本發(fā)明涉及一種藥物化合物的制備方法，具體涉及一種有效降低頭孢替坦二鈉聚合物的方法。

背景技術(shù)：

頭孢替坦二鈉為半合成廣譜頭孢霉素。對(duì)革蘭陰性菌的作用較第二代頭孢菌素強(qiáng)。為β內(nèi)酰胺類廣譜抗生素，具有第三代頭孢菌類抗菌譜廣的特性。由于頭孢替坦酸的制備過程會(huì)產(chǎn)生聚合物，而頭孢替坦酸制備頭孢替坦二鈉的過程中聚合物的含量不會(huì)降低，有時(shí)還會(huì)進(jìn)一步增加。在本發(fā)明之前，頭孢替坦二鈉的聚合物控制只能通過降低頭孢替坦酸的聚合物含量來實(shí)現(xiàn)。當(dāng)頭孢替坦酸的聚合物含量>0.5％時(shí)，就意味這該批次頭孢替坦酸制備頭孢替坦二鈉聚合物有超標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)。有關(guān)文獻(xiàn)和專利對(duì)如何控制和降低聚合物的報(bào)道非常少。

頭孢替坦酸制備頭孢替坦二鈉的合成路線如下：

現(xiàn)有技術(shù)中的成鹽方法是將頭孢替坦酸懸浮與水中，加入碳酸氫鈉，調(diào)節(jié)ph至一定數(shù)值，溶液加入活性炭過濾，再經(jīng)過膜過濾、凍干得頭孢替坦二鈉成品。

相關(guān)專利cn101050219a、cn102247375a等，相關(guān)專利沒有有關(guān)頭孢替坦酸制備成頭孢替坦二鈉前后聚合物含量比較的報(bào)道。

本

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種頭孢替坦二鈉的制備方，其可以有效降低頭孢替坦二鈉中聚合物的產(chǎn)生，它的關(guān)鍵點(diǎn)在于我們?cè)陬^孢替坦成鹽的過程中引入了一定量的吸附劑(諸如al2o3、硅藻土、sio2等)，可有效地吸附部分雜質(zhì)和聚合物，從而達(dá)到控制聚合物含量的目的。實(shí)驗(yàn)顯示，當(dāng)頭孢替坦酸聚合物>0.5％時(shí)，用本發(fā)明制備成頭孢替坦二鈉聚合物含量與不用本發(fā)明吸附劑制備的頭孢替坦二鈉相比可降低30-60％。

本發(fā)明操作簡單，添加的吸附劑成本低、對(duì)環(huán)境無污染，適合產(chǎn)業(yè)化。

具體方案如下：

頭孢替坦酸在吸附劑的存在下與碳酸氫鈉反應(yīng)，生成頭孢替坦二鈉，同時(shí)有效降低聚合物含量。

具體投料重量比為：頭孢替坦酸:碳酸氫鈉:吸附劑＝1:(0.2～0.3):(0.5～2.0)。

優(yōu)選的投料重量比為：頭孢替坦酸:碳酸氫鈉:吸附劑＝1:0.25:(0.7～1.0)。

所述吸附劑選自al2o3、硅藻土、sio2中的一種或多種的混合物。

優(yōu)選的吸附劑為al2o3。

反應(yīng)優(yōu)選溫度為0～20℃，進(jìn)一步優(yōu)選為5℃。

反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為10～60min，進(jìn)一步優(yōu)選為15～30min。

附圖說明

圖1為實(shí)施例1中頭孢替坦酸聚合物hplc圖譜；

圖2為實(shí)施例1中頭孢替坦二鈉聚合物hplc圖譜。

具體實(shí)施方式

對(duì)比例1

在250ml反應(yīng)瓶中投入50ml注射用水，攪拌下加入20g頭孢替坦酸(頭孢替坦酸聚合物含量：0.52％)，冷卻至5℃，慢慢加入固體碳酸氫鈉約5g左右，調(diào)節(jié)溶液ph至5.5，攪拌至ph穩(wěn)定，加入0.5g活性炭，攪拌15min，過濾，濾液再用0.22μ濾膜過濾一次，濾液裝入凍干盤冷凍干燥。得凍干粉19g(孢替坦二鈉聚合物含量：0.56％)。

