本發(fā)明涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種橋聯(lián)型雙、三、四酰胺衍生物及其超聲波輻射法快速合成并可以工業(yè)化生產(chǎn)的通用方法，還涉及該類衍生物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
酰胺類化合物是重要的有機(jī)合成中間體，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、潤(rùn)滑劑等化工原料的生產(chǎn)。在各類酰胺化合物中，雙酰胺、三酰胺與四酰胺具有不同性質(zhì)。雙酰胺類化合物具有廣泛的生物活性，可以消炎、抗菌、抗腫瘤、除草、殺蟲(chóng)和抗病毒等，鄰苯二甲酰胺類和鄰甲酰氨基苯甲酰胺兩類化合物，是近年來(lái)開(kāi)發(fā)的高效、低毒、新型的雙酰胺殺蟲(chóng)劑；六甲基磷酰三胺是一類低毒的三酰胺殺蟲(chóng)劑，同時(shí)也是良好的非質(zhì)子溶劑；四酰胺具有環(huán)肽結(jié)構(gòu)，能與無(wú)機(jī)氧陰離子絡(luò)合，形成陰離子絡(luò)合物，可用于檢測(cè)環(huán)境和醫(yī)學(xué)有害陰離子。
目前，合成雙酰胺的方法有一些，可以通過(guò)羧酸和胺的直接縮合反應(yīng)、胺與酰鹵或酸酐的?；磻?yīng)、以及腈的水解和肟直接制備，但均難以直接構(gòu)建兩個(gè)酰胺鍵，要么分多步反應(yīng)，要么經(jīng)過(guò)活化基團(tuán)等一系列處理，使合成路線更為復(fù)雜，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，后處理困難，產(chǎn)率均不高，最大的問(wèn)題是每一種方法適用性不強(qiáng)，每一種方法僅僅適合某一類型的化合物；三酰胺與四酰胺的合成方法均非常復(fù)雜，需要經(jīng)過(guò)一系列的基團(tuán)活化、加入大量的三乙胺、氫氧化鈉或吡啶等堿用作縛酸劑轉(zhuǎn)化才能同時(shí)合成多個(gè)酰胺鍵，一般都要加入催化劑來(lái)輔助完成，需要加熱回流，反應(yīng)步驟多，時(shí)間長(zhǎng)，因此合成這兩類化合物的報(bào)道非常少。以上三類化合物合成均需要油浴回流反應(yīng)，由于高溫反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生很多副反應(yīng)，導(dǎo)致后處理復(fù)雜，產(chǎn)物很難純化，能耗大，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，同時(shí)加入有機(jī)溶劑導(dǎo)致污染嚴(yán)重，不利于工業(yè)化生產(chǎn)，有時(shí)為加快反應(yīng)速率需加入催化劑造成反應(yīng)后處理更加復(fù)雜，因此找到一種通用方法合成多酰胺成為了目前需要急切解決的難題。
近年來(lái)，將超聲波引入化學(xué)反應(yīng)中而興起的“聲化學(xué)”，引起人們廣泛關(guān)注。超聲波在媒質(zhì)中傳播能引起媒質(zhì)分子間劇烈摩擦和熱量耗散，從而產(chǎn)生各種次級(jí)超聲波效應(yīng)：熱效應(yīng)、化學(xué)效應(yīng)及其它物理效應(yīng)等。超聲波在有機(jī)合成中因具有反應(yīng)條件溫和、能源清潔、操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用于各類反應(yīng)中。超聲輻射對(duì)反應(yīng)物產(chǎn)生的“空化作用”和次級(jí)效應(yīng)，可產(chǎn)生足以引發(fā)化學(xué)反應(yīng)的瞬時(shí)高溫高壓，形成了局部的高能中心，促使反應(yīng)液劇烈攪拌，全方位混合均勻，并誘導(dǎo)碳-鹵鍵的斷裂，使得胺的親核進(jìn)攻更加容易，反應(yīng)速度加快，常溫下產(chǎn)率大幅度提高。雖然超聲波輻射法在有機(jī)合成領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用，但在橋聯(lián)型多酰胺合成方面還未見(jiàn)報(bào)道。本方法采用超聲輻射的“空化作用”和次級(jí)效應(yīng)，不需要加任何催化劑，反應(yīng)不需要加熱回流，產(chǎn)物直接從二氯甲烷中析出，避免了復(fù)雜的后續(xù)處理，后處理非常簡(jiǎn)單；室溫條件下即可快速制備一系列橋聯(lián)型雙、三、四酰胺衍生物，反應(yīng)時(shí)間短，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，后處理容易，溶劑可回收利用，并且收率高，是一種能有效降低生產(chǎn)成本，節(jié)能環(huán)保并可以工業(yè)化生產(chǎn)的通用方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
