本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體領(lǐng)域，具體涉及一種1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁基-2-基)苯的制備方法。

背景技術(shù)：

1,3-二叔丁基苯及其衍生物是一類重要的芳香族化合物，具有較強(qiáng)的生物活性，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域，因此異喹啉衍生物的合成受到了廣泛關(guān)注，尤其是在醫(yī)藥中間體之中得到了廣泛的應(yīng)用。cn105647274a中提到了一種1,3-二叔丁基苯取代的化合物，cn101795998a中給出了一種1,3-二叔丁基苯的合成方法，cn103649101a中也給出了一種1,3-二叔丁基苯的制備方法，這都是1,3-二叔丁基苯類衍生物應(yīng)用的示例，但是本申請(qǐng)?zhí)峒暗?,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁基-2-基)苯鮮少有作為醫(yī)藥中間體的具體應(yīng)用，高效的制備方法更是沒(méi)有報(bào)道。由于該分子的特性，該方法不能推廣到其他類似結(jié)構(gòu)的合成中。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明主要是提供一種1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁基-2-基)苯及其制備方法。該方法步驟清晰，浪費(fèi)少，產(chǎn)率較高，節(jié)省原料，整體較為經(jīng)濟(jì)。

本發(fā)明的上述技術(shù)問(wèn)題主要是通過(guò)下述技術(shù)方案得以解決的：

一種醫(yī)藥中間體1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁基-2-基)苯，其特征在于，具有如下所述結(jié)構(gòu)：

一種1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁基-2-基)苯的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

s1、在體系通入50-150ml/min氮?dú)獬掷m(xù)保護(hù)的條件下,將40-60g的1-溴-3,5-二叔丁基苯加入到700-800ml四氫呋喃中，然后降溫至-50—-60℃，滴加140-160ml的2.5m正丁基鋰，滴完后在-50—-60℃溫度下反應(yīng)1h；優(yōu)選地，所述氮?dú)鈿夥毡Ｗo(hù)下，是將氮?dú)馍钊氲揭好嫦鲁掷m(xù)通入，所述降溫至-50—-60℃和在-50—-60℃溫度下反應(yīng)，均要在保證溫度穩(wěn)定15min中在進(jìn)行下一步操作。

s2、然后滴加25-40g的3-甲基-2-丁酮的含有60-80ml四氫呋喃的四氫呋喃溶液，滴完后保溫反應(yīng)1h，通過(guò)薄層色譜進(jìn)行分析，確認(rèn)反應(yīng)已經(jīng)進(jìn)行完全，1-溴-3,5-二叔丁基苯已經(jīng)全部轉(zhuǎn)化完畢，保溫靜置2-4h；優(yōu)選地，所述薄層色譜進(jìn)行分析要等待反應(yīng)體系降溫并穩(wěn)定至少10min后再操作。

s3、滴加100-200ml的2nhcl以進(jìn)行淬滅反應(yīng)，反應(yīng)2h后，緩慢將反應(yīng)體系升至室溫，待水相和有機(jī)相充分層后，以分液的手段分開(kāi)水相和有機(jī)相；優(yōu)選地，所述將反應(yīng)體系升至室溫，時(shí)間不少于1h，所述待水相和有機(jī)相充分層后，要穩(wěn)定10-15min后再進(jìn)行以下步驟。

s4、將s3分液所得的水相用200-400ml乙酸乙酯萃取，每次用100-200ml的飽和食鹽水沖洗2-4次，用20-40g的無(wú)水硫酸鈉干燥30-60min，抽濾掉干燥劑，減壓0.05-0.15個(gè)大氣壓下旋干，然后拌樣過(guò)300-400目硅膠柱，洗脫劑為石油醚，石油醚：乙酸乙酯＝20:1-5:1，得到無(wú)色液體2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇；優(yōu)選地，所述抽濾掉干燥機(jī)可以進(jìn)行多次以保證干燥劑的去除，所述減壓的減壓抽氣是在不少于15min的過(guò)程中緩慢進(jìn)行的。

s5、將25-40g的2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇加入到200-400ml無(wú)水甲醇中，然后加入5-10g鈀碳，10-20ml濃鹽酸，混合物抽真空，然后通氫氣攪拌加氫，反應(yīng)8h；優(yōu)選地，所述鈀碳的加入分多次進(jìn)行，每次加入的鈀碳不多于0.5g，所述濃鹽酸的加入分多次進(jìn)行，每次加入的量不多于3ml。

