本發(fā)明涉及與腫瘤相關(guān)的藥物學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類o-芐基取代的異羥肟酸衍生物及其制備方法和藥物的用途。
背景技術(shù)：
：惡性腫瘤是一種復(fù)雜的疾病，目前已成為繼心腦血管疾病后威脅人類生命健康的第二大殺手。由于惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制的多樣性以及其容易轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的特性，使其治療成為一大難題。惡性腫瘤通過多種遺傳和分子的改變影響細(xì)胞的增殖、分化及功能，表觀遺傳學(xué)修飾在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用；組蛋白修飾作為表觀遺傳學(xué)的重要研究?jī)?nèi)容，主要包括組蛋白末端的乙?；⒓谆?、磷酸化、泛素化和adp核糖基化修飾等。其中組蛋白去乙酰化酶是表觀遺傳學(xué)研究的熱點(diǎn)，組蛋白乙酰化受一對(duì)功能相互拮抗的蛋白酶組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(histoneacetyltransferases,hats)和組蛋白去乙?；?histonedeacetylases,hdacs)調(diào)控。正常細(xì)胞中，這一對(duì)酶處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，hats的作用使組蛋白末段乙?；嬲购诵◇w結(jié)構(gòu)、激活基因轉(zhuǎn)錄，而hdacs的功能相反，抑制基因轉(zhuǎn)錄，目前已證實(shí)其功能異常與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有直接關(guān)系，許多hdacs家族成員的表達(dá)和活性在多種腫瘤病例中都有上調(diào)表現(xiàn)，如大腸癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤、早幼粒細(xì)胞白血病，表明hdacs與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，因而hdacs成為抗腫瘤藥物研究的重要靶酶之一。hdacs抑制劑一直都是在抗腫瘤藥物研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一，其中異羥肟酸類是目前研究較多較深入的一類，如2006年,2009年和2015年美國(guó)食品藥物管理局（fda）分別批準(zhǔn)用于皮膚t細(xì)胞淋巴瘤治療的藥物伏立諾他（saha），羅米地辛（fk228）和用于多發(fā)性骨髓瘤的帕比司他(panobinostat)均為異羥肟酸類hdacs抑制劑。本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)新穎的o-芐基取代的異羥肟酸衍生物，其對(duì)hdacs有明顯的抑制作用，同時(shí)對(duì)白血病和肺癌有明顯的活性。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一類o-芐基取代的異羥肟酸衍生物，其可藥用鹽、水合物、前藥或以任何形式代謝形成的代謝產(chǎn)物；本發(fā)明同時(shí)還提供o-芐基取代的異羥肟酸衍生物在制備方法，治療由組蛋白去乙?；附閷?dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的目的是這樣來實(shí)現(xiàn)的，一類o-芐基取代的異羥肟酸衍生物的通式（ⅰ）為：（?。┦街衦選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、氰基、硝基，其中所述烷基、烷氧基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、氰基、硝基所取代。優(yōu)選的本發(fā)明具有通式（?。┑幕衔铮龌衔镞x自：1-芐氧基-3-（2-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)乙基脲（ⅰ-1）1-(3-甲基芐氧基)-3-（2-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)乙基脲（ⅰ-2）1-(4-甲基芐氧基)-3-（2-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)乙基脲（ⅰ-3）1-(2-氟芐氧基)-3-（2-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)乙基脲（ⅰ-4）1-(3-氟芐氧基)-3-（2-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)乙基脲（ⅰ-5）