羧基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶甲酰胺及其作為可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的刺激物的用途本申請涉及新型取代咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、它們的制備方法、它們獨自或結(jié)合用于治療和/或預(yù)防疾病的用途以及它們用于制備治療和/或預(yù)防疾病，特別是治療和/或預(yù)防心血管障礙用的藥劑的用途。哺乳動物細(xì)胞中最重要的細(xì)胞傳輸系統(tǒng)之一是環(huán)單磷酸鳥苷（cGMP）。其與從內(nèi)皮中釋放并傳遞激素和機(jī)械信號的一氧化氮（NO）一起形成NO/cGMP系統(tǒng)。鳥苷酸環(huán)化酶催化由三磷酸鳥苷（GTP）生物合成cGMP。迄今公開的這一家族的代表可以根據(jù)結(jié)構(gòu)特征和根據(jù)配體類型分成兩類：可被鈉尿肽刺激的微粒鳥苷酸環(huán)化酶和可被NO刺激的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶?？扇苄曾B苷酸環(huán)化酶由兩個亞基構(gòu)成并且非常可能每個異二聚體含有一個血紅素，其是調(diào)節(jié)位點的一部分。后者對活化機(jī)制至關(guān)重要。NO能鍵合到血紅素的鐵原子上并因此顯著提高酶的活性。相反，NO不能刺激無血紅素的制品。一氧化碳（CO）也能連接到血紅素的中心鐵原子上，但CO的刺激明顯低于NO。通過cGMP的生成和由其造成的磷酸二酯酶、離子通道和蛋白激酶的調(diào)節(jié)，鳥苷酸環(huán)化酶在各種生理過程中，特別在平滑肌細(xì)胞的松弛和增殖、血小板聚集和粘附以及神經(jīng)元信號傳遞和由上述過程受損造成的疾病中起到至關(guān)重要的作用。在病理生理條件下，NO/cGMP系統(tǒng)可能受到抑制，這可能導(dǎo)致例如高血壓、血小板活化、提高的細(xì)胞增殖、內(nèi)皮功能障礙、動脈粥樣硬化、心絞痛、心力衰竭、心肌梗死、血栓形成、中風(fēng)和性功能障礙。不依賴于NO并旨在影響生物體中的cGMP信號通路的治療此類疾病的可行方式由于預(yù)期的高效率和極少副作用而成為有前途的方法。其作用基于NO的化合物，如有機(jī)硝酸酯迄今僅用于可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的治療性刺激。通過生物轉(zhuǎn)化生成NO并通過連接到血紅素的中心鐵原子上來活化可溶性鳥苷酸環(huán)化酶。除副作用外，耐藥性的形成是這種治療模式的重要缺點之一。在過去數(shù)年來，已經(jīng)描述了直接（即不預(yù)先釋放NO）刺激可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的許多物質(zhì)，例如3-(5'-羥基甲基-2'-呋喃基)-1-芐基吲唑[YC-1；Wu等人,Blood84(1994),4226；Mülsch等人,Brit.J.Pharmacol.120(1997),681]、脂肪酸[Goldberg等人,J.Biol.Chem.252(1977),1279]、六氟磷酸二苯基碘鎓[Pettibone等人,Eur.J.Pharmacol.116(1985),307]、異甘草素[Yu等人,Brit.J.Pharmacol.114(1995),1587]以及各種取代吡唑衍生物（WO98/16223）。EP0266890-A1、WO89/03833-A1、JP01258674-A[參見Chem.Abstr.112:178986]、WO96/34866-A1、EP1277754-A1、WO2006/015737-A1、WO2008/008539-A2、WO2008/082490-A2、WO2008/134553-A1、WO2010/030538-A2和WO2011/113606-A1尤其描述了可用于治療疾病的各種咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物。本發(fā)明的一個目的是提供充當(dāng)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的刺激物并因此適用于治療和/或預(yù)防疾病的新型物質(zhì)。本發(fā)明提供通式(I)的化合物和它們的N-氧化物、鹽、溶劑合物、N-氧化物的鹽和N-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物其中A代表CH2、CD2或CH(CH3)，R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基或苯基，其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代最多六次，其中(C3-C7)-環(huán)烷基可以被1至4個彼此獨立地選自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，且其中苯基可以被1至4個彼此獨立地選自鹵素、氰基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代，R2代表氫、(C1-C4)-烷基、環(huán)丙基、單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，R3代表下式的基團(tuán)其中*代表與羰基的連接點，L1A代表鍵或(C1-C4)-烷二基（Alkandiyl），其中(C1-C4)-烷二基可以被1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羥基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，L1B代表鍵或(C1-C4)-烷二基，其中(C1-C4)-烷二基可以被1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羥基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，R7代表氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基、5-或6-元雜芳基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可以被1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和芐氧基的取代基取代，其中苯基、苯氧基和芐氧基本身可以被1或2個鹵素取代基取代，其中(C3-C7)-環(huán)烷基可以被1或2個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，且其中苯基和5-或6-元雜芳基可以被1至3個彼此獨立地選自鹵素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基的取代基取代，R8代表氫或(C1-C4)-烷基，或R7和R8與它們連向的碳原子一起形成3-至7-元碳環(huán)或4-至7-元雜環(huán)，其中所述3-至7-元碳環(huán)和所述4-至7-元雜環(huán)可以被1至3個彼此獨立地選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代，R9代表氫或(C1-C6)-烷基，R10代表氫或(C1-C4)-烷基，R11代表氫或(C1-C4)-烷基，m代表1、2或3，n代表0、1或2，R4代表氫，R5代表氫、鹵素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或(C1-C4)-烷氧基，R6代表氫或鹵素。