本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種2-甲氧基-5-香葉基對苯醌衍生物的制備方法；還具體涉及一種scabelloneb的制備方法。

背景技術(shù)：

aplidium屬中的海鞘類生物被發(fā)現(xiàn)其能夠提供多種具有重要生物活性的天然產(chǎn)物而聞名。其結(jié)構(gòu)特征主要為醌類或?qū)Ρ蕉樱鴖cabellones就屬于其中的一類天然產(chǎn)物；aplidiumscabellone這一物種是michaelsen課題組與1924年發(fā)現(xiàn)的，在2011年由brentr.copp課題組從其將scabellones這一類天然產(chǎn)物分離出來，這類天然產(chǎn)物表現(xiàn)出對人體的嗜中性粒細(xì)胞的呼吸爆發(fā)的良好抑制作用。并且scabelloneb具有良好的抗瘧生物活性；

目前對scabellonea-c的合成已有一例報(bào)道，該報(bào)道見一下文獻(xiàn)：

(susannat.s.chan，a.norriepearce，anah.januario，michaelj.page，marcelkaiser，renej.mclaughlin，jacquiel.harper，victorial.webb，davidbarker，andbrentr.copp*anti-inflammatoryandantimalarialmeroterpenoidsfromthenewzealandascidianaplidiumscabellonej.org.chem.2011，76(21)，pp9151–9156；susannat.s.chan，michaela.pullar，imanm.khalil，emmanuelleallouche，davidbarker,brentr.copp*bio-inspireddimerisationofprenylatedquinonesdirectedtowardsthesynthesisofthemeroterpenoidnaturalproducts,thescabellonestetrahedronletters56，2015，pages1486–1488)。

該報(bào)道的合成策略：一、以2，4-二甲氧基苯甲醛為起始原料，通過baeyer—villiger氧化反應(yīng)得到2，4-二甲氧基苯酚，隨后與香葉基溴在氫化鈉的條件下得到2-香葉基-4，6-二甲氧基苯酚，通過硝酸鈰銨氧化成醌再由連二亞硫酸鈉還原得到2-香葉基-6-甲氧基-1，4-對苯二酚。

二、得到單體2-香葉基-6-甲氧基-1，4-對苯二酚后，將其溶解吡啶中，在氧氣的參與下室溫反應(yīng)30min，可以得到scabellonea(11％)、scabelloneb(3％)，但沒有合成scabellonec。

雖然這篇報(bào)道是對scabellonea、scabelloneb的首次全合成，但對于合成步驟有些繁瑣且總產(chǎn)率不到2％，并且未能成功的合成化合物scabellonec，所以依然存在不足。

然而發(fā)明人便想出，先制備得到與scabellonea、scabelloneb、scabellonec結(jié)構(gòu)相近的單體二醌，再通過單體二醌進(jìn)一步分別制備scabellonea、scabelloneb、scabellonec。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

有鑒于此，本發(fā)明的主要目的在于供一種2-甲氧基-5-香葉基對苯醌衍生物的制備方法，解決了現(xiàn)有技術(shù)中制備過程繁瑣復(fù)雜的問題；本發(fā)明的主要目的還在于提供一種scabelloneb的制備方法，解決了現(xiàn)有技術(shù)中操作步驟繁瑣、產(chǎn)率低的問題。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的：一種2-甲氧基-5-香葉基對苯醌衍生物的制備方法，該方法通過如下步驟實(shí)現(xiàn)：

步驟1、將1，2，4-三甲氧基苯溶于四氫呋喃中，攪拌下加入四甲基乙二胺并降溫至-10～0℃，再加入正丁基鋰，反應(yīng)1～2h后，再加入三甲基氯硅烷，反應(yīng)20～40min，之后，進(jìn)行淬滅、萃取、干燥和柱層析分離，制得1，2，4-三甲氧基-3-三甲基硅基-苯；

步驟2、將步驟1制得的1，2，4-三甲氧基-3-三甲基硅基-苯溶于四氫呋喃中，攪拌下加入四甲基乙二胺并降溫至-75～-80℃，再加入正丁基鋰，升溫至-10～0℃反應(yīng)1～2h，再加入香葉基溴，反應(yīng)0.5～1.5h，之后，進(jìn)行淬滅、萃取、干燥和柱層析分離，制得1，2，4-三甲氧基-6-香葉基-苯；

步驟3、將步驟2制得的1，2，4-三甲氧基-6-香葉基-苯溶于乙腈中并降溫至0～-40℃，再將硝酸鈰銨溶于2～4ml的水中，制得硝酸鈰銨溶液，并將硝酸鈰銨溶液加入1，2，4-三甲氧基-6-香葉基-苯溶液中，反應(yīng)3～8min，之后，進(jìn)行淬滅、萃取、干燥和柱層析分離，制得一種2-甲氧基-5-香葉基對苯醌衍生物。

