本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及（+）-雙環(huán)醇的一種新晶型及其制備方法。

背景技術(shù)：

雙環(huán)醇片（Bicyclol Tablets）商品名為百賽諾，是由中國醫(yī)學科學院、中國協(xié)和醫(yī)科大學藥物所開發(fā)的產(chǎn)品，是我國第一個具有自主知識產(chǎn)權(quán)的一類抗肝炎合成創(chuàng)新藥物。1996年12月經(jīng)衛(wèi)生部批準進入臨床試驗，2001年9月獲得原SFDA頒發(fā)的新藥證書及生產(chǎn)批文，由北京協(xié)和藥廠生產(chǎn)上市。

雙環(huán)醇（Bicyclol）的化學名為4,4'-二甲氧基-5,6，5',6'-雙(亞甲二氧基)-2-羥甲基-2'-甲氧羰基聯(lián)苯。在聯(lián)苯結(jié)構(gòu)2,2',6,6'位均有較大取代基，使連接兩個苯環(huán)間的單鍵旋轉(zhuǎn)受阻，兩個苯環(huán)不處于同一個平面上，而構(gòu)成一對阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。因此雙環(huán)醇為外消旋體，可拆分為（-）-雙環(huán)醇和（+）-雙環(huán)醇兩個光學異構(gòu)體。

生物體中，酶和細胞的表面受體是手性的，總是表現(xiàn)出對一種對映體的立體選擇性，可能導(dǎo)致外消旋體的兩種對映異構(gòu)體活性產(chǎn)生差異，因此，為提高藥物藥效專一性，降低外消旋藥物可能的副作用，將外消旋體雙環(huán)醇拆分成（-）-雙環(huán)醇和（+）-雙環(huán)醇兩個對映異構(gòu)體還是非常有必要的。

中國專利CN 1275961C公布了光學活性雙環(huán)醇即（-）-雙環(huán)醇和（+）-雙環(huán)醇的制備方法和其藥物組合物與用途，中國專利CN101550127公開了外消旋雙環(huán)醇的α、?兩種新晶型物質(zhì)、其制法和其藥物組合物與用途，但迄今為止尚未有文獻提及光學活性雙環(huán)醇即（+）-雙環(huán)醇的晶型及晶型的制備方法，更未提及有關(guān)其晶型的光譜特性。

本發(fā)明提供了一種（+）-雙環(huán)醇的D型晶型及其制備方法，此方法所得到的D型晶型（+）-雙環(huán)醇晶型穩(wěn)定，同時，本發(fā)明的D晶型（+）-雙環(huán)醇經(jīng)長期和加速穩(wěn)定性考察質(zhì)量合格，適合藥物開發(fā)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

（+）-雙環(huán)醇為通式（Ⅰ）所示化合物的一種構(gòu)型。

本發(fā)明公開了一種D晶型（+）-雙環(huán)醇，（+）-雙環(huán)醇粉末X-射線衍射圖譜在2θ=8.35±0.2°、11.31±0.2°、12.43±0.2°、15.20±0.2°、15.89±0.2°、16.38±0.2°、16.91±0.2°、19.64±0.2°、20.90±0.2°、21.30±0.2°、21.99±0.2°、25.11±0.2°、26.31±0.2°、和29.51±0.2°處有特征峰，如圖1所示（其中“±0.2°”為允許的測量誤差范圍）。

所述D晶型（+）-雙環(huán)醇差熱分析圖譜（DSC）顯示D晶型（+）-雙環(huán)醇熔點為77.44℃，如圖2所示。

本發(fā)明還公開了D晶型（+）-雙環(huán)醇的制備方法，其特征在于使用單一溶劑或混合溶劑制備D晶型（+）-雙環(huán)醇。

在5℃至60℃溫度范圍內(nèi)，使用甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、叔丁醚、苯、甲苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、石油醚、正己烷、環(huán)己烷中的一種溶劑，將（+）-雙環(huán)醇溶解后，在-15℃至35℃溫度下結(jié)晶，過濾，所得固體為D晶型（+）-雙環(huán)醇固體物質(zhì)。

在5℃至60℃溫度范圍內(nèi)，使用水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、二氧六環(huán)中的任意兩種或多種經(jīng)不同配比混合后的溶劑，將（+）-雙環(huán)醇溶解后，再在-15℃至40℃溫度下結(jié)晶，過濾，所得固體為D晶型（+）-雙環(huán)醇固體物質(zhì)。

在5℃至60℃溫度下，使用乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、叔丁醚、苯、甲苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、正己烷、環(huán)己烷、石油醚中的任意兩種或多種經(jīng)不同配比混合后的溶劑，將（+）-雙環(huán)醇溶解后，再在-15℃至40℃溫度下結(jié)晶，過濾，所得固體為D晶型（+）-雙環(huán)醇固體物質(zhì)。

本發(fā)明提供的D晶型（+）-雙環(huán)醇晶型穩(wěn)定，適合藥物開發(fā)。

附圖說明

圖1為本發(fā)明提供的D晶型（+）-雙環(huán)醇的X-射線粉末衍射圖譜。

圖2為本發(fā)明提供的D晶型（+）-雙環(huán)醇的DSC圖譜。

具體實施方式

為更好說明本發(fā)明的技術(shù)方案，特給出以下實施例，但本發(fā)明并不僅限于此。

實施例1：

250ml三口瓶中，加入10g（+）-雙環(huán)醇，20℃加入100ml乙醇攪拌溶解，待固體全部溶解后，攪拌狀態(tài)下，向三口瓶中緩慢滴加水110ml，滴加完畢后，體系呈白色懸濁液狀，關(guān)閉攪拌，20℃靜置24h，過濾，得白色濾餅，30℃真空干燥，得白色粉末7.7g，摩爾收率77%。

實施例2：

250ml三口瓶中，加入10g（+）-雙環(huán)醇，加入100ml體積比為1:1乙酸乙酯/石油醚混合溶劑，50℃攪拌溶解，待固體全部溶解后，關(guān)閉攪拌，10℃靜置24h過濾，得白色濾餅，30℃真空干燥，得白色粉末5.5g，摩爾收率55%。

實施例3：

100ml三口瓶中，加入10g（+）-雙環(huán)醇，60℃溫度條件下加入50ml甲苯攪拌溶解，待固體全部溶解后， 10℃靜置結(jié)晶24h，過濾，得白色濾餅，30℃真空干燥，得白色粉末5.3g，摩爾收率53%。

實施例4：

100ml三口瓶中，加入10g（+）-雙環(huán)醇，50℃溫度條件下加入40ml丙酮/乙醇1：1均勻混合的混合溶劑，攪拌溶解，待固體全部溶解后，10℃靜置結(jié)晶24h，過濾，得白色濾餅，30℃真空干燥，得白色粉末4.9g，摩爾收率49%。

實施例5：

250ml三口瓶中，加入10g（+）-雙環(huán)醇，50℃溫度條件下加入100ml體積比為1:1的丙酮/水混合溶劑，攪拌溶解，待固體全部溶解后，10℃靜置結(jié)晶24h，過濾，得白色濾餅，30℃真空干燥，得白色粉末7.2g，摩爾收率72%。