本發(fā)明涉及藥物合成技術領域，具體涉及一種反式-(4-氰甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯的制備方法。

背景技術：

式(i)所示反式–(4–氰甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯是合成藥物的重要中間體，通過其合成的藥物廣泛應用于抗感染、血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、類風濕性關節(jié)炎及銀屑病等治療。

文獻wo2011157397、ep2527344、ep2397482、wo2012160030，journalofmedicinalchemistry,2013,56(11):4764-4785、wo2013007768和wo2013017461分別報道了制備式(i)所示化合物的技術方案。上述技術方案均以反式-4-氨基環(huán)己基甲酸為起始原料，先后經氨基保護、羧基還原、甲烷磺?；罨u基和氰化鈉取代等步驟，最后制得反式–(4–氰甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。

上述技術方案存在著一些缺陷：在式(ii)化合物轉化為式(iii)化合物的過程中需要使用硼氫化鈉還原，硼氫化鈉易燃易爆，反應劇烈，不易控制；在式(iii)化合物轉化為式(iv)化合物的過程中需要使用國家管制的劇毒化學品甲烷磺酰氯；在式(iv)化合物轉化為式(i)化合物的反應中需要使用國家管制的劇毒化學品氰化鈉。由于上述技術方案需要使用易燃易爆、劇毒化學品原料，限制了式(i)化合物在工業(yè)上的大規(guī)模制備。因此，發(fā)明一種安全、有效、可靠的方法制備式(i)化合物，具有十分重要的意義。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術的不足，解決現(xiàn)有技術制備反式-(4-氰甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯的技術缺陷，提供一種成本低、操作安全、收率較高的制備反式-(4-氰甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯的新方法。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種反式–(4–氰甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯的制備方法，該方法以反式-4-氨基環(huán)己基乙酸為起始原料，依次經氨基保護、羧基酰胺化和脫水消除等步驟，最后制得反式–(4–氰甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯，其合成路線如下：

；制備方法包括如下步驟：s1：將反式-4-氨基環(huán)己基乙酸進行氨基保護，得到式(v)化合物；s2：將式(v)化合物羧基酰胺化，得到式(vi)化合物；s3：將式(vi)化合物脫水消除，得到式(i)化合物，即反式–(4–氰甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。

在本發(fā)明的進一步實施方式中，s1中，氨基保護是將boc酸酐(二碳酸二叔丁酯)與反式–(4–氰甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯反應，生成式(v)化合物。

在本發(fā)明的進一步實施方式中，s2中，羧基酰胺化具體包括：在有機溶劑中，先用活化劑與式(v)化合物中的羧基反應，形成活性中間體；然后將活性中間體與活性氨反應，得到式(vi)化合物。

在本發(fā)明的進一步實施方式中，s2中，活化劑選自羰基二咪唑、氯甲酸乙酯、氯甲酸叔丁酯、二環(huán)己基碳二亞胺、boc酸酐、氯化亞砜和1-羥基苯并三唑中的一種或多種。需要說明的是，考慮到成本和使用效果，活化劑優(yōu)選羰基二咪唑或boc酸酐；活性劑的用量優(yōu)選為式(v)化合物的摩爾數的1.0～2.0倍。

在本發(fā)明的進一步實施方式中，s2中，活性氨選自氨氣、氨水、氯化銨、硝酸銨和硫酸銨中的一種或多種。需要說明的是，考慮到成本和使用效果，活性氨優(yōu)選氨水；活性氨的用量優(yōu)選為式(v)化合物的摩爾數的1.0～5.0倍。

在本發(fā)明的進一步實施方式中，s2中，有機溶劑選自c1-c4的醇類溶劑、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、二甲基亞砜和丙酮中的一種或多種。需要說明的是，根據多次實驗結果，在二氧六環(huán)和四氫呋喃中反應效果更好，因此，有機溶劑優(yōu)選二氧六環(huán)或四氫呋喃；有機溶劑的用量優(yōu)選為式(v)化合物的摩爾數的3.0～9.0倍。