優(yōu)選地，所述步驟1中，所述1，2，4-三甲氧基苯、四甲基乙二胺、正丁基鋰和三甲基氯硅烷之間的摩爾比為1：(1.5～2.5)：(1～1.5)：(1.5～2)。

優(yōu)選地，所述步驟2中，所述1，2，4-三甲氧基-3-三甲基硅基-苯、四甲基乙二胺、正丁基鋰和香葉基溴的摩爾比為1：(2～2.5)：(1～1.5)：(1.5～2)。

優(yōu)選地，所述步驟3中，所述1，2，4-三甲氧基-6-香葉基-苯與硝酸鈰銨的摩爾為1：(4～5)。

本發(fā)明的另一個(gè)技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的：一種scabelloneb的制備方法，該方法具體為：

將上述所述2-甲氧基-5-香葉基對苯醌衍生物溶于有機(jī)溶劑中，加入含氮的有機(jī)堿，0～60℃下攪拌0.5～6h，飽和氯化銨淬滅，萃取、洗滌、干燥，干燥后用柱層析分離，制得scabelloneb。

優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、甲醇、吡啶中的一種或多種。

優(yōu)選地，所述含氮的有機(jī)堿為2，6-二甲基吡啶、4-甲基吡啶、三乙胺中的一種或多種。

優(yōu)選地，所述2-甲氧基-5-香葉基對苯醌衍生物與含氮的有機(jī)堿的摩爾比為1：(4～6)。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明通過以1，2，4-三甲氧基苯為原料，順利實(shí)現(xiàn)了在常用有機(jī)溶劑條件下，通過硝酸鈰銨氧化一步得到2-甲氧基-5-香葉基對苯醌衍生物(偶聯(lián)產(chǎn)物)，再通過選用不同類別的含氮有機(jī)堿以及控制它們各自的用量等條件合成了scabelloneb，使得scabelloneb的產(chǎn)率得到了提高，從而為該化合物的大量工業(yè)化生產(chǎn)奠定了良好的基礎(chǔ)。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實(shí)施例1所得產(chǎn)物的核磁共振氫譜圖；

圖2為本發(fā)明實(shí)施例11所得產(chǎn)物的核磁共振氫譜圖。

具體實(shí)施方式

為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)合附圖及實(shí)施例，對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。

本發(fā)明提供了一種2-甲氧基-5-香葉基對苯醌衍生物的制備方法，其反應(yīng)結(jié)構(gòu)式如下：

反應(yīng)結(jié)構(gòu)式中：堿1、2為氫化金屬，烷基金屬堿，烷基氨基金屬堿。我們試用了正丁基鋰、叔丁基鋰、氫化鈉最終正丁基鋰產(chǎn)率更高因而選用正丁基鋰，并且原料加入堿后會(huì)形成白色懸濁液，所以加入四甲基乙二胺(tmeda)增強(qiáng)拔氫的能力；氧化劑為硝酸鈰銨(can)。

該方法通過如下步驟實(shí)現(xiàn)：

步驟1、將1，2，4-三甲氧基苯(化合物1)溶于四氫呋喃中，攪拌下加入四甲基乙二胺并降溫至-10～0℃，再加入正丁基鋰，反應(yīng)1～2h后，再加入三甲基氯硅烷，反應(yīng)20～40min，之后，進(jìn)行淬滅、萃取、干燥和柱層析分離，制得1，2，4-三甲氧基-3-三甲基硅基-苯(化合物2)；

其中，1，2，4-三甲氧基苯(化合物1)、四甲基乙二胺、正丁基鋰和三甲基氯硅烷之間的摩爾比為1：(1.5～2.5)：(1～1.5)：(1.5～2)；

步驟2、將步驟1制得的1，2，4-三甲氧基-3-三甲基硅基-苯(化合物2)溶于四氫呋喃中，攪拌下加入四甲基乙二胺并降溫至-75～-80℃，再加入正丁基鋰，升溫至-10～0℃反應(yīng)1～2h，再加入香葉基溴，反應(yīng)0.5～1.5h，之后，進(jìn)行淬滅、萃取、干燥和柱層析分離，制得1，2，4-三甲氧基-6-香葉基-苯(化合物3)；

其中，1，2，4-三甲氧基-3-三甲基硅基-苯(化合物2)、四甲基乙二胺、正丁基鋰和香葉基溴的摩爾比為1：(2～2.5)：(1～1.5)：(1.5～2)；

步驟3、將步驟2制得的1，2，4-三甲氧基-6-香葉基-苯(化合物3)溶于乙腈中并降溫至0～-40℃，再將硝酸鈰銨溶于2～4ml的水中，制得硝酸鈰銨溶液，并將硝酸鈰銨溶液加入1，2，4-三甲氧基-6-香葉基-苯(化合物3)溶液中，反應(yīng)3～8min，之后，進(jìn)行淬滅、萃取、干燥和柱層析分離，制得2-甲氧基-5-香葉基對苯醌衍生物(化合物4)；

