本發(fā)明涉及一種含有萘甲羧基與鄰菲羅啉與水分子的雙核錳配合物，及其制備方法，以及該含有萘甲羧基與鄰菲羅啉與水分子的雙核錳配合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：鄰菲羅啉作為平面分子，具備與DNA作用的潛能，其作用方式主要為三種不同的非共價方式：溝面結(jié)合、插入結(jié)合以及嵌入結(jié)合；此外，還有靜電結(jié)合，以及氫鍵、離子鍵、范德華力和疏水鍵等弱相互作用。這些作用常會誘發(fā)許多的生物效應(yīng)，阻礙核酸信息的正常表達(dá)，從而具備抑制DNA的復(fù)制抗癌抗腫瘤的潛能。據(jù)報(bào)道，鄰菲羅啉具有殺菌和熒光性質(zhì)，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于制備大分子生物探針、發(fā)光材料及抗菌等領(lǐng)域(SenthilK.R，etal.，Polyhedron2008，27：1111)。萘甲酸用作有機(jī)合成中間體及植物生長調(diào)節(jié)劑，及其衍生物表現(xiàn)出良好的生物活性。中國專利CN1312285C公開了1，4－二羥基－2－萘甲酸的其制備方法，以及1，4－二羥基－2－萘甲酸組合物有助于改進(jìn)腸道菌群、緩解與攝入牛奶相關(guān)的腹部不適并防止代謝性骨疾病。中國專利CN101687801B公開了用作癌癥治療的萘甲酸酰胺的醚。中國專利CN102146088A公開了一類單位取代或多位取代的1，10-鄰菲羅啉衍生物銅配合物及其制備方法，以及該類配合物在制備預(yù)防和治療癌以及腫瘤疾病的藥物中的應(yīng)用。中國專利CN103193801B公開了一含鄰菲羅啉衍生物配體的過渡金屬銅(II)配合物與DNA的相互作用，及對人宮頸癌細(xì)胞抗腫瘤活活性研究。中國專利CN101721411B公開了鄰菲羅啉衍生物或其藥物學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防或治療肝癌藥物中的應(yīng)用?；卩彿屏_啉和萘甲酸是經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明具有較好生物活性的物質(zhì)，本發(fā)明選擇萘甲酸和鄰菲羅啉為配體，與乙酸錳在一定條件下反應(yīng)，合成得到了對NCI-H460（人肺癌細(xì)胞），MCF7（人乳腺腺癌細(xì)胞），HEPG2（人肝癌細(xì)胞）的抑制活性較強(qiáng)的配合物，為開發(fā)抗癌藥物提供了新途徑。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：針對上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明的第一目的是提供了一種含有萘甲羧基與鄰菲羅啉與水分子的雙核錳配合物。本發(fā)明的第二目的是提供上述含有萘甲羧基與鄰菲羅啉與水分子的雙核錳配合物的制備方法。本發(fā)明的第三目是提供上述含有萘甲羧基與鄰菲羅啉與水分子的雙核錳配合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。作為本發(fā)明第一方面的一種含有萘甲羧基與鄰菲羅啉與水分子的雙核錳配合物，其為如下結(jié)構(gòu)式(I)的配合物：(I)。本發(fā)明的含有萘甲羧基與鄰菲羅啉與水分子的雙核錳配合物經(jīng)元素分析、紅外光譜分析及X-射線單晶結(jié)構(gòu)分析，結(jié)果如下：元素分析(C68H46Mn2N4O9)：理論值：C，69.63；H，3.95；N，4.78。測定值：C，69.68；H，4.01；N，4.71。IR(KBr,cm-1):3427.51(w)，3049.46(m)，3012.81(w)，2708.06(w)，1942.36(w)，1600.92(s)，1589.34(s)，1506.41(m)，1456.26(m)，1425.40(m)，1398.39(m)，1371.39(m)，1344.38(m)，1251.80(m)，1217.08(m)，1143.79(m)，1101.35(m)，1010.70(m)，981.77(w)，846.75(s)，796.60(s)，756.10(s)，725.23(s)，651.94(s)，584.43(m)，530.42(m)，511.14(m)，472.56(w)，420.48(m)。