本發(fā)明涉及化合物的有機合成，具體涉及一種三取代的N-雜三元環(huán)化合物的合成方法。

背景技術：

N-雜三元環(huán)化合物存在于很多具有生物活性的天然產物中，現有一些上市藥物也含有N-雜三元環(huán)的活性骨架結構，如下列分子均為具有生物活性的N-雜三元環(huán)化合物((a)Mitomycin C:Current Status and New Developments；Carter,S.K.,Crooke,S.T.,Eds.；Academic:NewYork,1979；p254.(b)Sweeney,J.B.Chem.Soc.Rev.2002,31,247.(c)Nakao,Y.；Fujita,M.；Warabi,K.；Matsunaga,S.；Fusetani,N.J.Am.Chem.Soc.2000,122,10462.(d)Ismail,F.M.D.；Levitsky,D.O.；Dembitsky,V.M.Eur.J.Med.Chem.2009,44,3373.)。

N-雜三元環(huán)化合物，由于環(huán)張力的存在，具有內在的不穩(wěn)定，其環(huán)張力大約為26.7kcal/mol(Bach,R.D.；Dmitrenko,O.J.Org.Chem.2002,67,3884.)。由于這一特性，N-雜三元環(huán)化合物在合成中具有重要的作用，通?？梢宰鳛橐环N合成的中間體，通過開環(huán)反應得到一些較為特殊的化合物((a)Yudin,A.K.Aziridines and Epoxides in Organic Synthesis；Wiley-VCH:Weinheim,2006.(b)Botuha,C.；Chemla,F.；Ferreira,F.；Perez-Luna,A.Heterocycles in Natural Product Synthesis；Ma-jumdar,K.C.,Chattopadhyay,S.K.,Eds.；Wiley-VCH:Weinheim,2011；pp 3.(c)Stankovic,S.；D’hooghe,M.；Catak,S.；Eum,H.；Waroquier,M.；Van Speybroeck,V.；De Kimpe,N.；Ha,H.J.Chem.Soc.Rev.2012,41,643.)。

而另一方面，N-雜三元環(huán)內在的不穩(wěn)定性也決定了其合成的困難，特別是對于多取代的N-雜三元環(huán)化合物，迄今仍是一個挑戰(zhàn)性的課題。雖然N-雜三元環(huán)的合成已受到較多關注，但是，高立體選擇性的合成多取代的N-雜三元環(huán)仍是一個難題。2016年，馬軍安課題組發(fā)展了一種二取代的N-雜三元環(huán)化合物的合成策略，他采用縮醛胺與β-酮酸發(fā)生Minnich-C-H氨化串聯反應合成了二取代的N-雜三元環(huán)化合物。而對于三取代的N-雜三元環(huán)，由于取代基的增加，使三元環(huán)更加擁擠，也增加了它的不穩(wěn)定性，故在合成中仍是一個亟待解決的問題。

說明內容

本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種三取代的N-雜三元環(huán)化合物的合成方法，該方法催化劑簡單易得，催化效率較高，可以高立體選擇性的得到三取代的N-雜三元環(huán)產物。

為解決上述技術問題，本發(fā)明所采取的技術方案是：一種三取代的N-雜三元環(huán)化合物的合成方法，

一種三取代的N-雜三元環(huán)化合物的合成方法，包括以下步驟：

1)具有式I結構的N-磺酰酮亞胺和具有式II結構的甲基酮在具有式III結構的催化劑、TFA和溶劑的作用下發(fā)生Minnich加成反應；

2)將上一步反應完的反應液在真空下旋去溶劑，加入碘化鉀、TBHP、金屬鹽添加劑、四氫呋喃發(fā)生關環(huán)反應，反應完成后分離提純即可得到式IV所示的三取代的N-雜三元環(huán)產物；

其中，R¹，R²，R³，R⁴為氫、烷基、取代的烷基或鹵素，R⁵為烷基或取代的烷基，R⁶為烷基、取代的烷基、芳香基團或取代的芳香基團；TFA為三氟乙酸，TBHP為叔丁基過氧化氫。

優(yōu)選地，R¹，R²，R³，R⁴選自以下各項組成的組：氫、C1～C10的飽和烷基、取代的C1～C10飽和烷基、氟、氯或溴；R⁵選自C1～C6飽和烷基或取代的C1～C6飽和烷基；R⁶為C3-C12的飽和烷基、苯基、取代苯基、萘基或取代萘基。