s6、通過(guò)薄層色譜進(jìn)行分析，確認(rèn)反應(yīng)已經(jīng)進(jìn)行完全，2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇已經(jīng)全部轉(zhuǎn)化完畢，濕法過(guò)300-400目硅膠柱，洗脫劑為石油醚，得到產(chǎn)品無(wú)色液體1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁烷-2-基)苯。優(yōu)選地，確認(rèn)反應(yīng)已經(jīng)進(jìn)行完全，均在惰性氣體保護(hù)的密閉工作臺(tái)內(nèi)進(jìn)行。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：是以1-溴-3,5-二叔丁基苯為原料，加入四氫呋喃，在降溫條件下，滴加正丁基鋰，反應(yīng)后滴加3-甲基-2-丁酮的四氫呋喃溶液，滴完后保溫，經(jīng)薄層色譜分析確認(rèn)分析完全后，滴加鹽酸，升至室溫后分液，將水相用乙酸乙酯萃取，且經(jīng)飽和食鹽水洗滌，利用無(wú)水碳酸鈉干燥，用抽濾的方式去除干燥劑，減壓旋干，取石油醚為洗脫劑，攪拌通過(guò)硅膠柱，得到2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇。將2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇加入無(wú)水甲醇中，再加入鈀碳和濃鹽酸，對(duì)混合物抽真空，通入氫氣的條件下，持續(xù)攪拌，進(jìn)行加氫反應(yīng)，通過(guò)監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全后，以石油醚為洗脫劑，得到產(chǎn)品1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁烷-2-基)苯，為無(wú)色液體。巧妙地利用了鈀碳和濃鹽酸的作用，得到最終產(chǎn)物，通過(guò)高效的步驟設(shè)計(jì)得到了最終產(chǎn)物，體現(xiàn)了極強(qiáng)的發(fā)明構(gòu)思和創(chuàng)造性，在現(xiàn)有技術(shù)中基本沒(méi)有類似方案可供借鑒，體現(xiàn)出了獨(dú)創(chuàng)性。該方法具有步驟清晰，浪費(fèi)少，產(chǎn)率較高，節(jié)省原料且易于操作的優(yōu)點(diǎn)。

附圖說(shuō)明

圖1是本發(fā)明的1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁基-2-基)苯的hnmr譜圖；

圖2是本發(fā)明的1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁基-2-基)苯的hplc譜圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)闡述，以使本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和特征能更易于被本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，從而對(duì)本發(fā)明的保護(hù)范圍做出更為清楚明確的界定。本發(fā)明可以以許多不同的形式實(shí)施，而不應(yīng)該被理解為限于在此闡述的實(shí)施例。相反，提供這些實(shí)施例，使得本公開(kāi)將是徹底的和完整的，并且將把本發(fā)明的構(gòu)思充分傳達(dá)給本領(lǐng)域技術(shù)人員，本發(fā)明將僅由權(quán)利要求來(lái)限定。本發(fā)明提供的1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁基-2-基)苯的制備方法，其工藝路線如下：

其合成方法可以簡(jiǎn)述如下：以1-溴-3,5-二叔丁基苯為原料，加入四氫呋喃，在降溫條件下，滴加正丁基鋰，反應(yīng)后滴加3-甲基-2-丁酮的四氫呋喃溶液，滴完后保溫，經(jīng)薄層色譜分析確認(rèn)分析完全后，滴加鹽酸，升至室溫后分液，將水相用乙酸乙酯萃取，且經(jīng)飽和食鹽水洗滌，利用無(wú)水碳酸鈉干燥，用抽濾的方式去除干燥劑，減壓旋干，取石油醚為洗脫劑，攪拌通過(guò)硅膠柱，得到2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇。將2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇加入無(wú)水甲醇中，再加入鈀碳和濃鹽酸，對(duì)混合物抽真空，通入氫氣的條件下，持續(xù)攪拌，進(jìn)行加氫反應(yīng)，通過(guò)監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全后，以石油醚為洗脫劑，得到產(chǎn)品1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁烷-2-基)苯。

實(shí)施例1

s1、在體系通入50ml/min氮?dú)獬掷m(xù)保護(hù)的條件下,將40g的1-溴-3,5-二叔丁基苯加入到700ml四氫呋喃中，然后降溫至-50℃，滴加140ml的2.5m正丁基鋰，滴完后在-50℃溫度下反應(yīng)1h。

s2、然后滴加25的3-甲基-2-丁酮的含有60ml四氫呋喃的四氫呋喃溶液，滴完后保溫反應(yīng)1h，通過(guò)薄層色譜進(jìn)行分析，確認(rèn)反應(yīng)已經(jīng)進(jìn)行完全，1-溴-3,5-二叔丁基苯已經(jīng)全部轉(zhuǎn)化完畢，保溫靜置2h。

s3、滴加100ml的2nhcl以進(jìn)行淬滅反應(yīng)，反應(yīng)2h后，緩慢將反應(yīng)體系升至室溫，待水相和有機(jī)相充分層后，以分液的手段分開(kāi)水相和有機(jī)相。

s4、將s3分液所得的水相用200ml乙酸乙酯萃取，每次用100ml的飽和食鹽水沖洗2-4次，用20g的無(wú)水硫酸鈉干燥30-40min，抽濾掉干燥劑，減壓0.05個(gè)大氣壓下旋干，然后拌樣過(guò)300-400目硅膠柱，洗脫劑為石油醚，石油醚：乙酸乙酯＝20:1，得到無(wú)色液體2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇。

s5、將25g的2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇加入到200ml無(wú)水甲醇中，然后加入5g鈀碳，10ml濃鹽酸，混合物抽真空，然后通氫氣攪拌加氫，反應(yīng)8h。

s6、通過(guò)薄層色譜進(jìn)行分析，確認(rèn)反應(yīng)已經(jīng)進(jìn)行完全，2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇已經(jīng)全部轉(zhuǎn)化完畢，濕法過(guò)300-400目硅膠柱，洗脫劑為石油醚，得到產(chǎn)品無(wú)色液體1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁烷-2-基)苯。

