本發(fā)明涉及化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種以2-溴-3-氯苯酚為原料，制備7-溴-6-氯苯并[d]異惡唑的方法。
背景技術(shù)：
雜環(huán)化合物在藥物化學(xué)和有機(jī)合成中一直是研究的重要內(nèi)容之一，異惡唑和異噁唑類化合物是重要的雜環(huán)化合物，它們不僅在有機(jī)合成中是重要的合成子和合成中間體，還具有非常廣泛的生物活性，如具有對(duì)心血管病、鈣質(zhì)調(diào)節(jié)、阿爾茨海默病的治療作用及可殺菌、殺微生物等。
然而，現(xiàn)有技術(shù)還沒(méi)有公開(kāi)報(bào)道的7-溴-6-氯苯并[d]異惡唑的合成方法。本發(fā)明克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供了一種制備7-溴-6-氯苯并[d]異惡唑的新方法
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問(wèn)題，本發(fā)明申請(qǐng)人提供了一種7-溴-6-氯苯并[d]異惡唑的制備方法。本發(fā)明方法簡(jiǎn)單、操作容易、原料易得廉價(jià)，產(chǎn)物收率高，非常實(shí)用。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
一種7-溴-6-氯苯并[d]異惡唑的制備方法，包括如下步驟：以2-溴-3-氯苯酚為起始原料，與多聚甲醛反應(yīng)制得3-溴-4-氯-2-羥基苯甲醛；然后，3-溴-4-氯-2-羥基苯甲醛經(jīng)過(guò)與鹽酸羥胺反應(yīng)，制得3-溴-4-氯-2-羥基苯甲醛肟；最后，將3-溴-4-氯-2-羥基苯甲醛肟進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，制得所述7-溴-6-氯苯并[d]異惡唑。
所述2-溴-3-氯苯酚與多聚甲醛反應(yīng)的具體過(guò)程為：室溫下，在1～10當(dāng)量的無(wú)水氯化鎂和1～20當(dāng)量的多聚甲醛的四氫呋喃溶液中，滴加1～5當(dāng)量的三乙胺，攪拌0.5h后加入原料2-溴-3-氯苯酚，再升溫至30～90℃反應(yīng)1～12h，冷卻后加入稀鹽酸并用甲基叔丁基醚萃取，濃縮得到3-溴-4-氯-2-羥基苯甲醛。
所述3-溴-4-氯-2-羥基苯甲醛與鹽酸羥胺反應(yīng)的過(guò)程為：將3-溴-4-氯-2-羥基苯甲醛溶于四氫呋喃、乙醇與水的混合溶劑中，加入1～5當(dāng)量的鹽酸羥胺，冰水浴冷卻后，加入1～10當(dāng)量的碳酸氫鈉，保持內(nèi)溫不超過(guò)5℃，室溫下攪拌1～12h，倒入冰水淬滅，析出固體得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品溶于二氯甲烷，飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾濃縮后再用石油醚洗滌得到3-溴-4-氯-2-羥基苯甲醛肟。所述混合溶劑中四氫呋喃、乙醇、水的體積比為1:1:1。
所述關(guān)環(huán)反應(yīng)的具體過(guò)程為：室溫下，將3-溴-4-氯-2-羥基苯甲醛肟溶于溶劑中，加入1～10當(dāng)量的關(guān)環(huán)試劑，加熱到100～200℃反應(yīng)1～12h，反應(yīng)液冷卻至室溫后，加水稀釋，用二氯甲烷萃取濃縮得到粗品，粗品再經(jīng)過(guò)過(guò)柱純化制得所述7-溴-6-氯苯并[d]異惡唑。所述溶劑為多聚磷酸、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、二甲基亞砜、吡啶中的一種或多種。
所述關(guān)環(huán)試劑為三氟甲磺酸酐、氯化亞砜、三氟甲磺酸鎵、偶氮二甲酸二乙酯/三苯基膦、多聚磷酸中的一種或多種。
本發(fā)明有益的技術(shù)效果在于：
本發(fā)明的目的在于提供一種7-溴-6-氯苯并[d]異惡唑的合成方法，通過(guò)本發(fā)明可以快速得到具有苯并異惡唑骨架的化合物，且本發(fā)明的方法原料價(jià)格低廉，過(guò)程易控，反應(yīng)步驟少，后處理簡(jiǎn)單，收率高，同時(shí)最后一步關(guān)環(huán)反應(yīng)采用的方法還沒(méi)有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。
附圖說(shuō)明
圖1為本發(fā)明反應(yīng)過(guò)程示意圖。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合附圖和實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體描述。
實(shí)施例1
一種7-溴-6-氯苯并[d]異惡唑的制備方法，包括如下步驟：
(1)3-溴-4-氯-2-羥基苯甲醛的制備
向500ml的三口燒瓶中加入四氫呋喃(250ml)，攪拌下加入無(wú)水mgcl2(9.2g,96mmol,2eq)和多聚甲醛(4.3g,144mmol,3eq)，然后再向此混合懸浮液中滴加三乙胺(9.7g,96mmol,2eq)，此混合物在室溫下攪拌半小時(shí)后，向其加入原料2-溴-3-氯苯酚(10.0g,48mmol,1eq)，升溫至90℃攪拌12小時(shí)，反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入200ml水稀釋，用甲基叔丁基醚(100ml)萃取3次，分液，有機(jī)相合并，用1mol/l的稀鹽酸，飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水各洗滌一次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮得到11g黃色固體，收率97％，hplc純度98％。
(2)3-溴-4-氯-2-羥基苯甲醛肟的制備
向500ml的三口燒瓶中依次加入四氫呋喃(100ml)、乙醇(100ml)和水(100ml)，然后再向此混合溶劑中加入3-溴-4-氯-2-羥基苯甲醛(10.0g,42.4mmol,1eq)和鹽酸羥胺(3.0g,42.4mmol,1eq)，反應(yīng)液冷卻至0℃，慢慢加入碳酸氫鈉(4.3g,50.9mmol,1.2eq)，保持內(nèi)溫不超過(guò)5℃，室溫下攪拌12小時(shí)后，慢慢倒入冰水中，并不斷攪拌，固體析出，過(guò)濾，粗產(chǎn)品溶于二氯甲烷，飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾濃縮后再用石油醚洗滌得到7.6g，收率71％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.89(s,1h),11.32(s,1h),8.44(s,1h),7.48(d,j＝8.4hz,1h),7.21(d,j＝8.4hz,1h).
(3)7-溴-6-氯苯并[d]異惡唑的制備
向500ml的三口燒瓶中加入3-溴-4-氯-2-羥基苯甲醛肟(6g,24mmol,1eq)和多聚磷酸(200ml)，升溫至150℃攪拌2小時(shí)，冷卻至室溫，加水稀釋，二氯甲烷萃取3遍，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾濃縮得到粗品，粗品經(jīng)硅膠柱層析純化得到白色固體3.3g，收率60％，hplc純度95％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.93(s,1h),7.86(d,j＝8.5hz,1h),7.67(d,j＝8.5hz,1h).