1-(4-氟芐氧基)-3-（2-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)乙基脲（ⅰ-6）1-(2-氯芐氧基)-3-（2-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)乙基脲（ⅰ-7）1-(3-氯芐氧基)-3-（2-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)乙基脲（ⅰ-8）1-(4-氯芐氧基)-3-（2-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)乙基脲（ⅰ-9）1-(4-溴芐氧基)-3-（2-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)乙基脲（ⅰ-10）。本發(fā)明提供的化合物是新型o-芐基取代的異羥肟酸衍生物，其具有組蛋白乙酰化酶(hdacs)抑制作用，因而可用于與這種酶有關(guān)的疾病的治療。為此，本發(fā)明還特別涉及上述的具有通式（ⅰ）的化合物，其可藥用鹽、水合物、前藥或以任何形式代謝形成的代謝產(chǎn)物在制備治療由組蛋白乙酰化酶介導(dǎo)的疾病中的應(yīng)用。本發(fā)明采取的又一技術(shù)方案是：一種用于治療由組蛋白乙酰化酶介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，其有效成分至少含有上述的通式的化合物，其可藥用鹽、水合物、前藥或以任何形式代謝形成的代謝產(chǎn)物根據(jù)本發(fā)明，所述的組蛋白乙?；附閷?dǎo)的疾病包括惡性腫瘤，惡性腫瘤包括但不限于白血病、肝癌、結(jié)腸癌、胃癌、腎癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、淋巴瘤、纖維肉瘤、卵巢癌、宮頸癌、黑色素瘤和前列腺癌等。本發(fā)明同時(shí)涉及所述的化合物在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述通式（ⅰ）的化合物可通過式（ⅱ）的化合物與式（ⅲ）的化合物反應(yīng)來制備：其中，r如通式（?。┲兴?。該反應(yīng)在一種溶劑中進(jìn)行，所述溶劑例如為乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、丙酮、二甲亞砜，反應(yīng)溫度為0℃至溶劑的回流溫度，反應(yīng)采用式（ⅱ）和式（ⅲ）等摩爾質(zhì)量；在堿存在下進(jìn)行，所述的堿包括無機(jī)堿和有機(jī)堿，所述的無機(jī)堿可以提及例如，堿金屬碳酸鹽類例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等；堿金屬碳酸鹽類如碳酸氫鉀等；堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等；所述的有機(jī)堿可以提及例如三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、正丁基鋰、叔丁醇鉀等。本發(fā)明中化合物的抗hdacs活性及抗腫瘤細(xì)胞活性可以通過使用如下所述的測(cè)定方法測(cè)定。以下生物學(xué)測(cè)試實(shí)施例描述解釋本發(fā)明。本發(fā)明測(cè)試?yán)芯唧w條件的實(shí)驗(yàn)方法通常按常規(guī)條件或按照商品制造廠商所建議的條件。未注明具體來源的試劑，為市場(chǎng)購買的常用試劑。測(cè)試?yán)?本發(fā)明化合物對(duì)hdacs的抑制活性可以通過使用如下所述的測(cè)定方法測(cè)定：將hela細(xì)胞提取物與buffer按照1：2的體積比進(jìn)行稀釋；用buffer將化合物稀釋成5×終濃度；用buffer將底物稀釋50倍(1mm，2×終濃度)；colordelystmdeveloper檢測(cè)試劑在使用前30min內(nèi)配置：首先用預(yù)冷的buffer將colordelystmdeveloper稀釋20倍(如，50μl加950μl的buffer)，然后用新鮮配制的developer溶液將tsa稀釋100倍；96孔板中，每孔分別加入15μl稀釋后的酶和10μl待測(cè)化合物，37℃孵育5min，加入25μl的底物(空白孔不加酶及化合物，加buffer代替；對(duì)照孔化合物用buffer代替)，將96孔板置于37℃搖床中孵育30min；每孔加入50μl現(xiàn)配制的colordelystmdeveloper，繼續(xù)孵育30min；酶標(biāo)儀上測(cè)定405nm條件下的紫外吸光度值，通過測(cè)定對(duì)照組和目標(biāo)化合物組的405nm吸光度，可計(jì)算化合物的抑制率并求得ic50值，結(jié)果見表1。