本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及（-）-雙環(huán)醇的一種新晶型及其制備方法。

背景技術(shù)：

雙環(huán)醇片（Bicyclol Tablets）商品名為百賽諾，是由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)藥物所開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品，是我國(guó)第一個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的一類抗肝炎合成創(chuàng)新藥物。1996年12月經(jīng)衛(wèi)生部批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，2001年9月獲得原SFDA頒發(fā)的新藥證書及生產(chǎn)批文，由北京協(xié)和藥廠生產(chǎn)上市。

雙環(huán)醇（Bicyclol）的化學(xué)名為4, 4'-二甲氧基-5, 6, 5', 6'-雙(亞甲二氧基)-2-羥甲基-2'-甲氧羰基聯(lián)苯。在聯(lián)苯結(jié)構(gòu)2,2',6,6'位均有較大取代基，使連接兩個(gè)苯環(huán)間的單鍵旋轉(zhuǎn)受阻，兩個(gè)苯環(huán)不處于同一個(gè)平面上，而構(gòu)成一對(duì)阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。因此雙環(huán)醇為外消旋體，可拆分為（-）-雙環(huán)醇和（+）-雙環(huán)醇兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體。

生物體中，酶和細(xì)胞的表面受體是手性的，總是表現(xiàn)出對(duì)一種對(duì)映體的立體選擇性，可能導(dǎo)致外消旋體的兩種對(duì)映異構(gòu)體活性產(chǎn)生差異，因此，為提高藥物藥效專一性，降低外消旋藥物可能的副作用，將外消旋體雙環(huán)醇拆分成（-）-雙環(huán)醇和（+）-雙環(huán)醇兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體還是非常有必要的。

中國(guó)專利CN 1275961C公布了光學(xué)活性雙環(huán)醇即（-）-雙環(huán)醇和（+）-雙環(huán)醇的制備方法和其藥物組合物與用途，中國(guó)專利CN101550127公開(kāi)了外消旋雙環(huán)醇的α、?兩種晶型物質(zhì)、其制法和其藥物組合物與用途，但迄今為止尚未有文獻(xiàn)提及光學(xué)活性雙環(huán)醇即（-）-雙環(huán)醇的晶型及晶型的制備方法，更未提及有關(guān)其晶型的光譜特性。

本發(fā)明提供了一種光學(xué)活性雙環(huán)醇的C型晶型及其制備方法，此方法所得到的C型晶型（-）-雙環(huán)醇晶型穩(wěn)定，同時(shí)，本發(fā)明的C晶型（-）-雙環(huán)醇經(jīng)長(zhǎng)期和加速穩(wěn)定性考察質(zhì)量合格，適合藥物開(kāi)發(fā)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

（-）-雙環(huán)醇為通式（Ⅰ）所示化合物的一種構(gòu)型，

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本發(fā)明公開(kāi)了一種C晶型（-）-雙環(huán)醇，（-）-雙環(huán)醇粉末X-射線衍射圖譜在2θ=8.39±0.2°、11.42±0.2°、12.41±0.2°、15.14±0.2°、15.93±0.2°、16.38±0.2°、16.95±0.2°、19.68±0.2°、20.86±0.2°、21.35±0.2°、22.04±0.2°、25.13±0.2°、26.31±0.2°、和29.51±0.2°處有特征峰，如圖1所示（其中“±0.2°”為允許的測(cè)量誤差范圍）。

所述C晶型（-）-雙環(huán)醇，其特征在于：（-）-雙環(huán)醇差熱分析圖譜（DSC）顯示C晶型（-）-雙環(huán)醇熔點(diǎn)為79.80℃，如圖2所示。

本發(fā)明還公開(kāi)了上述C晶型（-）-雙環(huán)醇的制備方法，可使用單一溶劑或混合溶劑制備C晶型（-）-雙環(huán)醇，具體所用溶劑如下。

在5℃至60℃溫度范圍內(nèi)，使用甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、叔丁醚、苯、甲苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、石油醚、正己烷、環(huán)己烷中的一種溶劑，將（-）-雙環(huán)醇溶解后，在-15℃至35℃溫度下結(jié)晶，過(guò)濾，所得固體為C晶型（-）-雙環(huán)醇固體物質(zhì)。

在5℃至60℃溫度范圍內(nèi)，使用水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、二氧六環(huán)中的任意兩種或多種經(jīng)不同配比混合后的溶劑，將（-）-雙環(huán)醇溶解后，再在-15℃至40℃溫度下結(jié)晶，過(guò)濾，所得固體為C晶型（-）-雙環(huán)醇固體物質(zhì)。

在5℃至60℃溫度下，使用乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、叔丁醚、苯、甲苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、正己烷、環(huán)己烷、石油醚中的任意兩種或多種經(jīng)不同配比混合后的溶劑，將（-）-雙環(huán)醇溶解后，再在-15℃至40℃溫度下結(jié)晶，過(guò)濾，所得固體為C晶型（-）-雙環(huán)醇固體物質(zhì)。

本發(fā)明提供的C晶型（-）-雙環(huán)醇晶型穩(wěn)定，適合藥物開(kāi)發(fā)。

具體實(shí)施方式。

為更好說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，特給出以下實(shí)施例，但本發(fā)明并不僅限于此。

實(shí)施例1：

250ml三口瓶中，加入10g（-）-雙環(huán)醇，20℃加入100ml乙醇攪拌溶解，待固體全部溶解后，攪拌狀態(tài)下，向三口瓶中緩慢滴加水110ml，滴加完畢后，體系呈白色懸濁液狀，關(guān)閉攪拌，20℃靜置24h，過(guò)濾，得白色濾餅，30℃真空干燥，得白色粉末7.8g，摩爾收率78%。

實(shí)施例2：

250ml三口瓶中，加入10g（-）-雙環(huán)醇，加入100ml體積比為1:1乙酸乙酯/石油醚混合溶劑，50℃攪拌溶解，待固體全部溶解后，關(guān)閉攪拌，10℃靜置24h過(guò)濾，得白色濾餅，30℃真空干燥，得白色粉末5.4g，摩爾收率54%。

實(shí)施例3：

100ml三口瓶中，加入10g（-）-雙環(huán)醇，60℃溫度條件下加入50ml甲苯攪拌溶解，待固體全部溶解后，10℃靜置結(jié)晶24h，過(guò)濾，得白色濾餅，30℃真空干燥，得白色粉末5.3g，摩爾收率53%。

實(shí)施例4：

100ml三口瓶中，加入10g（-）-雙環(huán)醇，50℃溫度條件下加入40ml丙酮/乙醇1：1均勻混合的混合溶劑，攪拌溶解，待固體全部溶解后，10℃靜置結(jié)晶24h，過(guò)濾，得白色濾餅，30℃真空干燥，得白色粉末4.9g，摩爾收率49%。

實(shí)施例5：

250ml三口瓶中，加入10g（-）-雙環(huán)醇，50℃溫度條件下加入100ml體積比為1:1的丙酮/水混合溶劑，攪拌溶解，待固體全部溶解后，10℃靜置結(jié)晶24h，過(guò)濾，得白色濾餅，30℃真空干燥，得白色粉末7.4g，摩爾收率74%。

附圖說(shuō)明。

圖1為本發(fā)明提供的C晶型（-）-雙環(huán)醇的X-射線粉末衍射圖譜。

圖2為本發(fā)明提供的C晶型（-）-雙環(huán)醇的DSC圖譜。