基于以上考慮，申請(qǐng)人設(shè)計(jì)合成了一系列橋聯(lián)型雙、三、四酰胺衍生物(Ⅰ)。在超聲輻射的“空化作用”和次級(jí)效應(yīng)下，芳基多酰氯或芳基多羧酸與胺反應(yīng)，引入兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)酰胺基，合成具有抗菌活性的橋聯(lián)型雙、三、四酰胺衍生物(Ⅰ)。橋聯(lián)型雙、三、四酰胺衍生物在抗菌領(lǐng)域應(yīng)用前景廣闊，具有非常大的開(kāi)發(fā)應(yīng)用價(jià)值。
基于以上考慮，本發(fā)明的三個(gè)發(fā)明目的為：
一、提供一種橋聯(lián)型雙、三、四酰胺衍生物，該類衍生物的結(jié)構(gòu)式如通式(Ⅰ)所示：
通式(Ⅰ)中，R1、R2各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)中的任意一種：H、C1-C18烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、吲哚基以及聯(lián)苯基；
進(jìn)一步，當(dāng)R1或R2為C3-C8環(huán)烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、吲哚基以及聯(lián)苯基中的任意一種時(shí)，每個(gè)環(huán)或者環(huán)系上任選的位置被1-5個(gè)各自獨(dú)立的取代基所取代，取代基各自獨(dú)立選自鹵素、氰基、硝基、烷基、烷氧基以及羥基中的任意一種；
優(yōu)選的，R1、R2各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)中的任意一種：H、C1-C18烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基以及聯(lián)苯基；當(dāng)R1或R2為C3-C8環(huán)烷基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基以及聯(lián)苯基中的任意一種時(shí)，每個(gè)環(huán)或者環(huán)系上任選的位置被1-5個(gè)各自獨(dú)立的取代基所取代，取代基團(tuán)各自獨(dú)立選自鹵素、硝基、烷基、烷氧基以及羥基中的任意一種；
G-基團(tuán)選自如下基團(tuán)中的任意一種：C1-C12烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C2-C6環(huán)烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、聯(lián)苯基、
當(dāng)G-基團(tuán)為C2-C6環(huán)烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、聯(lián)苯基、中的任意一種時(shí)，每個(gè)環(huán)上任選的位置可被1-5個(gè)各自獨(dú)立的取代基所取代，取代基團(tuán)各自獨(dú)立選自鹵素、硝基、烷基、烷氧基以及羥基中的任意一種；
優(yōu)選的，G-基團(tuán)選自如下基團(tuán)中的任意一種：每個(gè)環(huán)上任選的位置可被1-5個(gè)各自獨(dú)立的取代基所取代，取代基團(tuán)各自獨(dú)立選自鹵素、硝基、烷基、烷氧基以及羥基中的任意一種；
上述通式(Ⅰ)中，n為2或3或4；
二、本發(fā)明的第二個(gè)目的在于提供一種反應(yīng)時(shí)間短，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，后處理容易，溶劑可回收利用，并且收率高，生產(chǎn)成本低，節(jié)能環(huán)保并可以工業(yè)化生產(chǎn)橋聯(lián)型雙、三、四酰胺衍生物(通式(Ⅰ)所示化合物)的通用合成方法。
一種結(jié)構(gòu)式如通式(Ⅰ)所示化合物的通用合成方法：在超聲波輻射的“空化作用”和次級(jí)效應(yīng)下，胺與化合物A在有機(jī)溶劑中快速反應(yīng)得到；