本發(fā)明提供通式(I)的化合物和它們的N-氧化物、鹽、溶劑合物、N-氧化物的鹽和N-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物其中A代表CH2、CD2或CH(CH3)，R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、吡啶基或苯基，其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代最多六次，其中(C3-C7)-環(huán)烷基可以被1至4個彼此獨立地選自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，其中吡啶基可以被1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，且其中苯基可以被1至4個彼此獨立地選自鹵素、氰基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代，R2代表氫、(C1-C4)-烷基、環(huán)丙基、單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，R3代表下式的基團(tuán)其中*代表與羰基的連接點，L1A代表鍵或(C1-C4)-烷二基，其中(C1-C4)-烷二基可以被1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羥基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，L1B代表鍵或(C1-C4)-烷二基，其中(C1-C4)-烷二基可以被1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羥基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，L1C代表鍵或(C1-C4)-烷二基，其中(C1-C4)-烷二基可以被1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羥基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，R7代表氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基、5-或6-元雜芳基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可以被1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和芐氧基的取代基取代，其中苯基、苯氧基和芐氧基本身可以被1或2個鹵素取代基取代，其中(C3-C7)-環(huán)烷基可以被1或2個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，且其中苯基和5-或6-元雜芳基可以被1至3個彼此獨立地選自鹵素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺?；娜〈〈琑8代表氫或(C1-C4)-烷基，或R7和R8與它們連向的碳原子一起形成3-至7-元碳環(huán)或4-至7-元雜環(huán)，其中所述3-至7-元碳環(huán)和所述4-至7-元雜環(huán)可以被1至3個彼此獨立地選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代，R9代表氫或(C1-C6)-烷基，R10代表氫或(C1-C4)-烷基，R11代表氫或(C1-C4)-烷基，R15代表氫或(C1-C4)-烷基，R16代表氫或(C1-C4)-烷基，m代表1、2或3，n代表0、1或2，R4代表氫，R5代表氫、鹵素、氰基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4-至7-元雜環(huán)基或者5-或6-元雜芳基，R6代表氫或鹵素。本發(fā)明的化合物是式(I)的化合物和它們的鹽、溶劑合物和鹽的溶劑合物、式(I)中包括的在下文中提到的式的化合物和它們的鹽、溶劑合物和鹽的溶劑合物、和式(I)中包括的并在下文中作為實施方案實例提到的化合物和它們的鹽、溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中式(I)中包括的并在下文中提到的化合物并非已是鹽、溶劑合物和鹽的溶劑合物。本發(fā)明中優(yōu)選的鹽是本發(fā)明的化合物的生理可接受鹽。也包括本身不適合藥物用途但可例如用于本發(fā)明的化合物的分離或提純的鹽。本發(fā)明的化合物的生理可接受鹽包括無機(jī)酸、羧酸和磺酸的酸加成鹽，例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸和苯甲酸的鹽。本發(fā)明的化合物的生理可接受鹽還包括常規(guī)堿的鹽，例如和優(yōu)選堿金屬鹽（例如鈉和鉀鹽）、堿土金屬鹽（例如鈣和鎂鹽）和由氨或具有1至16個碳原子的有機(jī)胺，例如和優(yōu)選乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺、二甲基氨基乙醇、普魯卡因、二芐胺、N-甲基嗎啉、精氨酸、賴氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶生成的銨鹽。溶劑合物在本發(fā)明中是指通過與溶劑分子配位而形成固態(tài)或液態(tài)絡(luò)合物的本發(fā)明的化合物的那些形式。水合物是溶劑合物的一種特殊形式，其中與水發(fā)生配位。在本發(fā)明中水合物是優(yōu)選的溶劑合物。本發(fā)明的化合物可以根據(jù)它們的結(jié)構(gòu)以不同的立體異構(gòu)形式，即以構(gòu)型異構(gòu)體或任選也以構(gòu)象異構(gòu)體（對映體和/或非對映體，包括阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的情況中的那些）的形式存在。本發(fā)明因此包括對映體和非對映體和它們的特定混合物?？梢砸砸阎绞綇膶τ丑w和/或非對映體的此類混合物中分離出立體異構(gòu)一致的成分；為此優(yōu)選使用色譜法，特別是在非手性或手性相上的HPLC色譜法。如果本發(fā)明的化合物以互變異構(gòu)形式存在，則本發(fā)明包含所有互變異構(gòu)形式。本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物的所有合適的同位素變體。本發(fā)明的化合物的同位素變體在此被理解為是指本發(fā)明的化合物內(nèi)的至少一個原子已被具有相同原子序數(shù)但原子質(zhì)量不同于自然界中通?；蛑饕l(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量的另一原子替換的化合物?？刹⑷氡景l(fā)明的化合物中的同位素的實例是氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，如2H（氘）、3H（氚）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本發(fā)明的化合物的特定同位素變體，尤其是其中已并入一種或多種放射性同位素的那些可能有益于例如檢查作用機(jī)制或體內(nèi)的活性化合物分布；由于比較容易制備和檢測，用3H或14C同位素標(biāo)記的化合物尤其適用于此用途。此外，同位素，例如氘的并入可由于該化合物的更大代謝穩(wěn)定性而帶來特定的治療益處，例如體內(nèi)半衰期的延長或所需活性劑量的降低；本發(fā)明的化合物的此類改性因此在一些情況中也構(gòu)成本發(fā)明的優(yōu)選實施方案?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如通過下述方法和實施例中描述的方法、通過在其中使用特定試劑和/或起始化合物的相應(yīng)的同位素變體制備本發(fā)明的化合物的同位素變體。本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物的前藥。術(shù)語“前藥”在此是指本身在生物學(xué)上有活性或無活性但在體內(nèi)的停留過程中（例如通過代謝或通過水解）轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物的化合物。在本發(fā)明中，除非另行規(guī)定，取代基具有下列含義：烷基在本發(fā)明中代表具有在各自情況中規(guī)定的碳原子數(shù)的直鏈或支鏈烷基。例如和優(yōu)選地，可以提到下列：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、1-甲基丙基、叔丁基、正戊基、異戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基。環(huán)烷基或碳環(huán)在本發(fā)明中代表具有在各自情況中規(guī)定的環(huán)碳原子數(shù)的單環(huán)飽和烷基，例如和優(yōu)選地，可以提到下列：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。烯基在本發(fā)明中代表具有2至6個碳原子和1或2個雙鍵的直鏈或支鏈烯基。優(yōu)選的是具有2至4個碳原子和1個雙鍵的直鏈或支鏈烯基。