所述N-磺酰酮亞胺、甲基酮、催化劑、TFA、碘化鉀、TBHP、金屬鹽添加劑、四氫呋喃的摩爾比是1：1～5：0.05～0.20：0.05～0.20：1～3：1～3：0.05～0.2：50～200；N-磺酰酮亞胺在溶劑中的摩爾濃度為0.1～0.3mol/L。

所述溶劑為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃中的一種或幾種。

所述金屬鹽添加劑選自三氟甲磺酸鐵、三氟甲磺酸鈷、三氟甲磺酸鎳、三氟甲磺酸銅、三氟甲磺酸鋅、溴化銅或醋酸銅；

所述Minnich加成反應的溫度為10～40℃，反應的時間為12～36小時；

所述關環(huán)反應的溫度為10～40℃，反應的時間為0.5～12小時。

所述分離提純方式為柱層色譜分離。

優(yōu)選地，所述N-磺酰酮亞胺與甲基酮的摩爾比為1:2～3。

優(yōu)選地，所述溶劑為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷。

優(yōu)選地，所述金屬鹽添加劑為溴化銅。

本發(fā)明采用上述技術方案所設計一種三取代的N-雜三元環(huán)化合物的合成方法，該方法使用一鍋法，避免了中間繁瑣的分離過程，操作簡單，可以高立體選擇性的得到三取代的N-雜三元環(huán)產物。該方法是目前獲得三取代的N-雜三元環(huán)的首例方法，由該方法合成的N-雜三元環(huán)，官能團具有多樣性，故該方法有望被用于生物活性分子的開發(fā)中。

附圖說明

圖1表示實施例1所得產物的¹H NMR；

圖2表示實施例1所得產物的¹³C NMR；

圖3表示實施例2所得產物的¹H NMR；

圖4表示實施例2所得產物的¹³C NMR；

圖5表示實施例3所得產物的¹H NMR；

圖6表示實施例3所得產物的¹³C NMR；

圖7表示實施例4所得產物的¹H NMR；

圖8表示實施例4所得產物的¹³C NMR；

圖9表示實施例5所得產物的¹H NMR；

圖10表示實施例5所得產物的¹³C NMR；

圖11表示實施例6所得產物的¹H NMR；

圖12表示實施例6所得產物的¹³C NMR；

圖13表示實施例7所得產物的¹H NMR；

圖14表示實施例7所得產物的¹³C NMR；

圖15表示實施例8所得產物的¹H NMR；

圖16表示實施例8所得產物的¹³C NMR；

圖17表示實施例9所得產物的¹H NMR；

圖18表示實施例9所得產物的¹³C NMR；

圖19表示實施例10所得產物的¹H NMR；

圖20表示實施例10所得產物的¹³C NMR；

圖21表示實施例11所得產物的¹H NMR；

圖22表示實施例11所得產物的¹³C NMR；

圖23表示實施例12所得產物的¹H NMR；

圖24表示實施例12所得產物的¹³C NMR；

圖25表示實施例13所得產物的¹H NMR；

圖26表示實施例13所得產物的¹³C NMR；

圖27表示實施例14所得產物的¹H NMR；

圖28表示實施例14所得產物的¹³C NMR；

圖29表示實施例15所得產物的¹H NMR；

圖30表示實施例15所得產物的¹³C NMR；

圖31表示實施例16所得產物的¹H NMR；

圖32表示實施例16所得產物的¹³C NMR；

圖33表示實施例17所得產物的¹H NMR；

圖34表示實施例17所得產物的¹³C NMR。

具體實施方式

本發(fā)明中名稱縮寫對照如下：

TFA:三氟乙酸；TBHP:叔丁基過氧化氫；Me：甲基；Et：乙基；Ph：苯基；n-Bu:正丁基；t-Bu：叔丁基；ee：對映體過量。

本發(fā)明一種三取代的N-雜三元環(huán)化合物的合成方法，包括以下步驟：

1)具有式(I)結構的N-磺酰酮亞胺和具有式(II)結構的甲基酮在具有式(III)結構的催化劑、TFA和溶劑的作用下發(fā)生Minnich加成反應；2)將上一步反應完的反應液在真空下旋去溶劑，加入碘化鉀、TBHP、金屬鹽添加劑、四氫呋喃發(fā)生關環(huán)反應，反應完成后分離提純即可得到如式(IV)所示的三取代的N-雜三元環(huán)產物；

其中，R¹，R²，R³，R⁴為氫、烷基、取代的烷基、鹵素，R⁵為烷基、取代的烷基，R⁶為烷基、取代的烷基、芳香基團或取代的芳香基團。

本發(fā)明是以具有式(I)結構的N-磺酰酮亞胺和具有式(II)結構的甲基酮為原料。

所述原料N-磺酰酮亞胺的結構式為式(I):

