本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體，確切講本發(fā)明涉及一種2-甲?；?3-氧代丙酸乙酯的制備方法。
背景技術(shù)：
2-甲?；?3-氧代丙酸乙酯又稱乙基-2-醛基-3-氧代丙酸酯或阿拉格列汀inta2，分子式為c6h8o4，其作為一種重要的醫(yī)藥中間體，可以合成5-氧代-5,6,7,8-四氫喹啉-3-羧酸乙酯、4-吡唑甲酸乙酯、3-丙烯醛縮苯胺和異惡唑-4-甲酸乙酯等化合物。雖然目前生產(chǎn)該產(chǎn)品的國內(nèi)外廠家頗多，如百靈威科技有限公司、南京藥石科技股份有限公司以及鹽城市康強醫(yī)藥原料有限公司等眾多廠家，但是并未公開2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯具體的合成工藝與方法，只有一些指導(dǎo)性的合成路線，如下所示：
作為直接合成原料的3,3-二乙氧基丙酸乙酯可以由乙醇和丙炔酸乙酯合成，也可以由乙醇和1,1,1-三氯-4-乙氧基-3-丁烯-2-酮合成，合成2-甲?；?3-氧代丙酸乙酯可供選擇的起始原料種類繁多。因此在實際生產(chǎn)2-甲?；?3-氧代丙酸乙酯的過程中，原料種類、具體工藝參數(shù)、生產(chǎn)成本和合成效率等都有待進一步的研究探索。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提出一種2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯的制備方法。
本發(fā)明的一種2-甲?；?3-氧代丙酸乙酯的制備方法，其特征在于，合成路線為：
1)在n2惰性氣氛下，以乙烯基乙醚和三氯乙酰氯為起始原料，在0℃～5℃的反應(yīng)溫度下充分反應(yīng)，待反應(yīng)完成后去除過量的乙烯基乙醚，再脫去hcl，冷卻得淡黃色液體c；
2)于0℃～10℃的溫度下，在30min內(nèi)將c滴加到乙醇和研磨烘干的碳酸鉀中，然后回至25℃的反應(yīng)溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完全后過濾除去碳酸鉀和過量的乙醇，最后減壓蒸餾得無色透明液體d；
3)在n2惰性氣氛下，在0℃的溫度下向nah質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60％的四氫呋喃溶液中加入甲酸乙酯，待溫度漸漸回升至0℃～5℃時再滴入d的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5％～6％的四氫呋喃溶液，滴加完畢后加熱至25℃放出大量氫氣，充分反應(yīng)后分離出有機相，減壓蒸餾得無色透明液體e，即2-甲?；?3-氧代丙酸乙酯。
進一步，本發(fā)明的2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯的制備方法，其特征在于步驟1)中所述的乙烯基乙醚和三氯乙酰氯的反應(yīng)時間為12h。
進一步，本發(fā)明的2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯的制備方法，其特征在于步驟1)中采用蒸發(fā)濃縮去除過量的乙烯基乙醚，然后在140℃采用循環(huán)水泵減壓2h脫去hcl。
進一步，本發(fā)明的2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯的制備方法，其特征在于步驟2)中所述的d與甲酸乙酯以及nah的反應(yīng)時間為24h。
進一步，本發(fā)明的2-甲?；?3-氧代丙酸乙酯的制備方法，其特征在于步驟2)中所述的分離有機相在0℃～5℃的溫度下進行，先用叔丁基甲基醚萃取3次去除有機相，然后用濃鹽酸將水相ph調(diào)至1～1.5，再用二氯甲烷萃取水相，將兩次所得的有機相合并、干燥、蒸發(fā)濃縮掉二氯甲烷得棕紅色液體。
進一步，本發(fā)明的2-甲?；?3-氧代丙酸乙酯的制備方法，其特征在于步驟2)中所述的得到e的減壓蒸餾過程采用9mmhg隔膜泵減壓蒸餾。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明填補了目前有關(guān)2-甲?；?3-氧代丙酸乙酯具體合成工藝方面的空白，該方法原料易得，反應(yīng)條件溫和，成本低，適宜于工廠大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實施方式
下面結(jié)合具體的實施例對本發(fā)明做進一步的詳細說明。
2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯作為一種重要的醫(yī)藥中間體，具體合成路線如下：
1)在n2惰性氣氛下，以乙烯基乙醚和三氯乙酰氯為起始原料，先向裝有干燥管和磁力攪拌的500ml四口燒瓶中加入173g三氯乙酰氯，冰浴降溫至0℃后用250ml恒壓滴定漏斗向其中滴加137.2g乙烯基乙醚，需在1h內(nèi)滴加完，使兩者反應(yīng)生成b，反應(yīng)溫度為0℃～5℃，反應(yīng)時間為12h，待反應(yīng)完成后回至室溫。
2)將反應(yīng)所得物轉(zhuǎn)移到500ml單口瓶中，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮掉過量的乙烯基乙醚；然后油浴加熱至140℃，采用通冷卻水的回流冷凝管，循環(huán)水泵減壓脫去hcl，體系顏色將慢慢加深至黑色，當(dāng)溫度達到140℃后繼續(xù)減壓2h；然后冷卻，減壓蒸餾得到192g淡黃色液體c，該步反應(yīng)的產(chǎn)率為93％。減壓脫hcl時需一直打開循環(huán)水，否則因hcl的大量生成會使真空度下降，不利于反應(yīng)的進行。
3)向裝有干燥管和磁力攪拌的250ml四口燒瓶中加入6g研磨烘干的碳酸鉀和100ml乙醇，冰浴冷卻至0℃后向四口燒瓶中滴加100g上述反應(yīng)生成的c，需在30min內(nèi)滴加完畢，滴加溫度為10℃；滴加完畢后置于25℃的反應(yīng)溫度使其充分反應(yīng)，待反應(yīng)完全后，過濾除去碳酸鉀，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮掉過量的乙醇，最后減壓蒸餾得72.3g無色透明液體d，收率為82.65％，gc可達97.2％。
4)在n2惰性氣氛下，向裝有磁力攪拌的500ml四口燒瓶中加入160ml四氫呋喃和9.84gnah，此時nah在四氫呋喃溶液中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60％，將溶液冰浴冷卻至0℃～5℃，然后加入119g甲酸乙酯使溫度緩慢上升，當(dāng)溫度穩(wěn)定至0℃～5℃時向500ml的四口燒瓶中繼續(xù)滴入80ml溶有d的四氫呋喃溶液，其中d的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5％，滴加完畢后除去水浴，加熱至室溫，此時放出大量氫氣，溫度將先升至30℃后又逐漸下降至25℃。待反應(yīng)24h后，將反應(yīng)液倒入冰水中淬滅。
5)將所得產(chǎn)物先用500ml的叔丁基甲基醚萃取3次去除有機相，再用濃鹽酸將水相ph調(diào)至1～1.5；然后用300ml二氯甲烷萃取水相，將兩次萃取得到的有機相合并；然后用無水硫酸鈉將合并后的有機相干燥，蒸發(fā)濃縮掉二氯甲烷得到棕紅色液體，gc為99.3％收率為85.9％；最后用9mmhg隔膜泵減壓蒸餾得無色透明液體e，即2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯，收率為59％。
本發(fā)明的2-甲?；?3-氧代丙酸乙酯的制備方法，所得最終產(chǎn)物的純度為99.7％，產(chǎn)率為45％。該方法原料易得，反應(yīng)條件溫和，成本低，適宜于工廠化大規(guī)模生產(chǎn)。