本發(fā)明的一種含有萘甲羧基與鄰菲羅啉與水分子的雙核錳配合物為晶體結(jié)構(gòu)，其晶體學(xué)數(shù)據(jù)：晶體屬三斜晶系，空間群P，a=1.21754(16)nm，b=1.33045(17)nm，c=1.6572(2)nm，α=83.624(2)°，β=87.594(2)°，γ=86.882(2)°，Z=2，V=2.6622(6)nm3，Dc=1.463Mg·m-3，μ(MoKa)=0.543mm-1，F(xiàn)(000)=1208，1.87°＜θ＜25.00°，晶體尺寸：0.17x0.15x0.14mm，R=0.0299，wR=0.0792。本發(fā)明的含有萘甲羧基與鄰菲羅啉與水分子的雙核錳配合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是：分子中兩個Mn原子分別與四個氧原子和兩個氮原子形成了六配位扭曲的八面體構(gòu)型。作為本發(fā)明第二方面的一種含有萘甲羧基與鄰菲羅啉與水分子的雙核錳配合物的制備方法，在反應(yīng)容器中按順序依次加入萘甲酸、鄰菲羅啉、乙酸錳及溶劑乙醇，在攪拌回流下反應(yīng)8～12h；冷卻，過濾，在20~35℃的條件下控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，得棕黃色透明晶體，即為含有萘甲羧基與鄰菲羅啉與水分子的雙核錳配合物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施例中，所述萘甲酸、鄰菲羅啉、乙酸錳三者的物質(zhì)的量比為2:1:(1~1.4)。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施例中，所述溶劑乙醇用量為每毫摩爾萘甲酸加20~35毫升。作為本發(fā)明第三方面的一種含有萘甲羧基與鄰菲羅啉與水分子的雙核錳配合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。申請人對上述配合物進(jìn)行了體外抗腫瘤活性確認(rèn)研究，確認(rèn)該配合物具有一定的抗腫瘤生物活性，也就是說上述配合物的用途是在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，具體地說就是在制備抗人肺癌藥物、人乳腺癌、人肝癌藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的含有萘甲羧基與鄰菲羅啉與水分子的雙核錳配合物對人肺癌藥物、人乳腺癌、人肝癌藥物等顯示出良好的抗癌活性，可以其為原料制備抗肺癌、抗乳腺癌、抗肝癌藥物，本發(fā)明的含有萘甲羧基與鄰菲羅啉與水分子的雙核錳配合物具有抗癌活性高、成本低、制備方法簡單等特點(diǎn)，為開發(fā)抗癌藥物提供了新途徑。附圖說明圖1為含有萘甲羧基與鄰菲羅啉與水分子的雙核錳配合物的晶體分子結(jié)構(gòu)圖。圖2為含有萘甲羧基與鄰菲羅啉與水分子的雙核錳配合物的IR譜圖。圖3為含有萘甲羧基與鄰菲羅啉與水分子的雙核錳配合物的TG-DTG曲線。具體實(shí)施方式通過以下實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但應(yīng)注意本發(fā)明的范圍并不受這些實(shí)施例的任何限制。實(shí)施例1：含有萘甲羧基與鄰菲羅啉與水分子的雙核錳配合物的制備：在100ml圓底燒瓶中按順序依次加入萘甲酸0.1721g(1mmol)、鄰菲羅啉0.0903g(0.5mmol)、乙酸錳0.0861（0.5mmol），溶劑乙醇20mL，在攪拌回流下反應(yīng)8h；冷卻，過濾，在20~35℃的條件下控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，得棕黃色透明晶體，即為含有萘甲羧基與鄰菲羅啉與水分子的雙核錳配合物。產(chǎn)率：81%，熔點(diǎn)：150-151℃。元素分析(C68H46Mn2N4O9)：理論值：C，69.63；H，3.95；N，4.78。測定值：C，69.68；H，4.01；N，4.71。