其中，1，2，4-三甲氧基-6-香葉基-苯(化合物3)與氧化劑的摩爾比為1：(4～5)。

其中，2-甲氧基-5-香葉基對苯醌衍生物還可命名為：6，6'-bis((z)-3，7-dimethylocta-2，6-dienyl)-4，4'-dimethoxy-1，1'-bi(cyclohexa-3，6-diene)-2，2'，5，5'-tetraone，且以下的6，6'-bis(3，7-dimethylocta-2，6-dienyl)-4，4'-dimethoxy-1，1'-bi(cyclohexa-3，6-diene)-2，2'，5，5'-tetraone均用化合物4代替。

本發(fā)明還提供了一種scabelloneb的制備方法，其反應(yīng)結(jié)構(gòu)式分別如下：

反應(yīng)結(jié)構(gòu)式中：堿3為2，6-二甲基吡啶、4-甲基吡啶、三乙胺中的一種或多種。

其中，scabelloneb的制備方法具體為：

scabelloneb的制備方法具體為：

將上述的化合物4溶于有機(jī)溶劑中，加入含氮的有機(jī)堿，0～60℃下攪拌0.5～6h，飽和氯化銨淬滅，萃取、洗滌、干燥，干燥后用柱層析分離，制得scabelloneb。

其中，有機(jī)溶劑為二氯甲烷、甲醇、吡啶中的一種或多種；含氮的有機(jī)堿為2，6-二甲基吡啶、4-甲基吡啶、三乙胺中的一種或多種；化合物4與含氮的有機(jī)堿的摩爾比為1：(4～6)。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明通過以1，2，4-三甲氧基苯為原料，順利實(shí)現(xiàn)了在常用有機(jī)溶劑條件下，通過硝酸鈰銨氧化一步得到化合物4(2-甲氧基-5-香葉基對苯醌衍生物，學(xué)名為：6，6'-bis(3，7-dimethylocta-2，6-dienyl)-4，4'-dimethoxy-1，1'-bi(cyclohexa-3，6-diene)-2，2'，5，5'-tetraone)，再通過選用不同類別的含氮有機(jī)堿以及控制它們各自的用量等條件合成了scabelloneb，使得scabelloneb的產(chǎn)率得到了提高，從而為該化合物的大量工業(yè)化生產(chǎn)奠定了良好的基礎(chǔ)。

化合物4的制備方法，該方法通過如下步驟實(shí)現(xiàn)：

實(shí)施例1

步驟1、在氬氣保護(hù)下，將23.8mmol1，2，4-三甲氧基苯(化合物1)溶于80ml四氫呋喃中，攪拌中滴加47.6mmol四甲基乙二胺(tmeda)，降溫至0℃，滴加28.5mmol正丁基鋰，反應(yīng)1.5小時(shí)后，滴加35.7mmol三甲基氯硅烷(tmscl)，反應(yīng)30min，飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取三遍，加入無水硫酸鈉干燥，并用柱層析分離(乙酸乙酯與石油醚的體積比為1：50)，制得1，2，4-三甲氧基-3-三甲基硅基-苯(化合物2)，產(chǎn)率96％；

步驟2、在氬氣的保護(hù)下，將上述4.16mmol1，2，4-三甲氧基-3-三甲基硅基-苯(化合物2)溶于20ml四氫呋喃中，攪拌下加入8.32mmol四甲基乙二胺并降溫至-75～-80℃，再加入5.5mmol正丁基鋰，升溫至0℃反應(yīng)1.5h，再加入6.24mmol香葉基溴，攪拌反應(yīng)1h，飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取三遍，加入無水硫酸鈉干燥，旋干后用柱層析分離(純石油醚)，在使用柱層析分離式，會(huì)有部分產(chǎn)物直接脫掉tms，得到1，2，4-三甲氧基-6-香葉基-苯(化合物3)，未反應(yīng)的產(chǎn)物溶于30ml乙酸乙酯，0℃下加入10.4mmolki和14.56mmol四甲基乙二胺(tmscl)反應(yīng)4h，加飽和碳酸氫鈉淬滅，乙酸乙酯萃取，飽和亞硫酸氫鈉洗，加入無水硫酸鈉干燥，旋干，經(jīng)柱層析分離(乙酸乙酯與石油醚的體積比為1：40)兩步產(chǎn)率為72％；