例如和優(yōu)選地，可以提到下列：乙烯基、烯丙基、異丙烯基和正丁-2-烯-1-基。炔基在本發(fā)明中代表具有2至4個碳原子和1個三鍵的直鏈或支鏈炔基。例如和優(yōu)選地，可以提到下列：乙炔基、正丙-1-炔-1-基、正丙-2-炔-1-基、正丁-2-炔-1-基和正丁-3-炔-1-基。烷二基在本發(fā)明中代表具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈二價烷基。例如和優(yōu)選地，可以提到下列：亞甲基、1,2-亞乙基、乙烷-1,1-二基、1,3-亞丙基、丙烷-1,1-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-2,2-二基、1,4-亞丁基、丁烷-1,2-二基、丁烷-1,3-二基和丁烷-2,3-二基。烷氧基在本發(fā)明中代表具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。例如和優(yōu)選地，可以提到下列：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基。烷基磺酰基在本發(fā)明中代表具有1至4個碳原子并經(jīng)磺?；B接的直鏈或支鏈烷基。例如和優(yōu)選地，可以提到下列：甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺?；惐酋；?、正丁基磺?；褪宥』酋；?。4-至7-元雜環(huán)在本發(fā)明中代表具有總共4至7個環(huán)原子的單環(huán)飽和雜環(huán)，其含有一個或兩個選自N、O、S、SO和SO2的環(huán)雜原子并經(jīng)由環(huán)碳原子或如果適當(dāng)，經(jīng)由環(huán)氮原子連接。例如可以提到下列：吖丁啶基、氧雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基（thiolanyl）、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、六氫吖庚因基（azepinyl）和六氫-1,4-二吖庚因基。優(yōu)選的是吖丁啶基、氧雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基和嗎啉基。雜芳基在本發(fā)明中代表具有總共5或6個環(huán)原子、含有最多三個相同或不同的選自N、O和S的環(huán)雜原子并經(jīng)由環(huán)碳原子或如果適當(dāng)，經(jīng)由環(huán)氮原子連接的單環(huán)芳族雜環(huán)（雜芳基）。例如和優(yōu)選地，可以提到下列：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基和三嗪基。鹵素在本發(fā)明中包括氟、氯、溴和碘。優(yōu)選的是氯或氟。在可代表R3或R1的基團(tuán)的式中，用*或#標(biāo)識標(biāo)記的線端點不代表碳原子或CH2基團(tuán)，而是構(gòu)成與在每種情況中指明且R3和R1分別連接到其上的原子的鍵的一部分。如果本發(fā)明的化合物中的基團(tuán)被取代，除非另行規(guī)定，該基團(tuán)可以被單-或多取代。在本發(fā)明中，所有出現(xiàn)一次以上的基團(tuán)彼此獨立地定義。優(yōu)選被一個、兩個或三個相同或不同的取代基取代。在本發(fā)明中，術(shù)語“治療”包括抑制、延遲、阻止、改善、減弱、限制、降低、遏止、逆轉(zhuǎn)或治愈疾病、病癥、障礙、損傷和健康損害、此類狀態(tài)和/或此類狀態(tài)的癥狀的發(fā)展、過程或進(jìn)行。在此，術(shù)語“療法”被理解為與術(shù)語“治療”同義。在本發(fā)明中，術(shù)語“防止”、“預(yù)防”或“預(yù)防措施”同義使用并且是指避免或降低患上、感染、受困于或發(fā)生疾病、病癥、障礙、損傷或健康損害、此類狀態(tài)和/或此類狀態(tài)的癥狀的發(fā)展或進(jìn)行的危險。疾病、病癥、障礙、損傷或健康損害的治療或預(yù)防可以部分或完全實現(xiàn)。在本發(fā)明中，優(yōu)選的是式(I)的化合物和它們的N-氧化物、鹽、溶劑合物、N-氧化物的鹽和N-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中A代表CH2，R1代表(C4-C6)-環(huán)烷基或苯基，其中苯基可以被1至3個選自氟和氯的取代基取代，R2代表甲基、乙基或三氟甲基，R3代表下式的基團(tuán)其中*代表與羰基的連接點，L1A代表鍵或(C1-C4)-烷二基，其中(C1-C4)-烷二基可以被1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、羥基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，L1B代表鍵或(C1-C4)-烷二基，其中(C1-C4)-烷二基可以被1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、羥基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，R7代表氫、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、5-或6-元雜芳基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可以被1至2個彼此獨立地選自氟、三氟甲基和苯基的取代基取代，其中苯基可以被1或2個選自氟和氯的取代基取代，和其中苯基和5-或6-元雜芳基可以被1至2個彼此獨立地選自氟、氯和氰基的取代基取代，R8代表氫、甲基或乙基，R9代表氫、甲基或乙基，R10代表氫或甲基，R11代表氫或甲基，m代表1、2或3，n代表0、1或2，R4代表氫，R5代表氫、氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、甲基或乙基，R6代表氫。在本發(fā)明中，特別優(yōu)選的是式(I)的化合物和它們的N-氧化物、鹽、溶劑合物、N-氧化物的鹽和N-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中A代表CH2，R1代表下式的苯基其中#代表與A的連接點，且R12、R13和R14彼此獨立地代表氫、氟或氯，條件是基團(tuán)R12、R13、R14中的至少兩個不同于氫，R2代表甲基，R3代表下式的基團(tuán)其中*代表與羰基的連接點，L1A代表鍵或(C1-C4)-烷二基，L1B代表鍵或(C1-C4)-烷二基，R7代表氫、三氟甲基、(C1-C6)-烷基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可以被1至2個選自氟和三氟甲基的取代基取代，且其中苯基可以被1至2個選自氟和氯的取代基取代，R8代表氫或甲基，R9代表氫、甲基或乙基，R4代表氫，R5代表氫、氟、氯或甲基，R6代表氫。在本發(fā)明中，也優(yōu)選的是式(I)的化合物和它們的N-氧化物、鹽、溶劑合物、N-氧化物的鹽和N-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中A代表CH2、CD2或者CH(CH3)，R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、吡啶基或苯基，其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代最多六次，其中(C3-C7)-環(huán)烷基可以被1至4個彼此獨立地選自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，其中吡啶基可以被1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，且其中苯基可以被1至4個彼此獨立地選自鹵素、氰基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代，R2代表氫、(C1-C4)-烷基、環(huán)丙基、單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，R3代表下式的基團(tuán)其中*代表與羰基的連接點，L1A代表鍵或(C1-C4)-烷二基，其中(C1-C4)-烷二基可以被1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羥基