本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域:
:,更具體的說涉及一種阿立哌唑中間體1-(2,3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的制備方法。
背景技術(shù):
::阿立哌唑(aripiprazoletablets),化學(xué)名稱為:7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-l-哌嗪基]丁氧基}-3,4-二氫-2(1h)-喹啉酮,分子式:c23h27n3o2cl2;分子量:448,結(jié)構(gòu)式如下:阿立哌唑是由日本大冢公司發(fā)明,后與美國百時美施貴寶公司聯(lián)合開發(fā)的一種用于治療精神分裂癥的非典型的精神病的喹啉酮類衍生物;于2002年11月在美國上市,本品用于治療精神分裂癥。它是一種二氫喹啉酮類抗精神病藥,在化學(xué)結(jié)構(gòu)式和藥理作用機制上,均不同于其他抗精神病藥,是繼第1代抗精神病藥(fga)、第2代抗精神病藥(sga)之后,對精神障礙治療的藥理作用機制具有革新性的新一代藥,又稱之為“第3代抗精神病藥(tga)”。1-(2,3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽是阿立哌唑合成過程中的關(guān)鍵中間體。目前公開的中間體1-(2,3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽制備方法較少。中國專利cn102807536a中使用2,3-二氯苯胺與雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽在不同溶劑中發(fā)生環(huán)化反應(yīng)制得;該方法原料經(jīng)濟易得,但反應(yīng)時間長,產(chǎn)率較低,產(chǎn)生大量酸性廢氣廢液,不適合大規(guī)模生產(chǎn)。技術(shù)實現(xiàn)要素:本發(fā)明克服了上述現(xiàn)有技術(shù)的不足,提供了一種阿立哌唑中間體1-(2,3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的制備方法,該方法以2,3二氯硝基苯、雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽為起始原料采用一鍋法進行反應(yīng)。該方法操作簡單,反應(yīng)過程中生成的酸性氯化氫溶于氯化銨溶液中參與硝基的還原,既節(jié)約成本又可以節(jié)能環(huán)保,且操作簡單、收率高、成本更低適合于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的技術(shù)方案是:一種阿立哌唑中間體1-(2,3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的制備方法,其特征是,以2,3二氯硝基苯和雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽為起始原料,在二乙二醇乙醚、氯化銨水溶液、鐵粉、碘化鉀和四丁基溴化銨存在下于120-135℃下進行反應(yīng)。反應(yīng)方程式如下所示:具體方案如下:將2,3二氯硝基苯和雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽混合后再加入二乙二醇乙醚、氯化銨水溶液、鐵粉、碘化鉀和四丁基溴化銨,然后升溫至120-135℃,保溫反應(yīng)15-25h;反應(yīng)完成后,降溫至室溫,經(jīng)抽濾,母液加入丙酮攪拌析晶,得到1-(2,3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽。優(yōu)選的,所述2,3二氯硝基苯與雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽的摩爾比1:1.0-1.2。優(yōu)選的,所述2,3二氯硝基苯與氯化銨摩爾比為1:4-6。優(yōu)選的,所述2,3二氯硝基苯與鐵粉摩爾比為1:3.0-5.0。優(yōu)選的,所述2,3二氯硝基苯與碘化鉀、四丁基溴化銨摩爾比為1:0.10-0.15:0.10-0.15。優(yōu)選的,所述氯化銨水溶液濃度為8-12%,更優(yōu)選10%。本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明采用一鍋法反應(yīng),操作簡單,反應(yīng)過程中生成的酸性氯化氫溶于氯化銨溶液中參與硝基的還原,既節(jié)約成本又可以節(jié)能環(huán)保;本發(fā)明操作簡單、收率高(≥68.0%)、廢液較少、成本低,純度高(≥99.0%),適合于工業(yè)化生產(chǎn)1-(2,3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽。具體實施方式本發(fā)明通過下面的實施例可以對本發(fā)明作進一步的描述,然而本發(fā)明的范圍并不限于下述實施例。實施例1:在500ml反應(yīng)瓶中,加入10g2,3二氯硝基苯,9.3g雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽,加入100ml二乙二醇乙醚,8.7g鐵粉,14.0g氯化銨,125ml純化水,碘化鉀0.90g,四丁基溴化銨1.68g,升溫至130℃,保溫反應(yīng)20h,停止加熱,降溫至室溫抽濾,母液加入100ml丙酮攪拌1.5h,析晶,抽濾得到粗品,烘干后得到固體9.47g,純度(hplc):99.0%,收率68.0%;esi(m/z):266.01。實施例2:在500ml反應(yīng)瓶中,加入10g2,3二氯硝基苯,9.8g雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽,加入100ml二乙二醇乙醚,10.5g鐵粉,14.0g氯化銨,125ml純化水,碘化鉀1.0g,四丁基溴化銨1.92g,升溫至130℃,保溫反應(yīng)20h,停止加熱,降溫至室溫抽濾,母液加入100ml丙酮攪拌1.5h,析晶,抽濾得到粗品,烘干后得到固體9.52g,純度(hplc):99.2%,收率68.3%;esi(m/z):266.01。實施例3:在500ml反應(yīng)瓶中,加入10g2,3二氯硝基苯,10.2g雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽,加入100ml二乙二醇乙醚,12.0g鐵粉,14.0g氯化銨,125ml純化水,碘化鉀1.10g,四丁基溴化銨2.14g,升溫至130℃,保溫反應(yīng)20h,停止加熱,降溫至室溫抽濾,母液加入100ml丙酮攪拌1.5h,析晶,抽濾得到粗品,烘干后得到固體9.67g,純度(hplc):99.4%,收率69.4%;esi(m/z):266.01。技術(shù)特征:技術(shù)總結(jié)本發(fā)明公開了一種阿立哌唑中間體1?(2,3?二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的制備方法。該方法以2,3二氯硝基苯、雙(2?氯乙基)胺鹽酸鹽為起始原料采用一鍋法進行反應(yīng)。該方法操作簡單,反應(yīng)過程中生成的酸性氯化氫溶于氯化銨溶液中參與硝基的還原,既節(jié)約成本又可以節(jié)能環(huán)保,且操作簡單、收率高、成本更低適合于工業(yè)化生產(chǎn)。技術(shù)研發(fā)人員:高大龍;楊慶坤;吳柯;周學(xué)文;楊波勇;江海平;吳兆申受保護的技術(shù)使用者:齊魯天和惠世制藥有限公司技術(shù)研發(fā)日:2017.04.20技術(shù)公布日:2017.08.04