步驟3、將0.65mmol1，2，4-三甲氧基-6-香葉基-苯(化合物3)溶于8ml乙腈中并降溫至-30℃，再將2.29mmol硝酸鈰銨溶于2ml水中，制得硝酸鈰銨溶液，并將硝酸鈰銨溶液加入1，2，4-三甲氧基-6-香葉基-苯(化合物3)溶液中，反應(yīng)5min，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗3遍，加入無水硫酸鈉干燥，并用柱層析分離(乙酸乙酯與石油醚的體積比為1：10)，制得化合物4，產(chǎn)率為40％。

實(shí)施例2

步驟1、在氬氣保護(hù)下，將23.8mmol1，2，4-三甲氧基苯(化合物1)溶于80ml四氫呋喃中，攪拌中滴加47.6mmol四甲基乙二胺(tmeda)，降溫至0℃，滴加28.5mmol正丁基鋰，反應(yīng)1.5小時(shí)后，滴加35.7mmol三甲基氯硅烷(tmscl)，反應(yīng)30min，飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取三遍，加入無水硫酸鈉干燥，并用柱層析分離(乙酸乙酯與石油醚的體積比為1：50)，制得1，2，4-三甲氧基-3-三甲基硅基-苯(化合物2)，產(chǎn)率96％；

步驟2、在氬氣的保護(hù)下，將上述4.16mmol1，2，4-三甲氧基-3-三甲基硅基-苯(化合物2)溶于20ml四氫呋喃中，攪拌下加入8.32mmol四甲基乙二胺并降溫至-75～-80℃，再加入5.5mmol正丁基鋰，升溫至0℃反應(yīng)1.5h，再加入6.24mmol香葉基溴，攪拌反應(yīng)1h，飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取三遍，加入無水硫酸鈉干燥，旋干后用柱層析分離(純石油醚)，在使用柱層析分離式，會(huì)有部分產(chǎn)物直接脫掉tms，得到1，2，4-三甲氧基-6-香葉基-苯(化合物3)，未反應(yīng)的產(chǎn)物溶于30ml乙酸乙酯，0℃下加入10.4mmolki和14.56mmol四甲基乙二胺(tmscl)反應(yīng)4h，加飽和碳酸氫鈉淬滅，乙酸乙酯萃取，飽和亞硫酸氫鈉洗，加入無水硫酸鈉干燥，旋干，經(jīng)柱層析分離(乙酸乙酯與石油醚的體積比為1：40)兩步產(chǎn)率為72％；

步驟3、將0.65mmol1，2，4-三甲氧基-6-香葉基-苯(化合物3)溶于8ml乙腈中并降溫至0℃，再將2.29mmol硝酸鈰銨溶于4ml水中，制得硝酸鈰銨溶液，并將氧化劑溶液加入1，2，4-三甲氧基-6-香葉基-苯(化合物3)溶液中，反應(yīng)5min，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗3遍，加入無水硫酸鈉干燥，經(jīng)柱層析分離(乙酸乙酯與石油醚的體積比為1：10)，制得化合物4，產(chǎn)率為25％。

實(shí)施例3

步驟1、在氬氣保護(hù)下，將23.8mmol1，2，4-三甲氧基苯(化合物1)溶于80ml四氫呋喃中，攪拌中滴加47.6mmol四甲基乙二胺(tmeda)，降溫至0℃，滴加28.5mmol正丁基鋰，反應(yīng)1.5小時(shí)后，滴加35.7mmol三甲基氯硅烷(tmscl)，反應(yīng)30min，飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取三遍，加入無水硫酸鈉干燥，并用柱層析分離(乙酸乙酯與石油醚的體積比為1：50)，制得1，2，4-三甲氧基-3-三甲基硅基-苯(化合物2)，產(chǎn)率96％；

步驟2、在氬氣的保護(hù)下，將上述4.16mmol1，2，4-三甲氧基-3-三甲基硅基-苯(化合物2)溶于20ml四氫呋喃中，攪拌下加入8.32mmol四甲基乙二胺并降溫至--75～-80℃，再加入5.5mmol正丁基鋰，升溫至0℃反應(yīng)1.5h，再加入6.24mmol香葉基溴，攪拌反應(yīng)1h，飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取三遍，加入無水硫酸鈉干燥，旋干后用柱層析分離(純石油醚)，在使用柱層析分離式，會(huì)有部分產(chǎn)物直接脫掉tms，得到1，2，4-三甲氧基-6-香葉基-苯(化合物3)，未反應(yīng)的產(chǎn)物溶于30ml乙酸乙酯，0℃下加入10.4mmolki和14.56mmol四甲基乙二胺(tmscl)反應(yīng)4h，加飽和碳酸氫鈉淬滅，乙酸乙酯萃取，飽和亞硫酸氫鈉洗，加入無水硫酸鈉干燥，旋干，經(jīng)柱層析分離(乙酸乙酯與石油醚的體積比為1：40)兩步產(chǎn)率為72％；