在本發(fā)明的進一步實施方式中，s2中，反應的溫度為-20～60℃，優(yōu)選為-10～40℃，反應的時間為1～24h。需要說明的是，反應時間以檢測反應物消耗完為止，一般為1～24h；反應結束后，可按本領域常規(guī)方法進行后處理。

在本發(fā)明的進一步實施方式中，s3中，脫水消除具體包括：在有機溶劑中，將式(vi)化合物與脫水劑反應，酰胺脫水縮合形成氰基，得到式(i)化合物。

在本發(fā)明的進一步實施方式中，s3中，脫水劑選自三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐、乙酸酐、三氯氧磷和五氧化二磷中的一種或多種；有機溶劑選自c1-c4的醇類溶劑、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、二甲基亞砜、丙酮和吡啶中的一種或多種。需要說明的是，考慮到成本和使用效果，脫水劑優(yōu)選三氟乙酸酐或三氯氧磷；根據多次實驗結果，在n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和四氫呋喃中反應效果更好，因此，有機優(yōu)選n,n-二甲基甲酰胺、吡啶、二氯甲烷或四氫呋喃；活性劑的用量優(yōu)選為式(vi)化合物的摩爾數的1.0～3.0倍；有機溶劑的用量優(yōu)選為式(vi)化合物的摩爾數的3.0～10.0倍。

在本發(fā)明的進一步實施方式中，s3中，反應的溫度為-20～60℃，優(yōu)選為-10～40℃，反應的時間為1～10h。需要說明的是，反應時間以檢測反應物消耗完為止，一般為1～10h；反應結束后，可按本領域常規(guī)方法進行后處理。

本發(fā)明所用試劑及原料除特別說明外，均市售可得。

本發(fā)明提供的技術方案，具有如下的有益效果：本發(fā)明革除了現(xiàn)有文獻報道的易燃易爆和劇毒試劑，如硼氫化鈉、甲烷磺酰氯和氰化鈉等；另外，本發(fā)明的技術方案，具有操作簡單、工藝路線短、收率高等優(yōu)點，適合應用于工業(yè)化生產。

本發(fā)明的附加方面和優(yōu)點將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變得明顯，或通過本發(fā)明的實踐了解到。

具體實施方式

下面將結合本發(fā)明實施例，對本發(fā)明的技術方案進行清楚、完整地描述。以下實施例僅用于更加清楚地說明本發(fā)明的技術方案，因此只是作為示例，而不能以此來限制本發(fā)明的保護范圍。

下述實施例中的實驗方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法。下述實施例中所用的試驗材料，如無特殊說明，均為自常規(guī)試劑商店購買得到的。以下實施例中的定量試驗，均設置三次重復實驗，數據為三次重復實驗的平均值或平均值±標準差。實施例中的室溫指15～30℃。

實施例1

將boc酸酐與反式–(4–氰甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯反應，進行氨基保護，生成式(v)化合物。將式(v)化合物(25.7g，0.10mol)溶于四氫呋喃150ml中，室溫下加入羰基二咪唑(21.1g，0.13mol)，攪拌3h，再緩慢滴入濃氨水(30ml)，攪拌3h。反應結束后，減壓除去溶劑，殘余物以乙酸乙酯(200ml)溶解，然后用水(100ml×2)洗，飽和食鹽水(100ml)洗，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，得式(vi)化合物。產率為92％。

將式(vi)化合物(25.6g，0.10mol)溶于四氫呋喃200ml中，冷卻至0℃，加入三乙胺(70ml，0.50mol)，攪拌10min，然后緩慢滴入三氟乙酸酐(35ml，0.25mol)，保溫攪拌3h，加入適量氯化銨水溶液猝滅反應，加入乙酸乙酯(200ml×2)進行萃取，合并有機相，有機相經飽和食鹽水(200ml)洗，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，得白色式(i)化合物固體。產率為93％。

