本發(fā)明涉及藥物合成技術領域,具體涉及一種反式-(4-氰甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯的制備方法。
背景技術:
式(i)所示反式–(4–氰甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯是合成藥物的重要中間體,通過其合成的藥物廣泛應用于抗感染、血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、類風濕性關節(jié)炎及銀屑病等治療。
文獻wo2011157397、ep2527344、ep2397482、wo2012160030,journalofmedicinalchemistry,2013,56(11):4764-4785、wo2013007768和wo2013017461分別報道了制備式(i)所示化合物的技術方案。上述技術方案均以反式-4-氨基環(huán)己基甲酸為起始原料,先后經氨基保護、羧基還原、甲烷磺?;罨u基和氰化鈉取代等步驟,最后制得反式–(4–氰甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。
上述技術方案存在著一些缺陷:在式(ii)化合物轉化為式(iii)化合物的過程中需要使用硼氫化鈉還原,硼氫化鈉易燃易爆,反應劇烈,不易控制;在式(iii)化合物轉化為式(iv)化合物的過程中需要使用國家管制的劇毒化學品甲烷磺酰氯;在式(iv)化合物轉化為式(i)化合物的反應中需要使用國家管制的劇毒化學品氰化鈉。由于上述技術方案需要使用易燃易爆、劇毒化學品原料,限制了式(i)化合物在工業(yè)上的大規(guī)模制備。因此,發(fā)明一種安全、有效、可靠的方法制備式(i)化合物,具有十分重要的意義。
技術實現(xiàn)要素:
本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術的不足,解決現(xiàn)有技術制備反式-(4-氰甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯的技術缺陷,提供一種成本低、操作安全、收率較高的制備反式-(4-氰甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯的新方法。
為實現(xiàn)上述目的,本發(fā)明提供了一種反式–(4–氰甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯的制備方法,該方法以反式-4-氨基環(huán)己基乙酸為起始原料,依次經氨基保護、羧基酰胺化和脫水消除等步驟,最后制得反式–(4–氰甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯,其合成路線如下:
;制備方法包括如下步驟:s1:將反式-4-氨基環(huán)己基乙酸進行氨基保護,得到式(v)化合物;s2:將式(v)化合物羧基酰胺化,得到式(vi)化合物;s3:將式(vi)化合物脫水消除,得到式(i)化合物,即反式–(4–氰甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。
在本發(fā)明的進一步實施方式中,s1中,氨基保護是將boc酸酐(二碳酸二叔丁酯)與反式–(4–氰甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯反應,生成式(v)化合物。
在本發(fā)明的進一步實施方式中,s2中,羧基酰胺化具體包括:在有機溶劑中,先用活化劑與式(v)化合物中的羧基反應,形成活性中間體;然后將活性中間體與活性氨反應,得到式(vi)化合物。
在本發(fā)明的進一步實施方式中,s2中,活化劑選自羰基二咪唑、氯甲酸乙酯、氯甲酸叔丁酯、二環(huán)己基碳二亞胺、boc酸酐、氯化亞砜和1-羥基苯并三唑中的一種或多種。需要說明的是,考慮到成本和使用效果,活化劑優(yōu)選羰基二咪唑或boc酸酐;活性劑的用量優(yōu)選為式(v)化合物的摩爾數的1.0~2.0倍。
在本發(fā)明的進一步實施方式中,s2中,活性氨選自氨氣、氨水、氯化銨、硝酸銨和硫酸銨中的一種或多種。需要說明的是,考慮到成本和使用效果,活性氨優(yōu)選氨水;活性氨的用量優(yōu)選為式(v)化合物的摩爾數的1.0~5.0倍。
