本發(fā)明涉及一種碘佛醇的制備方法，所述碘佛醇廣泛用作非離子型X射線造影劑。
背景技術(shù)：
：碘佛醇，化學(xué)名N,N'-雙(2,3二羥丙基)-5-[N-(2-羥乙基)-羥乙酰胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，結(jié)構(gòu)式如：由于碘佛醇具有水溶性大，粘度小，滲透壓低，不良反應(yīng)發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)，是臨床上廣泛使用的造影劑之一，具體而言，可用作血管造影、靜脈數(shù)字剪影血管造影、關(guān)節(jié)造影、尿路造影、胸部及頸脊椎造影及胃腸道檢查等。關(guān)于碘佛醇的合成，現(xiàn)有技術(shù)已公開多條合成路線，例如：US4396598A報(bào)道了以5-胺基-N,N'-雙(2,3二羥丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺為原料,以乙酰氧基乙酰氯為?；噭弱；笏猓倥c氯乙醇反應(yīng)制備碘佛醇的方法。該方法后處理時(shí)采用制備液相獲得碘佛醇的純品，但該方法生產(chǎn)規(guī)模較小，溶劑消耗量較大，不適合于工業(yè)生產(chǎn)；同時(shí)該方法會(huì)產(chǎn)生烷氧異構(gòu)體雜質(zhì)N,N'-雙(2,3-二羥丙基)-5-(2-(2-羥乙酰胺基)-2-氧代乙氧基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，影響產(chǎn)品的收率和質(zhì)量。CN1884257A公開了一種改進(jìn)的合成碘佛醇的方法，用5-羥乙酰氨基-N,N'-雙(2,3-二羥丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和氯乙醇在氫氧化鈉的乙腈水溶液中進(jìn)行羥乙基化反應(yīng)，中和后去離子精制純化得到碘佛醇。在反應(yīng)溶液中添加適量乙腈，可一定程度上控制上述烷氧異構(gòu)體雜質(zhì)的產(chǎn)生，但其總體收率不高。US5648536報(bào)道了以5-氨基-N,N'-雙(2,3-二羥丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺為起始原料，先與氯乙酰氯反應(yīng)得到5-氯乙酰胺基-N,N'-雙(2,3-二羥丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，后經(jīng)醋酸鈉水解，再與氯乙醇反應(yīng)制備碘佛醇的方法。該方法中5-氯乙酰胺基-N,N'-雙(2,3-二羥丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺不溶于水，路線中醋酸鈉參與水解的步驟屬于非均相反應(yīng)，時(shí)間長，條件不易控制；同時(shí)，上述烷氧異構(gòu)體雜質(zhì)并沒有能得到有效控制。CN1477093A報(bào)道了另外一種碘佛醇的制備方法，該方法以5-氯乙酰氨基-N,N'-雙-(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和氯乙醇為原料，“一鍋兩步法”制備碘佛醇的方法。但是，該方法會(huì)產(chǎn)生雜質(zhì)N,N'-雙(2,3二羥丙基)-5-[(2-(2-羥基乙氧基)-N-(2-羥乙基)-乙酰胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，影響終產(chǎn)品的質(zhì)量和收率。為此，本發(fā)明提供了一種新的合成方法，路線簡(jiǎn)短，工藝成本低；同時(shí)，可以顯著降低或避免產(chǎn)生難除性雜質(zhì)，其反應(yīng)條件簡(jiǎn)單，工藝可操作性強(qiáng)，便于工業(yè)生產(chǎn)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明提供了一種碘佛醇中間體I的制備方法，包括：5-氯乙酰氨基-N,N'-雙-(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和氯乙醇在氫氧化鈉/硼酸鈉或者氫氧化鈉/氯化鋰條件下烷基化反應(yīng)的步驟。進(jìn)一步地，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，上述反應(yīng)過程中產(chǎn)生的重排雜質(zhì)烷氧異構(gòu)體，即雜質(zhì)B(結(jié)構(gòu)如下)含量小于1.4％，具體可為0、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0、9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4％，優(yōu)選為0～0.5％。利于所獲得中間體I進(jìn)一步水解并經(jīng)簡(jiǎn)易的純化步驟獲得高純度的碘佛醇。