本發(fā)明涉及γ-氨基戊酸酯衍生物的制備方法，具體地說，涉及一種(2R,4S)-4-氨基-5-(聯(lián)苯-4-基)-2-甲基戊酸乙酯鹽酸鹽的制備方法。

背景技術(shù)：

Sacubitril是抗心衰藥物entresto的一個(gè)有效成分藥物，一腦啡肽酶抑制劑，它和纈沙坦，血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑組成的復(fù)方制劑，用以減少風(fēng)險(xiǎn)心力衰竭患者的心血管死亡及住院治療慢性心力衰竭（NYHAII-IV級(jí)）和射血分?jǐn)?shù)降低。Sacubitril的化學(xué)名為：(2R,4S)-5-[4-聯(lián)苯基-4-(3-羧基丙酰基)氨基]-2-甲基戊酸乙酯。CAS號(hào)：149709-62-6。結(jié)構(gòu)如式1所示。

γ-氨基戊酸酯衍生物，結(jié)構(gòu)如式2所示，為Sacubitril重要高級(jí)中間體，在手性中心的構(gòu)建過程中易產(chǎn)生手性雜質(zhì)，故其質(zhì)量純度直接影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量，

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技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種γ-氨基戊酸酯衍生物的制備方法，其以市場(chǎng)大量有售的N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-聯(lián)苯-R-丙氨酸酯為起始原料，經(jīng)還原、氧化、維悌希反應(yīng)、氫化還原等反應(yīng)得到產(chǎn)品(2R,4S)-4-氨基-5-(聯(lián)苯-4-基)-2-甲基戊酸乙酯鹽酸鹽，相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)路線，工藝路線簡短，在原料中固定一個(gè)手性中心，減少手性雜質(zhì)的產(chǎn)生；對(duì)伯胺進(jìn)行保護(hù)，防止氧化雜質(zhì)的生成；應(yīng)用鈀碳或釕催化劑配合配體進(jìn)行烯鍵的還原，手性選擇性高，反應(yīng)收率高，適合于規(guī)模化工業(yè)生產(chǎn)。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種γ-氨基戊酸酯衍生物的制備方法，其以N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-聯(lián)苯-R-丙氨酸酯為起始原料，反應(yīng)步驟包括還原、氧化、維悌希反應(yīng)、氫化還原，反應(yīng)路線為：

。

具體步驟如下：

中間體Ⅰ的制備：

N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-聯(lián)苯-R-丙氨酸酯在還原劑作用下，將酯酯基還原為醇羥基；

中間體Ⅱ的制備：

中間體Ⅰ在催化劑作用下，經(jīng)氧化劑氧化得到中間體Ⅱ；

中間體Ⅲ的制備：

中間體Ⅱ與2-三苯基膦乙烯基丙酸乙酯發(fā)生維悌希反應(yīng)得到中間體Ⅲ；

中間體Ⅳ的制備：

中間體Ⅲ在催化劑作用下進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，將烯鍵還原；

成品的制備：

中間體Ⅳ在氯化氫乙醇作用下得到鹽酸鹽產(chǎn)品。

優(yōu)選地，中間體Ⅰ的制備過程中，N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-聯(lián)苯-R-丙氨酸酯與還原劑的摩爾比為1:1.2～1:2.5。

優(yōu)選地，中間體Ⅰ的制備過程中，所述還原劑為硼氫化鈉和溴化鋰的組合物、硼氫化鉀和溴化鋰的組合物或二異丁基氫化鋁；所需的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、乙腈、甲苯或二氯甲烷。

優(yōu)選地，中間體Ⅱ的制備過程中，中間體Ⅰ與氧化劑的摩爾比為1:2～1:10。

優(yōu)選地，中間體Ⅱ的制備過程中，所述氧化劑為次氯酸鈉、草酰氯或二甲亞砜；所述催化劑為2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物和溴化鉀；所需反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、甲苯或二氯甲烷。

優(yōu)選地，中間體Ⅲ的制備過程中，中間體Ⅱ與2-三苯基膦乙烯基丙酸乙酯的摩爾比為1:1.1～1:2.5。

優(yōu)選地，中間體Ⅲ的制備過程中，所需反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、甲基叔丁基醚或異丙醚，反應(yīng)溫度為20-80℃。

優(yōu)選地，中間體Ⅳ的制備過程中，所述催化劑為鈀碳或二碘(對(duì)傘花烴)釕(II)二聚體與其配體的組合物；所需反應(yīng)溶劑為乙醇或甲醇；反應(yīng)溫度為25-80℃；催化劑投料配比為反應(yīng)底物的5-10%。