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，L1B代表鍵或(C1-C4)-烷二基，其中(C1-C4)-烷二基可以被1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羥基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，L1C代表鍵或(C1-C4)-烷二基，其中(C1-C4)-烷二基可以被1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羥基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，R7代表(C1-C6)-烷基，其中(C1-C6)-烷基可以被1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代，其中苯氧基被1或2個鹵素取代基取代，R8代表氫或(C1-C4)-烷基，R9代表氫或(C1-C6)-烷基，R10代表氫或(C1-C4)-烷基，R11代表氫或(C1-C4)-烷基，R15代表氫或(C1-C4)-烷基，R16代表氫或(C1-C4)-烷基，m代表1、2或3，n代表0、1或2，R4代表氫，R5代表氫、鹵素、氰基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4-至7-元雜環(huán)基或者5-或6-元雜芳基，R6代表氫或鹵素。在本發(fā)明中，優(yōu)選的是式(I)的化合物和它們的N-氧化物、鹽、溶劑合物、N-氧化物的鹽和N-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中A代表CH2，R1代表(C4-C6)-環(huán)烷基或苯基，其中苯基可以被1至3個選自氟和氯的取代基取代，R2代表甲基、乙基或者三氟甲基，R3代表下式的基團(tuán)其中*代表與羰基的連接點，L1A代表鍵或(C1-C4)-烷二基，其中(C1-C4)-烷二基可以被1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、羥基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，L1B代表鍵或(C1-C4)-烷二基，其中(C1-C4)-烷二基可以被1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、羥基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，R7代表(C1-C6)-烷基，其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代最多五次，R8代表氫、甲基或者乙基，R9代表氫、甲基或者乙基，R4代表氫，R5代表氫、氟、氯、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基或者乙基，R6代表氫。在本發(fā)明中，特別優(yōu)選的是式(I)的化合物和它們的N-氧化物、鹽、溶劑合物、N-氧化物的鹽和N-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中A代表CH2，R1代表下式的苯基其中#代表與A的連接點，且R12、R13和R14彼此獨立地代表氫、氟或氯，條件是基團(tuán)R12、R13、R14中的至少兩個不同于氫，R2代表甲基，R3代表下式的基團(tuán)其中*代表與羰基的連接點，L1A代表鍵或甲烷二基，L1B代表鍵或甲烷二基，R7代表(C1-C6)-烷基，其中(C1-C6)-烷基被氟取代最多三次，R8代表氫或甲基，R9代表氫、甲基或乙基，R4代表氫，R5代表氫、氯或甲基，R6代表氫。在本發(fā)明中，優(yōu)選的是式(I)的化合物和它們的N-氧化物、鹽、溶劑合物、N-氧化物的鹽和N-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中A代表CH2、CD2或者CH(CH3)，R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、吡啶基或苯基，其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代最多六次，其中(C3-C7)-環(huán)烷基可以被1至4個彼此獨立地選自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，其中吡啶基可以被1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，且其中苯基可以被1至4個彼此獨立地選自鹵素、氰基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代，R2代表氫、(C1-C4)-烷基、環(huán)丙基、單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，R3代表下式的基團(tuán)其中*代表與羰基的連接點，L1C代表鍵或(C1-C4)-烷二基，其中(C1-C4)-烷二基可以被1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羥基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，R9代表氫或(C1-C6)-烷基，R15代表氫或(C1-C4)-烷基，R16代表氫或(C1-C4)-烷基，R4代表氫，R5代表氫、鹵素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4-至7-元雜環(huán)基或者5-或6-元雜芳基，R6代表氫或鹵素。在本發(fā)明中，優(yōu)選的是式(I)的化合物和它們的N-氧化物、鹽、溶劑合物、N-氧化物的鹽和N-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中A代表CH2，R1代表(C4-C6)-烷基或苯基，其中苯基可以被1至3個選自氟和氯的取代基取代，R2代表甲基、乙基或者三氟甲基，R3代表下式的基團(tuán)其中*代表與羰基的連接點，L1C代表鍵，R9代表氫、甲基或者乙基，R15代表氫，R16代表氫，R4代表氫，R5代表氫、氟、氯、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基或者乙基，R6代表氫。在本發(fā)明中，優(yōu)選的是式(I)的化合物和它們的N-氧化物、鹽、溶劑合物、N-氧化物的鹽和N-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中A代表CH2，R1代表下式的苯基其中#代表與A的連接點，且R12、R13和R14彼此獨立地代表氫、氟或氯，條件是基團(tuán)R12、R13、R14中的至少兩個不同于氫，R2代表甲基，R3代表下式的基團(tuán)其中*代表與羰基的連接點，L1C代表鍵，R9代表氫、甲基或乙基，R15代表氫，R16代表氫，R4代表氫，R5代表氫、氯或甲基，R6代表氫。在本發(fā)明中，優(yōu)選的是式(I)的化合物和它們的N-氧化物、鹽、溶劑合物、N-氧化物的鹽和N-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中A代表CH2、CD2或CH(CH3)，R1代表苯基，其中苯基被甲氧基或者乙氧基取代，并且其中苯基可以被1至3個彼此獨立地選自鹵素、氰基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代，R2代表氫、(C1-C4)-烷基、環(huán)丙基、單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，R3代表下式的基團(tuán)其中*代表與羰基的連接點，L1A代表鍵或(C1-C4)-烷二基，其中(C1-C4)-烷二基可以被1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羥基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，L1B代表鍵或(C1-C4)-烷二基，其中(C1-C4)-烷二基可以被1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羥基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，L1C代表鍵或(C1-C4)-烷二基，其中(C1-C4)-烷二基可以被1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羥基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，R7代表氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基、5-或6-元雜芳基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可以被1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和芐氧基的取代基取代，其中苯基、苯氧基和芐氧基本身可以被1或2個鹵素取代基取代，其中(C3-C7)-環(huán)烷基可以被1或2個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，且其中苯基和5-或6-元雜芳基可以被1至3個彼此獨立地選自鹵素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺?；娜〈〈琑8代表氫或(C1-C4)-烷基，或R7和R8與它們連向的碳原子一起形成3-至7-元碳環(huán)或4-至7-元雜環(huán)，其中所述3-至7-元碳環(huán)和所述4-至7-元雜環(huán)可以被1至3個彼此獨立地選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代，R9代表氫或(C1-C6)-烷基，R10代表氫或(C1-C4)-烷基，R11代表氫或(C1-C4)-烷基，R15代表氫或(C1-C4)-烷基，R16代表氫或(C1-C4)-烷基，m代表1、2或3，n代表0、1或2，R4代表氫，R5代表氫、鹵素、氰基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4-至7-元雜環(huán)基或者5-或6-元雜芳基，R6代表氫或鹵素。在本發(fā)明中，優(yōu)選的是式(I)的化合物和它們的N-氧化物、鹽、溶劑合物、N-氧化物的鹽和N-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中A代表CH2，R1代表苯基，其中苯基被甲氧基或者乙氧基取代，并且其中苯基可以被1或者2個氟或者氯的取代基取代，R2代表甲基、乙基或者三氟甲基，R3代表下式的基團(tuán)其中*代表與羰基的連接點，L1A代表鍵或(C1-C4)-烷二基，其中(C1-C4)-烷二基可以被1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、羥基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，L1B代表鍵或(C1-C4)-烷二基，其中(C1-C4)-烷二基可以被1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、羥基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，L1C代表鍵，R7代表氫、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、5-或6-元雜芳基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可以被1至2個彼此獨立地選自氟、三氟甲基和苯基的取代基取代，其中苯基可以被1或2個選自氟和氯的取代基取代，并且其中苯基和5-或者6-元雜芳基可以被1至2個彼此獨立地選自氟、氯和氰基的取代基取代，R8代表氫、甲基或者乙基，R9代表氫、甲基或者乙基，R10代表氫或者甲基，R11代表氫或者甲基，R15代表氫，R16代表氫，m代表1，n代表1，R4代表氫，R5代表氫、氟、氯、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基或者乙基，R6代表氫。在本發(fā)明中，優(yōu)選的是式(I)的化合物和它們的N-氧化物、鹽、溶劑合物、N-氧化物的鹽和N-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中A代表CH2，R1代表下式的苯基其中#代表與A的連接點，且R14代表甲氧基，R12代表氫或者氟，并且R13代表氟，條件是基團(tuán)R12和R13的至少之一不同于氫，R2代表甲基，R3代表下式的基團(tuán)其中*代表與羰基的連接點，L1A代表鍵或者甲烷二基，L1B代表鍵或者甲烷二基，L1C代表鍵，R7代表氫、三氟甲基、(C1-C6)-烷基或者苯基，其中(C1-C6)-烷基可以被1至2個選自氟和三氟甲基的取代基取代，并且其中苯基可以被1至2個選自氟和氯的取代基取代，R8代表氫或者甲基，R9代表氫、甲基或乙基，R10代表氫或者甲基，R11代表氫或者甲基，R15代表氫，R16代表氫，m代表1，n代表1，R4代表氫，R5代表氫、氯或甲基，R6代表氫。在本發(fā)明中，優(yōu)選的還是式(I)的化合物和它們的N-氧化物、鹽、溶劑合物、N-氧化物的鹽和N-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中R1代表下式的苯基其中#代表與A的連接點，且R12、R13和R14彼此獨立地代表氫、氟或氯，條件是基團(tuán)R12、R13、R14中的至少兩個不同于氫。在本發(fā)明中，優(yōu)選的是式(I)的化合物，其中R1代表下式的苯基其中#代表與A的連接點，且R14代表甲氧基，R12代表氫或者氟，并且R13代表氟，條件是基團(tuán)R12和R13的至少之一不同于氫。在本發(fā)明中，優(yōu)選的是式(I)的化合物和它們的N-氧化物、鹽、溶劑合物、N-氧化物的鹽和N-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中R2代表甲基。在本發(fā)明中，優(yōu)選的是式(I)的化合物和它們的N-氧化物、鹽、溶劑合物、N-氧化物的鹽和N-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中R3代表下式的基團(tuán)其中*代表與羰基的連接點，L1A代表鍵，并且L1B代表鍵。在本發(fā)明中，優(yōu)選的是式(I)的化合物，其中R3代表下式的基團(tuán)其中*代表與羰基的連接點，L1C代表鍵，R9代表氫、甲基或者乙基，R15代表氫，R16代表氫。在本發(fā)明中，優(yōu)選的是式(I)的化合物和它們的N-氧化物、鹽、溶劑合物、N-氧化物的鹽和N-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中R3代表下式的基團(tuán)其中*代表與羰基的連接點，L1A代表鍵，并且L1B代表(C1-C4)-烷二基。在本發(fā)明中，優(yōu)選的是式(I)的化合物和它們的N-氧化物、鹽、溶劑合物、N-氧化物的鹽和N-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中R3代表下式的基團(tuán)其中*代表與羰基的連接點，L1A代表(C1-C4)-烷二基，并且L1B代表(C1-C4)-烷二基。在本發(fā)明中，優(yōu)選的是式(I)的化合物，其中R3代表下式的基團(tuán)R7代表(C1-C6)-烷基，其中(C1-C6)-烷基被氟取代最多三次，R8代表氫或者甲基。在本發(fā)明中，優(yōu)選的是式(I)的化合物和它們的N-氧化物、鹽、溶劑合物、N-氧化物的鹽和N-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中R3代表下式的基團(tuán)其中*代表與羰基的連接點，并且R9代表甲基、乙基或者氫。在本發(fā)明中，優(yōu)選的是式(I)的化合物和它們的N-氧化物、鹽、溶劑合物、N-氧化物的鹽和N-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中R4代表氫，并且R6代表氫。在本發(fā)明中，優(yōu)選的是式(I)的化合物和它們的N-氧化物、鹽、溶劑合物、N-氧化物的鹽和N-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中R5代表氫、氟、氯或者甲基。在基團(tuán)的各自組合或優(yōu)選組合中具體指明的基團(tuán)定義可按需要替換成其它組合的基團(tuán)定義，與對所述基團(tuán)指明的特定組合無關(guān)。兩個或更多個上述優(yōu)選范圍的組合特別優(yōu)選。