本發(fā)明涉及一種抗消炎鎮(zhèn)痛藥物的制備方法，特別涉及一種阿西美辛的制備方法，屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

阿西美辛，化學(xué)名稱為1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸羧甲基酯，結(jié)構(gòu)式為：

本品是一種非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥，其化學(xué)結(jié)構(gòu)類似吲哚美辛，是吲哚美辛的前體藥，口服后在體內(nèi)經(jīng)代謝生成其吲哚美辛發(fā)揮作用。其特點(diǎn)是消化道副作用與吲哚美辛比較顯著減少。主要用于風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎，療效確切，臨床應(yīng)用前景廣闊。被認(rèn)為是新一代非甾體抗炎藥物中，提高抗炎效果和改善耐受性方面最好一個(gè)藥物。目前文獻(xiàn)報(bào)道的阿西美辛的制備方法，大多以吲哚美辛為起始原料，經(jīng)酯化反應(yīng)，制得帶有諸如叔丁基、芐基、吡喃基等保護(hù)基的阿西美辛酯，再經(jīng)氫解或酸解脫酯得到阿西美辛。例如美國(guó)專利US3910952A公開(kāi)了用4-甲氧基苯肼與4-氧化戊酸乙氧基芐酯經(jīng)環(huán)合、?；磻?yīng)，制得阿西美辛芐酯，再經(jīng)鈀碳催化氫解脫去芐基制得阿西美辛，此方法反應(yīng)專一性好，可制得純度較高的產(chǎn)品，但氫化反應(yīng)使用貴金屬鈀做催化劑，成本高，對(duì)工藝設(shè)備要求高，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力差，給大規(guī)模生產(chǎn)帶來(lái)困難。另一個(gè)美國(guó)專利US4600783公開(kāi)了一種阿西美辛的制備方法，是以吲哚美辛為原料，在氯化芐基三乙胺催化的碳酸鉀堿性環(huán)境條件下，與氯乙酸叔丁酯經(jīng)酯化反應(yīng)，制得阿西美辛叔丁酯。采用諸如甲磺酸、苯磺酸、硫酸的方法酸解得到阿西美辛。此方法采用的磺酸類物質(zhì)具有基因警示結(jié)構(gòu)，產(chǎn)物中含有基因毒性雜質(zhì)，藥理上副作用強(qiáng)，不宜采用。而且硫酸酸解的方法實(shí)際上得到的是阿西美辛和吲哚美辛的混合物，選擇性極差，且兩種物質(zhì)難以分離，產(chǎn)品純度低。另一美國(guó)專利US4603210公開(kāi)的一種制備阿西美辛的方法，是以吲哚美辛為原料，在氟化鉀和碳酸鈉堿性環(huán)境條件下，與氯乙酸叔丁酯經(jīng)酯化反應(yīng)，制得阿西美辛叔丁酯。再采用諸如三氟乙酸、甲酸酸解的方法得到阿西美辛。此方法中所用的三氟乙酸價(jià)格昂貴，不適于工業(yè)化生產(chǎn)，而且甲酸酸解的方法副產(chǎn)物較多，后處理繁復(fù)，收率低。綜合目前已有的文獻(xiàn)可以看出，阿西美辛叔丁酯制備容易、收率也較高。但酸解法脫去叔丁基時(shí)，各種現(xiàn)有的方法都很難得到較純的產(chǎn)品。當(dāng)采用酸性較強(qiáng)的酸酸解時(shí)，得到的甚至是混合物。酸解法制取阿西美辛純度不高的主要原因，是阿西美辛叔丁酯酸解脫去叔丁基反應(yīng)專一性差。阿西美辛叔丁酯具有兩個(gè)可以斷裂的烷氧基中心，即叔丁烷氧基和乙氧基。在酸性條件下，叔丁烷氧基較乙氧基更容易斷裂，得到阿西美辛。但乙氧基也可以斷裂，得到的產(chǎn)物卻是吲哚美辛。阿西美辛叔丁酯酸解反應(yīng)受酸的種類、酸的濃度、反應(yīng)溫度、酸解時(shí)間等因素影響很大，反應(yīng)條件難以控制。因此，選擇適當(dāng)?shù)乃峤鈩⒑侠淼娜軇┫到y(tǒng)和反應(yīng)條件，是解決阿西美辛叔丁酯酸解選擇性的關(guān)鍵，也是決定叔丁酯酸解法制備阿西美辛產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所提供的一種阿西美辛的制備方法，包括以下步驟：