其中，R¹，R²，R³，R⁴為氫、烷基、取代的烷基、鹵素，優(yōu)選地，R¹，R²，R³，R⁴選自以下各項組成的組：氫、C1～C10的飽和烷基、取代的C1～C10飽和烷基、氟、氯、溴，更優(yōu)選為氫、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、氟、氯、溴。

優(yōu)選地，R⁵選自C1～C6飽和烷基、取代的C1～C6飽和烷基，更優(yōu)選為甲基、乙基、正丙基。

具體而言，所述N-磺酰酮亞胺可以為：

所述N-磺酰酮亞胺可以根據文獻方法合成(Sheng Zhang,Lijun Li,Yanbin Hu,Zhenggen Zha,Zhiyong Wang,Teck-Peng Loh,Bifunctional Amino Sulfonohydrazide Catalyzed Direct Asymmetric Mannich Reaction of Cyclic Ketimines with Ketones:Highly Diastereo-and Enantioselective Construction of Quaternary Carbon Stereocenters,Organic Letters,2015,17,1050-1053.)。

所述原料甲基酮的結構式為式(II)：

優(yōu)選地，R⁶選自C3-C12的飽和烷基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基，更優(yōu)選為環(huán)丙烷、環(huán)己烷、苯基、取代苯基、萘基；其中所述取代苯基中的取代基可以為鹵素、烷基、烷氧基、鹵素取代的烷基或芳基等，所述取代苯基中取代基的位置可以在苯基的任何一個位置上，優(yōu)選為對位或間位。

具體而言，所述甲基酮可以為：苯乙酮、對-氟苯乙酮、對氯苯乙酮、對溴酮、對三氟甲基苯乙酮、對甲基苯乙酮、對苯基苯乙酮、對苯基苯乙酮、對正丁基苯乙酮、對甲氧基苯乙酮、間氟苯乙酮、間甲基苯乙酮、鄰氟苯乙酮、3,4-二氟苯乙酮、β-萘乙酮、1-環(huán)丙基乙酮、1-環(huán)己基乙酮，其結構式如下：

所述甲基酮可以直接購買使用。

本發(fā)明中，第一步Minnich加成反應是在具有式(III)結構的催化劑、TFA和溶劑的作用下發(fā)生的；所述催化劑是一種氨基酸催化劑，所述催化劑的結構式為如下式(III)：

該催化劑可通過文獻方法合成(Sheng Zhang,Lide Cha,Lijun Li,Yanbin Hu,Yanan Li,Zhenggen Zha,Zhiyong Wang*,Asymmetric Formal Aza-Diels-Alder Reaction of Trifluoromethyl Hemiaminals with Enones Catalyzed by Primary Amines,Journal of Organic Chemistry,2016,81,3177-3187.)。

本發(fā)明的第一步Minnich加成反應中，首先向溶劑中加入所述N-磺酰酮亞胺、甲基酮及催化劑，再向其中加入TFA，然后在磁力攪拌器上反應，并用薄層色譜跟蹤反應至反應完全。優(yōu)選地，所述N-磺酰酮亞胺與甲基酮的摩爾比為1:1～5；更優(yōu)選地，所述N-磺酰酮亞胺與甲基酮的摩爾比為1:2～3。優(yōu)選地，所述N-磺酰酮亞胺與催化劑的摩爾比為1:0.05～0.20。優(yōu)選地，所述催化劑與TFA的摩爾比為1:1。優(yōu)選地，所述N-磺酰酮亞胺在所述溶劑中的摩爾濃度為0.1～0.3mol/L。優(yōu)選地，所述溶劑為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃中的一種或幾種；更優(yōu)選地，所述溶劑為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷。所述Minnich加成反應的溫度優(yōu)選為10～40℃，更優(yōu)選為25-35℃，反應的時間優(yōu)選為12～36小時。