另外，在實(shí)驗(yàn)中，由于5-氯乙酰氨基-N,N'-雙-(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺不溶于水，且氯乙醇易水解，這樣導(dǎo)致烷基化反應(yīng)需要在強(qiáng)堿性下完成，且需要加入過量的氯乙醇。與此同時(shí)，過量的氯乙醇會(huì)與5-氯乙酰氨基-N,N'-雙-(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺反應(yīng)，再進(jìn)一步水解得碘佛醇雜質(zhì)D，具體結(jié)構(gòu)如下：本發(fā)明烷基化反應(yīng)所用溶劑為四氫呋喃和水的混合溶液，所述四氫呋喃與水的體積百分比為25％～40％，具體可為25、30、35、40％，優(yōu)選30％～35％；所述烷基化反應(yīng)的溫度為20～60℃，具體可為20、30、40、50、60℃，優(yōu)選為40～60℃；所述烷基化反應(yīng)溶液的pH為10～14，具體可為10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14，優(yōu)選為11.5～13.5。這樣既可以保證烷基化反應(yīng)的順利進(jìn)行，又可以減少氯乙醇的用量以及降低進(jìn)一步水解雜質(zhì)D的含量。在具體實(shí)施例中，所述碘佛醇中間體I中雜質(zhì)D的含量小于1％，具體可為0、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0％，優(yōu)選為0～0.5％。所述反應(yīng)中氫氧化鈉的用量與氯乙醇的摩爾比為1:3～1:1，優(yōu)選1:2～1:1。硼酸鈉的用量與氫氧化鈉的比為1:3～1:1，優(yōu)選1:2～1:1。進(jìn)一步，所述5-氯乙酰氨基-N,N'-雙-(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺由5-氨基-N,N'-雙(2,3-二羥丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺與2-氯乙酰氯，反應(yīng)所溶劑為N,N-二甲基乙酰胺。本發(fā)明還提供了一種碘佛醇的制備方法，包括所述的制備碘佛醇中間體I的步驟，還包括中間體在醋酸鈉條件下水解的步驟。進(jìn)一步，所述反應(yīng)中醋酸鈉的用量與5-氯乙酰氨基-N,N'-雙-(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的摩爾比為2:1～6:1。所述水解反應(yīng)溫度為回流，反應(yīng)時(shí)間為10～15小時(shí)，具體可為10、11、12、13、14、15小時(shí)，優(yōu)選為12～13；反應(yīng)期間的pH為5.5～6.5，具體可為5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5。進(jìn)一步地，本發(fā)明所述5-氯乙酰氨基-N,N'-雙-(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺與氯乙醇烷基化反應(yīng)后，所得中間體I反應(yīng)液無需分離直接與醋酸鈉反應(yīng)，即水解反應(yīng)。具體來說，本發(fā)明采用“一鍋多步法”合成中間體I。所述“一鍋多步法”即在一個(gè)反應(yīng)體系中，通過控制各步加料和各步驟的反應(yīng)時(shí)間而完成連續(xù)的兩步反應(yīng)，期間無需中間體的處理。所述碘佛醇的制備方法還包括將水解反應(yīng)液濃縮后，加入適量甲醇溶解、過濾、濃縮甲醇、脫鹽和去離子后，進(jìn)行精制得到高純度的碘佛醇的步驟。具體而言，脫鹽和去離子采用732陽離子交換樹脂和717陰離子交換樹脂，精制溶劑采用丙二醇單甲醚。進(jìn)一步地，丙二醇單甲醚的用量為碘佛醇粗品的5倍量，精制溫度為100℃。本發(fā)明所得碘佛醇液相純度(或含量)大于99％，具體可為99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9、100％，優(yōu)選大于99.3％。其中雜質(zhì)B的含量小于0.9％，具體可為0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0％，優(yōu)選小于0.4％；而雜質(zhì)D的含量小于0.09％，具體可為0.09、0.08、0.07、0.06、0.05、0.04、0.03、0.02、0.01、0％，優(yōu)選小于0.03％。本發(fā)明所用HPLC條件為C8色譜柱，流動(dòng)相為乙腈/水(49:6)，檢測(cè)波長254nm。本發(fā)明所用有關(guān)物質(zhì)含量是請(qǐng)指明雜質(zhì)或碘佛醇有關(guān)物質(zhì)通過HPLC檢測(cè)所獲得的峰面積比。本發(fā)明所用5-氨基-N,N'-雙-(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺為市購，其它常規(guī)試劑均可通過商業(yè)途徑獲得。