優(yōu)選地，成品的制備過程中，中間體Ⅳ：氯化氫乙醇的摩爾比為1:1～1:8。

優(yōu)選地，成品的制備過程中，反應(yīng)溫度為25-50℃。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：工藝路線簡短，在原料中固定一個(gè)手性中心，減少手性雜質(zhì)的產(chǎn)生；對(duì)伯胺進(jìn)行保護(hù)，防止氧化雜質(zhì)的生成；應(yīng)用鈀碳或釕催化劑配合配體進(jìn)行烯鍵的還原，手性選擇性高，反應(yīng)收率高，適合于規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

中間體Ⅰ的制備：

室溫下，將36g N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-聯(lián)苯-R-丙氨酸甲酯和12.2g溴化鋰置于400mL四氫呋喃中，攪拌30分鐘，加入5.3g硼氫化鈉，然后在室溫下反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)；原料反應(yīng)完全后，減壓蒸干溶劑，加入300mL水，然后用乙酸乙酯（100mL×3）萃?。挥袡C(jī)層用無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓蒸干溶劑，殘留物中加入250mL乙醚打漿，烘干，得28.9g白色固體產(chǎn)品。收率：88%。

中間體Ⅱ的制備：

在300mL二氯甲烷中，加入28.9g中間體Ⅰ，攪拌溶解，再加入1g 催化劑2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物，然后滴加20mL溴化鉀水溶液，降溫至0℃，隨后滴加145g 10%次氯酸鈉溶液；滴畢，升溫至室溫反應(yīng)，TLC檢測(cè)反應(yīng)；反應(yīng)完畢，在反應(yīng)液中加入100mL水，攪拌，靜置分層，水層用二氯甲烷（50mL×2）萃??；合并有機(jī)相，用100mL飽和亞硫酸鈉溶液，100mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，得24.4g產(chǎn)品。收率為85%。

中間體Ⅲ的制備：

在反應(yīng)瓶中加入100mL異丙醚、24.4g中間體Ⅱ，攪拌溶解，滴加2-三苯基膦乙烯基丙酸乙酯的異丙醚（32.6g/200mL）溶液；滴畢，升溫至50℃反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)；原料反應(yīng)完畢，減壓蒸除異丙醚，然后用300mL乙醚打漿，過濾，濾餅再用300mL乙醚打漿，合并有機(jī)相，減壓濃縮至干得28.6g白色固體產(chǎn)品。收率：93%。

中間體Ⅳ的制備：

在氫化釜中加入28.6g中間體Ⅳ, 280mL乙醇，室溫?cái)嚢?，氮?dú)庵脫Q，加入2.8 g 鈀碳，氮?dú)庵脫Q，通氫置換，通氫至1 MP，加熱至50℃反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)；反應(yīng)完畢，降至室溫，減壓濃縮反應(yīng)液，加水400mL，加熱回流0.5小時(shí)，降溫至室溫，攪拌析晶，抽濾，濾餅用300mL乙醇/水打漿，干燥，得28.2g白色固體產(chǎn)品。收率：98%。

成品的制備：

在反應(yīng)瓶中加入28.2g中間體Ⅴ，加入350mL氯化氫乙醇溶液，攪拌溶解，加熱至35℃，然后在30~35℃下保溫反應(yīng)，有固體析出，TLC監(jiān)控反應(yīng)；反應(yīng)完畢，降溫至室溫，抽濾，濾餅用乙醇洗滌，干燥，得到24.6g白色固體產(chǎn)品。收率：96%。

實(shí)施例2

中間體Ⅰ的制備：

室溫下，將40g N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-聯(lián)苯-R-丙氨酸乙酯和13.2g溴化鋰置于400mL甲苯中，攪拌30分鐘，加入8.2g硼氫化鉀，然后在室溫下反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)；原料反應(yīng)完全后，減壓蒸干溶劑，加入300mL水，然后用乙酸乙酯（100mL×3）萃取；有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓蒸干溶劑，殘留物中加入300mL乙醚打漿，烘干，得30.5g白色固體產(chǎn)品。收率：86%。

中間體Ⅱ的制備：

在300mL甲苯中，加入30.5g中間體Ⅰ，攪拌溶解，再加入1g 2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物，然后滴加25mL溴化鉀水溶液，降溫至0℃，隨后滴加157g 10%次氯酸鈉溶液；滴畢，升溫至室溫反應(yīng)，TLC檢測(cè)反應(yīng)；反應(yīng)完畢，在反應(yīng)液中加入200mL水，攪拌，靜置分層，水層用甲苯（100mL×2）萃??；合并有機(jī)相，用150mL飽和亞硫酸鈉溶液，150mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，得25.8g產(chǎn)品。收率為83%。