表1：hdacs抑制活性化合物編號(hào)ic50(μm)化合物編號(hào)ic50(μm)ⅰ-10.95±0.03ⅰ-76.84±1.10ⅰ-22.01±0.41ⅰ-81.49±0.14ⅰ-31.23±0.17ⅰ-94.52±0.66ⅰ-47.38±0.99ⅰ-100.21±0.01ⅰ-50.37±0.02saha(對(duì)照藥物)1.65±0.22ⅰ-68.63±1.02結(jié)論：本發(fā)明所有化合物對(duì)hdacs具有明顯的抑制作用，其中ⅰ-1、ⅰ-3、ⅰ-5、ⅰ-8、ⅰ-10對(duì)hdacs的抑制作用強(qiáng)于對(duì)照藥物saha。測(cè)試?yán)?本發(fā)明中化合物的抗腫瘤活性可以采用如下的測(cè)定方法測(cè)定：每種化合物在使用前溶于dmso中，然后用含1%dmso與5%新鮮小牛血清的rpmi-1640稀釋為5～6個(gè)濃度梯度。將處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的腫瘤細(xì)胞,調(diào)整至適宜細(xì)胞密度，接種于96孔培養(yǎng)板內(nèi)，同時(shí)加入稀釋藥液或陰性對(duì)照液10μl/孔，均設(shè)五復(fù)孔。另外，每塊培養(yǎng)板上另設(shè)兩個(gè)調(diào)零孔。將96孔板移入37℃、5%co2、飽和濕度的培養(yǎng)箱內(nèi)，培養(yǎng)2d后，加入5mg/mlmtt試液20μl/孔，于37℃、5%co2、飽和濕度條件下繼續(xù)培養(yǎng)4h后，終止培養(yǎng)。然后加入三聯(lián)溶解液100μl/孔，于37℃放置過夜。用空白對(duì)照組調(diào)零，在酶標(biāo)儀上于570nm波長(zhǎng)處測(cè)定各孔吸光度od值。根據(jù)結(jié)果計(jì)算ic50。結(jié)果見表2表2：優(yōu)選化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞的活性結(jié)論：本發(fā)明化合物對(duì)白血病和結(jié)腸癌有明顯活性。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。需要說明的是，下述實(shí)施例僅是用于說明，而并非用于限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)所做出的各種變化均就在本申請(qǐng)權(quán)利要求所要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。實(shí)施例1n-[2-（5-甲氧基-3-吲哚）乙基]-氨基甲酸-4-硝基苯酯（ⅱ）5-甲氧基色胺19.02g(0.1mol)懸浮于干燥的二氯甲烷200ml和吡啶8.00ml(0.2mol)中，冰浴攪拌。稱取4-硝基氯甲酸苯酯20.16g(0.1mol)預(yù)溶于100ml干燥二氯甲烷中，緩慢滴加至上述懸浮液，冰浴攪拌反應(yīng)4h,反應(yīng)液用水(3×150ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后，減壓抽濾得黃色粘稠物，加入100ml乙醇溶解，冰箱析晶4h，有大量固體析出，過濾，并用乙醚洗滌，置紅外燈下干燥，得到黃色粉末狀固體,稱量為28.01g,收率78.90%,mp.167～170℃。1hnmr(600mhz,cdcl3)δ3.85(s,3h,ch3)；5.19(s,1h,nh)；7.97(s,1h,nh)；3.03(t,j=6.6hz,2h,ch2)；3.62(q,j=6.6hz,2h,ch2)；8.22(m,2h,arh);7.21(m,3h,arh);7.06(d,j=2.4hz,2h,arh)；7.02(m,1h,arh)。ir(kbr)cm-1:3400.3(nh)，3305.8(nh)，1722.3(c=o).esi-ms:378.20[m+na]+。實(shí)施例2o-芐基-羥胺鹽酸鹽（ⅲ-1）將裝有150ml精制無水乙醇的圓底燒瓶放在冰浴中，后稱取7.00g(0.3mol)金屬鈉，分批投入到圓底燒瓶中，并不斷攪拌。待鈉全部溶解后，將21.93g(0.3mol)丙酮肟預(yù)溶于100ml精制無水乙醇中，滴加到乙醇鈉溶液中，并室溫?cái)嚢?h。量取氯化芐34.60ml(37.97g,0.3mol),緩慢滴加到反應(yīng)混合液中，室溫?cái)嚢?h后，有大量白色固體生成，加入30ml水淬滅，用乙醚150ml×3進(jìn)行萃取，合并3次淺黃色的萃取液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后抽濾，濾液經(jīng)常壓蒸餾、旋蒸后得黃色油狀液體1a。將所得的黃色油狀液體1a緩慢滴加到60ml濃鹽酸中，室溫?cái)嚢柽^夜。旋蒸至有大量白色固體析出，放冷后抽濾，濾餅用適量無水乙醇和乙酸乙酯交替洗滌，母液回收同法進(jìn)行二次析晶，合并兩次收集的固體，置紅外燈下干燥，得白色固體23.46g,收率49.17%,mp.204～205℃。實(shí)施例31-芐氧基-3-（2-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)乙基脲（ⅰ-1）o-芐基-羥胺鹽酸鹽15.96g(0.1mol)懸浮于200ml干燥的二氯甲烷和27.88ml(0.2mol)三乙胺中。