所述橋聯(lián)型雙、三、四酰胺衍生物的結(jié)構(gòu)式如通式(Ⅰ)所示：
合成路線如下所示：
R1、R2的定義如前文所述；
具體的，所述胺選自如下化合物中的任意一種：
甲胺CH3NH2、乙胺CH3CH2NH2、丙胺CH3CH2CH2NH2、異丙胺CH(CH3)2NH2、丁胺CH3CH2CH2CH2NH2、仲丁胺CH3CH2(CH3)CHNH2、異丁胺CH(CH3)2CH2NH2、叔丁胺(CH3)3NH2、戊胺CH3(CH2)3CH2NH2、2-戊胺CH3CH(NH2)CH2CH2CH3、3-戊胺CH3CH2CH(NH2)CH2CH3、1,5-二甲基己胺(CH3)2CH(CH2)3(CH3)CHNH2、4-甲基-3戊胺(CH3)2CHCH(NH2)CH2CH3、正己胺CH3(CH2)4CH2NH2、2-乙基己胺CH3CH2CH(CH2NH2)(CH2)3CH3、1-壬胺CH3(CH2)7CH2NH2、癸胺CH3(CH2)8CH2NH2、月桂胺CH3(CH2)10CH2NH2、十三胺CH3(CH2)11CH2NH2、十四胺CH3(CH2)12CH2NH2、十六胺CH3(CH2)15CH2NH2、十八胺CH3(CH2)16CH2NH2、2-丙烯胺H2C＝CHCH2NH2、2-丁烯胺H3CHC＝CHCH2NH2、炔丙胺CH≡CCH2NH2、2-甲基-3-丁炔-2-胺HC≡CC(CH3)2CH-、環(huán)丙胺環(huán)丁胺3-甲基環(huán)丁胺環(huán)戊胺環(huán)己胺4-甲基環(huán)己胺環(huán)庚烷胺2-噻吩甲胺2-噻吩乙胺2-呋喃甲胺2-氨甲基吡啶2-氨基-4甲基吡啶苯胺鄰甲基苯胺間甲基苯胺對(duì)甲基苯胺2,3-二甲基苯胺2,4-二甲基苯胺2,5-二甲基苯胺2,6-二甲基苯胺3,4-二甲基苯胺3,5-二甲基苯胺2,4,6-二甲基苯胺鄰乙基苯胺2,6-二乙基苯胺對(duì)丁基苯胺4-叔丁基苯胺鄰氯苯胺間氯苯胺對(duì)氯苯胺2,3-二氯苯胺2,4-二氯苯胺2,5-二氯苯胺2,6-二氯苯胺3,4-二氯苯胺3,5-二氯苯胺鄰甲氧基苯胺間甲氧基苯胺對(duì)甲氧基苯胺2,4,6-二甲基苯胺鄰硝基苯胺對(duì)硝基苯胺對(duì)硝基苯胺1-萘胺2-萘胺1,2,3,4-四氫1-萘胺4-硝基-1-萘胺以及2-氨基聯(lián)苯
優(yōu)選的，所述胺選自如下化合物中的任意一種：
甲胺CH3NH2、乙胺CH3CH2NH2、丙胺CH3CH2CH2NH2、環(huán)丙胺2-丙烯胺H2C＝CHCH2NH2、炔丙胺HC≡CCH2-、丁胺CH3CH2CH2CH2NH2、環(huán)戊胺2-噻吩甲胺2-呋喃甲胺2-氨甲基吡啶苯胺對(duì)甲基苯胺2,3-二甲基苯胺4-叔丁基苯胺對(duì)氯苯胺對(duì)甲氧基苯胺對(duì)硝基苯胺以及2-萘胺
所述化合物A選自如下化合物中的任意一種：
草酰氯草酸丙二酰氯甲基丙二酰氯二甲基丙二酰氯乙基丙二酰氯丙二酸丁二酰氯丁二酸戊二酰氯戊二酸己二酰氯己二酸1，4-環(huán)己二酰氯庚二酰氯庚二酸辛二酰氯辛二酸壬二酰氯壬二酸癸二酰氯癸二酸十一烷二酸癸基二酰二氯十二烷二酸鄰苯二甲酰氯間苯二甲酰氯對(duì)苯二甲酰氯2,3,5,6-四氯對(duì)苯二甲酰氯均苯三甲酰氯2,5-呋喃二甲酰氯2,5-噻吩二甲酰氯2,6-吡啶二甲酰氯2,6-萘二甲酰氯鄰苯二甲酸3-硝基鄰苯二甲酸3-氯鄰苯二甲酸4-甲基鄰苯二甲酸4-溴鄰苯二甲酸4-氟鄰苯二甲酸4-羥基鄰苯二甲酸4-硝基鄰苯二甲酸四氯鄰苯二甲酸間苯二甲酸4-羥基間苯二甲酸4-溴間苯二甲酸4-氟間苯二甲酸5-硝基間苯二甲酸5-羥基間苯二甲酸對(duì)苯二甲酸2-氯對(duì)苯二甲酸2-溴對(duì)苯二甲酸2,5-二羥基對(duì)苯二甲酸甲基對(duì)苯二甲酸四氟對(duì)苯二甲酸硝基對(duì)苯二甲酸1,2,3-苯三甲酸均苯三甲酸3,3'4,4'-聯(lián)苯四羧酸均苯四甲酸以及1,4,5,8-萘四甲酸
優(yōu)選的，所述化合物A選自如下化合物中的任意一種：
鄰苯二甲酰氯間苯二甲酰氯對(duì)苯二甲酰氯均苯三甲酰氯2,5-呋喃二甲酰氯2,5-噻吩二甲酰氯2,6-萘二甲酰氯鄰苯二甲酸間苯二甲酸對(duì)苯二甲酸均苯三甲酸3,3',4,4'-聯(lián)苯四羧酸均苯四甲酸以及1,4,5,8-萘四甲酸
當(dāng)n＝2時(shí)，所述的化合物(I)為橋聯(lián)型雙酰胺衍生物，胺與化合物A的摩爾比為2～2.1:1；
當(dāng)n＝3時(shí)，所述的化合物(I)為橋聯(lián)型三酰胺衍生物，胺與化合物A的摩爾比為3～3.1:1；
當(dāng)n＝4時(shí)，所述的化合物(I)為橋聯(lián)型四酰胺衍生物，胺與化合物A的摩爾比為4～4.1:1；
進(jìn)一步，當(dāng)n＝2時(shí)，所述的化合物(I)為雙酰胺衍生物，胺與化合物A的摩爾比為2:1；