中間體Ⅲ的制備：

在反應(yīng)瓶中加入100mL四氫呋喃、25.8g中間體Ⅱ，攪拌溶解，滴加2-三苯基膦乙烯基丙酸乙酯的四氫呋喃（35.2g/200mL）溶液；滴畢，升溫至50℃反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)；原料反應(yīng)完畢，減壓蒸除四氫呋喃，然后用350mL乙醚打漿，過濾，濾餅再用400mL乙醚打漿，合并有機(jī)相，減壓濃縮至干得31.6g白色固體產(chǎn)品。收率：96%。

中間體Ⅳ的制備：

在氫化釜中加入31.6g中間體Ⅳ, 400mL甲醇，室溫?cái)嚢?，氮?dú)庵脫Q，加入3.1g二碘(對(duì)傘花烴)釕(II)二聚體，0.5g 二茂鐵配體(R)-1-[(S)-2-二環(huán)己基膦基二茂鐵基]-乙基二環(huán)己基膦，氮?dú)庵脫Q，通氫置換，通氫至1 MP，加熱至50℃反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)；反應(yīng)完畢，降至室溫，減壓濃縮反應(yīng)液，加水500mL，加熱回流0.5小時(shí)，降溫至室溫，攪拌析晶，抽濾，濾餅用350mL乙醇/水打漿，干燥，得30.8g白色固體產(chǎn)品。收率：97%。

成品的制備：

在反應(yīng)瓶中加入30.8g中間體Ⅴ，加入450mL氯化氫乙醇溶液，攪拌溶解，加熱至35℃，然后在30~35℃下保溫反應(yīng)，有固體析出，TLC監(jiān)控反應(yīng)；反應(yīng)完畢，降溫至室溫，抽濾，濾餅用乙醇洗滌，干燥，得到26.9g白色固體產(chǎn)品。收率：95%。

實(shí)施例3

中間體Ⅰ的制備：

室溫下，將50g N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-聯(lián)苯-R-丙氨酸乙酯500mL四氫呋喃中，攪拌溶解，降溫至-78℃，然后滴加162mL 1N 的二異丁基氫化鋁溶液，滴畢，在-78℃下反應(yīng)2小時(shí)，然后升溫至室溫反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)；原料反應(yīng)完全后，加入200mL飽和氯化銨溶液，攪拌30分鐘，減壓蒸除部分四氫呋喃，加入200mL水，攪拌，然后用乙酸乙酯（200mL×3）萃??；有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓蒸干溶劑，殘留物中加入300mL甲基叔丁基醚打漿，烘干，得39.4g白色固體產(chǎn)品。收率：89%。

中間體Ⅱ的制備：

在400mL二氯甲烷中，加入39.4g中間體Ⅰ，攪拌溶解，再加入1.5g 催化劑2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物，然后滴加30mL溴化鉀水溶液，降溫至0℃，隨后滴加195g 10%次氯酸鈉溶液；滴畢，升溫至室溫反應(yīng)，TLC檢測(cè)反應(yīng)；反應(yīng)完畢，在反應(yīng)液中加入200mL水，攪拌，靜置分層，水層用二氯甲烷（100mL×2）萃取；合并有機(jī)相，用200mL飽和亞硫酸鈉溶液，200mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，得32.9g產(chǎn)品。收率為85%。

中間體Ⅲ的制備：

在反應(yīng)瓶中加入200mL甲基叔丁基醚、32.9g中間體Ⅱ，攪拌溶解，滴加2-三苯基膦乙烯基丙酸乙酯的甲基叔丁基醚（44g/200mL）溶液；滴畢，升溫至50℃反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)；原料反應(yīng)完畢，減壓蒸除異丙醚，然后用500mL乙醚打漿，過濾，濾餅再用500mL乙醚打漿，合并有機(jī)相，減壓濃縮至干得39.1g白色固體產(chǎn)品。收率：94%。

中間體Ⅳ的制備：

在氫化釜中加入39.1g中間體Ⅳ, 400mL乙醇，室溫?cái)嚢瑁獨(dú)庵脫Q，加入3.9 g 鈀碳，氮?dú)庵脫Q，通氫置換，通氫至1 MP，加熱至50℃反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)；反應(yīng)完畢，降至室溫，減壓濃縮反應(yīng)液，加水500mL，加熱回流0.5小時(shí)，降溫至室溫，攪拌析晶，抽濾，濾餅用500mL乙醇/水打漿，干燥，得37.7g白色固體產(chǎn)品。收率：96%。

成品的制備：

在反應(yīng)瓶中加入37.7g中間體Ⅴ，加入500mL氯化氫乙醇溶液，攪拌溶解，加熱至35℃，然后在30~35℃下保溫反應(yīng)，有固體析出，TLC監(jiān)控反應(yīng)；反應(yīng)完畢，降溫至室溫，抽濾，濾餅用乙醇洗滌，干燥，得到33.6g白色固體產(chǎn)品。收率：96%。