhǔn)確度。附圖說明圖1為本發(fā)明提出的一種西格列汀雜質(zhì)的制備方法的合成路線圖。具體實(shí)施方式如圖1所示，圖1為本發(fā)明提出的一種西格列汀雜質(zhì)的制備方法的合成路線圖。參照?qǐng)D1，本發(fā)明提出的一種西格列汀雜質(zhì)的制備方法，包括如下步驟：以西格列汀和富馬酸為原料，在催化劑作用下進(jìn)行加成反應(yīng)得到西格列汀雜質(zhì)。下面，通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)說明。實(shí)施例1將西格列汀、富馬酸、吡啶、四氫呋喃混勻，升溫至40℃，保溫?cái)嚢?5h，減壓濃縮，加乙醇混勻，過濾取濾液，低溫析晶，烘干得到西格列汀雜質(zhì)，其中，西格列汀與富馬酸的摩爾比為1：1，吡啶和西格列汀的重量比為3：50。實(shí)施例2將西格列汀、富馬酸、三乙胺、n,n-二甲基甲酰胺混勻，升溫至70℃，保溫?cái)嚢?h，減壓濃縮，加乙醇混勻，過濾取濾液，低溫析晶，烘干得到西格列汀雜質(zhì)，其中，西格列汀與富馬酸的摩爾比為1：1.2，三乙胺和西格列汀的重量比為2：50。實(shí)施例3將西格列汀、富馬酸、alcl3、四氫呋喃混勻，升溫至55℃，保溫?cái)嚢?2h，減壓濃縮，加乙醇混勻，過濾取濾液，低溫析晶，烘干得到西格列汀雜質(zhì)，其中，西格列汀與富馬酸的摩爾比為1：1.12，alcl3和西格列汀的重量比為1.1：20。實(shí)施例4將西格列汀、富馬酸、mgcl2、n,n-二甲基甲酰胺混勻，升溫至60℃，保溫?cái)嚢?h，減壓濃縮，加乙醇混勻，過濾取濾液，低溫析晶，烘干得到西格列汀雜質(zhì)，其中，西格列汀與富馬酸的摩爾比為1：1.18，mgcl2和西格列汀的重量比為4.5：100。實(shí)施例5將西格列汀、富馬酸、cucl、n,n-二甲基甲酰胺混勻，升溫至50℃，保溫?cái)嚢?h，減壓濃縮，加乙醇混勻，過濾取濾液，低溫析晶，烘干得到西格列汀雜質(zhì)，其中，西格列汀與富馬酸的摩爾比為1：1，cucl和西格列汀的重量比為1：20，西格列汀與n,n-二甲基甲酰胺的重量體積(g/ml)比為0.41：4，n,n-二甲基甲酰胺與乙醇的體積比為4：5。統(tǒng)計(jì)實(shí)施例1-5的收率和西格列汀雜質(zhì)的純度，結(jié)果如下：項(xiàng)目收率％西格列汀雜質(zhì)純度％實(shí)施例17599.2實(shí)施例28898.5實(shí)施例38599.0實(shí)施例48799.1實(shí)施例59099.5由上表可以看出本發(fā)明的收率高，制備得到的西格列汀雜質(zhì)純度好。以上所述，僅為本發(fā)明較佳的具體實(shí)施方式，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，任何熟悉本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案及其發(fā)明構(gòu)思加以等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁12