本發(fā)明涉及一種化工中間體，確切講本發(fā)明涉及一種2-氰基-5-羥基吡啶的制備方法。

背景技術(shù)：

2-氰基-5-羥基吡啶又稱5-羥基吡啶-2-氰基或5-羥基皮考啉腈，分子式為C₆H₄N₂O，是一種重要的化中間體。美國David J.Ager和Robert A.Erickson等學(xué)者研究了2-氰基-5-氨基吡啶的合成方法(The Synthesis of the High-Potency Sweetener,NC-00637.Part 2:Preparation of the Pyridine Moiety,Organic Process Research&Development 2004,8,62-72)，為2-氰基-5-羥基吡啶的合成提供了一定的參考基礎(chǔ)，如下式所示：

雖然目前生產(chǎn)該產(chǎn)品的國內(nèi)外廠家頗多，如百靈威科技有限公司、南京藥石科技股份有限公司等眾多廠家，但是并未公開2-氰基-5-羥基吡啶具體的合成工藝與方法。因此在實(shí)際生產(chǎn)2-氰基-5-羥基吡啶的過程中，原料種類、具體工藝參數(shù)、生產(chǎn)成本和合成效率等都有待進(jìn)一步的研究探索。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提出一種2-氰基-5-羥基吡啶的制備方法。

本發(fā)明的一種2-氰基-5-羥基吡啶的制備方法，其特征在于，合成路線為：

以2-溴-5-硝基吡啶、NaCN、CuCN和二甲基甲酰胺為起始原料反應(yīng)，然后繼續(xù)加入適量KH₂PO₄溶液，充分反應(yīng)后攪拌，冷卻至室溫后過濾合并、洗滌濃縮有機(jī)相，得到橙黃色固體A；向乙酸乙酯和上述得到的A中加入適量還原Fe粉和醋酸，保溫使之充分反應(yīng)，然后過濾合并、洗滌濃縮有機(jī)相，得到棕黃色固體B；向H₂SO₄溶液中加入得到的B，然后繼續(xù)加入NaNO₂溶液攪拌使之充分反應(yīng)，最后將反應(yīng)液加入H₂SO₄溶液中，攪拌后降溫，過濾干燥最終得橙黃色固體C，即2-氰基-5-羥基吡啶。

進(jìn)一步，本發(fā)明的制備方法，其特征在于，具體步驟如下：

1)以2-溴-5-硝基吡啶、NaCN、CuCN和二甲基甲酰胺為起始原料，在160℃的反應(yīng)溫度下保溫反應(yīng)5.5h，然后降溫至125℃加入適量KH₂PO₄溶液，加完后保持溫度為80～85℃攪拌1h，冷卻至室溫后過濾合并、洗滌濃縮有機(jī)相，得到橙黃色固體A，2-氰基-5-硝基吡啶；

2)向乙酸乙酯和上述得到的2-氰基-5-硝基吡啶中加入適量還原Fe粉，加熱至81℃開始滴加足夠量的醋酸，滴加完畢后保溫反應(yīng)5h，然后過濾合并、洗滌濃縮有機(jī)相，得到棕黃色固體B，2-氰基-5-氨基吡啶；

3)在5℃的溫度下，向體積分?jǐn)?shù)為30％的H₂SO₄溶液中加入適量B，然后降溫至0℃開始滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為73％NaNO₂溶液，保溫?cái)嚢枋怪浞址磻?yīng)；將反應(yīng)液加入體積分?jǐn)?shù)約為15％，溫度為100℃的H₂SO₄溶液中，攪拌1h后降至室溫，過濾干燥最終得橙黃色固體C，即2-氰基-5-羥基吡啶。

進(jìn)一步，本發(fā)明的制備方法，其特征在于在步驟1)中，所述的反應(yīng)過程先將適量NaCN、CuCN和二甲基甲酰胺氰化物溶液加熱至142℃，然后加入在80℃的溫度下，溶有2-溴-5硝基吡啶的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50％的二甲基甲酰胺溶液，并在5min內(nèi)加完。

進(jìn)一步，本發(fā)明的制備方法，其特征在于在步驟2)中，開始滴加醋酸時需保持穩(wěn)定回流，隨著滴加回流溫度逐漸上升至89℃，且需要在310min內(nèi)滴加完畢。

進(jìn)一步，本發(fā)明的制備方法，其特征在于在步驟2)中，所述的過濾過程需在65℃趁熱過濾，濾液，濾餅分開處理，其中濾液用NaOH將其溫度控制在5～10℃，pH調(diào)至8.5，用丙烯酸乙酯回萃水相；向?yàn)V餅中加入適量丙烯酸乙酯和NaHSO₃水溶液，升溫至60℃，攪拌15min后過濾，同樣用丙烯酸乙酯回萃水相；合并上述得到的有機(jī)相，用飽和NaCl溶液洗滌后濃縮。

進(jìn)一步，本發(fā)明的制備方法，其特征在于在步驟3)中，所述的反應(yīng)時間為1.5h，且需在4.5h內(nèi)將NaNO₂溶液滴加完畢。

進(jìn)一步，本發(fā)明的制備方法，其特征在于在步驟3)中，所述的過濾干燥過程首先用丙烯酸乙酯萃取，然后在50℃減壓濃縮掉約1/2水相，再降溫至10℃后分批加入固體Na₂CO₃，調(diào)節(jié)水相pH為0.5；最后將黃色懸濁液再次用丙烯酸乙酯萃取，并于35℃濃縮，得到固體用2倍體積的正庚烷清洗，50℃干燥后得到橙黃色的2-氰基-5-羥基吡啶。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明詳細(xì)介紹了2-氰基-5-羥基吡啶的具體合成工藝，該方法原料易得，反應(yīng)條件溫和，成本低，適宜于工廠大規(guī)模生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體的實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說明。

本發(fā)明的2-氰基-5-羥基吡啶，以2-溴-5-硝基吡啶、NaCN、CuCN和二甲基甲酰胺為起始原料，具體合成路線如下：

1)首先向裝有機(jī)械攪拌30L玻璃反應(yīng)釜中加入7616mL二甲基甲酰胺和612.8gNaCN以及1680gCuCN配置成氰化物溶液，然后油浴加熱至142℃，向氰化物溶液中繼續(xù)加入在80℃的溫度下，溶有2-溴-5硝基吡啶的二甲基甲酰胺溶液，其中2-溴-5硝基吡啶和二甲基甲酰胺分別為2538.6g和5077mL，并在5min內(nèi)加完，加完后在160℃的反應(yīng)溫度下保溫反應(yīng)5.5h。

2)待反應(yīng)完成后降溫至125℃加入5757.5gKH₂PO₄和42.2L水組成的KH₂PO₄緩沖液，保持混合液溫度為80～85℃攪拌1h，冷卻至室溫。

3)過濾步驟2)中的反應(yīng)液，將濾液和濾餅分開處理：濾液用10L丙烯酸乙酯萃取3次；濾餅同樣用丙烯酸乙酯打漿后過濾，合并兩次得到的有機(jī)相，并濃縮至20L后用KH₂PO₄緩沖液和14L水依次洗滌；洗滌的緩沖液和水層再次用5L丙烯酸乙酯萃取2次，合并有機(jī)相濃縮，得到1935g橙黃色固體2-氰基-5-硝基吡啶，純度為97％，收率為103.8％。

其中純度HPLC條件如下：

儀器：島津液相檢測器(SPD-20A)泵(LC-20A)

柱子：Hibar(R)ODS-A 150×4.6mm1.D S-5μm，12nm

流動相：甲醇：0.02庚烷磺酸鈉溶液(pH＝2.2)＝5:5

波長：254nm

流速：1.2mL/min

4)向16780g乙酸乙酯和1864.7g的2-氰基-5-硝基吡啶中加入1864.7g還原Fe粉，油浴加熱至81℃開始滴加8299g的醋酸，滴加醋酸時需保持穩(wěn)定回流，隨著滴加回流溫度逐漸上升至89℃，且需要在310min內(nèi)滴加完畢；滴加完畢后在81℃的反應(yīng)溫度下保溫反應(yīng)5h。

5)將步驟4)中得到的反應(yīng)液在65℃趁熱過濾，濾液，濾餅分開處理，其中濾液用NaOH將其溫度控制在5～10℃，pH調(diào)至8.5，用丙烯酸乙酯回萃水相；向?yàn)V餅中加入適量丙烯酸乙酯和NaHSO₃水溶液，升溫至60℃，攪拌15min后過濾，同樣用丙烯酸乙酯回萃水相；合并上述得到的有機(jī)相，用飽和NaCl溶液洗滌后濃縮。最終得到1270g棕黃色固體B，2-氰基-5-氨基吡啶，收率為85.3％，純度為97％。

6)分別取4620mLH₂SO₄和11L水于裝有機(jī)械攪拌的2個10L四口反應(yīng)瓶中，在5℃的溫度下，向其中加入1100g的B，然后降溫至0℃開始滴加NaNO₂溶液，NaNO₂和水分別為700.9g和960ml，需在4.5h內(nèi)將NaNO₂溶液滴加完畢，滴加完畢后保溫?cái)嚢璺磻?yīng)1.5h；

7)向30L的反應(yīng)釜內(nèi)分別加入1100mlH₂SO₄和6L水，加熱至100℃，然后向其加入步驟6)中得到的反應(yīng)液，攪拌1h后降至室溫。

8)首先用5L丙烯酸乙酯萃取上述反應(yīng)液，然后在50℃水浴減壓濃縮掉約1/2水相，再降溫至10℃后分批加入固體Na₂CO₃，調(diào)節(jié)水相pH為0.5,共消耗Na₂CO₃約5.5Kg；最后將黃色懸濁液再次用丙烯酸乙酯萃取，并于35℃水浴減壓濃縮至干，得到固體用2倍體積的正庚烷打漿，50℃油泵真空干燥后得到892g橙黃色的2-氰基-5-羥基吡啶。

本發(fā)明的2-氰基-5-羥基吡啶的制備方法，所得最終產(chǎn)物的純度為99.1％，產(chǎn)率為80.4％。該方法原料易得，反應(yīng)條件溫和，成本低，適宜于工廠化大規(guī)模生產(chǎn)。