本發(fā)明涉及一種鹽酸奧布卡因的純化方法。
背景技術(shù)：
鹽酸奧布卡因又名鹽酸丁氧普魯卡因，化學(xué)名為2-(二乙氨基)乙酯-4-丁氧苯基甲酸鹽酸鹽，分子式：C17H28N2O3.HCl,分子量：344.88。其結(jié)構(gòu)式如式I所示：
鹽酸奧布卡因是一種局部麻醉藥，能阻斷周圍神經(jīng)末梢和纖維的傳導(dǎo)，使相應(yīng)的組織暫時(shí)喪失感覺，而起到麻醉效果。在醫(yī)療上用于各科檢查、處置、小手術(shù)的表面麻醉和潤滑止痛，療效切實(shí)，使用安全，刺激性及毒性均小，且無用藥成癮性，隨著臨床用藥深入，該藥的市場需求巨大。
鹽酸奧布卡因研究時(shí)間較早，各廠家標(biāo)準(zhǔn)較低，對產(chǎn)品的質(zhì)量未能充分有效控制，產(chǎn)品HPLC純度不能滿足現(xiàn)有藥品要求，影響了其制劑質(zhì)量。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知在醫(yī)藥領(lǐng)域中需要高純度的化合物，極高純度可改進(jìn)長期儲存的穩(wěn)定性。另一方面，雜質(zhì)可能導(dǎo)致不需要的物理化學(xué)變化，以及藥理變化(例如，吸濕性、過敏反應(yīng)或未知的藥理作用)因此，高純度的鹽酸奧布卡因?qū)a(chǎn)生較大的社會及經(jīng)濟(jì)效益。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種鹽酸奧布卡因的純化方法，本發(fā)明純化方法能夠獲得高純度的鹽酸奧布卡因，某些雜質(zhì)含量低。
本發(fā)明所提供的鹽酸奧布卡因的純化方法，包括如下步驟：
采用單一溶劑或混合溶劑對鹽酸奧布卡因進(jìn)行重結(jié)晶，即實(shí)現(xiàn)對所述鹽酸奧布卡因的純化；
所述單一溶劑為四氫呋喃、丙酮、二氯甲烷、乙醇和異丙醇中任一種；
所述混合溶劑為第一溶劑和第二溶劑的混合物，所述第一溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙二醇和乙二醇中任一種；
所述第二溶劑為正己烷、石油醚、乙醚、甲基叔丁基醚和異丙醚中至少一種。
上述的純化方法中，采用的原料為未經(jīng)提純的含有雜質(zhì)的鹽酸奧布卡因粗品。
上述的純化方法中，所述重結(jié)晶步驟中，將體系加熱至30℃～90℃；
所述體系指的是所述鹽酸奧布卡因溶解于所述單一溶劑或所述混合溶劑中得到的溶液。
上述的純化方法中，所述重結(jié)晶步驟中，可將所述體系加熱至40℃～70℃，如60℃、50～55℃、55～60℃或60～65℃。
上述的純化方法中，所述重結(jié)晶步驟中降溫的條件如下：
在攪拌條件下，將體系降溫至-10℃～20℃，如5～10℃、15℃、20℃；
所述降溫的時(shí)間可為2h～20h；
所述體系指的是所述鹽酸奧布卡因溶解于所述單一溶劑或所述混合溶劑中得到的溶液。
上述的純化方法中，將所述體系降溫至0℃～10℃，如5～10℃；
所述降溫的時(shí)間可為2h～10h。
上述的純化方法中，所述單一溶劑可為丙酮或四氫呋喃。
上述的純化方法中，所述混合溶劑中，所述第一溶劑與所述第二溶劑的體積比可為1：1～3，具體可為1：1、1：1.5或1：2。
上述的純化方法中，所述第一溶劑可為甲醇或乙醇；
所述第二溶劑可為乙醚、甲基叔丁基醚或異丙醚。
上述的純化方法中，所述混合溶劑具體可為下述1)-5中任一種：
1)甲醇和異丙醚；
2)甲醇和乙醚，體積比為1：2；
3)乙醇和甲基叔丁基醚，體積比為1：1.5；