本發(fā)明還提供制備本發(fā)明的式(I)的化合物的方法，其特征在于[A]式(II)的化合物其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有上文給出的含義且T1代表(C1-C4)-烷基或芐基，在惰性溶劑中在合適的堿或酸存在下反應(yīng)以產(chǎn)生式(III)的羧酸其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有上文給出的含義，其隨后在惰性溶劑中在酰胺偶聯(lián)條件下與式(IV-A)或(IV-B)的胺反應(yīng)且所得式(V-A)或(V-B)的化合物其中A、n、R1、R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、R7和R8各自具有上文給出的含義且T2代表(C1-C6)-烷基，任選在惰性溶劑中在合適的堿或酸存在下反應(yīng)以產(chǎn)生式(VI-A)或(VI-B)的羧酸或[B]式(III-B)的化合物其中R2、R4、R5和R6各自具有上文給出的含義，在惰性溶劑中在酰胺偶聯(lián)條件下與式(IV-A)或(IV-B)的胺反應(yīng)以產(chǎn)生式(V-C)或(V-D)的化合物，其中n、R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、R7和R8各自具有上文給出的含義，且T2代表(C1-C6)-烷基，由這種化合物，隨后使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法除去芐基，且所得式(VII-A)或(VII-B)的化合物其中n、R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、R7和R8各自具有上文給出的含義，且T2代表(C1-C6)-烷基，在惰性溶劑中在合適的堿存在下與式(VIII)的化合物反應(yīng)其中A和R1具有上文給出的含義且X1代表合適的離去基，特別是氯、溴、碘、甲磺酸根、三氟甲磺酸根或甲苯磺酸根，且由其獲得的化合物(V-A)或(V-B)其中A、R1、R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、R7和R8各自具有上文給出的含義，且T2代表(C1-C6)-烷基，任選在惰性溶劑中在合適的堿或酸存在下反應(yīng)以產(chǎn)生式(VI-A)或(VI-B)的羧酸且所得式(I)的化合物任選用適當(dāng)?shù)?i)溶劑和/或(ii)酸或堿轉(zhuǎn)化成它們的溶劑合物、鹽和/或鹽的溶劑合物。式(V-A)、(V-B)、(V-C)、(V-D)、(VI-A)和(VI-B)的化合物構(gòu)成本發(fā)明的式(I)的化合物的一個子集。可以通過下列合成方案（方案1）以示例性方式舉例說明所述制備方法：方案1:[a):氫氧化鋰,THF/甲醇/H2O,RT；b):TBTU,4-甲基嗎啉,DMF,RT；c):氫氧化鋰,THF/H2O,RT]。式(IV)的化合物可購得、從文獻(xiàn)中已知或可以與從文獻(xiàn)中獲知的方法類似地制備。用于工藝步驟(III-A)+(IV-A)→(V-A)和(III-A)+(IV-B)→(V-B)的惰性溶劑是例如醚，如二乙醚、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烴，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或礦物油餾分，鹵代烴，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其它溶劑，如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N'-二甲基丙烯脲（DMPU）或N-甲基吡咯烷酮（NMP）。也可以使用所述溶劑的混合物。優(yōu)選的是二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺或這些溶劑的混合物。適用于工藝步驟(III-A)+(IV-A)→(V-A)和(III-A)+(IV-B)→(V-B)中的酰胺形成的縮合劑是例如碳二亞胺，如N,N'-二乙基-、N,N'-二丙基-、N,N'-二異丙基-、N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）或N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDC），光氣衍生物，如N,N'-羰基二咪唑（CDI），1,2-噁唑鎓化合物，如3-硫酸2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓或高氯酸2-叔丁基-5-甲基異噁唑鎓，酰氨基化合物，如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉，或氯甲酸異丁酯、丙膦酸酐（T3P）、1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺、氰基膦酸二乙酯、雙-(2-氧代-3-噁唑烷基)磷?；?、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)鏻（PyBOP）、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓（TBTU）、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓（HBTU）、四氟硼酸2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓（TPTU）、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓（HATU）或四氟硼酸O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓（TCTU），如果適當(dāng)，與其它輔助劑，如1-羥基苯并三唑（HOBt）或N-羥基琥珀酰亞胺（HOSu）以及堿，如堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或有機(jī)堿，如三烷基胺，例如三乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶或N,N-二異丙基乙胺結(jié)合。優(yōu)選使用與N-甲基嗎啉結(jié)合的TBTU、與N,N-二異丙基乙胺或1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺結(jié)合的HATU?？s合(III-A)+(IV-A)→(V-A)和(III-A)+(IV-B)→(V-B)通常在-20℃至+100℃，優(yōu)選0℃至+60℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。該反應(yīng)可以在大氣壓、升高或降低的壓力（例如0.5至5巴）下進(jìn)行。該反應(yīng)通常在大氣壓下進(jìn)行?；蛘?，式(III-A)的羧酸也可以首先轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羰基氯，這然后直接或在單獨的反應(yīng)中與式(IV-A)或(V-B)的胺反應(yīng)產(chǎn)生本發(fā)明的化合物。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如通過在合適的堿存在下，例如在吡啶存在下以及任選在添加二甲基甲酰胺的情況下、任選在合適的惰性溶劑中、用亞硫酰氯、硫酰氯或草酰氯處理而由羧酸形成羰基氯。通過常規(guī)方法通過在惰性溶劑中用酸或堿處理該酯，進(jìn)行式(II)的化合物的酯基團(tuán)T1的水解，其中在后一情況下，通過用酸處理將最初形成的鹽轉(zhuǎn)化成游離羧酸。在叔丁酯的情況下，優(yōu)選用酸進(jìn)行酯裂解。在芐酯的情況下，優(yōu)選使用載鈀活性炭或雷尼鎳通過氫解進(jìn)行酯裂解。適用于此反應(yīng)的惰性溶劑是水或常規(guī)用于酯裂解的有機(jī)溶劑。這些優(yōu)選包括醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇，或醚，如二乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷或乙二醇二甲基醚，或其它溶劑，如丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或二甲亞砜。也可以使用所述溶劑的混合物。在堿性酯水解的情況下，優(yōu)選使用水與二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、甲醇和/或乙醇的混合物。