步驟3、將0.65mmol1，2，4-三甲氧基-6-香葉基-苯(化合物3)溶于8ml乙腈中并降溫至0℃，再將2.29mmol硝酸鈰銨溶于2ml水中，制得硝酸鈰銨溶液，并將氧化劑溶液加入1，2，4-三甲氧基-6-香葉基-苯(化合物3)溶液中，反應(yīng)5min，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗3遍，加入無水硫酸鈉干燥，經(jīng)柱層析分離(乙酸乙酯與石油醚的體積比為1：10)，制得化合物4，產(chǎn)率為30％。

實(shí)施例4

步驟1、在氬氣保護(hù)下，將23.8mmol1，2，4-三甲氧基苯(化合物1)溶于80ml四氫呋喃中，攪拌中滴加35.7mmol四甲基乙二胺(tmeda)，降溫至0℃，滴加23.8mmol正丁基鋰，反應(yīng)1.5小時(shí)后，滴加42.84mmol三甲基氯硅烷(tmscl)，反應(yīng)30min，飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取三遍，加入無水硫酸鈉干燥，并用柱層析分離(乙酸乙酯與石油醚的體積比為1：50)，制得1，2，4-三甲氧基-3-三甲基硅基-苯(化合物2)，產(chǎn)率80％；

步驟2、在氬氣的保護(hù)下，將上述4.16mmol1，2，4-三甲氧基-3-三甲基硅基-苯(化合物2)溶于20ml四氫呋喃中，攪拌下加入9.15mmol四甲基乙二胺并降溫至-75～-80℃，再加入4.16mmol正丁基鋰，升溫至0℃反應(yīng)1.5h，再加入7.07mmol香葉基溴，攪拌反應(yīng)1h，飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取三遍，加入無水硫酸鈉干燥，旋干后用柱層析分離(純石油醚)，在使用柱層析分離式，會(huì)有部分產(chǎn)物直接脫掉tms，得到1，2，4-三甲氧基-6-香葉基-苯(化合物3)，未反應(yīng)的產(chǎn)物溶于30ml乙酸乙酯，0℃下加入10.4mmolki和14.56mmol四甲基乙二胺(tmscl)反應(yīng)4h，加飽和碳酸氫鈉淬滅，乙酸乙酯萃取，飽和亞硫酸氫鈉洗，加入無水硫酸鈉干燥，旋干，經(jīng)柱層析分離(乙酸乙酯與石油醚的體積比為1：40)兩步產(chǎn)率為60％；

步驟3、將0.65mmol1，2，4-三甲氧基-6-香葉基-苯(化合物3)溶于8ml乙腈中并降溫至0℃，再將2.6mmol硝酸鈰銨溶于2ml水中，制得硝酸鈰銨溶液，并將氧化劑溶液加入1，2，4-三甲氧基-6-香葉基-苯(化合物3)溶液中，反應(yīng)5min，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗3遍，加入無水硫酸鈉干燥，經(jīng)柱層析分離(乙酸乙酯與石油醚的體積比為1：10)，制得化合物4，產(chǎn)率為20％。

實(shí)施例5

步驟1、在氬氣保護(hù)下，將23.8mmol1，2，4-三甲氧基苯(化合物1)溶于80ml四氫呋喃中，攪拌中滴加59.5mmol四甲基乙二胺(tmeda)，降溫至0℃，滴加35.7mmol正丁基鋰，反應(yīng)1.5小時(shí)后，滴加47.6mmol三甲基氯硅烷(tmscl)，反應(yīng)30min，飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取三遍，加入無水硫酸鈉干燥，并用柱層析分離(乙酸乙酯與石油醚的體積比為1：50)，制得1，2，4-三甲氧基-3-三甲基硅基-苯(化合物2)，產(chǎn)率85％；

步驟2、在氬氣的保護(hù)下，將上述4.16mmol1，2，4-三甲氧基-3-三甲基硅基-苯(化合物2)溶于20ml四氫呋喃中，攪拌下加入10.4mmol四甲基乙二胺并降溫至-75～-80℃，再加入6.24mmol正丁基鋰，升溫至0℃反應(yīng)1.5h，再加入8.32mmol香葉基溴，攪拌反應(yīng)1h，飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取三遍，加入無水硫酸鈉干燥，旋干后用柱層析分離(純石油醚)，在使用柱層析分離式，會(huì)有部分產(chǎn)物直接脫掉tms，得到1，2，4-三甲氧基-6-香葉基-苯(化合物3)，未反應(yīng)的產(chǎn)物溶于30ml乙酸乙酯，0℃下加入10.4mmolki和14.56mmol四甲基乙二胺(tmscl)反應(yīng)4h，加飽和碳酸氫鈉淬滅，乙酸乙酯萃取，飽和亞硫酸氫鈉洗，加入無水硫酸鈉干燥，旋干，經(jīng)柱層析分離(乙酸乙酯與石油醚的體積比為1：40)兩步產(chǎn)率為55％；