在本發(fā)明的進一步實施方式中,s2中,有機溶劑選自c1-c4的醇類溶劑、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、二甲基亞砜和丙酮中的一種或多種。需要說明的是,根據多次實驗結果,在二氧六環(huán)和四氫呋喃中反應效果更好,因此,有機溶劑優(yōu)選二氧六環(huán)或四氫呋喃;有機溶劑的用量優(yōu)選為式(v)化合物的摩爾數的3.0~9.0倍。
在本發(fā)明的進一步實施方式中,s2中,反應的溫度為-20~60℃,優(yōu)選為-10~40℃,反應的時間為1~24h。需要說明的是,反應時間以檢測反應物消耗完為止,一般為1~24h;反應結束后,可按本領域常規(guī)方法進行后處理。
在本發(fā)明的進一步實施方式中,s3中,脫水消除具體包括:在有機溶劑中,將式(vi)化合物與脫水劑反應,酰胺脫水縮合形成氰基,得到式(i)化合物。
在本發(fā)明的進一步實施方式中,s3中,脫水劑選自三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐、乙酸酐、三氯氧磷和五氧化二磷中的一種或多種;有機溶劑選自c1-c4的醇類溶劑、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、二甲基亞砜、丙酮和吡啶中的一種或多種。需要說明的是,考慮到成本和使用效果,脫水劑優(yōu)選三氟乙酸酐或三氯氧磷;根據多次實驗結果,在n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和四氫呋喃中反應效果更好,因此,有機優(yōu)選n,n-二甲基甲酰胺、吡啶、二氯甲烷或四氫呋喃;活性劑的用量優(yōu)選為式(vi)化合物的摩爾數的1.0~3.0倍;有機溶劑的用量優(yōu)選為式(vi)化合物的摩爾數的3.0~10.0倍。
在本發(fā)明的進一步實施方式中,s3中,反應的溫度為-20~60℃,優(yōu)選為-10~40℃,反應的時間為1~10h。需要說明的是,反應時間以檢測反應物消耗完為止,一般為1~10h;反應結束后,可按本領域常規(guī)方法進行后處理。
本發(fā)明所用試劑及原料除特別說明外,均市售可得。
本發(fā)明提供的技術方案,具有如下的有益效果:本發(fā)明革除了現(xiàn)有文獻報道的易燃易爆和劇毒試劑,如硼氫化鈉、甲烷磺酰氯和氰化鈉等;另外,本發(fā)明的技術方案,具有操作簡單、工藝路線短、收率高等優(yōu)點,適合應用于工業(yè)化生產。
本發(fā)明的附加方面和優(yōu)點將在下面的描述中部分給出,部分將從下面的描述中變得明顯,或通過本發(fā)明的實踐了解到。
具體實施方式
下面將結合本發(fā)明實施例,對本發(fā)明的技術方案進行清楚、完整地描述。以下實施例僅用于更加清楚地說明本發(fā)明的技術方案,因此只是作為示例,而不能以此來限制本發(fā)明的保護范圍。
下述實施例中的實驗方法,如無特殊說明,均為常規(guī)方法。下述實施例中所用的試驗材料,如無特殊說明,均為自常規(guī)試劑商店購買得到的。以下實施例中的定量試驗,均設置三次重復實驗,數據為三次重復實驗的平均值或平均值±標準差。實施例中的室溫指15~30℃。
實施例1
將boc酸酐與反式–(4–氰甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯反應,進行氨基保護,生成式(v)化合物。將式(v)化合物(25.7g,0.10mol)溶于四氫呋喃150ml中,室溫下加入羰基二咪唑(21.1g,0.13mol),攪拌3h,再緩慢滴入濃氨水(30ml),攪拌3h。反應結束后,減壓除去溶劑,殘余物以乙酸乙酯(200ml)溶解,然后用水(100ml×2)洗,飽和食鹽水(100ml)洗,無水硫酸鈉干燥,減壓回收溶劑,得式(vi)化合物。產率為92%。
將式(vi)化合物(25.6g,0.10mol)溶于四氫呋喃200ml中,冷卻至0℃,加入三乙胺(70ml,0.50mol),攪拌10min,然后緩慢滴入三氟乙酸酐(35ml,0.25mol),保溫攪拌3h,加入適量氯化銨水溶液猝滅反應,加入乙酸乙酯(200ml×2)進行萃取,合并有機相,有機相經飽和食鹽水(200ml)洗,無水硫酸鈉干燥,減壓除去溶劑,得白色式(i)化合物固體。產率為93%。