適用于酯水解的堿是常規(guī)無機(jī)堿。這些優(yōu)選包括堿金屬或堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鋇，或堿金屬或堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣。特別優(yōu)選的是氫氧化鈉或氫氧化鋰。適用于酯裂解的酸通常是硫酸、氯化氫/鹽酸、溴化氫/氫溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸或其混合物，酌情添加水。在叔丁酯的情況下優(yōu)選的是氯化氫或三氟乙酸，在甲酯的情況下優(yōu)選的是鹽酸。酯裂解通常在0℃至+100℃，優(yōu)選+0℃至+50℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。所述反應(yīng)可以在大氣壓、升高或降低的壓力（例如0.5至5巴）下進(jìn)行。該反應(yīng)在每種情況下通常在大氣壓下進(jìn)行。用于工藝步驟(VII-A)+(VIII)→(V-A)和(VII-B)+(VIII)→(V-B)的惰性溶劑是例如鹵代烴，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烯或氯苯，醚，如二乙醚、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烴，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或礦物油餾分，或其它溶劑，如丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、N,N'-二甲基丙烯脲（DMPU）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）或吡啶。也可以使用所述溶劑的混合物。優(yōu)選使用二甲基甲酰胺或二甲亞砜。適用于工藝步驟(VII-A)+(VIII)→(V-A)和(VII-B)+(VIII)→(V-B)的堿是常規(guī)無機(jī)或有機(jī)堿。這些優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿金屬或堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣或碳酸銫，酌情添加堿金屬碘化物，例如碘化鈉或碘化鉀，堿金屬醇鹽，如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鈉或叔丁醇鉀，堿金屬氫化物，如氫化鈉或氫化鉀，氨基化物，如氨基化鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰或雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀或二異丙基氨基化鋰或有機(jī)胺，如三乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶（DMAP）、1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯（DBN）、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯（DBU）或1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷（DABCO?）。優(yōu)選使用碳酸鉀、碳酸銫或甲醇鈉。該反應(yīng)通常在0℃至+120℃，優(yōu)選+20℃至+80℃的溫度范圍內(nèi)，如果適當(dāng)在微波中進(jìn)行。該反應(yīng)可以在大氣壓、升高或降低的壓力（例如0.5至5巴）下進(jìn)行。在上述工藝步驟中，存在的任何官能團(tuán)-特別例如氨基、羥基和羧基－如果方便或需要，也可以以保護(hù)形式存在。在此，通過常規(guī)方法進(jìn)行此類保護(hù)基的引入和脫除[參見例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,Wiley,NewYork,1999；M.Bodanszky和A.Bodanszky,ThePracticeofPeptideSynthesis,Springer-Verlag,Berlin,1984]。如果存在多個被保護(hù)的基團(tuán)，如果適當(dāng)，它們的釋放可以同時在一鍋反應(yīng)中或在分開的反應(yīng)步驟中進(jìn)行。優(yōu)選用作氨基保護(hù)基的是叔丁氧基羰基（Boc）或芐氧基羰基（Z）。作為羥基或羧基官能的保護(hù)基，優(yōu)選使用叔丁基或芐基。通過常規(guī)方法除去這些保護(hù)基，優(yōu)選通過在惰性溶劑，如二氧雜環(huán)己烷、二乙醚、二氯甲烷或乙酸中與強(qiáng)酸，如氯化氫、溴化氫或三氟乙酸反應(yīng)；如果適當(dāng)，也可以在沒有任何附加惰性溶劑的情況下進(jìn)行該脫除。在芐基和芐氧基羰基作為保護(hù)基的情況下，這些也可以通過在鈀催化劑存在下的氫解除去。如果適當(dāng)，可以同時在一鍋反應(yīng)中或在分開的反應(yīng)步驟中進(jìn)行所述保護(hù)基的脫除。在此，通過保護(hù)基化學(xué)中已知的常規(guī)方法，優(yōu)選通過在惰性溶劑，例如乙醇或乙酸乙酯中在鈀催化劑，如載鈀活性炭存在下的氫解進(jìn)行反應(yīng)步驟(V-A)→(VII-A)、(V-B)→(VII-B)中的芐基的脫除[也參見例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,Wiley,NewYork,1999]。式(II)的化合物是文獻(xiàn)中已知的或可以如下制備：使式(IX)的化合物其中R4、R5和R6具有上文給出的含義，在惰性溶劑中在合適的堿存在下與式(VIII)的化合物反應(yīng)其中A和R1具有上文給出的含義，且X1是合適的離去基，特別是氯、溴、碘、碘、甲磺酸根、三氟甲磺酸根或甲苯磺酸根，以產(chǎn)生式(X)的化合物其中A、R1、R4、R5和R6各自具有上文給出的含義，這然后在惰性溶劑中與式(XI)的化合物反應(yīng)其中R2和T1各自具有上文給出的含義。通過下列方案（方案2）以示例性方式舉例說明所述方法：方案2:[a]:i]NaOMe,MeOH,RT；ii]DMSO,RT；b]:EtOH,分子篩,回流]。用于閉環(huán)以提供咪唑并[1,2-a]吡啶骨架(IX)+(XI)→(II)的惰性溶劑是常規(guī)有機(jī)溶劑。這些優(yōu)選包括醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、正戊醇或叔丁醇，或醚，如二乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷或乙二醇二甲醚，或其它溶劑，如丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲亞砜。也可以使用所述溶劑的混合物。優(yōu)選使用乙醇。該閉環(huán)通常在+50℃至+150℃，優(yōu)選+50℃至+100℃的溫度范圍內(nèi)，如果適當(dāng)在微波爐中進(jìn)行。閉環(huán)(IX)+(X)→(II)任選在脫水劑存在下，例如在分子篩（孔徑4?）存在下或使用水分離器進(jìn)行。使用過量式(IX)的試劑，例如使用1至20當(dāng)量的試劑(IX)進(jìn)行反應(yīng)(IX)+(X)→(II)，酌情添加堿（如碳酸氫鈉），其中這種試劑的添加可以一次性或分?jǐn)?shù)份進(jìn)行。除了通過化合物(VII-A)或(IX)與式(VIII)的化合物反應(yīng)引入方案2中所示的R1外，也可以–如方案3中所示–使這些中間體與式(XII)的醇在Mitsunobu反應(yīng)的條件下反應(yīng)。方案3:酚與醇的此類Mitsunobu縮合的典型反應(yīng)條件可見于相關(guān)文獻(xiàn)，例如Hughes,D.L.Org.React.1992,42,335；Dembinski,R.Eur.J.Org.Chem.2004,2763。通常，該化合物在惰性溶劑，例如THF、二氯甲烷、甲苯或DMF中在0℃至所用溶劑的沸點的溫度下與活化劑，例如偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）或偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD）和膦試劑，例如三苯基膦或三丁基膦反應(yīng)。