當(dāng)n＝3時(shí)，所述的化合物(I)為三酰胺衍生物，胺與化合物A的摩爾比為3:1；
當(dāng)n＝4時(shí)，所述的化合物(I)為四酰胺衍生物，胺與化合物A的摩爾比為4:1；
所述有機(jī)溶劑選自飽和鹵代烷烴類、芳香烴類或醇類溶劑。
進(jìn)一步，所述有機(jī)溶劑選自飽和鹵代烷烴類溶劑中的二氯甲烷或氯仿；
或者，所述有機(jī)溶劑選自芳香烴類溶劑中的甲苯、二甲苯或均三甲苯；
或者，所述有機(jī)溶劑選自醇類溶劑中的甲醇、乙醇或丁醇；
最佳的，所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、甲苯、二甲苯或乙醇。
所述超聲波輻射反應(yīng)溫度為20～60℃，反應(yīng)時(shí)間為15～60分鐘，反應(yīng)器功率100～200W。
優(yōu)選的，所述超聲波輻射反應(yīng)溫度為30℃，反應(yīng)時(shí)間為30～60分鐘，反應(yīng)器功率150W。
三、本發(fā)明的第三個(gè)目的在于提供了一種上述橋聯(lián)型雙、三、四酰胺衍生物在抗菌領(lǐng)域的應(yīng)用。
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第三個(gè)目的，本發(fā)明將制備得到的橋聯(lián)型雙、三、四酰胺衍生物用于抗大腸桿菌、金黃色葡萄球菌和幽門(mén)螺桿菌中的應(yīng)用研究，效果優(yōu)異。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和有益效果如下：
本發(fā)明采用超聲輻射法快速制備橋聯(lián)型雙、三、四酰胺衍生物(Ⅰ)，超聲輻射對(duì)反應(yīng)物生產(chǎn)的“空化作用”和次級(jí)效應(yīng)，產(chǎn)生足以引發(fā)化學(xué)反應(yīng)的瞬時(shí)高溫高壓，形成局部的高能中心，促使反應(yīng)液劇烈攪拌，全方位混合，并誘導(dǎo)碳-鹵鍵的斷裂，使得胺的親核進(jìn)攻更加容易，反應(yīng)速度加快，產(chǎn)率大幅度提高，使之成為合成不同類型酰胺的通用方法。應(yīng)用此方法制備橋聯(lián)型雙、三、四酰胺衍生物(Ⅰ)，不需要經(jīng)過(guò)一系列的基團(tuán)活化、不需要設(shè)計(jì)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化，不加入大量的三乙胺、氫氧化鈉或吡啶等堿用作縛酸劑，一步法直接構(gòu)建多個(gè)酰胺鍵，反應(yīng)不需要冷凝回流，產(chǎn)物直接從二氯甲烷中析出，避免了復(fù)雜的后續(xù)處理，后處理非常簡(jiǎn)單；室溫條件下可反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間短，操作簡(jiǎn)便，后處理容易，溶劑可回收利用，并且收率高，是一種能有效降低生產(chǎn)成本，節(jié)能環(huán)保并可以工業(yè)化生產(chǎn)的方法。
制備得到的橋聯(lián)型雙、三、四酰胺衍生物(Ⅰ)具有很好的生物活性，在抗菌方面表現(xiàn)出高活性，具有非常大的開(kāi)發(fā)應(yīng)用價(jià)值。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但這些具體實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
以下各實(shí)施例中所用的原料均為已知化合物，可在市場(chǎng)上購(gòu)得，或可用本領(lǐng)域已知的方法合成。
實(shí)施例1、N1,N4-二丙基對(duì)苯二甲酰胺((Ⅰ)1)的合成
稱取0.60g丙胺于100mL圓底燒瓶中，加入50mL二氯甲烷，將圓底燒瓶放入超聲波反應(yīng)器中，設(shè)置輻射功率150W，反應(yīng)溫度30℃，開(kāi)啟反應(yīng)器，向反應(yīng)液中滴加10mL溶有1.02g對(duì)苯二甲酰氯的二氯甲烷溶液。反應(yīng)25min后抽濾，用5mL10wt％氫氧化鈉溶液分3次洗滌，得白色固體0.99g，產(chǎn)率86％，mp:186.4～187.3℃.IRν(cm-1):3220(N-H),3048(C-H),1711(-C＝O),1564和1433(苯環(huán)骨架振動(dòng)),881(芳環(huán)C-H).1H NMR(DMSO,400MHz):8.44(s,2H,N-H),8.22(s,4H,Ar-H),3.44(s,4H,C-H),3.23(s,4H,C-H),2.32(t,6H,C-H).