步驟（1）：在醋酸內(nèi)通入氯化氫制備氯化氫的醋酸溶液，所述氯化氫的醋酸溶液中氯化氫和醋酸的質(zhì)量比為1：5至1：20；

步驟（2）：將步驟1制得的氯化氫的醋酸溶液作為酸解溶液，在所述酸解溶液中，加入三氯化磷或三氯化鋁做為催化劑，投入阿西美辛叔丁酯后恒溫?cái)嚢?，進(jìn)行酸解反應(yīng)，保持反應(yīng)溫度兩小時(shí)以上；

步驟（3）：反應(yīng)完畢后降溫、靜置結(jié)晶、過(guò)濾、頂洗得到粗品阿西美辛；

步驟（4）：粗品阿西美辛精制得到成品阿西美辛。

進(jìn)一步的，所述酸解反應(yīng)的溫度為20℃-90℃。進(jìn)一步的，所述的阿西美辛叔丁酯和醋酸的投料質(zhì)量比為1:1.5-10。進(jìn)一步的，所述阿西美辛叔丁酯與三氯化磷或三氯化鋁催化劑的投料質(zhì)量比為1 : 0.005-0.05。進(jìn)一步的，所述精制過(guò)程如下：將阿西美辛粗品溶于熱甲苯溶劑中，溶解完畢后降溫，至結(jié)晶完全，過(guò)濾、干燥后得到阿西美辛成品。

本發(fā)明所提供的一種阿西美辛的制備方法，采用阿西美辛叔丁酯在氯化氫的醋酸溶液中，并加入適量的三氯化磷或三氯化鋁進(jìn)行催化酸解反應(yīng)，得到阿西美辛。本酸解方法的反應(yīng)專一性好，選擇性高，將阿西美辛叔丁酯乙氧基斷裂（生成吲哚美辛）反應(yīng)，降低到了最低限度，不但酸解反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高，且產(chǎn)物中吲哚美辛含量極少，相對(duì)于其他合成方法，產(chǎn)品質(zhì)量和收率有極其明顯優(yōu)勢(shì)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于此。本發(fā)明所用的中間體阿西美辛叔丁酯的制備方法很多文獻(xiàn)均有報(bào)道，亦可采用市售品，為了更好的理解和實(shí)施本發(fā)明，在實(shí)例中提供一種阿西美辛叔丁酯的制備方法，但本發(fā)明采用的阿西美辛叔丁酯，不唯一依賴于實(shí)例中所述的阿西美辛叔丁酯的制備方法。

實(shí)例1：阿西美辛叔丁酯的制備

將甲苯850kg、氯乙酸叔丁酯48kg依次抽入反應(yīng)罐中，依次投入吲哚美辛100kg、碳酸鈉35kg、氯化芐基三乙胺8kg，攪拌升溫至75℃，保溫反應(yīng)4小時(shí)。加水300kg，攪拌10分鐘，分層。有機(jī)相再加水300kg，攪拌10分鐘，分層。有機(jī)相減壓蒸餾蒸除甲苯，降溫至室溫，加入甲醇400kg，升溫回流至溶清，降溫結(jié)晶，甩濾，80℃烘干，得到阿西美辛叔丁酯125kg，收率95%，HPLC含量：99.6%。