實(shí)施例2
一種7-溴-6-氯苯并[d]異惡唑的制備方法，包括如下步驟：
(1)3-溴-4-氯-2-羥基苯甲醛的制備
向500ml的三口燒瓶中加入四氫呋喃(250ml)，攪拌下加入無(wú)水mgcl2(22.8g,240mmol,5eq)和多聚甲醛(14.4g,480mmol,10eq)，然后再向此混合懸浮液中滴加三乙胺(14.6g,144mmol,3eq)，此混合物在室溫下攪拌半小時(shí)后，向其加入原料2-溴-3-氯苯酚(10g,48mmol,1eq)，升溫至60℃攪拌12小時(shí)，反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入200ml水稀釋，用甲基叔丁基醚(100ml)萃取3次，分液，有機(jī)相合并，用1mol/l的稀鹽酸，飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水各洗滌一次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮得到9g黃色固體，收率80％。
(2)3-溴-4-氯-2-羥基苯甲醛肟的制備
向500ml的三口燒瓶中依次加入四氫呋喃(100ml)、乙醇(100ml)和水(100ml)，然后再向此混合溶劑中加入3-溴-4-氯-2-羥基苯甲醛(10.0g,42.4mmol,1eq)和鹽酸羥胺(7.4g,106mmol,2.5eq)，反應(yīng)液冷卻至0℃，慢慢加入碳酸氫鈉(10.7g,127.2mmol,3.0eq)，保持內(nèi)溫不超過(guò)5℃，室溫下攪拌6小時(shí)后，慢慢倒入冰水中，并不斷攪拌，固體析出，過(guò)濾，粗產(chǎn)品溶于二氯甲烷，飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾濃縮后再用石油醚洗滌得到5.5g，收率52％。
(3)7-溴-6-氯苯并[d]異惡唑的制備
向500ml的三口燒瓶中加入3-溴-4-氯-2-羥基苯甲醛肟(6g,24mmol,1eq)和二氯甲烷(200ml)，然后再加入三氟甲磺酸酐(20g,72mmol,3eq)，升溫至100℃攪拌12小時(shí)，冷卻至室溫，加水稀釋，二氯甲烷萃取3遍，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾濃縮得到粗品，粗品經(jīng)硅膠柱層析純化得到白色固體2g，收率36％。
實(shí)施例3
一種7-溴-6-氯苯并[d]異惡唑的制備方法，包括如下步驟：
(1)3-溴-4-氯-2-羥基苯甲醛的制備
向500ml的三口燒瓶中加入四氫呋喃(250ml)，攪拌下加入無(wú)水mgcl2(45.6g,480mmol,10eq)和多聚甲醛(21.6g,720mmol,15eq)，然后再向此混合懸浮液中滴加三乙胺(24.2g,240mmol,5eq)，此混合物在室溫下攪拌半小時(shí)后，向其加入原料2-溴-3-氯苯酚(10g,48mmol,1eq)，升溫至40℃攪拌12小時(shí)，反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入200ml水稀釋，用甲基叔丁基醚(100ml)萃取3次，分液，有機(jī)相合并，用1mol/l的稀鹽酸，飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水各洗滌一次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮得到6g黃色固體，收率52％。
(2)3-溴-4-氯-2-羥基苯甲醛肟的制備
向500ml的三口燒瓶中依次加入四氫呋喃(100ml)、乙醇(100ml)和水(100ml)，然后再向此混合溶劑中加入3-溴-4-氯-2-羥基苯甲醛(10.0g,42.4mmol,1eq)和鹽酸羥胺(3.0g,212mmol,5eq)，反應(yīng)液冷卻至0℃，慢慢加入碳酸氫鈉(21.4g,254.4mmol,6eq)，保持內(nèi)溫不超過(guò)5℃，室溫下攪拌3小時(shí)后，慢慢倒入冰水中，并不斷攪拌，固體析出，過(guò)濾，粗產(chǎn)品溶于二氯甲烷，飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾濃縮后再用石油醚洗滌得到3g，收率28％。
(3)7-溴-6-氯苯并[d]異惡唑的制備
向500ml的三口燒瓶中加入3-溴-4-氯-2-羥基苯甲醛肟(6g,24mmol,1eq)和乙腈(200ml)，然后再加入三氟甲磺酸酐(38g,72mmol,3eq)，升溫至100℃攪拌12小時(shí)，冷卻至室溫，加水稀釋，二氯甲烷萃取3遍，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾濃縮得到粗品，粗品經(jīng)硅膠柱層析純化得到白色固體1.5g，收率27％。
上述技術(shù)方案僅體現(xiàn)了本發(fā)明技術(shù)方案的優(yōu)選方案，本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員對(duì)其中某些部分可能做出的一些變動(dòng)均體現(xiàn)了本發(fā)明的原理，屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍之內(nèi)。