稱取n-[2-（5-甲氧基-3-吲哚）乙基]-氨基甲酸-4-硝基苯酯35.50g(0.1mol)預(yù)溶于200ml干燥二氯甲烷中，加入上述混懸液中，45℃攪拌反應(yīng)6h后，依次用1mhcl(200ml)、h2o(2×200ml)、1mnahco3(200ml)、h2o(2×200ml)洗滌，有機(jī)相過柱，得白色固體(略帶淺黃色),置紅外燈下干燥后稱量為21.22g,收率62.59%,mp.89～92℃。1hnmr(600mhz,cdcl3)δ3.87(s,3h,ch3)；5.75(s,1h,nh)；7.93(s,1h,nh)；2.92(t,j=6.6hz,2h,ch2)；3.55(q,j=6.6hz,2h,ch2)；4.60(s,2h,ch2)；7.30(m,4h,arh);7.17(m,2h,arh);7.24(d,j=2.4hz,1h,arh);7.06(t,j=9.8hz,1h,arh)；6.98(s,1h,arh)；6.90(m,1h,arh)。13cnmr(151mhz,dmso)δ160.13；153.46；136.97；131.90；129.13；128.45；128.09；123.73；112.45；112.03；111.52；100.78；77.72；55.83；40.56；26.24；ir(kbr)cm-13419.6(nh),3195.8(nh),1651.0(c=o)。hrms-esi:340.1661([m+h]+，calcdforc19h22n3o3:340.1662)。實(shí)施例41-(3-甲基芐氧基)-3-（2-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)乙基脲（ⅰ-2）合成方法同ⅰ-1，得白色固體23.81g,收率67.45%,mp.106～108℃。1hnmr(600mhz,cdcl3)δ3.87(s,3h,ch3);2.32(s,3h,ch3)；5.76(s,1h,nh)；7.88(s,1h,nh)；2.92(t,j=6.6hz,2h,ch2)；3.56(q,j=6.6hz,2h,ch2)；4.60(s,2h,ch2)；7.26(s,1h,arh);7.19(s,1h,arh);7.07(m,2h,arh)；6.98(s,j=8.0hz,1h,arh)；6.88(q,j=2.4hz,2h,arh)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ154.13；138.41；135.15；131.48；129.84；129.53；128.59；127.83；126.12；122.75；112.79；112.52；111.95；100.57；78.60；55.92；39.85；25.61；21.30；ir(kbr)cm-13435.0(nh),3074.3(nh)，1624.0(c=o)。hrms-esi:354.1803([m+h]+，calcdforc20h24n3o3:354.1818)。實(shí)施例51-(4-甲基芐氧基)-3-（2-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)乙基脲（ⅰ-3）合成方法同ⅰ-1，得白色固體24.99g,收率70.80%,mp.103～106℃。1hnmr(600mhz,cdcl3)δ3.87(s,3h,ch3)；5.74(s,1h,nh)；7.94(s,1h,nh)；2.90(t,j=6.6hz,2h,ch2)；3.54(q,j=6.6hz,2h,ch2)；4.60(s,2h,ch2)；7.29(s,1h,arh);7.06(dt,j=7.2hz,5h,arh);6.99(s,1h,arh)；6.89(m,1h,arh)。13cnmr(151mhz,dmso)δ160.12；153.46；137.72；133.88；131.92；129.27；129.22；128.08；123.74；112.45；112.02；111.52；100.78；77.61；55.83；40.56；26.23；21.27；ir(kbr)cm-13415.7(nh)，3319.3(nh)，3197.8(nh)，1596.9(c=o)。hrms-esi:354.1796([m+h]+，calcdforc20h24n3o3:354.1818)。實(shí)施例61-(2-氟芐氧基)-3-（2-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)乙基脲（ⅰ-4）合成方法同ⅰ-1，得白色固體22.11g,收率61.92%,mp.156～159℃。1hnmr(600mhz,cdcl3)δ3.87(s,3h,ch3)；5.24(s,1h,nh)；7.87(s,1h,nh)；2.97(t,j=6.6hz,2h,ch2)；3.60(q,j=6.6hz,2h,ch2)；4.77(s,2h,ch2)；7.41(s,1h,arh);7.11(s,1h,arh);7.24(d,j=2.4hz,1h,arh);7.05(d,j=2.4hz,2h,arh)；6.92(s,1h,arh)；6.86(q,j=2.4hz,1h,arh);6.05(s,1h,arh)。