實(shí)施例2、N1,N4-二炔丙基對(duì)苯二甲酰胺((Ⅰ)2)的合成
稱取0.58g炔丙胺于100mL圓底燒瓶中，加入50mL二氯甲烷，將圓底燒瓶放入超聲波反應(yīng)器中，設(shè)置輻射功率150W，反應(yīng)溫度30℃，開(kāi)啟反應(yīng)器，向反應(yīng)液中滴加10mL溶有1.03g對(duì)苯二甲酰氯的二氯甲烷溶液。反應(yīng)35min后抽濾，用5mL10wt％氫氧化鈉溶液分3次洗滌，得白色固體0.98g，產(chǎn)率82％，mp:200.4～200.6℃.IRν(cm-1):3228(N-H),3045(C-H),1718(-C＝O),1569和1447(苯環(huán)骨架振動(dòng)),886(芳環(huán)C-H).1H NMR(DMSO,400MHz):8.72(s,2H,N-H),8.29(s,4H,Ar-H),3.10(s,2H,C-H),2.00(s,2H,C-H).
實(shí)施例3、N1,N3-二苯基間苯二甲酰胺((Ⅰ)3)的合成
稱取0.56g苯胺于100mL圓底燒瓶中，加入50mL乙醇，將圓底燒瓶放入超聲波反應(yīng)器中，設(shè)置輻射功率150W，反應(yīng)溫度35℃，開(kāi)啟反應(yīng)器，向反應(yīng)液中滴加10mL溶有1.02g間苯二甲酰氯的乙醇溶液。反應(yīng)30min后抽濾，用5mL10wt％氫氧化鈉溶液分3次洗滌，得白色固體1.42g，產(chǎn)率90％，mp:230.6～230.9℃.IRν(cm-1):3224(N-H),3056(C-H),1722(-C＝O),1529和1407(苯環(huán)骨架振動(dòng)),883(芳環(huán)C-H).1H NMR(DMSO,400MHz):10.02(s,2H,N-H),8.29(s,1H,Ar-H),8.14(d,4H,Ar-H),7.74(t,5H,Ar-H),7.33(t,2H,Ar-H),7.23(t,2H,Ar-H).
實(shí)施例4、N2,N5-二苯基呋喃二甲酰胺((Ⅰ)4)的合成
稱取0.60g苯胺于100mL圓底燒瓶中，加入50mL二氯甲烷，將圓底燒瓶放入超聲波反應(yīng)器中，設(shè)置輻射功率150W，反應(yīng)溫度30℃，開(kāi)啟反應(yīng)器，向反應(yīng)液中滴加10mL溶有0.98g 2,5-二甲酰氯呋喃的二氯甲烷溶液。反應(yīng)45min后抽濾，用5mL10wt％氫氧化鈉溶液分3次洗滌，得白色固體1.36g，產(chǎn)率89％，mp:167.15～168.43℃.IRν(cm-1):3222(N-H),3024(C-H),1711(-C＝O),1525和1423(苯環(huán)骨架振動(dòng)),801(芳環(huán)C-H).1H NMR(DMSO,400MHz):10.22(s,2H,N-H),8.29(s,1H,Ar-H),8.12(d,4H,Ar-H).
實(shí)施例5、N2,N6-二對(duì)氟苯基萘二甲酰胺((Ⅰ)5)的合成
稱取1.12g對(duì)氟苯胺于100mL圓底燒瓶中，加入50mL甲苯，將圓底燒瓶放入超聲波反應(yīng)器中，設(shè)置輻射功率150W，反應(yīng)溫度30℃，開(kāi)啟反應(yīng)器，向反應(yīng)液中滴加10mL溶有1.26g 2,6-萘二甲酰氯的甲苯溶液。反應(yīng)35min后抽濾，用5mL10wt％氫氧化鈉溶液分3次洗滌，得白色固體1.53g，產(chǎn)率76％，mp:187.15～188.3℃.IRν(cm-1):3102(N-H),3024(C-H),1709(-C＝O),1525和1423(苯環(huán)骨架振動(dòng))1339(C-F),811(芳環(huán)C-H).1H NMR(DMSO,400MHz):10.22(s,2H,N-H),8.29(s,1H,Ar-H),8.11(d,4H,Ar-H),7.79(d,2H,Ar-H),7.29(s,1H,Ar-H).