本發(fā)明中，第二步關環(huán)反應是將上一步Minnich加成反應反應完的反應液在真空下旋去溶劑，再加入碘化鉀、TBHP、金屬鹽添加劑、四氫呋喃發(fā)生的，其中，所述四氫呋喃是作為該步反應的反應溶劑。反應中，需要加入金屬鹽添加劑以提高產率。所述金屬鹽添加劑選自三氟甲磺酸鐵、三氟甲磺酸鈷、三氟甲磺酸鎳、三氟甲磺酸銅、三氟甲磺酸鋅、溴化銅、醋酸銅；更優(yōu)選地，所述金屬鹽添加劑為溴化銅。優(yōu)選地，所述N-磺酰酮亞胺與碘化鉀的摩爾比為1:1～3；所述N-磺酰酮亞胺與TBHP的摩爾比為1:1～3；所述N-磺酰酮亞胺與所述金屬鹽添加劑的摩爾比為1:0.05～0.2；所述N-磺酰酮亞胺與四氫呋喃的摩爾比為1:50～200。所述關環(huán)反應的溫度優(yōu)選為10～40℃，更優(yōu)選為10～30℃，反應的時間優(yōu)選為0.5～12小時。

第二步反應完成后，將反應液旋干，通過分離純化即可得到的產物為三取代的N-雜三元環(huán)化合物。優(yōu)選地，所述分離提純方式為柱層色譜分離。所得產物的結構式如下式(IV)：

其中，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶與選擇的反應原料N-磺酰酮亞胺與甲基酮有關。R¹，R²，R³，R⁴為氫、烷基、取代的烷基、鹵素，優(yōu)選地，R¹，R²，R³，R⁴選自以下各項組成的組：氫、C1～C10的飽和烷基、取代的C1～C10飽和烷基、氟、氯、溴，更優(yōu)選為氫、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、氟、氯、溴。優(yōu)選地，R⁵選自C1～C6飽和烷基、取代的C1～C6飽和烷基，更優(yōu)選為甲基、乙基、正丙基。R⁶選自C3-C12的飽和烷基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基，更優(yōu)選為環(huán)丙烷、環(huán)己烷、苯基、取代苯基、萘基；其中所述取代苯基中的取代基可以為鹵素、烷基、烷氧基、鹵素取代的烷基或芳基等，所述取代苯基中取代基的位置可以在苯基的任何一個位置上，優(yōu)選為對位或間位。

具體而言，本發(fā)明的產物可以為下式所述結構：

通過本發(fā)明得到的三取代的N-雜三元環(huán)，具有兩個相鄰的手性碳，但通過核磁測試發(fā)現，第二步的關環(huán)反應只得到單一構型的產物，這說明第二步關環(huán)反應的手性可以由第一步Mannich加成反應的手性很好的誘導出來。

本發(fā)明首次實現了三取代的N-雜三元環(huán)的合成，且所得產物具有很高的ee值。本發(fā)明的采用串聯的一鍋煮的合成方法，省去了中間產物的繁瑣的分離過程，易于操作。在本發(fā)明中，所述加成產物中含有磺酰基、羰基等官能團，這些官能團可以進行進一步反應，從而衍生出很多重要的化合物，同時由于含有兩個相鄰的手性碳，因此可以衍生出許多重要的藥物中間體。

為了進一步理解本發(fā)明，下面結合實施例對本發(fā)明提供的一種三取代的N-雜三元環(huán)的合成方法進行詳細描述。

實施例1：

在一個10mL反應管中加入甲基苯并[d]異噻唑-3-羧酸酯1,1-二氧化物1a(0.3mmol)、苯乙酮2a(0.9mmol)、具有式(III)結構的催化劑3a(0.06mmol)及氯仿(2.0mL)，然后加入TFA(0.06mmol)在35℃攪拌下發(fā)生Mannich加成反應。通過TLC跟蹤反應，反應完成后，將氯仿在真空下旋去，加入CuBr₂(0.03mmol)、碘化鉀(0.6mmol)及THF(3.0mL)，然后加入TBHP(0.9mmol)在攪拌下發(fā)生關環(huán)反應。通過TLC跟蹤反應，反應完成后，將THF在真空下旋去，得到的殘留物用乙酸乙酯/石油醚體系作為洗脫劑快速柱層析得到淺黃色油狀的產物，產率為93％。

通過用核磁共振波譜儀對所述加成產物進行分析，結果表明，本發(fā)明實施例1提供的加成產物的結構為式(IV-4aa)所示的結構。

對所述加成產物進行測定，通過用HPLC測得其ee值為93％。

實施例2：

在一個10mL反應管中加入甲基5-氟苯并[d]異噻唑-3-羧酸酯1,1-二氧化物1c(0.3mmol)、苯乙酮2a(0.9mmol)、具有式(III)結構的催化劑3a(0.06mmol)及氯仿(2.0mL)，然后加入TFA(0.06mmol)在35℃攪拌下發(fā)生Mannich加成反應。通過TLC跟蹤反應，反應完成后，將氯仿在真空下旋去，加入CuBr₂(0.03mmol)、碘化鉀(0.6mmol)及THF(3.0mL)，然后加入TBHP(0.9mmol)在攪拌下發(fā)生關環(huán)反應。通過TLC跟蹤反應，反應完成后，將THF在真空下旋去，得到的殘留物用乙酸乙酯/石油醚體系作為洗脫劑快速柱層析得到淺黃色油狀的產物，產率為76％。