具體實(shí)施方式以下將結(jié)合實(shí)施例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，本發(fā)明的實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明的技術(shù)方案，并非限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)。實(shí)施例1：碘佛醇的合成在裝有攪拌器和回流冷凝管的三口瓶中，加入50g(0.06mol)5-氯乙酰氨基-N,N'-雙-(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺、氫氧化鈉-硼酸鈉緩沖液(氫氧化鈉4.8g，水100g，加入十二水硼酸鈉調(diào)節(jié)pH至12.5)，四氫呋喃30ml，攪拌溶解，加入14.5g(0.18mol)氯乙醇，升溫至50℃，攪拌反應(yīng)11.5h。用5mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為6.0，加入26g(0.317mol)無水醋酸鈉，攪拌下滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)pH為6.5。加熱回流13h，期間加入5mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH維持在5.5～6.5。HPLC檢測(cè)純度96.4％，其中雜質(zhì)B為1.32％，雜質(zhì)D為0.12％(直接取樣進(jìn)行檢測(cè))。反應(yīng)結(jié)束，減壓濃縮，殘余物加入甲醇，過濾，濾液濃縮除去甲醇，加入水100ml加入活性炭2g，回流1h，過濾除去不溶物，濾液分別用732陽離子交換樹脂和717陰離子交換樹脂處理，減壓濃縮，得到白色固體，加入5倍量的丙二醇二甲醚，攪拌下緩慢升溫至100℃，保溫?cái)嚢?h，趁熱過濾，真空干燥，加入5倍量的丙二醇二甲醚重復(fù)操作一次，得到白色固體36.3g，收率75％。HPLC檢測(cè)純度99.56％，其中雜質(zhì)B為0.16％，雜質(zhì)D為0.03％。工藝條件摸索——篩選反應(yīng)條件參照實(shí)施例1中的方法制備碘佛醇中間體I，其中烷基化反應(yīng)液PH＝12.5，篩選不同的反應(yīng)體系以便獲得最優(yōu)的反應(yīng)條件，具體數(shù)據(jù)如下：表1備注：a：反應(yīng)中HPLC中控時(shí)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率較差，為此補(bǔ)充適量的氯乙醇結(jié)論：通常來說，反應(yīng)體系中添加四丁溴化胺或KI會(huì)促進(jìn)烷基化，上述數(shù)據(jù)沒有體現(xiàn)其優(yōu)越性，反而實(shí)施例1和8數(shù)據(jù)表明本發(fā)明所述方法能有效控制碘佛醇中間體I中雜質(zhì)B和D生成，便于后續(xù)獲得高純度碘佛醇；另外，對(duì)上述獲得碘佛醇中間體I進(jìn)行進(jìn)一步地水解、脫鹽、除雜以及精制析晶等標(biāo)準(zhǔn)操作，發(fā)現(xiàn)當(dāng)雜質(zhì)B含量限度大于1.5％以上或雜質(zhì)D含量限度大于1.0％以上時(shí)，所獲得碘佛醇成品的雜質(zhì)B和雜質(zhì)D含量不能符合美國或中國藥典的標(biāo)準(zhǔn)，所得產(chǎn)品不合格，詳細(xì)數(shù)據(jù)如下：表2雜質(zhì)B％雜質(zhì)D％成品中B％成品中D％實(shí)施例92.710.721.210.29實(shí)施例103.010.711.340.28實(shí)施例113.320.911.780.61實(shí)施例121.871.310.641.01實(shí)施例133.122.121.551.12實(shí)施例143.321.31.670.19實(shí)施例150.920.120.110.02實(shí)施例16：碘佛醇的合成在裝有攪拌器和回流冷凝管的三口瓶中，加入50g(0.06mol)5-氯乙酰氨基-N,N'-雙-(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺、氫氧化鈉-硼酸鈉緩沖液(氫氧化鈉4.8g，水100g，加入12水硼酸鈉調(diào)節(jié)pH至11.5)，乙二醇20ml，攪拌溶解，加入15.4g(0.19mol)氯乙醇，升溫至50℃，攪拌反應(yīng)15h。用5mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為6.0，加入26g(0.317mol)無水醋酸鈉，攪拌下滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)pH為6.5。加熱回流15h，期間加入5mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH維持在5.5～6.5。