實(shí)施例6、N1,N2-二對(duì)甲苯基鄰苯二甲酰胺((Ⅰ)6)的合成
稱取1.10g對(duì)甲苯胺于100mL圓底燒瓶中，加入50mL二氯甲烷，將圓底燒瓶放入超聲波反應(yīng)器中，設(shè)置輻射功率150W，反應(yīng)溫度30℃，開(kāi)啟反應(yīng)器，向反應(yīng)液中滴加10mL溶有0.83g鄰苯二甲酸的二氯甲烷溶液。反應(yīng)15min后抽濾，用5mL10wt％氫氧化鈉溶液分3次洗滌，得白色固體1.43g，產(chǎn)率83％，mp:165.5～166.3℃.IRν(cm-1):3202(N-H),3034(C-H),1699(-C＝O),1525和1443(苯環(huán)骨架振動(dòng)),823(芳環(huán)C-H).1H NMR(DMSO,400MHz):10.17(s,2H,N-H),8.29(s,1H,Ar-H),8.11(d,4H,Ar-H),7.75(d,2H,Ar-H),7.26(s,1H,Ar-H),7.11(t,3H,Ar-H).
實(shí)施例7、N1,N3,N5-三正丁基均苯三甲酰胺((Ⅰ)7)的合成
稱取0.73g正丁胺于100mL圓底燒瓶中，加入50mL乙醇，將圓底燒瓶放入超聲波反應(yīng)器中，設(shè)置輻射功率150W，反應(yīng)溫度35℃，開(kāi)啟反應(yīng)器，向反應(yīng)液中滴加10mL溶有1.10g均苯三甲酸的乙醇溶液。反應(yīng)30min后抽濾，用5mL10wt％氫氧化鈉溶液分3次洗滌，得白色固體1.55g，產(chǎn)率86％，mp:165.5～166.3℃.IRν(cm-1):3202(N-H),3034(C-H),1699(-C＝O),1525和1443(苯環(huán)骨架振動(dòng)),823(芳環(huán)C-H).1H NMR(DMSO,400MHz):10.17(s,2H,N-H),8.29(s,1H,Ar-H),8.18(d,4H,Ar-H),7.69(d,2H,Ar-H),7.12(s,1H,Ar-H),7.11(t,3H,Ar-H).
實(shí)施例8、N1,N3,N5-三炔丙基均苯三甲酰胺((Ⅰ)8)的合成
稱取0.68g炔丙胺于100mL圓底燒瓶中，加入50mL二氯甲烷，將圓底燒瓶放入超聲波反應(yīng)器中，設(shè)置輻射功率150W，反應(yīng)溫度30℃，開(kāi)啟反應(yīng)器，向反應(yīng)液中滴加10mL溶有1.10g均苯三甲酸的二氯甲烷溶液。反應(yīng)25min后抽濾，用5mL10wt％氫氧化鈉溶液分3次洗滌，得白色固體1.22g，產(chǎn)率76％，mp:195.5～196.3℃.IRν(cm-1):3244(N-H),3024(C-H),1739(-C＝O),1525和1443(苯環(huán)骨架振動(dòng)),801(芳環(huán)C-H).1H NMR(DMSO,400MHz):10.02(s,3H,N-H),8.29(d,3H,Ar-H),4.29(t,6H,C-H),2.11(d,3H,Ar-H).
實(shí)施例9、N1,N3,N5-三苯基均苯三甲酰胺((Ⅰ)9)的合成
稱取1.40g苯胺于100mL圓底燒瓶中，加入50mL二甲苯，將圓底燒瓶放入超聲波反應(yīng)器中，設(shè)置輻射功率150W，反應(yīng)溫度30℃，開(kāi)啟反應(yīng)器，向反應(yīng)液中滴加10mL溶有1.31g均苯三甲酰氯的二甲苯溶液。反應(yīng)35min后抽濾，用5mL10wt％氫氧化鈉溶液分3次洗滌，得白色固體1.80g，產(chǎn)率83％，mp:244.5～245.3℃.IRν(cm-1):3143(N-H),3042(C-H),1744(-C＝O),1565和1483(苯環(huán)骨架振動(dòng)),801(芳環(huán)C-H).1H NMR(DMSO,400MHz):10.09(d,3H,N-H),8.29(d,3H,Ar-H),8.11(t,6H,C-H),8.02(t,4H,C-H),7.08(s,2H,C-H),6.90(d,3H,C-H).