步驟3、將0.65mmol1，2，4-三甲氧基-6-香葉基-苯(化合物3)溶于8ml乙腈中并降溫至0℃，再將3.25mmol硝酸鈰銨溶于2ml水中，制得硝酸鈰銨溶液，并將氧化劑溶液加入1，2，4-三甲氧基-6-香葉基-苯(化合物3)溶液中，反應(yīng)5min，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗3遍，加入無水硫酸鈉干燥，經(jīng)柱層析分離(乙酸乙酯與石油醚的體積比為1：10)，制得化合物4，產(chǎn)率為22％。

實(shí)施例6

步驟1、在氬氣保護(hù)下，將23.8mmol1，2，4-三甲氧基苯(化合物1)溶于80ml四氫呋喃中，攪拌中滴加47.6mmol四甲基乙二胺(tmeda)，降溫至0℃，滴加28.5mmol正丁基鋰，反應(yīng)1小時(shí)后，滴加35.7mmol三甲基氯硅烷(tmscl)，反應(yīng)20min，飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取三遍，加入無水硫酸鈉干燥，并用柱層析分離(乙酸乙酯與石油醚的體積比為1：50)，制得1，2，4-三甲氧基-3-三甲基硅基-苯(化合物2)，產(chǎn)率92％；

步驟2、在氬氣的保護(hù)下，將上述4.16mmol1，2，4-三甲氧基-3-三甲基硅基-苯(化合物2)溶于20ml四氫呋喃中，攪拌下加入8.32mmol四甲基乙二胺并降溫至-75～-80℃，再加入5.5mmol正丁基鋰，升溫至-10℃反應(yīng)1h，再加入6.24mmol香葉基溴，攪拌反應(yīng)0.5h，飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取三遍，加入無水硫酸鈉干燥，旋干后用柱層析分離(純石油醚)，在使用柱層析分離式，會(huì)有部分產(chǎn)物直接脫掉tms，得到1，2，4-三甲氧基-6-香葉基-苯(化合物3)，未反應(yīng)的產(chǎn)物溶于30ml乙酸乙酯，0℃下加入10.4mmolki和14.56mmol四甲基乙二胺(tmscl)反應(yīng)4h，加飽和碳酸氫鈉淬滅，乙酸乙酯萃取，飽和亞硫酸氫鈉洗，加入無水硫酸鈉干燥，旋干，經(jīng)柱層析分離(乙酸乙酯與石油醚的體積比為1：40)兩步產(chǎn)率為62％；

步驟3、將0.65mmol1，2，4-三甲氧基-6-香葉基-苯(化合物3)溶于8ml乙腈中并降溫至-30℃，再將2.29mmol硝酸鈰銨溶于2ml水中，制得硝酸鈰銨溶液，并將硝酸鈰銨溶液加入1，2，4-三甲氧基-6-香葉基-苯(化合物3)溶液中，反應(yīng)3min，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗3遍，加入無水硫酸鈉干燥，并用柱層析分離(乙酸乙酯與石油醚的體積比為1：10)，制得化合物4，產(chǎn)率為36％。

實(shí)施例7

步驟1、在氬氣保護(hù)下，將23.8mmol1，2，4-三甲氧基苯(化合物1)溶于80ml四氫呋喃中，攪拌中滴加47.6mmol四甲基乙二胺(tmeda)，降溫至0℃，滴加28.5mmol正丁基鋰，反應(yīng)2小時(shí)后，滴加35.7mmol三甲基氯硅烷(tmscl)，反應(yīng)40min，飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取三遍，加入無水硫酸鈉干燥，并用柱層析分離(乙酸乙酯與石油醚的體積比為1：50)，制得1，2，4-三甲氧基-3-三甲基硅基-苯(化合物2)，產(chǎn)率92％；

步驟2、在氬氣的保護(hù)下，將上述4.16mmol1，2，4-三甲氧基-3-三甲基硅基-苯(化合物2)溶于20ml四氫呋喃中，攪拌下加入8.32mmol四甲基乙二胺并降溫至-75～-80℃，再加入5.5mmol正丁基鋰，升溫至-10℃反應(yīng)2h，再加入6.24mmol香葉基溴，攪拌反應(yīng)1.5h，飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取三遍，加入無水硫酸鈉干燥，旋干后用柱層析分離(純石油醚)，在使用柱層析分離式，會(huì)有部分產(chǎn)物直接脫掉tms，得到1，2，4-三甲氧基-6-香葉基-苯(化合物3)，未反應(yīng)的產(chǎn)物溶于30ml乙酸乙酯，0℃下加入10.4mmolki和14.56mmol四甲基乙二胺(tmscl)反應(yīng)4h，加飽和碳酸氫鈉淬滅，乙酸乙酯萃取，飽和亞硫酸氫鈉洗，加入無水硫酸鈉干燥，旋干，經(jīng)柱層析分離(乙酸乙酯與石油醚的體積比為1：40)兩步產(chǎn)率為62％；