反應(yīng)結(jié)束，精制方法參照實(shí)施例1，得到白色固體36.7g，收率75.9％。HPLC檢測(cè)純度99.27％，雜質(zhì)B為0.26％，雜質(zhì)D為0.05％。實(shí)施例17：碘佛醇的合成在裝有攪拌器和回流冷凝管的三口瓶中，加入50g(0.06mol)5-氯乙酰氨基-N,N'-雙-(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺、氫氧化鈉-硼酸鈉緩沖液(氫氧化鈉4.8g，水100g，加入12水硼酸鈉調(diào)節(jié)pH至13)，四氫呋喃50ml，攪拌溶解，加入14.5g(0.18mol)氯乙醇，升溫至50℃，攪拌反應(yīng)10h。用5mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為6.0，加入26g(0.317mol)無水醋酸鈉，攪拌下滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)pH為6.5。加熱回流11h，期間加入5mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH維持在5.5～6.5。HPLC檢測(cè)純度96.4％，雜質(zhì)B為1.32％，雜質(zhì)D為0.02％。反應(yīng)結(jié)束，精制方法參照實(shí)施例1，得到白色固體36.8g，收率76％。HPLC檢測(cè)純度99.61％，雜質(zhì)B為0.12％，雜質(zhì)D為0.02％。對(duì)照例1(參照CN1477093A工藝條件)：在裝有攪拌器和回流冷凝管的三口瓶中，加入50g(0.060mol)5-氯乙酰氨基-N,N'-雙-(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺、9g(0.16mol)氫氧化鉀、250ml水，14g(0.174mol)氯乙醇，50℃攪拌15h，用5mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為6.0，在反應(yīng)液中加入26g(0.317mol)無水醋酸鈉，攪拌下滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)pH為6.5。加熱回流20h，期間加入5mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH維持在5.5～6.5。HPLC檢測(cè)，純度為65.78％，雜質(zhì)B為4.36％，雜質(zhì)D為7.64％。實(shí)驗(yàn)例18在裝有攪拌器和回流冷凝管的三口瓶中，加入50g(0.06mol)5-氯乙酰氨基-N,N'-雙-(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺、9g(0.16mol)氫氧化鉀、250ml水，14g(0.174mol)氯乙醇，50℃攪拌8.5h。補(bǔ)加氯乙醇3g、氫氧化鉀水溶液(3g，80ml水)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)8h。再補(bǔ)加氯乙醇3g、氫氧化鉀水溶液(3g，80ml水)，保溫?cái)嚢?0h。再次補(bǔ)加氯乙醇4g、氫氧化鉀水溶液(4g，100ml水)，保溫?cái)嚢?h，HPLC監(jiān)測(cè)原料反應(yīng)完全。用5mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為6.0，加入26g(0.317mol)無水醋酸鈉，攪拌下滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)pH為6.5。加熱回流20h，期間加入5mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH維持在5.5～6.5。HPLC檢測(cè)純度84.66％，雜質(zhì)B為3.71％，雜質(zhì)D為7.64％。反應(yīng)結(jié)束，精制方法參照實(shí)施例1，得到白色固體27.1g，收率56％。HPLC檢測(cè)純度93.16％，雜質(zhì)B為0.36％，雜質(zhì)D為6.12％。實(shí)施例19：5-氯乙酰氨基-N,N'-雙-(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺合成在裝有攪拌器和回流冷凝管的三口燒瓶中，加入5-氨基-N,N'-雙-(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(84.6g，0.12mol)，N,N-二甲基乙酰胺172ml，攪拌，升溫至50℃溶解，冷卻至10℃，滴加氯乙酰氯62ml(88.09g，0.78mol)，約30min滴畢，升溫至50℃攪拌3h，冷卻至0～10℃，于10℃下，滴加10mol/L的氫氧化鈉溶液156ml，室溫?cái)嚢?h。加入100ml水，滴加1N鹽酸59ml，靜置過夜，過濾，濾餅用水洗滌，干燥得到83.2g，收率90.0％。當(dāng)前第1頁1 2 3