實(shí)施例10、N1,N3,N5-三噻吩基均苯三甲酰胺((Ⅰ)10)的合成
稱取1.50g 2-氨基噻吩于100mL圓底燒瓶中，加入50mL二氯甲烷，將圓底燒瓶放入超聲波反應(yīng)器中，設(shè)置輻射功率150W，反應(yīng)溫度30℃，開(kāi)啟反應(yīng)器，向反應(yīng)液中滴加10mL溶有1.30g均苯三甲酰氯的二氯甲烷溶液。反應(yīng)30min后抽濾，用5mL10wt％氫氧化鈉溶液分3次洗滌，得淡黃色固體2.06g，產(chǎn)率91％，mp:224.5～225.3℃.IRν(cm-1):3153(N-H),3022(C-H),1714(-C＝O),1565和1483(苯環(huán)骨架振動(dòng)),816(芳環(huán)C-H).1H NMR(DMSO,400MHz):10.09(d,3H,N-H),8.29(d,3H,Ar-H),8.11(t,6H,C-H),8.02(t,4H,C-H),7.08(s,2H,C-H),6.90(d,4H,C-H).
實(shí)施例11、N1,N2,N4,N5-四環(huán)戊基苯四甲酰胺((Ⅰ)11)的合成
稱取1.70g環(huán)戊基胺于100mL圓底燒瓶中，加入50mL乙醇，將圓底燒瓶放入超聲波反應(yīng)器中，設(shè)置輻射功率150W，反應(yīng)溫度30℃，開(kāi)啟反應(yīng)器，向反應(yīng)液中滴加10mL溶有1.27g1,2,4,5-苯四甲酸的乙醇溶液。反應(yīng)30min后抽濾，用5mL10wt％氫氧化鈉溶液分3次洗滌，得黃色固體1.98g，產(chǎn)率76％，mp:254.6～255.2℃.IRν(cm-1):3133(N-H),3032(C-H),1744(-C＝O),1568和1491(苯環(huán)骨架振動(dòng)),810(芳環(huán)C-H).1H NMR(DMSO,400MHz):10.09(d,4H,N-H),8.29(d,3H,Ar-H),7.29(s,3H,C-H).
實(shí)施例12、N2,N3,N6,N7-四苯基萘四甲酰胺((Ⅰ)12)的合成
稱取0.56g苯胺于100mL圓底燒瓶中，加入50mL二氯甲烷，將圓底燒瓶放入超聲波反應(yīng)器中，設(shè)置輻射功率150W，反應(yīng)溫度30℃，開(kāi)啟反應(yīng)器，向反應(yīng)液中滴加10mL溶有1.52g 2,3,6,7-萘四甲酸的二氯甲烷溶液。反應(yīng)60min后抽濾，用5mL10wt％氫氧化鈉溶液分3次洗滌，得棕黃色固體2.90g，產(chǎn)率96％，mp:264.1～265.9℃.IRν(cm-1):3123(N-H),3022(C-H),1754(-C＝O),1578和1511(苯環(huán)骨架振動(dòng)),815(芳環(huán)C-H).1H NMR(DMSO,400MHz):10.09(d,4H,N-H),8.29(d,4H,Ar-H),8.29(d,4H,Ar-H),8.29(s,4H,Ar-H),8.29(t,4H,Ar-H).
實(shí)施例13、N3,N3',N4,N4'-四苯基萘四甲酰胺((Ⅰ)13)的合成
稱取0.56g丙胺于100mL圓底燒瓶中，加入50mL二甲苯，將圓底燒瓶放入超聲波反應(yīng)器中，設(shè)置輻射功率150W，反應(yīng)溫度30℃，開(kāi)啟反應(yīng)器，向反應(yīng)液中滴加10mL溶有1.55g 3,3',4,4'-聯(lián)苯四羧酸的二甲苯溶液。反應(yīng)45min后抽濾，用5mL10wt％氫氧化鈉溶液分3次洗滌，得灰白色固體2.00g，產(chǎn)率81％，mp:264.1～265.9℃.IRν(cm-1):3143(N-H),3112(C-H),1746(-C＝O),1534和1498(苯環(huán)骨架振動(dòng)),803(芳環(huán)C-H).1H NMR(DMSO,400MHz):10.09(d,4H,N-H),8.29(t,6H,Ar-H),4.33(s,2H,C-H),4.29(s,4H,C-H),4.11(s,2H,C-H).