通過用核磁共振波譜儀對所述加成產物進行分析，結果表明，本發(fā)明實施例2提供的加成產物的結構為式(IV-4ca)所示的結構。

對所述加成產物進行測定，通過用HPLC測得其ee值為82％。

實施例3：

在一個10mL反應管中加入甲基5-甲基苯并[d]異噻唑-3-羧酸酯1,1-二氧化物1d(0.3mmol)、苯乙酮2a(0.9mmol)、具有式(III)結構的催化劑3a(0.06mmol)及氯仿(2.0mL)，然后加入TFA(0.06mmol)在35℃攪拌下發(fā)生Mannich加成反應。通過TLC跟蹤反應，反應完成后，將氯仿在真空下旋去，加入CuBr₂(0.03mmol)、碘化鉀(0.6mmol)及THF(3.0mL)，然后加入TBHP(0.9mmol)在攪拌下發(fā)生關環(huán)反應。通過TLC跟蹤反應，反應完成后，將THF在真空下旋去，得到的殘留物用乙酸乙酯/石油醚體系作為洗脫劑快速柱層析得到淺黃色油狀的產物，產率為74％。

通過用核磁共振波譜儀對所述加成產物進行分析，結果表明，本發(fā)明實施例3提供的加成產物的結構為式(IV-4da)所示的結構。

對所述加成產物進行測定，通過用HPLC測得其ee值為95％。

實施例4：

在一個10mL反應管中加入甲基5-叔丁基苯并[d]異噻唑-3-羧酸酯1,1-二氧化物1e(0.3mmol)、苯乙酮2a(0.9mmol)、具有式(III) 結構的催化劑3a(0.06mmol)及氯仿(2.0mL)，然后加入TFA(0.06mmol)在35℃攪拌下發(fā)生Mannich加成反應。通過TLC跟蹤反應，反應完成后，將氯仿在真空下旋去，加入CuBr₂(0.03mmol)、碘化鉀(0.6mmol)及THF(3.0mL)，然后加入TBHP(0.9mmol)在攪拌下發(fā)生關環(huán)反應。通過TLC跟蹤反應，反應完成后，將THF在真空下旋去，得到的殘留物用乙酸乙酯/石油醚體系作為洗脫劑快速柱層析得到白色固體的產物，產率為78％。

通過用核磁共振波譜儀對所述加成產物進行分析，結果表明，本發(fā)明實施例4提供的加成產物的結構為式(IV-4ea)所示的結構。

對所述加成產物進行測定，通過用HPLC測得其ee值為98％。

實施例5：

在一個10mL反應管中加入甲基5-甲氧基苯并[d]異噻唑-3-羧酸酯1,1-二氧化物1f(0.3mmol)、苯乙酮2a(0.9mmol)、具有式(III)結構的催化劑3a(0.06mmol)及氯仿(2.0mL)，然后加入TFA(0.06mmol)在35℃攪拌下發(fā)生Mannich加成反應。通過TLC跟蹤反應，反應完成后，將氯仿在真空下旋去，加入CuBr₂(0.03mmol)、碘化鉀(0.6mmol)及THF(3.0mL)，然后加入TBHP(0.9mmol)在攪拌下發(fā)生關環(huán)反應。通過TLC跟蹤反應，反應完成后，將THF在真空下旋去，得到的殘留物用乙酸乙酯/石油醚體系作為洗脫劑快速柱層析得到淺黃色油狀的產物，產率為75％。

通過用核磁共振波譜儀對所述加成產物進行分析，結果表明，本發(fā)明實施例5提供的加成產物的結構為式(IV-4fa)所示的結構。

對所述加成產物進行測定，通過用HPLC測得其ee值為92％。

實施例6：

在一個10mL反應管中加入甲基萘并[2,3-d]異噻唑-3-羧酸酯1,1-二氧化物1g(0.3mmol)、苯乙酮2a(0.9mmol)、具有式(III)結構的催化劑3a(0.06mmol)及氯仿(2.0mL)，然后加入TFA(0.06mmol)在35℃攪拌下發(fā)生Mannich加成反應。通過TLC跟蹤反應，反應完成后，將氯仿在真空下旋去，加入CuBr₂(0.03mmol)、碘化鉀(0.6mmol)及THF(3.0mL)，然后加入TBHP(0.9mmol)在攪拌下發(fā)生關環(huán)反應。通過TLC跟蹤反應，反應完成后，將THF在真空下旋去，得到的殘留物用乙酸乙酯/石油醚體系作為洗脫劑快速柱層析得到淺黃色油狀的產物，產率為72％。