4)乙醇和乙醚，體積比為1：1；
5)乙醇和異丙醚。
本發(fā)明方法采用重結(jié)晶的方式，實(shí)現(xiàn)了對鹽酸奧布卡因粗品的純化，得到了純度(HPLC)高達(dá)98.85％的樣品，實(shí)現(xiàn)了高純度鹽酸奧布卡因的制備；本發(fā)明純化方法操作簡單、易行，適用于大規(guī)模產(chǎn)品的純化。
具體實(shí)施方式
下述實(shí)施例中所使用的實(shí)驗(yàn)方法如無特殊說明，均為常規(guī)方法。
下述實(shí)施例中所用的材料、試劑等，如無特殊說明，均可從商業(yè)途徑得到。
下述實(shí)施例中純化產(chǎn)品的純度是采用由HPLC(峰面積歸一法)測定的，具體條件如下：
C18柱，用十八烷基硅烷鍵合硅膠作為填充劑。以pH2.5緩沖液為流動相A，甲醇為流動相B，按照表1進(jìn)行梯度洗脫；流速為每分鐘1.0ml；檢測波長232nm。精密量取供試品溶液10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。洗脫劑比例如下：
表1洗脫條件
下述實(shí)施例中采用的乙醇，除特殊說明外，均為無水乙醇。
實(shí)施例1、
三口瓶中加入鹽酸奧布卡因粗品10g，加入60ml丙酮，攪拌條件下升溫至60℃，固體全部溶解，加入1g活性炭，保溫?cái)嚢?0min，趁熱過濾，用10ml丙酮淋洗濾餅，濾液室溫(20℃)下攪拌析晶4h，析出白色固體，抽濾，固體50℃干燥10h，得到7.6g白色固體。
收率：76％，HPLC檢測純度：99.8％。
實(shí)施例2、
三口瓶中加入鹽酸奧布卡因粗品10g，加入50ml四氫呋喃，攪拌條件下升溫至60～65℃，固體全部溶解，加入1g活性炭保溫?cái)嚢?0min，趁熱過濾去除活性炭，用5ml四氫呋喃淋洗濾餅，濾液室溫(20℃)下攪拌析晶1h，再降溫至15℃攪拌5h，抽濾，固體50℃干燥10h，得到8.4g白色固體。
收率：84％，HPLC檢測純度：99.8％。
實(shí)施例3、
三口瓶中加入鹽酸奧布卡因粗品10g和30ml甲醇，攪拌條件下升溫至50～55℃，待固體全部溶解后，趁熱抽濾，用約5ml甲醇淋洗，濾液轉(zhuǎn)移至三口瓶中，加入60ml乙醚，室溫(20℃)攪拌析晶3～5h，析出白色固體，抽濾，濾餅45～50℃干燥5h，得到7.8g白色固體。
收率：78％，HPLC檢測純度：99.8％
甲醇/甲基叔丁基醚(體積比為1：2)精制過程同上，加入10g鹽酸奧布卡因粗品，精制后得到7.3g白色固體，HPLC檢測純度：99.85％。
實(shí)施例4、
三口瓶中加入鹽酸奧布卡因粗品10g和30ml乙醇，攪拌條件下升溫至55～60℃，固體全部溶解，趁熱抽濾，用約5ml乙醇淋洗，濾液轉(zhuǎn)移至三口瓶中，加入30ml乙醚，室溫(20℃)攪拌析晶1h，再降溫至5～10℃攪拌1h～3h，抽濾，濾餅45～50℃干燥8～10h，得到8.2g白色固體。
收率：82％，HPLC檢測純度：99.8％。
乙醇/甲基叔丁基醚(體積比為1：1)精制過程同上，10g鹽酸奧布卡因粗品，精制后得到8.5g白色固體，HPLC檢測純度：99.8％。
實(shí)施例5、
三口瓶中加入鹽酸奧布卡因粗品20g和80ml乙醇，攪拌條件下升溫至55～60℃，固體全部溶解，趁熱抽濾，用約10ml乙醇淋洗，濾液轉(zhuǎn)移至三口瓶中，加入120ml甲基叔丁基醚，室溫(20℃)攪拌析晶1h，再降溫至5～10℃攪拌1h～3h，抽濾，濾餅45～50℃干燥8～10h，得到8.1g白色固體。
收率：78％，HPLC檢測純度：99.8％。