本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種替諾昔康的合成方法。
背景技術(shù)：
替諾昔康(tenoxicam，1)，化學(xué)名為4-羥基-2-甲基-n-(2-吡啶基)-2h-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物，是瑞士羅氏公司開發(fā)的非甾體抗炎藥，1987年首次在丹麥、韓國和瑞士上市，臨床主治類風濕性關(guān)節(jié)炎、退化性關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)外病變、扭傷、肩周炎、勞損及急性痛風等。
目前替諾昔康的合成方法主要有兩種，一是以3-氯磺?；绶?2-碳酸甲酯為原料，與甘氨酸甲酯鹽酸鹽反應(yīng)，然后在堿性條件下環(huán)合，硫酸二甲酯或者碘甲烷甲基化，然后氨解制得替諾昔康，具體路線如下：
但該合成方法存在一定的缺陷，該合成路線用到碘甲烷或者硫酸二甲酯，劇毒，并且收率較低。
另一種合成方案同樣是以3-氯磺?；绶?2-碳酸甲酯為原料，與肌氨酸甲酯鹽酸鹽反應(yīng)，在堿性條件下環(huán)合，然后氨解制得替諾昔康。具體路線如下：
上述兩個合成方案，共同存在一個問題：氨解反應(yīng)溫度在130～140℃，且反應(yīng)時間在18～35小時；在高溫條件下長時間反應(yīng)，原料的產(chǎn)物部分發(fā)生分解，生成雜質(zhì)，導(dǎo)致產(chǎn)品色澤較差，雜質(zhì)難于分離純化，造成產(chǎn)品純度不高。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種能夠提高產(chǎn)品收率及改善產(chǎn)品純度，且綠色環(huán)保的替諾昔康的合成方法。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種替諾昔康的合成方法，其創(chuàng)新點在于：所述合成方法包括如下步驟：
(1)3-[[n-(甲氧羰基)甲基]磺?；鵠-2-噻吩甲酸甲酯溶于醇溶液中，在對應(yīng)的醇鈉條件下環(huán)合合成4-羥基-2h-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物；
(2)4-羥基-2h-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物溶于二甲基甲酰胺中，在堿催化下與碳酸二甲酯反應(yīng)，然后與2-氨基吡啶反應(yīng)制備替諾昔康，其制備路線如下：
進一步地，所述步驟(1)中的醇為甲醇、乙醇或叔丁醇中的任一種，步驟(1)中對應(yīng)的醇鈉為甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉中的任一種。
進一步地，所述步驟(1)中的醇為甲醇，步驟(1)中對應(yīng)的醇鈉為甲醇鈉。
進一步地，所述步驟(1)中的醇鈉的摩爾用量為3-[[n-(甲氧羰基)甲基]磺?；鵠-2-噻吩甲酸甲酯的4-6倍。
進一步地，所述步驟(2)中的堿為氫氧化鉀、碳酸鉀或1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯中的任一種。
進一步地，所述步驟(2)中的堿為碳酸鉀。
進一步地，所述步驟(2)中的堿與4-羥基-2h-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物的摩爾量比為1:1.3～1.5，步驟(2)的整個反應(yīng)時間為8～12h。
本發(fā)明的優(yōu)點在于：本發(fā)明替諾昔康的合成方法，以3-[[n-(甲氧羰基)甲基]磺?；鵠-2-噻吩甲酸甲酯為起始原料，經(jīng)環(huán)合，得到4-羥基-2h-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物中間體，然后一鍋法與碳酸二甲酯，2-氨基吡啶反應(yīng)制得替諾昔康，該合成方法路線短，無危險工藝，綠色環(huán)保，且避免了最后一步的氨解，使得反應(yīng)完全，收率≥80％，原料、產(chǎn)物不發(fā)生碳化和分解，副反應(yīng)減少，產(chǎn)品易于純化，產(chǎn)品純度能達99.85％，是一條可實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的合成工藝。
具體實施方式
下面的實施例可以使本專業(yè)的技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。
實施例14-羥基-2h-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物的制備(i)
3-[[n-(甲氧羰基)甲基]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯100kg、質(zhì)量百分濃度為27％的甲醇鈉160kg和無水甲醇400kg,攪拌回流反應(yīng)2h，冷卻，加水(1200l)稀釋，并用質(zhì)量百分濃度為10％鹽酸調(diào)至中性，蒸除溶劑；剩余物冷卻后用質(zhì)量百分濃度為10％鹽酸酸化至ph3；過濾，濾餅經(jīng)水洗、干燥，得黃綠色固體79kg,收率91％。
其具體反應(yīng)如下：
實施例2替諾昔康的制備(ii)
將4-羥基-2h-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物260kg，溶于500kgdmf中，加入碳酸鉀150kg,升溫至140℃，并滴加120kg的碳酸二甲酯，2h內(nèi)滴完，滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)5h,之后補加140kg碳酸鉀，滴加300公斤的2-氨基吡啶的二甲基甲酰胺溶液(dmf)(120kg2-氨基吡啶溶于180公斤dmf中)，2h滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻過濾除去碳酸鉀，濾液減壓回收大部分dmf,殘留物加入質(zhì)量百分濃度為3％的氫氧化鈉堿水，活性炭脫色，過濾，濾液用精制鹽酸中和至ph＝3-4，析出淡黃色固體，離心，物料水洗至中性，烘干，得黃色固體276kg,收率83％，產(chǎn)品純度99.85％。
其具體反應(yīng)如下：
以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征以及本發(fā)明的優(yōu)點。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種變化和改進，這些變化和改進都落入要求保護的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護范圍由所附的權(quán)利要求書及其等效物界定。