IR(KBr,cm-1):3427.51(w)，3049.46(m)，3012.81(w)，2708.06(w)，1942.36(w)，1600.92(s)，1589.34(s)，1506.41(m)，1456.26(m)，1425.40(m)，1398.39(m)，1371.39(m)，1344.38(m)，1251.80(m)，1217.08(m)，1143.79(m)，1101.35(m)，1010.70(m)，981.77(w)，846.75(s)，796.60(s)，756.10(s)，725.23(s)，651.94(s)，584.43(m)，530.42(m)，511.14(m)，472.56(w)，420.48(m)。其晶體學(xué)數(shù)據(jù)：晶體屬三斜晶系，空間群P，a=1.21754(16)nm，b=1.33045(17)nm，c=1.6572(2)nm，α=83.624(2)°，β=87.594(2)°，γ=86.882(2)°，Z=2，V=2.6622(6)nm3，Dc=1.463Mg·m-3，μ(MoKa)=0.543mm-1，F(xiàn)(000)=1208，1.87°＜θ＜25.00°，晶體尺寸：0.17x0.15x0.14mm，R=0.0299，wR=0.0792。實(shí)施例2：含有萘甲羧基與鄰菲羅啉與水分子的雙核錳配合物的制備：在100ml圓底燒瓶中按順序依次加入萘甲酸0.1725g(1mmol)、鄰菲羅啉0.0906g(0.5mmol)、乙酸錳0.1215（0.7mmol），溶劑乙醇35mL，在攪拌回流下反應(yīng)10h；冷卻，過濾，在20~35℃的條件下控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，得棕黃色透明晶體，即為含有萘甲羧基與鄰菲羅啉與水分子的雙核錳配合物。產(chǎn)率：82%，熔點(diǎn)：150-151℃。元素分析(C68H46Mn2N4O9)：理論值：C，69.63；H，3.95；N，4.78。測定值：C，69.68；H，4.01；N，4.71。IR(KBr,cm-1):3427.51(w)，3049.46(m)，3012.81(w)，2708.06(w)，1942.36(w)，1600.92(s)，1589.34(s)，1506.41(m)，1456.26(m)，1425.40(m)，1398.39(m)，1371.39(m)，1344.38(m)，1251.80(m)，1217.08(m)，1143.79(m)，1101.35(m)，1010.70(m)，981.77(w)，846.75(s)，796.60(s)，756.10(s)，725.23(s)，651.94(s)，584.43(m)，530.42(m)，511.14(m)，472.56(w)，420.48(m)。其晶體學(xué)數(shù)據(jù)：晶體屬三斜晶系，空間群P，a=1.21754(16)nm，b=1.33045(17)nm，c=1.6572(2)nm，α=83.624(2)°，β=87.594(2)°，γ=86.882(2)°，Z=2，V=2.6622(6)nm3，Dc=1.463Mg·m-3，μ(MoKa)=0.543mm-1，F(xiàn)(000)=1208，1.87°＜θ＜25.00°，晶體尺寸：0.17x0.15x0.14mm，R=0.0299，wR=0.0792。實(shí)施例3：含有萘甲羧基與鄰菲羅啉與水分子的雙核錳配合物的制備：在100ml圓底燒瓶中按順序依次加入萘甲酸0.3449g(2mmol)、鄰菲羅啉0.1804g(1mmol)、乙酸錳0.1736（1mmol），溶劑乙醇45mL，在攪拌回流下反應(yīng)10h；冷卻，過濾，在20~35℃的條件下控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，得棕黃色透明晶體，即為含有萘甲羧基與鄰菲羅啉與水分子的雙核錳配合物。產(chǎn)率：80%，熔點(diǎn)：150-151℃。元素分析(C68H46Mn2N4O9)：理論值：C，69.63；H，3.95；N，4.78。測定值：C，69.68；H，4.01；N，4.71。