實(shí)例2：阿西美辛的制備

將250kg醋酸投入反應(yīng)罐中，攪拌下通入氯化氫，至氯化氫的含量（w/w）為16% 。加入三氯化磷0.5kg，阿西美辛叔丁酯100kg，控溫80℃攪拌5小時(shí)，降溫至20℃，靜置2小時(shí)至結(jié)晶完全。抽濾，頂洗，80℃烘干，得82.8kg阿西美辛。收率93.98% 。將粗品溶于360kg甲苯中，加熱至溶清，投入活性炭1kg，攪拌20分鐘。抽濾，降溫至室溫，靜置2小時(shí)至結(jié)晶完全，過(guò)濾，少量甲苯洗滌，抽干，80℃烘干，得80.6kg阿西美辛精品。精制收率97.34% ，HPLC含量99.86%。

實(shí)例3：阿西美辛的制備

將250kg醋酸投入反應(yīng)罐中，攪拌下通入氯化氫，至氯化氫的含量（w/w）為15%。加入三氯化磷2.0 kg，阿西美辛叔丁酯100kg，控溫80℃攪拌5小時(shí)，降溫至20℃，靜置2小時(shí)至結(jié)晶完全。抽濾，頂洗，80℃烘干，得82.3kg阿西美辛，收率93.41% 。將粗品溶于360kg甲苯中，加熱至溶清，投入活性炭1kg，攪拌20分鐘，抽濾，降溫至室溫，靜置2小時(shí)至結(jié)晶完全，過(guò)濾，少量甲苯洗滌，抽干，80℃烘干，得80.4kg阿西美辛精品。精制收率97.69%，HPLC含量99.89%。

實(shí)例4：阿西美辛的制備

將250kg醋酸投入反應(yīng)罐中，攪拌下通入氯化氫，至氯化氫的含量（w/w）為12%。加入三氯化磷5.0 kg阿西美辛叔丁酯100kg，控溫80℃攪拌5小時(shí)，降溫至20℃，靜置2小時(shí)至結(jié)晶完全，抽濾，頂洗，80℃烘干，得82.1kg阿西美辛，收率93.19%。將粗品溶于360kg甲苯中，加熱至溶清，投入活性炭1kg，攪拌20分鐘，抽濾，降溫至室溫，靜置2小時(shí)至結(jié)晶完全，過(guò)濾，少量甲苯洗滌，抽干，80℃烘干，得80.2kg阿西美辛精品。精制收率97.68%，HPLC含量99.83%。

實(shí)例5：阿西美辛的制備

將250kg醋酸投入反應(yīng)罐中，攪拌下通入氯化氫，至氯化氫的含量（w/w）為8%。加入三氯化鋁0.5Kg，阿西美辛叔丁酯100kg，控溫80℃攪拌5小時(shí)，降溫至20℃，靜置2小時(shí)至結(jié)晶完全，抽濾，頂洗，80℃烘干，得81.9kg阿西美辛，收率92.96%。將粗品溶于360kg甲苯中，加熱至溶清，投入活性炭1kg，攪拌20分鐘，抽濾，降溫至室溫，靜置2小時(shí)至結(jié)晶完全，過(guò)濾，少量甲苯洗滌，抽干，80℃烘干，得79.8kg阿西美辛精品。精制收率97.44%。HPLC含量99.79%。

實(shí)例6：阿西美辛的制備

將250kg乙酸投入反應(yīng)罐中，攪拌下通入氯化氫，至氯化氫的含量（w/w）為5%。加入阿西美辛叔丁酯100kg，控溫80℃攪拌5小時(shí)，降溫至20℃，靜置2小時(shí)至結(jié)晶完全，抽濾，頂洗，80℃烘干，得80.7kg阿西美辛，收率91.6%。將粗品溶于360kg甲苯中，加熱至溶清，投入活性炭1kg，攪拌20分鐘，抽濾，降溫至室溫，靜置2小時(shí)至結(jié)晶完全，過(guò)濾，少量甲苯洗滌，抽干，80℃烘干，得78.7kg阿西美辛精品。精制收率97.52%。HPLC含量99.76%。