通過用核磁共振波譜儀對所述加成產物進行分析，結果表明，本發(fā)明實施例6提供的加成產物的結構為式(IV-4ga)所示的結構。

對所述加成產物進行測定，通過用HPLC測得其ee值為96％。

實施例7：

在一個10mL反應管中加入甲基4-氟苯并[d]異噻唑-3-羧酸酯1,1-二氧化物1h(0.3mmol)、苯乙酮2a(0.9mmol)、具有式(III)結構的催化劑3a(0.06mmol)及氯仿(2.0mL)，然后加入TFA(0.06mmol)在35℃攪拌下發(fā)生Mannich加成反應。通過TLC跟蹤反應，反應完成后，將氯仿在真空下旋去，加入CuBr₂(0.03mmol)、碘化鉀(0.6mmol)及THF(3.0mL)，然后加入TBHP(0.9mmol)在攪拌下發(fā)生關環(huán)反應。通過TLC跟蹤反應，反應完成后，將THF在真空下旋去，得到的殘留物用乙酸乙酯/石油醚體系作為洗脫劑快速柱層析得到淺黃色油狀的產物，產率為71％。

通過用核磁共振波譜儀對所述加成產物進行分析，結果表明，本發(fā)明實施例7提供的加成產物的結構為式(IV-4ha)所示的結構。

對所述加成產物進行測定，通過用HPLC測得其ee值為95％。

實施例8：

在一個10mL反應管中加入甲基6-甲基苯并[d]異噻唑-3-羧酸酯1,1-二氧化物1i(0.3mmol)、苯乙酮2a(0.9mmol)、具有式(III)結構的催化劑3a(0.06mmol)及氯仿(2.0mL)，然后加入TFA(0.06mmol)在35℃攪拌下發(fā)生Mannich加成反應。通過TLC跟蹤反應，反應完成后，將氯仿在真空下旋去，加入CuBr₂(0.03mmol)、碘化鉀(0.6mmol)及THF(3.0mL)，然后加入TBHP(0.9mmol)在攪拌下發(fā)生關環(huán)反應。通過TLC跟蹤反應，反應完成后，將THF在真空下旋去，得到的殘留物用乙酸乙酯/石油醚體系作為洗脫劑快速柱層析得到淺黃色油狀的產物，產率為81％。

通過用核磁共振波譜儀對所述加成產物進行分析，結果表明，本發(fā)明實施例8提供的加成產物的結構為式(IV-4ia)所示的結構。

對所述加成產物進行測定，通過用HPLC測得其ee值為91％。

實施例9：

在一個10mL反應管中加入乙基苯并[d]異噻唑-3-羧酸酯1,1-二氧化物1b(0.3mmol)、對氟苯乙酮2b(0.9mmol)、具有式(III)結構的催化劑3a(0.06mmol)及氯仿(2.0mL)，然后加入TFA(0.06 mmol)在35℃攪拌下發(fā)生Mannich加成反應。通過TLC跟蹤反應，反應完成后，將氯仿在真空下旋去，加入CuBr₂(0.03mmol)、碘化鉀(0.6mmol)及THF(3.0mL)，然后加入TBHP(0.9mmol)在攪拌下發(fā)生關環(huán)反應。通過TLC跟蹤反應，反應完成后，將THF在真空下旋去，得到的殘留物用乙酸乙酯/石油醚體系作為洗脫劑快速柱層析得到淺黃色油狀的產物，產率為80％。

通過用核磁共振波譜儀對所述加成產物進行分析，結果表明，本發(fā)明實施例9提供的加成產物的結構為式(IV-4bb)所示的結構。

對所述加成產物進行測定，通過用HPLC測得其ee值為94％。

實施例10：

在一個10mL反應管中加入乙基苯并[d]異噻唑-3-羧酸酯1,1-二氧化物1b(0.3mmol)、對甲基苯乙酮2f(0.9mmol)、具有式(III)結構的催化劑3a(0.06mmol)及氯仿(2.0mL)，然后加入TFA(0.06mmol)在35℃攪拌下發(fā)生Mannich加成反應。通過TLC跟蹤反應，反應完成后，將氯仿在真空下旋去，加入CuBr₂(0.03mmol)、碘化鉀(0.6mmol)及THF(3.0mL)，然后加入TBHP(0.9mmol)在攪拌下發(fā)生關環(huán)反應。通過TLC跟蹤反應，反應完成后，將THF在真空下旋去，得到的殘留物用乙酸乙酯/石油醚體系作為洗脫劑快速柱層析得到淺黃色油狀的產物，產率為82％。