13cnmr(151mhz,dmso)δ153.44；131.89；131.09；128.06；124.62；123.68；115.56；115.42；112.42；112.07；111.51；100.79；55.84；48.00；40.62；40.55；26.39；ir(kbr)cm-13411.8(nh),3062.7(nh),1215.1(cf),1539.1(c=o)。hrms-esi:358.1552([m+h]+，calcdforc19h21n3o3f:358.1567)。實(shí)施例71-(3-氟芐氧基)-3-（2-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)乙基脲（ⅰ-5）合成方法同ⅰ-1，得白色固體22.58g,收率63.25%,mp.98～101℃。1hnmr(600mhz,cdcl3)δ3.87(s,3h,ch3)；5.74(s,1h,nh)；7.98(s,1h,nh)；2.93(t,j=6.6hz,2h,ch2)；3.57(q,j=6.6hz,2h,ch2)；4.60(s,2h,ch2)；7.29(s,1h,arh);7.27(s,1h,arh);7.24(d,j=2.4hz,1h,arh);7.05(d,j=2.4hz,1h,arh)；6.99(s,1h,arh)；6.94(d,j=7.2hz,1h,arh)；6.88(q,j=2.4hz,2h,arh);7.28(d,j=7.8hz,2h,arh);7.17(d,j=7.8hz,2h,arh)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ154.15；131.51；130.28；130.23；127.82；124.54；122.74；115.83；115.74；115.69；115.61；112.71；112.56；112.01；100.56；77.54；55.91；39.86；25.51；ir(kbr)cm-13411.8(nh),3199.7(nh)，3064.7(nh)，1220.9(ccl),1651.0(c=o)。hrms-esi:358.1568([m+h]+，calcdforc19h21n3o3f:358.1567)。實(shí)施例81-(4-氟芐氧基)-3-（2-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)乙基脲（ⅰ-6）合成方法同ⅰ-1，得白色固體25.06g,收率70.20%,mp.138～140℃。1hnmr(600mhz,cdcl3)δ3.87(s,3h,ch3)；5.73(s,1h,nh)；7.96(s,1h,nh)；2.93(t,j=6.6hz,2h,ch2)；3.57(q,j=6.6hz,2h,ch2)；4.60(s,2h,ch2)；7.29(s,1h,arh);7.27(s,1h,arh);7.24(d,j=2.4hz,1h,arh);7.05(d,j=2.4hz,1h,arh)；7.02(m,1h,arh)；6.99(s,1h,arh)；6.95(d,j=7.5hz,1h,arh)；6.88(q,j=2.4hz,2h,arh)。13cnmr(151mhz,dmso)δ160.10；153.46；133.24；133.22；131.90；131.45；131.39；128.09；123.73；115.50；115.35；112.46；112.02；111.53；100.77；76.84；55.83；40.56；26.23；ir(kbr)cm-13413.8(nh),3186.2(nh)，3068.5(nh)，1211.2(cf),1604.7(c=o)。hrms-esi:358.1549([m+h]+，calcdforc19h21n3o3f:358.1567)。實(shí)施例91-(2-氯芐氧基)-3-（2-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)乙基脲（ⅰ-7）合成方法同ⅰ-1，得白色固體22.57g,收率60.44%,mp.108～110℃。1hnmr(600mhz,cdcl3)δ3.87(s,3h,ch3)；δ3.87(s,3h,ch3)；5.74(s,1h,nh)；8.00(s,1h,nh)；2.93(t,j=6.6hz,2h,ch2)；3.57(q,j=6.6hz,2h,ch2)；4.58(s,2h,ch2)；7.29(m,2h,arh);7.20(m,2h,arh);7.03(m,2h,arh);6.99(s,1h,arh)；6.88(q,j=2.4hz,1h,arh).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ159.66；154.11；137.26；131.51；129.96；128.99；128.88；127.82；127.10；122.76；112.68；122.52；112.03；100.58；77.57；58.48；55.93；39.83；25.50；ir(kbr)cm-13408.0(nh),3195.8(nh)，3057.0(nh)，709.7(ccl),1633.6(c=o)。