實施例2

將boc酸酐與反式–(4–氰甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯反應，進行氨基保護，生成式(v)化合物。將式(v)化合物(25.7g，0.10mol)溶于二氧六環(huán)150ml中，室溫下加入羰基二咪唑(21.1g，0.13mol)，攪拌2h，再緩慢滴入濃氨水(30ml)，攪拌3h。反應結束后，減壓除去溶劑，殘余物以乙酸乙酯(200ml)溶解，然后用水(100ml×2)洗，飽和食鹽水(100ml)洗，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，得式(vi)化合物。產率為90％。

將式(vi)化合物(25.6g，0.10mol)溶于二氯甲烷200ml中，冷卻至0℃，加入三乙胺(70ml，0.50mol)，攪拌10min，然后緩慢滴入三氟乙酸酐(35ml，0.25mol)，保溫攪拌3h。反應結束后，有機相先后經稀鹽酸洗，飽和碳酸氫鈉溶液洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，得白色式(i)化合物固體。產率為92％。

實施例3

將boc酸酐與反式–(4–氰甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯反應，進行氨基保護，生成式(v)化合物。將式(v)化合物(25.7g，0.10mol)溶于四氫呋喃150ml中，室溫下加入boc酸酐(26.2g，0.12mol)、吡啶(10ml，0.124mol)，攪拌3h，然后緩慢滴入濃氨水(30ml)，攪拌3h。反應結束后，減壓除去溶劑，殘余物以乙酸乙酯(200ml)溶解，然后用水(100ml×2)洗，飽和食鹽水(100ml)洗，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，得式(vi)化合物。產率為93％。

將式(vi)化合物(25.6g，0.10mol)溶于n,n-二甲基甲酰胺200ml中，加入吡啶(40ml，0.50mol)，室溫攪拌10min，然后緩慢滴入三氯氧磷(19ml，0.20mol)，攪拌1h。反應結束后，攪拌下將反應液傾入冰水(300g)中，加入二氯甲烷(200ml×2)進行萃取，合并有機相，有機相經稀鹽酸稀，飽和碳酸氫鈉洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，得白色式(i)化合物固體。產率為93％。

實施例4

將boc酸酐與反式–(4–氰甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯反應，進行氨基保護，生成式(v)化合物。將式(v)化合物(25.7g，0.10mol)溶于二氧六環(huán)150ml中，室溫下加入boc酸酐(26.2g，0.12mol)、吡啶(10ml，0.124mol)，攪拌3h，然后緩慢滴入濃氨水(30ml)，攪拌3h。反應結束后，減壓除去溶劑，殘余物以乙酸乙酯(200ml)溶解，然后用水(100ml×2)洗，飽和食鹽水(100ml)洗，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，得式(vi)化合物。產率為92％。

將式(vi)化合物(25.6g，0.10mol)溶于吡啶(200ml)中，然后緩慢滴入三氯氧磷(19ml，0.20mol)，攪拌1h。反應結束后，攪拌下將反應液傾入冰水(300g)中，加入二氯甲烷(200ml×2)進行萃取，合并有機相，有機相經稀鹽酸稀，飽和碳酸氫鈉洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，得白色式(i)化合物固體。產率為94％。

需要注意的是，除非另有說明，本申請使用的技術術語或者科學術語應當為本發(fā)明所屬領域技術人員所理解的通常意義。除非另外具體說明，否則在這些實施例中闡述的部件和步驟的相對步驟、數字表達式和數值并不限制本發(fā)明的范圍。在這里示出和描述的所有示例中，除非另有規(guī)定，任何具體值應被解釋為僅僅是示例性的，而不是作為限制，因此，示例性實施例的其他示例可以具有不同的值。

最后應說明的是：以上各實施例僅用以說明本發(fā)明的技術方案，而非對其限制；盡管參照前述各實施例對本發(fā)明進行了詳細的說明，本領域的普通技術人員應當理解：其依然可以對前述各實施例所記載的技術方案進行修改，或者對其中部分或者全部技術特征進行等同替換；而這些修改或者替換，并不使相應技術方案的本質脫離本發(fā)明各實施例技術方案的范圍，其均應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍當中。