對(duì)比例、N1,N4-二苯基間苯二甲酰胺和N1,N3,N5-三苯基均苯三甲酰胺的合成
分別或同時(shí)改變實(shí)施例3的反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)方式和原料投加量(胺/酰氯)，溶劑換為二氯甲烷，其他與實(shí)施例3相同，制備N(xiāo)1,N4-二苯基間苯二甲酰胺，制備結(jié)果與實(shí)施例3的結(jié)果同時(shí)列于下表1中(對(duì)比例1-8)；增加N1,N3,N5-三苯基均苯三甲酰胺的合成(對(duì)比例9-10，反應(yīng)物同實(shí)施例9，溶劑換為二氯甲烷)，觀測(cè)方法的通用性(溶劑均為二氯甲烷)：
表1.不同反應(yīng)條件下實(shí)施例3的合成及其產(chǎn)率
由對(duì)比例1-10可以看出，反應(yīng)溫度與反應(yīng)時(shí)間均影響產(chǎn)率，保持投料比不變，改變反應(yīng)溫度與反應(yīng)時(shí)間，使用超聲輻射法與油浴相比，產(chǎn)率有大幅提升，反應(yīng)最適宜反應(yīng)條件為：30℃，反應(yīng)時(shí)間30min；改變投料比，保持最適宜反應(yīng)溫度與反應(yīng)時(shí)間不變，可以看出在大批量反應(yīng)過(guò)程中(對(duì)比例5-8)，超聲輻射法依舊比油浴產(chǎn)率高，超聲輻射法產(chǎn)率相當(dāng)理想，適合工業(yè)化生產(chǎn)。由對(duì)比例9-10可以看出，油浴回流方法產(chǎn)率很低，不適合N1,N3,N5-三苯基均苯三甲酰胺的合成，但使用超聲輻射法可以將產(chǎn)率提高到76％，說(shuō)明超聲輻射法是合成該類衍生物物的通用方法。
實(shí)施例14、橋聯(lián)型多基酰胺(I)1～13抗菌劑溶液的制備
本實(shí)施例制備的抗菌劑型為溶液劑，將實(shí)施例1-13制備的共13種供試化合物分別溶于DMSO中，預(yù)配成濃度為0.1％(g/mL)的溶液，然后分別用1wt％醋酸水溶液稀釋到12.5mg/L、2.5mg/L、0.5mg/L、0.1mg/L 4個(gè)梯度濃度作為供試樣品，諾氟沙星(NF)作為陽(yáng)性對(duì)照藥，用1wt％醋酸水溶液配制成12.5mg/L、2.5mg/L、0.5mg/L、0.1mg/L 4個(gè)梯度濃度，作為等濃度空白對(duì)照組。
以上所制備的各稀釋溶液劑備用于以下各實(shí)施例。
實(shí)施例15、對(duì)金黃色葡萄球菌的抗菌活性評(píng)價(jià)
對(duì)金黃色葡萄球菌的抗菌活性評(píng)價(jià)采用平皿試驗(yàn)法測(cè)定，使用實(shí)施例1～13制備的各化合物的稀釋溶液劑，以胰蛋白胨作為培養(yǎng)基，接種后于37℃培養(yǎng)24h，觀察、記錄抑菌圈大小，并與陽(yáng)性對(duì)照藥諾氟沙星(NF)相比，依此評(píng)價(jià)供試化合物的抑菌活性高低，++表示高活性，+表示中等活性，-表示活性較弱。結(jié)果見(jiàn)表2。
表2.化合物((I)1～13)的抗金黃色葡萄球菌活性
實(shí)施例16、對(duì)大腸桿菌的抗菌活性評(píng)價(jià)
對(duì)大腸桿菌的抗菌活性評(píng)價(jià)采用平皿試驗(yàn)法測(cè)定，使用實(shí)施例1～13制備的各化合物的稀釋溶液劑，以胰蛋白胨作為培養(yǎng)基，接種后于37℃培養(yǎng)24h，觀察、記錄抑菌圈大小，并與陽(yáng)性對(duì)照藥諾氟沙星(NF)相比，依此評(píng)價(jià)供試化合物的抑菌活性高低，++表示高活性，+表示中等活性，-表示活性較弱。結(jié)果見(jiàn)表3。
表3.化合物(I1～13)的抗大腸桿菌活性
實(shí)施例17、對(duì)幽門(mén)螺桿菌的抗菌活性評(píng)價(jià)
對(duì)幽門(mén)螺桿菌的抗菌活性評(píng)價(jià)采用平皿試驗(yàn)法測(cè)定，使用實(shí)施例1～13制備的各化合物的稀釋溶液劑，以胰蛋白胨作為培養(yǎng)基，接種后于37℃培養(yǎng)24h，觀察、記錄抑菌圈大小，并與陽(yáng)性對(duì)照藥諾氟沙星(NF)相比，依此評(píng)價(jià)供試化合物的抑菌活性高低，++表示高活性，+表示中等活性，-表示活性較弱。結(jié)果見(jiàn)表3。
表3.化合物(I1～13)的幽門(mén)螺桿菌活性