hrms-esi:374.1267([m+h]+，calcdforc19h21n3o3cl:374.1271)實(shí)施例101-(3-氯芐氧基)-3-（2-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)乙基脲（ⅰ-8）合成方法同ⅰ-1，得白色固體24.94g,收率66.77%,mp.105～107℃。1hnmr(600mhz,cdcl3)δ3.87(s,3h,ch3)；5.74(s,1h,nh)；7.97(s,1h,nh)；2.93(t,j=6.6hz,2h,ch2)；3.57(q,j=6.6hz,2h,ch2)；4.58(s,2h,ch2)；7.30(m,2h,arh);7.21(m,2h,arh);7.05(m,2h,arh);7.05(d,j=2.4hz,1h,arh)；6.99(s,1h,arh)；6.88(q,j=2.4hz,2h,arh)。13cnmr(151mhz,dmso)δ160.10；153.51；139.68；133.41；131.95；130.51；128.76；128.29；128.14；127.58；123.69；112.44；112.11；111.51；100.92；76.73；55.91；40.52；26.25；ir(kbr)cm-13409.9(nh),3305.8(nh)，3203.5(nh)，3055.0(arh)，707.0(ccl),1633.6(c=o)。hrms-esi:374.1263([m+h]+，calcdforc19h21n3o3cl:374.1271)。實(shí)施例111-(4-氯芐氧基)-3-（2-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)乙基脲（ⅰ-9）合成方法同ⅰ-1，得白色固體22.34g,收率59.81%,mp.135～138℃。1hnmr(600mhz,cdcl3)δ3.87(s,3h,ch3)；5.30(s,1h,nh)；7.94(s,1h,nh)；2.93(t,j=6.6hz,2h,ch2)；3.55(q,j=6.6hz,2h,ch2)；4.57(s,2h,ch2)；7.30(s,1h,arh);7.26(s,2h,arh);6.99(s,1h,arh)；6.90(m,,1h,arh)；7.05(m,3h,arh)；13cnmr(151mhz,dmso)δ160.09；153.46；136.06；133.06；131.90；130.98；128.63；128.09；123.73；112.45；112.03；111.52；100.77；76.73；55.83；40.56；26.22；ir(kbr)cm-13427.3(nh),3408.8(nh)，3357.8(nh)，3078(arh)，709.8(ccl),1614.3(c=o)。hrms-esi:374.1282([m+h]+，calcdforc19h21n3o3cl:374.1271)。實(shí)施例121-(4-溴芐氧基)-3-（2-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)乙基脲（ⅰ-10）合成方法同ⅰ-1，得白色固體25.05g,收率59.93%,mp.114～115℃。1hnmr(600mhz,cdcl3)δ3.87(s,3h,ch3)；5.68(s,1h,nh)；7.94(s,1h,nh)；2.93(t,j=6.6hz,2h,ch2)；3.55(q,j=6.6hz,2h,ch2)；4.55(s,2h,ch2)；7.39(m,2h,arh);7.26(s,1h,arh);7.05(d,j=2.4hz,1h,arh)；6.89(d,j=2.4hz,3h,arh)；6.99(d,j=8.5hz,1h,arh)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ154.18；131.80；130.72；122.76；112.77；112.59；111.96；100.59；77.66；55.92；39.88；25.48；ir(kbr)cm-13413.8(nh),3319.3(nh)，3192.0(nh)，544.7(cbr),1654.8(c=o)。hrms-esi:420.0711([m+h]+，calcdforc19h21n3o3br:420.0702)。以上對(duì)本發(fā)明做了詳盡的描述，其目的在于讓熟悉此領(lǐng)域技術(shù)的人員能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并加以實(shí)施，并不能以此限制本發(fā)明的保護(hù)范圍，凡根據(jù)本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)所做的等效變化或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。當(dāng)前第1頁12