實施例2
將boc酸酐與反式–(4–氰甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯反應,進行氨基保護,生成式(v)化合物。將式(v)化合物(25.7g,0.10mol)溶于二氧六環(huán)150ml中,室溫下加入羰基二咪唑(21.1g,0.13mol),攪拌2h,再緩慢滴入濃氨水(30ml),攪拌3h。反應結束后,減壓除去溶劑,殘余物以乙酸乙酯(200ml)溶解,然后用水(100ml×2)洗,飽和食鹽水(100ml)洗,無水硫酸鈉干燥,減壓回收溶劑,得式(vi)化合物。產率為90%。
將式(vi)化合物(25.6g,0.10mol)溶于二氯甲烷200ml中,冷卻至0℃,加入三乙胺(70ml,0.50mol),攪拌10min,然后緩慢滴入三氟乙酸酐(35ml,0.25mol),保溫攪拌3h。反應結束后,有機相先后經稀鹽酸洗,飽和碳酸氫鈉溶液洗,飽和食鹽水洗,無水硫酸鈉干燥,減壓除去溶劑,得白色式(i)化合物固體。產率為92%。
實施例3
將boc酸酐與反式–(4–氰甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯反應,進行氨基保護,生成式(v)化合物。將式(v)化合物(25.7g,0.10mol)溶于四氫呋喃150ml中,室溫下加入boc酸酐(26.2g,0.12mol)、吡啶(10ml,0.124mol),攪拌3h,然后緩慢滴入濃氨水(30ml),攪拌3h。反應結束后,減壓除去溶劑,殘余物以乙酸乙酯(200ml)溶解,然后用水(100ml×2)洗,飽和食鹽水(100ml)洗,無水硫酸鈉干燥,減壓回收溶劑,得式(vi)化合物。產率為93%。
將式(vi)化合物(25.6g,0.10mol)溶于n,n-二甲基甲酰胺200ml中,加入吡啶(40ml,0.50mol),室溫攪拌10min,然后緩慢滴入三氯氧磷(19ml,0.20mol),攪拌1h。反應結束后,攪拌下將反應液傾入冰水(300g)中,加入二氯甲烷(200ml×2)進行萃取,合并有機相,有機相經稀鹽酸稀,飽和碳酸氫鈉洗,飽和食鹽水洗,無水硫酸鈉干燥,減壓除去溶劑,得白色式(i)化合物固體。產率為93%。
實施例4
將boc酸酐與反式–(4–氰甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯反應,進行氨基保護,生成式(v)化合物。將式(v)化合物(25.7g,0.10mol)溶于二氧六環(huán)150ml中,室溫下加入boc酸酐(26.2g,0.12mol)、吡啶(10ml,0.124mol),攪拌3h,然后緩慢滴入濃氨水(30ml),攪拌3h。反應結束后,減壓除去溶劑,殘余物以乙酸乙酯(200ml)溶解,然后用水(100ml×2)洗,飽和食鹽水(100ml)洗,無水硫酸鈉干燥,減壓回收溶劑,得式(vi)化合物。產率為92%。
將式(vi)化合物(25.6g,0.10mol)溶于吡啶(200ml)中,然后緩慢滴入三氯氧磷(19ml,0.20mol),攪拌1h。反應結束后,攪拌下將反應液傾入冰水(300g)中,加入二氯甲烷(200ml×2)進行萃取,合并有機相,有機相經稀鹽酸稀,飽和碳酸氫鈉洗,飽和食鹽水洗,無水硫酸鈉干燥,減壓除去溶劑,得白色式(i)化合物固體。產率為94%。
需要注意的是,除非另有說明,本申請使用的技術術語或者科學術語應當為本發(fā)明所屬領域技術人員所理解的通常意義。除非另外具體說明,否則在這些實施例中闡述的部件和步驟的相對步驟、數字表達式和數值并不限制本發(fā)明的范圍。在這里示出和描述的所有示例中,除非另有規(guī)定,任何具體值應被解釋為僅僅是示例性的,而不是作為限制,因此,示例性實施例的其他示例可以具有不同的值。
最后應說明的是:以上各實施例僅用以說明本發(fā)明的技術方案,而非對其限制;盡管參照前述各實施例對本發(fā)明進行了詳細的說明,本領域的普通技術人員應當理解:其依然可以對前述各實施例所記載的技術方案進行修改,或者對其中部分或者全部技術特征進行等同替換;而這些修改或者替換,并不使相應技術方案的本質脫離本發(fā)明各實施例技術方案的范圍,其均應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍當中。