本發(fā)明屬于醫(yī)藥研發(fā)領域，具體涉及一種非典型抗精神病藥布南色林的提純方法。

背景技術：

布南色林，化學名為 2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫環(huán)辛[b]吡啶，英文名Blonanserin，結構式如下：

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布南色林是高度選擇性的5-HT₂受體和多巴胺D₂受體拮抗藥，對多巴胺D₁受體、α₁腎上腺素受體、組胺H₁受體和M₁膽堿受體親和力較小。布南色林由日本住友制藥株式會社研發(fā)，2008年4月首次在日本上市，在美國、歐洲和中國正在進行Ⅲ期臨床研究，其臨床主要用于治療精神分裂癥。目前對于布南色林的報道基本全部為合成方法，即便是高純度的制備方法也只是將各步中間體的純度提高，而使布南色林純度提升。沒有這方面的報道也間接體現(xiàn)了布南色林提純的困難程度。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明是在大量提純布南色林的實驗基礎上總結出的方法，對于HPLC純度在70.00%～99.50%范圍內(nèi)的布南色林粗品提純有明顯的效果。

本發(fā)明的技術方案如下：將布南色林粗品溶于熱的單一或混合的有機溶劑中，攪拌一定時間，然后降溫析晶，抽濾，干燥，得到高純度的布南色林。

本發(fā)明布南色林粗品提純?nèi)軇闊岬囊掖?、異丙醇、乙酸乙酯、石油醚與乙酸乙酯、乙醇與乙酸乙酯、乙醇與四氫呋喃中的一種，攪拌時間30分鐘～6小時，析晶溫度為-10℃～25℃，鼓風或真空干燥溫度為40℃～100℃。

本發(fā)明布南色林粗品與單一溶劑的投料比為1:0.5～1:15，單位是g/mL，即布南色林粗品的用量以質(zhì)量計，單位為克，乙醇、異丙醇、乙酸乙酯的用量分別以體積計，單位為毫升。

本發(fā)明混合溶劑配比為：乙酸乙酯:石油醚=1:0.5～1:2，乙醇:乙酸乙酯=1:0.5～1:2，乙醇:四氫呋喃=1:1～1:3，單位是mL/mL。

本發(fā)明布南色林粗品與混合溶劑的質(zhì)量體積比為1:0.5～1:20，單位為g/mL，即布南色林粗品的用量以質(zhì)量計，單位為克，溶劑的用量分別以體積計，單位為毫升。

本發(fā)明所得布南色林經(jīng)HPLC 檢測，面積歸一化法，最大單雜小于0.1％，總雜小于0.5％。本發(fā)明中使用的原料布南色林粗品為按現(xiàn)有技術制備的布南色林粗品。本領域現(xiàn)有的布南色林制備方法所制得的布南色林粗品均可按本發(fā)明方法進行精制。

本發(fā)明的優(yōu)點在于：

（1）本發(fā)明溶劑對布南色林粗品進行精制，達到出人意料的優(yōu)異除雜效果，所得布南色林純度在99.80％以上，最大單雜小于0.10％，總雜小于0.20％；

（2）本發(fā)明采用的溶劑均為三類以下溶劑，毒性小，污染少，溶劑易回收利用；

（3）本發(fā)明方法通過溶劑溶解、結晶的方式除雜，相比過硅膠柱等方法，操作簡單，環(huán)境友好，且適合工業(yè)化大生產(chǎn)；

（4）本發(fā)明對于市售的化工品布南色林粗品或按現(xiàn)有技術制備的布南色林粗品均能有效的除去雜質(zhì)，具有普遍適用性。

附圖簡要說明：

附圖1為實施例一得到的布南色林HPLC檢測圖譜；

附圖2為實施例二得到的布南色林HPLC檢測圖譜；

附圖3為實施例三得到的布南色林HPLC檢測圖譜；

附圖4為實施例四得到的布南色林HPLC檢測圖譜；

附圖5為實施例五得到的布南色林HPLC檢測圖譜；

附圖6為實施例六得到的布南色林HPLC檢測圖譜。

具體實施案例

下面結合實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明，應該理解的是，本發(fā)明的實施例是用于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的限制。

實施例一：乙醇精制

將布南色林粗品20g加入反應瓶中，加入60mL乙醇，攪拌加熱至回流，固體全部溶解，保溫攪拌2小時，降溫至0℃～5℃攪拌析晶4小時，抽濾，濾餅40℃鼓風干燥6小時，得到白色固體布南色林15.7g，收率78.5%。HPLC檢測其純度為99.857%，單雜0.072%，總雜0.143%。

實施例二：異丙醇精制

將布南色林粗品20g加入反應瓶中，加入80mL異丙醇，攪拌加熱至回流，固體全部溶解，保溫攪拌6小時，降溫至-10℃～0℃攪拌析晶6小時，抽濾，濾餅50℃真空干燥4小時，得到白色固體布南色林18.2g，收率91.0%。HPLC檢測其純度為99.835%，單雜0.079%，總雜0.165%。

實施例三：乙酸乙酯精制

將布南色林粗品20g加入反應瓶中，加入200mL乙酸乙酯，攪拌加熱至回流，固體全部溶解，保溫攪拌3小時，降溫至5℃～15℃攪拌析晶6小時，抽濾，濾餅50℃鼓風干燥4小時，得到白色固體布南色林18.4g，收率92.0%。HPLC檢測其純度為99.847%，單雜0.063%，總雜0.153%。

實施例四：乙酸乙酯與石油醚精制

將布南色林粗品20g加入反應瓶中，加入50mL乙酸乙酯，50mL石油醚，攪拌加熱至回流，固體全部溶解，保溫攪拌3小時，降溫至-5℃～5℃攪拌析晶4小時，抽濾，濾餅50℃鼓風干燥4小時，得到白色固體布南色林17.9g，收率89.5%。HPLC檢測其純度為99.843%，單雜0.074%，總雜0.157%。

實施例五：乙醇與乙酸乙酯精制

將布南色林粗品20g加入反應瓶中，加入60mL乙醇，60mL乙酸乙酯，攪拌加熱至回流，固體全部溶解，保溫攪拌2小時，降溫至0℃～5℃攪拌析晶6小時，抽濾，濾餅50℃鼓風干燥4小時，得到白色固體布南色林18.2g，收率91.0%。HPLC檢測其純度為99.840%，單雜0.056%，總雜0.160%。

實施例六：乙醇與四氫呋喃精制

將布南色林粗品20g加入反應瓶中，加入80mL乙醇，160mL四氫呋喃，攪拌加熱至回流，固體全部溶解，保溫攪拌3小時，降溫至-5℃～5℃攪拌析晶4小時，抽濾，濾餅50℃真空干燥4小時，得到白色固體布南色林19.2g，收率96.0%。HPLC檢測其純度為99.870%，單雜0.056%，總雜0.130%。