步驟3、將0.65mmol1，2，4-三甲氧基-6-香葉基-苯(化合物3)溶于8ml乙腈中并降溫至-30℃，再將2.29mmol硝酸鈰銨溶于2ml水中，制得硝酸鈰銨溶液，并將硝酸鈰銨溶液加入1，2，4-三甲氧基-6-香葉基-苯(化合物3)溶液中，反應(yīng)8min，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗3遍，加入無水硫酸鈉干燥，并用柱層析分離(乙酸乙酯與石油醚的體積比為1：10)，制得化合物4，產(chǎn)率為38％。

scabelloneb的制備方法，該方法具體為：

實(shí)施例8

將0.073mmol化合物4溶于8ml二氯甲烷中，加入0.365mmol2，6-二甲基吡啶，室溫下攪拌6h，加飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，旋干，經(jīng)柱層析分離(乙酸乙酯與石油醚的體積比為1：10)得到scabelloneb產(chǎn)率40％。

實(shí)施例9

將0.073mmol化合物4溶于8ml甲醇中，加入0.365mmol2，6-二甲基吡啶，室溫下攪拌6h，加飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，旋干，經(jīng)柱層析分離(乙酸乙酯與石油醚的體積比為1：10)得到scabelloneb產(chǎn)率35％。

實(shí)施例10

將0.073mmol化合物4溶于8ml二氯甲烷中，加入0.365mmol4-甲基吡啶，室溫下攪拌6h，加飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，旋干，經(jīng)柱層析分離得到scabelloneb(乙酸乙酯與石油醚的體積比為1：10)產(chǎn)率70％。

實(shí)施例11

將0.073mmol化合物4溶于8ml二氯甲烷中，加入0.365mmol三乙胺，室溫下攪拌30min，加飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，旋干，經(jīng)柱層析分離(乙酸乙酯與石油醚的體積比為1：10)得到scabelloneb產(chǎn)率99％。

實(shí)施例12

將0.073mmol化合物4溶于8ml甲醇中，加入0.365mmol三乙胺，室溫下攪拌30min，加飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，旋干，經(jīng)柱層析分離(乙酸乙酯與石油醚的體積比為1：10)得到scabelloneb產(chǎn)率95％。

實(shí)施例13

將0.073mmol化合物4溶于8ml二氯甲烷中，加入0.365mmol三乙胺，0℃下攪拌30min，加飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，旋干，經(jīng)柱層析分離(乙酸乙酯與石油醚的體積比為1：10)得到scabelloneb產(chǎn)率99％。

實(shí)施例14

將0.073mmol化合物4溶于8ml吡啶(此處吡啶既當(dāng)溶劑用又當(dāng)含氮的有機(jī)堿用)中，升溫至60℃，反應(yīng)4h，加飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，旋干，經(jīng)柱層析分離(乙酸乙酯與石油醚的體積比為1：10)得到scabelloneb產(chǎn)率69％。

實(shí)施例15

將0.073mmol化合物4溶于8ml二氯甲烷中，加入0.292mmol三乙胺，室溫下攪拌30min，加飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，旋干，經(jīng)柱層析分離(乙酸乙酯與石油醚的體積比為1：10)得到scabelloneb產(chǎn)率85％。

實(shí)施例16

將0.073mmol化合物4溶于8ml二氯甲烷中，加入0.438mmol三乙胺，室溫下攪拌30min，加飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，旋干，經(jīng)柱層析分離(乙酸乙酯與石油醚的體積比為1：10)得到scabelloneb產(chǎn)率80％。

譜圖檢測結(jié)果及分析如下：

對實(shí)施例1、實(shí)施例11所得產(chǎn)物進(jìn)行核磁共振檢測，檢測數(shù)據(jù)結(jié)果如下：

實(shí)施例1所的產(chǎn)物的具體檢測數(shù)據(jù)為¹hnmr(cdcl3，400mhz)：δ＝5.92(2h，s)，4.99(2h，t，j＝4hz)，4.84(2h，t，j＝4hz)，3.82(6h，s)，3.12(2h，m)，2.90(2h，m)，1.95(4h，m)，1.87(4h，m)，1.63(6h，s)，1.55(6h，s)，1.52(6h，s)ppm；¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ＝185.49，181.23，158.73，143.53，138.60，138.32，131.72，123.91，118.20，107.23，77.48，77.16，76.84，56.51，39.71，26.95，26.50，25.72，17.74，16.37ppm。