IR(KBr,cm-1):3427.51(w)，3049.46(m)，3012.81(w)，2708.06(w)，1942.36(w)，1600.92(s)，1589.34(s)，1506.41(m)，1456.26(m)，1425.40(m)，1398.39(m)，1371.39(m)，1344.38(m)，1251.80(m)，1217.08(m)，1143.79(m)，1101.35(m)，1010.70(m)，981.77(w)，846.75(s)，796.60(s)，756.10(s)，725.23(s)，651.94(s)，584.43(m)，530.42(m)，511.14(m)，472.56(w)，420.48(m)。其晶體學(xué)數(shù)據(jù)：晶體屬三斜晶系，空間群P，a=1.21754(16)nm，b=1.33045(17)nm，c=1.6572(2)nm，α=83.624(2)°，β=87.594(2)°，γ=86.882(2)°，Z=2，V=2.6622(6)nm3，Dc=1.463Mg·m-3，μ(MoKa)=0.543mm-1，F(xiàn)(000)=1208，1.87°＜θ＜25.00°，晶體尺寸：0.17x0.15x0.14mm，R=0.0299，wR=0.0792。實(shí)施例4：含有萘甲羧基與鄰菲羅啉與水分子的雙核錳配合物的制備：在100ml圓底燒瓶中按順序依次加入萘甲酸0.3449g(2mmol)、鄰菲羅啉0.1804g(1mmol)、乙酸錳0.1908（1.1mmol），溶劑乙醇60mL，在攪拌回流下反應(yīng)12h；冷卻，過濾，在20~35℃的條件下控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，得棕黃色透明晶體，即為含有萘甲羧基與鄰菲羅啉與水分子的雙核錳配合物。產(chǎn)率：81%，熔點(diǎn)：150-151℃。元素分析(C68H46Mn2N4O9)：理論值：C，69.63；H，3.95；N，4.78。測定值：C，69.68；H，4.01；N，4.71。IR(KBr,cm-1):3427.51(w)，3049.46(m)，3012.81(w)，2708.06(w)，1942.36(w)，1600.92(s)，1589.34(s)，1506.41(m)，1456.26(m)，1425.40(m)，1398.39(m)，1371.39(m)，1344.38(m)，1251.80(m)，1217.08(m)，1143.79(m)，1101.35(m)，1010.70(m)，981.77(w)，846.75(s)，796.60(s)，756.10(s)，725.23(s)，651.94(s)，584.43(m)，530.42(m)，511.14(m)，472.56(w)，420.48(m)。其晶體學(xué)數(shù)據(jù)：晶體屬三斜晶系，空間群P，a=1.21754(16)nm，b=1.33045(17)nm，c=1.6572(2)nm，α=83.624(2)°，β=87.594(2)°，γ=86.882(2)°，Z=2，V=2.6622(6)nm3，Dc=1.463Mg·m-3，μ(MoKa)=0.543mm-1，F(xiàn)(000)=1208，1.87°＜θ＜25.00°，晶體尺寸：0.17x0.15x0.14mm，R=0.0299，wR=0.0792。實(shí)施例5：含有萘甲羧基與鄰菲羅啉與水分子的雙核錳配合物的制備：在100ml圓底燒瓶中按順序依次加入萘甲酸0.3449g(2mmol)、鄰菲羅啉0.1804g(1mmol)、乙酸錳0.2427（1.4mmol），溶劑乙醇70mL，在攪拌回流下反應(yīng)12h；冷卻，過濾，在20~35℃的條件下控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，得棕黃色透明晶體，即為含有萘甲羧基與鄰菲羅啉與水分子的雙核錳配合物。產(chǎn)率：83%，熔點(diǎn)：150-151℃。元素分析(C68H46Mn2N4O9)：理論值：C，69.63；H，3.95；N，4.78。測定值：C，69.68；H，4.01；N，4.71。IR(KBr,cm-1):3427.51(w)，3049.46(m)，3012.81(w)，2708.06(w)，1942.36(w)，1600.92(s)，1589.34(s)，1506.41(m)，1456.26(m)，1425.40(m)，1398.39(m)，1371.39(m)，1344.38(m)，1251.80(m)，1217.08(m)，1143.79(m)，1101.35(m)，1010.70(m)，981.77(w)，846.75(s)，796.60(s)，756.10(s)，725.23(s)，651.94(s)，584.43(m)，530.42(m)，511.14(m)，472.56(w)，420.48(m)。