實(shí)施例2

s1、在體系通入100ml/min氮?dú)獬掷m(xù)保護(hù)的條件下,將50g的1-溴-3,5-二叔丁基苯加入到750ml四氫呋喃中，然后降溫至-55℃，滴加150ml的2.5m正丁基鋰，滴完后在-55℃溫度下反應(yīng)1h。

s2、然后滴加32g的3-甲基-2-丁酮的含有70ml四氫呋喃的四氫呋喃溶液，滴完后保溫反應(yīng)1h，通過(guò)薄層色譜進(jìn)行分析，確認(rèn)反應(yīng)已經(jīng)進(jìn)行完全，1-溴-3,5-二叔丁基苯已經(jīng)全部轉(zhuǎn)化完畢，保溫靜置3h。

s3、滴加150ml的2nhcl以進(jìn)行淬滅反應(yīng)，反應(yīng)2h后，緩慢將反應(yīng)體系升至室溫，待水相和有機(jī)相充分層后，以分液的手段分開(kāi)水相和有機(jī)相。

s4、將s3分液所得的水相用300ml乙酸乙酯萃取，每次用150ml的飽和食鹽水沖洗3次，用30g的無(wú)水硫酸鈉干燥40-50min，抽濾掉干燥劑，減壓0.1個(gè)大氣壓下旋干，然后拌樣過(guò)300-400目硅膠柱，洗脫劑為石油醚，石油醚：乙酸乙酯＝10:1，得到無(wú)色液體2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇。

s5、將32g的2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇加入到300ml無(wú)水甲醇中，然后加入7g鈀碳，16ml濃鹽酸，混合物抽真空，然后通氫氣攪拌加氫，反應(yīng)8h。

s6、通過(guò)薄層色譜進(jìn)行分析，確認(rèn)反應(yīng)已經(jīng)進(jìn)行完全，2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇已經(jīng)全部轉(zhuǎn)化完畢，濕法過(guò)300-400目硅膠柱，洗脫劑為石油醚，得到產(chǎn)品無(wú)色液體1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁烷-2-基)苯。

實(shí)施例3

s1、在體系通入150ml/min氮?dú)獬掷m(xù)保護(hù)的條件下,將60g的1-溴-3,5-二叔丁基苯加入到800ml四氫呋喃中，然后降溫至-60℃，滴加160ml的2.5m正丁基鋰，滴完后在-60℃溫度下反應(yīng)1h。

s2、然后滴加40g的3-甲基-2-丁酮的含有80ml四氫呋喃的四氫呋喃溶液，滴完后保溫反應(yīng)1h，通過(guò)薄層色譜進(jìn)行分析，確認(rèn)反應(yīng)已經(jīng)進(jìn)行完全，1-溴-3,5-二叔丁基苯已經(jīng)全部轉(zhuǎn)化完畢，保溫靜置4h。

s3、滴加200ml的2nhcl以進(jìn)行淬滅反應(yīng)，反應(yīng)2h后，緩慢將反應(yīng)體系升至室溫，待水相和有機(jī)相充分層后，以分液的手段分開(kāi)水相和有機(jī)相。

s4、將s3分液所得的水相用400ml乙酸乙酯萃取，每次用200ml的飽和食鹽水沖洗4次，用40g的無(wú)水硫酸鈉干燥50-60min，抽濾掉干燥劑，減壓0.15個(gè)大氣壓下旋干，然后拌樣過(guò)300-400目硅膠柱，洗脫劑為石油醚，石油醚：乙酸乙酯＝5:1，得到無(wú)色液體2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇。

s5、將40g的2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇加入到400ml無(wú)水甲醇中，然后加入10g鈀碳，20ml濃鹽酸，混合物抽真空，然后通氫氣攪拌加氫，反應(yīng)8h。

s6、通過(guò)薄層色譜進(jìn)行分析，確認(rèn)反應(yīng)已經(jīng)進(jìn)行完全，2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇已經(jīng)全部轉(zhuǎn)化完畢，濕法過(guò)300-400目硅膠柱，洗脫劑為石油醚，得到產(chǎn)品無(wú)色液體1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁烷-2-基)苯。

本申請(qǐng)還提供一種醫(yī)藥中間體的應(yīng)用，其用如前所述任意一個(gè)實(shí)施例的制備方法所制備的1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁基-2-基)苯用作醫(yī)藥中間體以制備藥物。

以上所述，僅為本發(fā)明的具體實(shí)施方式，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，任何不經(jīng)過(guò)創(chuàng)造性勞動(dòng)想到的變化或替換，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。因此，本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)該以權(quán)利要求書(shū)所限定的保護(hù)范圍為準(zhǔn)。