通過用核磁共振波譜儀對所述加成產物進行分析，結果表明，本發(fā)明實施例10提供的加成產物的結構為式(IV-4bf)所示的結構。

對所述加成產物進行測定，通過用HPLC測得其ee值為94％。

實施例11：

在一個10mL反應管中加入乙基苯并[d]異噻唑-3-羧酸酯1,1-二氧化物1b(0.3mmol)、對苯基苯乙酮2g(0.9mmol)、具有式(III)結構的催化劑3a(0.06mmol)及氯仿(2.0mL)，然后加入TFA(0.06mmol)在35℃攪拌下發(fā)生Mannich加成反應。通過TLC跟蹤反應，反應完成后，將氯仿在真空下旋去，加入CuBr₂(0.03mmol)、碘化鉀(0.6mmol)及THF(3.0mL)，然后加入TBHP(0.9mmol)在攪拌下發(fā)生關環(huán)反應。通過TLC跟蹤反應，反應完成后，將THF在真空下旋去，得到的殘留物用乙酸乙酯/石油醚體系作為洗脫劑快速柱層析得到白色泡沫狀的產物，產率為89％。

通過用核磁共振波譜儀對所述加成產物進行分析，結果表明，本發(fā)明實施例11提供的加成產物的結構為式(IV-4bg)所示的結構。

對所述加成產物進行測定，通過用HPLC測得其ee值為92％。

實施例12：

在一個10mL反應管中加入乙基苯并[d]異噻唑-3-羧酸酯1,1-二氧化物1b(0.3mmol)、間氟苯乙酮2j(0.9mmol)、具有式(III)結構的催化劑3a(0.06mmol)及氯仿(2.0mL)，然后加入TFA(0.06mmol)在35℃攪拌下發(fā)生Mannich加成反應。通過TLC跟蹤反應，反應完成后，將氯仿在真空下旋去，加入CuBr₂(0.03mmol)、碘化鉀(0.6mmol)及THF(3.0mL)，然后加入TBHP(0.9mmol)在攪拌下發(fā)生關環(huán)反應。通過TLC跟蹤反應，反應完成后，將THF在真空下旋去，得到的殘留物用乙酸乙酯/石油醚體系作為洗脫劑快速柱層析得到淺黃色油狀的產物，產率為78％。

通過用核磁共振波譜儀對所述加成產物進行分析，結果表明，本發(fā)明實施例12提供的加成產物的結構為式(IV-4bj)所示的結構。

對所述加成產物進行測定，通過用HPLC測得其ee值為97％。

實施例13：

在一個10mL反應管中加入乙基苯并[d]異噻唑-3-羧酸酯1,1-二氧化物1b(0.3mmol)、間甲氧基苯乙酮2l(0.9mmol)、具有式(III)結構的催化劑3a(0.06mmol)及氯仿(2.0mL)，然后加入TFA(0.06mmol)在35℃攪拌下發(fā)生Mannich加成反應。通過TLC跟蹤反應，反應完成后，將氯仿在真空下旋去，加入CuBr₂(0.03mmol)、碘化鉀(0.6mmol)及THF(3.0mL)，然后加入TBHP(0.9mmol)在攪拌下發(fā)生關環(huán)反應。通過TLC跟蹤反應，反應完成后，將THF在真空下旋去，得到的殘留物用乙酸乙酯/石油醚體系作為洗脫劑快速柱層析得到白色固體的產物，產率為92％。

通過用核磁共振波譜儀對所述加成產物進行分析，結果表明，本發(fā)明實施例13提供的加成產物的結構為式(IV-4bl)所示的結構。

對所述加成產物進行測定，通過用HPLC測得其ee值為95％。

實施例14：

在一個10mL反應管中加入乙基苯并[d]異噻唑-3-羧酸酯1,1-二氧化物1b(0.3mmol)、3,4-二氟苯乙酮2n(0.9mmol)、具有式(III)結構的催化劑3a(0.06mmol)及氯仿(2.0mL)，然后加入TFA(0.06mmol)在35℃攪拌下發(fā)生Mannich加成反應。通過TLC跟蹤反應，反應完成后，將氯仿在真空下旋去，加入CuBr₂(0.03mmol)、碘化鉀(0.6mmol)及THF(3.0mL)，然后加入TBHP(0.9mmol)在攪拌下發(fā)生關環(huán)反應。通過TLC跟蹤反應，反應完成后，將THF在真空下旋去，得到的殘留物用乙酸乙酯/石油醚體系作為洗脫劑快速柱層析得到淺黃色油狀的產物，產率為69％。