實(shí)施例1

在250ml反應(yīng)瓶中投入50ml注射用水，攪拌下加入20g頭孢替坦酸(頭孢替坦酸聚合物含量：0.59％)，冷卻至5℃，慢慢加入固體碳酸氫鈉約5g左右，調(diào)節(jié)溶液ph至5.5，攪拌至ph穩(wěn)定，加入15g中性al2o3，攪拌15min，將0.5g活性炭用注射用水洗滌過濾在布氏漏斗上備用，將反應(yīng)液傾入在活性炭上過濾，濾液再用0.22μ濾膜過濾一次，濾液裝入凍干盤冷凍干燥。得凍干粉18.5g(孢替坦二鈉聚合物含量：0.2％)。頭孢替坦酸聚合物hplc圖譜見圖1；頭孢替坦二鈉聚合物hplc圖譜見圖2。

實(shí)施例2

在250ml反應(yīng)瓶中投入50ml注射用水，攪拌下加入20g頭孢替坦酸(頭孢替坦酸聚合物含量：0.52％)，冷卻至5℃，慢慢加入固體碳酸氫鈉約5g左右，調(diào)節(jié)溶液ph至5.5，攪拌至ph穩(wěn)定，加入10g中性al2o3，10g(200-300目)sio2攪拌15min，將0.5g活性炭用注射用水洗滌過濾在布氏漏斗上備用，將反應(yīng)液傾入在活性炭上過濾，濾液再用0.22μ濾膜過濾一次，濾液裝入凍干盤冷凍干燥。得凍干粉18g(孢替坦二鈉聚合物含量：0.32％)。

實(shí)施例3

在250ml反應(yīng)瓶中投入50ml注射用水，攪拌下加入20g頭孢替坦酸(頭孢替坦酸聚合物含量：0.59％)，冷卻至5℃，慢慢加入固體碳酸氫鈉約5g左右，調(diào)節(jié)溶液ph至5.5，攪拌至ph穩(wěn)定，加入15g中性硅藻土，攪拌15min，將0.5g活性炭用注射用水洗滌過濾在布氏漏斗上備用，將反應(yīng)液傾入在活性炭上過濾，濾液再用0.22μ濾膜過濾一次，濾液裝入凍干盤冷凍干燥。得凍干粉18g(孢替坦二鈉聚合物含量：0.30％)

實(shí)施例4

在反應(yīng)釜中加入5l注射用水,冷至5-7℃，加入1.2kg頭孢替坦酸(頭孢替坦酸聚合物含量：0.3％)，分批加入固體碳酸氫鈉，共320g，ph為5，攪拌，再用飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)至ph為4.8-5恒定，加入中性氧化鋁870g，攪拌15min。將80g活性炭用注射用水洗滌過濾在布氏漏斗上備用，將反應(yīng)液傾入在活性炭上過濾，濾液再用0.22μ濾膜過濾至無菌室，冷凍干燥，粉碎后得頭孢替坦二鈉1.1kg(孢替坦二鈉聚合物含量：0.20％)。

表1本發(fā)明實(shí)施例4的檢測結(jié)果

技術(shù)特征：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種有效降低頭孢替坦二鈉中聚合物的方法，它的關(guān)鍵點(diǎn)在于我們?cè)陬^孢替坦成鹽的過程中引入了一定量的諸如Al2O3、硅藻土、SiO2等的吸附劑，可有效地吸附部分雜質(zhì)和聚合物，從而達(dá)到控制聚合物的目的。實(shí)驗(yàn)顯示，當(dāng)頭孢替坦酸聚合物>0.5％時(shí)，用本發(fā)明制備成頭孢替坦二鈉聚合物含量可降低30-60％。本發(fā)明操作簡單，添加的吸附劑成本低、對(duì)環(huán)境無污染，適合產(chǎn)業(yè)化。

技術(shù)研發(fā)人員：朱陽;施麗蓓;郝惠慶;張曉航;顧惠華;胡佳英
受保護(hù)的技術(shù)使用者：上海醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司;上海新亞藥業(yè)有限公司
技術(shù)研發(fā)日：2015.12.25
技術(shù)公布日：2017.07.04