實(shí)例7：阿西美辛的制備

將250kg醋酸投入反應(yīng)罐中，攪拌下通入氯化氫，至氯化氫的含量（w/w）為16%。加入三氯化鋁2.0 Kg，阿西美辛叔丁酯100kg，控溫60℃攪拌5小時(shí)，降溫至20℃，靜置2小時(shí)至結(jié)晶完全，抽濾，頂洗，80℃烘干，得82.1kg阿西美辛，收率93.19%。將粗品溶于360kg甲苯中，加熱至溶清，投入活性炭1kg，攪拌20分鐘，抽濾，降溫至室溫，靜置2小時(shí)至結(jié)晶完全，過(guò)濾，少量甲苯洗滌，抽干，80℃烘干，得80.5kg阿西美辛精品。精制收率98.05%。HPLC含量99.83%。

實(shí)例8：阿西美辛的制備

將250kg醋酸投入反應(yīng)罐中，攪拌下通入氯化氫，至氯化氫的含量（w/w）為16%。加入三氯化鋁5.0 Kg，阿西美辛叔丁酯100kg，控溫40℃攪拌5小時(shí)，降溫至20℃，靜置2小時(shí)至結(jié)晶完全，抽濾，頂洗，80℃烘干，得81.9kg阿西美辛，收率92.96%。將粗品溶于360kg甲苯中，加熱至溶清，投入活性炭1kg，攪拌20分鐘，抽濾，降溫至室溫，靜置2小時(shí)至結(jié)晶完全，過(guò)濾，少量甲苯洗滌，抽干，80℃烘干，得80.1kg阿西美辛精品。精制收率97.80%。HPLC含量99.79%。

實(shí)例9：阿西美辛的制備

將250kg醋酸投入反應(yīng)罐中，攪拌下通入氯化氫，至氯化氫的含量（w/w）為12%。加入三氯化鋁3.0 Kg，阿西美辛叔丁酯100kg，控溫60℃攪拌5小時(shí)，降溫至20℃，靜置2小時(shí)至結(jié)晶完全，抽濾，頂洗，80℃烘干，得81.7kg阿西美辛，收率92.73%。將粗品溶于360kg甲苯中，加熱至溶清，投入活性炭1kg，攪拌20分鐘，抽濾，降溫至室溫，靜置2小時(shí)至結(jié)晶完全，過(guò)濾，少量甲苯洗滌，抽干，80℃烘干，得80.0kg阿西美辛精品。精制收率97.92%。HPLC含量99.81%。

實(shí)例10：阿西美辛的制備

將250kg醋酸投入反應(yīng)罐中，攪拌下通入氯化氫，至氯化氫的含量（w/w）為12%。加入三氯化磷3.0 Kg，阿西美辛叔丁酯100kg，控溫40℃攪拌5小時(shí)，降溫至20℃，靜置2小時(shí)至結(jié)晶完全，抽濾，頂洗，80℃烘干，得81.8kg阿西美辛，收率92.85%。將粗品溶于360kg甲苯中，加熱至溶清，投入活性炭1kg，攪拌20分鐘，抽濾，降溫至室溫，靜置2小時(shí)至結(jié)晶完全，過(guò)濾，少量甲苯洗滌，抽干，80℃烘干，得79.6kg阿西美辛精品。精制收率97.3%。HPLC含量99.89%。

在詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施方式之后，熟悉該項(xiàng)技術(shù)的人士可清楚地了解，在不脫離上述申請(qǐng)專利范圍與精神下可進(jìn)行各種變化與修改，凡依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例， 所作的任何簡(jiǎn)單修改、等同變化與修飾，均屬于本發(fā)明技術(shù)方案的范圍，且本發(fā)明亦不受限于說(shuō)明書(shū)中所舉實(shí)例的實(shí)施方式。