其晶體學(xué)數(shù)據(jù)：晶體屬三斜晶系，空間群P，a=1.21754(16)nm，b=1.33045(17)nm，c=1.6572(2)nm，α=83.624(2)°，β=87.594(2)°，γ=86.882(2)°，Z=2，V=2.6622(6)nm3，Dc=1.463Mg·m-3，μ(MoKa)=0.543mm-1，F(xiàn)(000)=1208，1.87°＜θ＜25.00°，晶體尺寸：0.17x0.15x0.14mm，R=0.0299，wR=0.0792。試驗(yàn)例：本發(fā)明的含有萘甲羧基與鄰菲羅啉與水分子的雙核錳配合物，其體外抗癌活性測定是通過MTT實(shí)驗(yàn)方法實(shí)現(xiàn)的。MTT析法：以代謝還原3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diArenyltetrazoliumbromide為基礎(chǔ)。活細(xì)胞線粒體中的琥珀酸脫氫酶能使外源性MTT還原為水不溶性的藍(lán)紫色結(jié)晶甲瓚(Formazan)并沉積在細(xì)胞中，而死細(xì)胞無此功能。二甲基亞砜(DMSO)能溶解細(xì)胞中的甲瓚，用酶標(biāo)儀測定特征波長的光密度，可間接反映活細(xì)胞數(shù)量。采用MTT法來測定實(shí)施例1制備的含有萘甲羧基與鄰菲羅啉與水分子的雙核錳配合物對人肺癌細(xì)胞(NCI-H460)、人乳腺癌細(xì)胞(MCF7)、人肝癌細(xì)胞(HepG2)的抑制活性。細(xì)胞株及培養(yǎng)體系：NCI-H460，MCF7和HepG2細(xì)胞株取自美國組織培養(yǎng)庫(ATCC)。用含10%胎牛血清的RPMI1640(GIBICO公司)培養(yǎng)基，在5%(體積分?jǐn)?shù))CO2、37℃飽和濕度培養(yǎng)箱內(nèi)進(jìn)行體外培養(yǎng)。測試過程：將測試藥液(0.1nM-10uM)按照濃度的濃度梯度分別加入到各個孔中，每個濃度設(shè)3個平行孔。實(shí)驗(yàn)分為藥物試驗(yàn)組(分別加入不同濃度的測試藥)、對照組(只加培養(yǎng)液和細(xì)胞，不加測試藥)和空白組(只加培養(yǎng)液，不加細(xì)胞和測試藥)。將加藥后的孔板置于37℃，5%CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)72h。對照藥物的活性按照測試樣品的方法測定。在培養(yǎng)了72h后的孔板中，每孔加MTT40uL(用D-Hanks緩沖液配成4mg/mL)。在37℃放置4h后，移去上清液。每孔加150uLDMSO，振蕩5min，使Formazan結(jié)晶溶解。最后，利用自動酶標(biāo)儀在570nm波長處檢測各孔的光密度。數(shù)據(jù)處理：數(shù)據(jù)處理使用GraArPadPrismversion5.0程序，化合物IC50通過程序中具有S形劑量響應(yīng)的非線性回歸模型進(jìn)行擬合得到。以MTT分析法對人肺癌細(xì)胞(NCI-H460)細(xì)胞株、人乳腺癌細(xì)胞(MCF7)細(xì)胞株、人肝癌細(xì)胞(HepG2)細(xì)胞株進(jìn)行分析，測定其IC50值，結(jié)果如表1所示，結(jié)論為：由表中數(shù)據(jù)可知，本發(fā)明的含有萘甲羧基與鄰菲羅啉與水分子的雙核錳配合物作為抗癌藥物，對人肺癌、人乳腺癌、人肝癌抗癌活性較高，可作為抗癌藥物的候選化合物。表1含有萘甲羧基與鄰菲羅啉與水分子的雙核錳配合物抗癌藥物體外活性測試數(shù)據(jù)人肺癌細(xì)胞人乳腺癌細(xì)胞人肝癌細(xì)胞細(xì)胞株NCI-H460MC-7HEPG2IC50μM2.773.073.73其余實(shí)施例制備的含有萘甲羧基與鄰菲羅啉與水分子的雙核錳配合物以MTT法對人肺癌細(xì)胞（NCI-H460）、人肝癌細(xì)胞（HepG2）和人乳腺癌細(xì)胞（MCF7）的抗癌活性測試方法同試驗(yàn)例，測試結(jié)果與表1基本相同。當(dāng)前第1頁1 2 3