實(shí)施例11所得產(chǎn)物的具體檢測數(shù)據(jù)為：¹hnmr(cdcl3，400mhz)：δ＝6.40(1h，s，h-7)，6.00(1h，d，j＝9.3hz，h-5)，5.80(1h，s，h-2)，5.50(1h，brs，oh)，5.28(1h，d，j＝9.3hz，h-1′)，5.06(1h，m，h-2″)，5.01(1h，t，j＝6.6hz，h-6″)，4.93(1h，t，j＝6.6hz，h-5′)，3.89(3h，s，8-och3)，3.80(3h，s，3-och3)，3.57(1h，m，h-1″a)，3.36(1h，dd，j＝17.5，9.1hz，h-1″b)，1.97(4h，m，h2-4′，h2-5″)，1.94(2h，m，h2-3′)，1.92(3h，s，h3-9′)，1.87(2h，m，h2-4″)，1.62(3h，s，h3-9″)，1.59(3h，s，h3-8′)，1.57(3h，s，h3-10″)，1.51(3h，s，h3-7′)，1.49(3h，s，h3-8″)¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ＝182.7(c-1)，178.9(c-4)，157.9(c-3)，151.5(c-6a)，150.2(c-8)，144.5(c-2′)，139.3(c-9)，137.7(c-10b)，137.2(c-3″)，131.9(c-6′)，131.8*(c-7″)，130.9(c-4a)，126.9(c-10)，124.4(c-2″)，123.9(c-6″)，123.7(c-5′)，116.9(c-1′)，111.1(c-10a)，107.4(c-2)，98.5(c-7)，67.8(c-5)，56.3(3-och3)，56.2(8-och3)，40.0(c-4″)，39.9(c-3′)，26.7(c-1″)，26.4(c-4′)，26.3(c-5″)，25.8(c-8′)，25.7(c-9″)，17.7(c-7′)，17.6(c-8″)，17.4(c-9′)，16.7(c-10″)。

¹hnmr(cdcl3，400mhz)：δ＝6.40(1h，s，h-7)，6.00(1h，d，j＝9.3hz，h-5)，5.80(1h，s，h-2)，5.48(1h，brs，oh)，5.28(1h，d，j＝9.3hz，h-1′)，5.06(1h，m，h-2″)，5.01(1h，t，j＝6.6hz，h-6″)，4.93(1h，t，j＝6.6hz，h-5′)，3.89(3h，s，8-och3)，3.80(3h，s，3-och3)，3.57(1h，m，h-1″a)，3.36(1h，dd，j＝17.5，9.1hz，h-1″b)，1.98(4h，m，h2-4′，h2-5″)，1.94(2h，m，h2-3′)，1.93(3h，s，h3-9′)，1.87(2h，m，h2-4″)，1.62(3h，s，h3-9″)，1.59(3h，s，h3-8′)，1.56(3h，s，h3-10″)，1.50(3h，s，h3-7′)，1.49(3h，s，h3-8″)；¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ＝182.6(c-1)，178.7(c-4)，157.8(c-3)，151.4(c-6a)，150.0(c-8)，144.3(c-2′)，139.2(c-9)，137.6(c-10b)，137.1(c-3″)，131.7*(c-6′)，131.6*(c-7″)，130.8(c-4a)，126.8(c-10)，124.2(c-2″)，123.8(c-6″)，123.6(c-5′)，116.9(c-1′)，111.0(c-10a)，107.3(c-2)，98.4(c-7)，67.6(c-5)，56.1(3-och3)，56.1(8-och3)，39.8*(c-4″)，39.7*(c-3′)，26.5(c-1″)，26.3*(c-4′)，26.2*(c-5″)，25.6*(c-8′)，25.5*(c-9″)，17.6*(c-7′)，17.5*(c-8″)，17.2(c-9′)，16.5(c-10″)。

通過檢測數(shù)據(jù)可以看出該方法制備得到化合物4、scabelloneb中不同化學(xué)環(huán)境中的h原子出峰位置穩(wěn)定，無雜質(zhì)峰，純度高，分離性好，產(chǎn)率高。

由于實(shí)施例2至實(shí)施例7任一所得產(chǎn)物的檢測數(shù)據(jù)與實(shí)施例1所得產(chǎn)物的檢測數(shù)據(jù)相同，實(shí)施例8至實(shí)施例14任一所得產(chǎn)物的檢測數(shù)據(jù)與實(shí)施例11所得產(chǎn)物的檢測數(shù)據(jù)相同，因此，不再對除實(shí)施例1、實(shí)施例11任一所得產(chǎn)物進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

以上所述，僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非用于限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。