通過用核磁共振波譜儀對所述加成產物進行分析，結果表明，本發(fā)明實施例14提供的加成產物的結構為式(IV-4bn)所示的結構。

對所述加成產物進行測定，通過用HPLC測得其ee值為97％。

實施例15：

在一個10mL反應管中加入乙基苯并[d]異噻唑-3-羧酸酯1,1-二氧化物1b(0.3mmol)、鄰氟苯乙酮2m(0.9mmol)、具有式(III)結構的催化劑3a(0.06mmol)及氯仿(2.0mL)，然后加入TFA(0.06mmol)在35℃攪拌下發(fā)生Mannich加成反應。通過TLC跟蹤反應，反應完成后，將氯仿在真空下旋去，加入CuBr₂(0.03mmol)、碘化鉀(0.6mmol)及THF(3.0mL)，然后加入TBHP(0.9mmol)在攪拌下發(fā)生關環(huán)反應。通過TLC跟蹤反應，反應完成后，將THF在真空下旋去，得到的殘留物用乙酸乙酯/石油醚體系作為洗脫劑快速柱層析得到淺黃色油狀的產物，產率為62％。

通過用核磁共振波譜儀對所述加成產物進行分析，結果表明，本發(fā)明實施例15提供的加成產物的結構為式(IV-4bm)所示的結構。

對所述加成產物進行測定，通過用HPLC測得其ee值為98％。

實施例16：

在一個10mL反應管中加入乙基苯并[d]異噻唑-3-羧酸酯1,1-二氧化物1b(0.3mmol)、β-萘乙酮2o(0.9mmol)、具有式(III)結構的催化劑3a(0.06mmol)及氯仿(2.0mL)，然后加入TFA(0.06mmol)在35℃攪拌下發(fā)生Mannich加成反應。通過TLC跟蹤反應，反應完成后，將氯仿在真空下旋去，加入CuBr₂(0.03mmol)、碘化鉀(0.6mmol)及THF(3.0mL)，然后加入TBHP(0.9mmol)在攪拌下發(fā)生關環(huán)反應。通過TLC跟蹤反應，反應完成后，將THF在真空下旋去，得到的殘留物用乙酸乙酯/石油醚體系作為洗脫劑快速柱層析得到白色固體的產物，產率為91％。

通過用核磁共振波譜儀對所述加成產物進行分析，結果表明，本發(fā)明實施例16提供的加成產物的結構為式(IV-4bo)所示的結構。

對所述加成產物進行測定，通過用HPLC測得其ee值為94％。

實施例17：

在一個10mL反應管中加入乙基苯并[d]異噻唑-3-羧酸酯1,1-二氧化物1b(0.3mmol)、1-環(huán)己基乙酮2q(0.9mmol)、具有式(III)結構的催化劑3a(0.06mmol)及氯仿(2.0mL)，然后加入TFA(0.06mmol)在35℃攪拌下發(fā)生Mannich加成反應。通過TLC跟蹤反應，反應完成后，將氯仿在真空下旋去，加入CuBr₂(0.03mmol)、碘化鉀(0.6mmol)及THF(3.0mL)，然后加入TBHP(0.9mmol)在攪拌下發(fā)生關環(huán)反應。通過TLC跟蹤反應，反應完成后，將THF在真空下旋去，得到的殘留物用乙酸乙酯/石油醚體系作為洗脫劑快速柱層析得到淺黃色油狀的產物，產率為68％。

通過用核磁共振波譜儀對所述加成產物進行分析，結果表明，本發(fā)明實施例17提供的加成產物的結構為式(IV-4bq)所示的結構。

對所述加成產物進行測定，通過用HPLC測得其ee值為84％。

盡管已經示出和描述了本發(fā)明的實施例，對于本領域的普通技術人員而言，可以理解在不脫離本發(fā)明的原理和精神的情況下可以對這些實施例進行多種變化、修改、替換或變型，本發(fā)明的范圍由所附權利要求及其等同物限定。