也可以任選由通過上述方法獲得的式(I)的化合物開始，通過轉(zhuǎn)化各取代基的官能團(tuán)，特別是R3下所列的那些來制備本發(fā)明的另一些化合物。這些轉(zhuǎn)化通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法進(jìn)行并包括例如親核和親電子取代、氧化、還原、氫化、過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)、消除、烷基化、胺化、酯化、酯裂解、醚化、醚裂解、羧酰胺的形成以及臨時保護(hù)基的引入和脫除之類的反應(yīng)。本發(fā)明的化合物具有有用的藥理學(xué)性質(zhì)并可用于預(yù)防和治療人類和動物的疾病。本發(fā)明的化合物開啟了另一種備選治療方案并因此豐富了藥劑學(xué)。本發(fā)明的化合物造成血管舒張和抑制血小板聚集并導(dǎo)致血壓降低和冠脈血流量提高。這些效應(yīng)歸因于可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的直接刺激和細(xì)胞內(nèi)cGMP的增加。此外，本發(fā)明的化合物增強(qiáng)提高cGMP水平的物質(zhì)，例如EDRF（內(nèi)皮衍生舒張因子）、NO供體、原卟啉IX、花生四烯酸或苯基肼衍生物的作用。本發(fā)明的化合物適用于治療和/或預(yù)防心血管疾病、肺病、血栓栓塞病和纖維化疾病。本發(fā)明的化合物因此可用在治療和/或預(yù)防心血管疾病，例如高血壓（血壓過高）、頑固性高血壓、急性和慢性心力衰竭、冠心病、穩(wěn)定和不穩(wěn)定心絞痛、末梢血管和心血管病、心律失常、房性和室性心律失常和傳導(dǎo)紊亂，例如I-III度房室傳導(dǎo)阻滯（AVBI-III）、室上性快速心律失常、心房顫動、心房撲動、心室顫動、心室撲動、室性快速心律失常、尖端扭轉(zhuǎn)型心動過速、房性和室性早搏、房室結(jié)性早搏（AV-junctionextrasystoles）、病竇綜合征、暈厥、房室結(jié)折返性心動過速、Wolff-Parkinson-White綜合征、急性冠脈綜合征（ACS）、自身免疫性心臟病（心包炎、心內(nèi)膜炎、心瓣炎、主動脈炎、心肌?。?、休克，如心源性休克、敗血性休克和過敏性休克、動脈瘤、博克瑟心肌癥（室性期前收縮（PVC））、治療和/或預(yù)防血栓栓塞病和缺血，如心肌缺血、心肌梗死、中風(fēng)、心肌肥厚、短暫性缺血發(fā)作、先兆子癇、炎性心血管疾病、冠狀動脈和外周動脈的痙攣、水腫，例如肺水腫、腦水腫、腎水腫或歸因于心力衰竭的水腫的發(fā)生、外周灌注障礙、再灌注損傷、動脈和靜脈血栓形成、微量白蛋白尿、心肌機(jī)能不全、內(nèi)皮功能障礙、預(yù)防再狹窄，如在溶栓療法、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（PTA）、腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)（PTCA）、心臟移植和搭橋手術(shù)和微血管和大血管損傷（血管炎）后、提高的纖維蛋白原和低密度LDL水平和提高的纖溶酶原激活物抑制劑1（PAI-1）濃度以及治療和/或預(yù)防勃起功能障礙和女性性功能障礙的藥品中。在本發(fā)明的意義上，術(shù)語心力衰竭包括心力衰竭的急性和慢性癥狀，以及更具體或相關(guān)的疾病形式，如急性失代償性心力衰竭、右心衰竭、左心衰竭、全心衰竭、缺血性心肌病、充血性心肌病、肥厚型心肌病、特發(fā)性心肌病、先天性心臟病、伴隨瓣缺陷的心力衰竭、二尖瓣狹窄、二尖瓣閉鎖不全、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣關(guān)閉不全、三尖瓣狹窄、三尖瓣關(guān)閉不全、肺動脈瓣狹窄、肺動脈瓣閉鎖不全、聯(lián)合瓣膜缺損、心肌炎、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病心力衰竭、酒精性心肌病、心肌癥、舒張性心力衰竭以及收縮性心力衰竭，和現(xiàn)有慢性心力衰竭的急性期（惡化的心力衰竭）。此外，本發(fā)明的化合物也可用于治療和/或預(yù)防動脈硬化、脂質(zhì)代謝紊亂、低脂蛋白血癥、血脂異常、高甘油三酯血癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、無β脂蛋白血癥、谷固醇血癥、黃瘤病、丹吉爾病、脂肪過多、肥胖和混合型高脂血癥和代謝綜合征。此外，本發(fā)明的化合物可用于治療和/或預(yù)防原發(fā)性和繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象、微循環(huán)障礙、跛行、周圍和自主神經(jīng)病、糖尿病微血管病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病下肢潰瘍、壞疽、CREST綜合征、紅斑障礙、甲癬、風(fēng)濕性疾病和用于促進(jìn)傷口愈合。此外，本發(fā)明的化合物適用于治療泌尿系統(tǒng)疾病，例如良性前列腺綜合征（BPS）、良性前列腺增生（BPH）、良性前列腺增大（BPE）、膀胱出口梗阻（BOO）、下尿路綜合征（LUTS，包括貓泌尿綜合征（FUS））、泌尿生殖系統(tǒng)疾病，包括神經(jīng)源性膀胱過度活動癥（OAB）和（IC）、尿失禁（UI），例如混合性、急迫性、壓力性或充溢性尿失禁（MUI、UUI、SUI、OUI）、骨盆痛、男性和女性泌尿生殖系統(tǒng)的器官的良性和惡性疾病。此外，本發(fā)明的化合物適用于治療和/或預(yù)防腎病，特別是急性和慢性腎機(jī)能不全和急性和慢性腎衰竭。在本發(fā)明的意義上，術(shù)語腎機(jī)能不全包括腎機(jī)能不全的急性和慢性癥狀，以及基礎(chǔ)的或相關(guān)的腎病，如腎灌注不足、透析相關(guān)性低血壓、梗阻性尿路病、腎小球病、腎小球腎炎、急性腎小球腎炎、腎小球硬化癥、腎小管間質(zhì)性疾病、腎病，如原發(fā)性和先天性腎病、腎炎、免疫性腎病，如腎移植排斥、免疫復(fù)合物誘發(fā)的腎病、有毒物質(zhì)誘發(fā)的腎病、造影劑誘發(fā)的腎病、糖尿病性和非糖尿病性腎病、腎盂腎炎、腎囊腫、腎硬化、高血壓性腎硬化和腎病綜合征，它們在診斷上的特征例如在于異常降低的肌酸酐和/或水排泄、異常升高的尿素、氮、鉀和/或肌酸酐的血濃度、腎酶（例如谷氨酰合成酶）活性改變、改變的尿滲透壓或尿量、增加的微量白蛋白尿、大量白蛋白尿、腎小球和微動脈的損傷、管擴(kuò)張、高磷酸鹽血癥和/或需要透析。本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物用于治療和/或預(yù)防腎機(jī)能不全后遺癥，例如肺水腫、心力衰竭、尿毒癥、貧血癥、電解質(zhì)紊亂（例如高鉀血癥、低鈉血癥）以及骨和碳水化合物代謝紊亂的用途。此外，本發(fā)明的化合物也適用于治療和/或預(yù)防喘息性疾病、肺動脈高壓（PAH）和其它形式的肺動脈高血壓癥（PH），包括與左心室病、HIV、鐮狀細(xì)胞貧血、血栓栓塞（CTEPH）、結(jié)節(jié)病、COPD或肺纖維化、慢性阻塞性肺?。–OPD）、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、急性肺損傷（ALI）、α-1-抗胰蛋白酶缺乏（AATD）、肺纖維化、肺氣腫（例如吸煙誘發(fā)的肺氣腫）和囊性纖維化（CF）相關(guān)的肺動脈高血壓癥。本發(fā)明中所述的化合物也是用于控制以NO/cGMP系統(tǒng)的紊亂為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的活性物質(zhì)。它們特別適用于改善特別如在意外（Situationen）/疾病/綜合征中發(fā)生的認(rèn)知障礙，如輕度認(rèn)知障礙、年齡相關(guān)的學(xué)習(xí)和記憶障礙、年齡相關(guān)的記憶喪失、血管性癡呆、腦損傷、中風(fēng)、中風(fēng)后癡呆、創(chuàng)傷后腦損傷、一般性注意力集中障礙、具有學(xué)習(xí)和記憶問題的兒童的注意力集中障礙、阿爾茨海默氏癥、路易體癡呆、存在額葉退化的癡呆癥，包括皮克氏綜合征、帕金森氏病、漸進(jìn)性核性麻痹、存在皮質(zhì)基底節(jié)變性的癡呆癥、肌萎縮性側(cè)索硬化（ALS）、亨廷頓氏病、脫髓鞘、多發(fā)性硬化癥、丘腦退化、克雅氏癡呆、HIV-癡呆、與癡呆有關(guān)的精神分裂癥或柯薩可夫精神病后的認(rèn)知、注意集中能力、學(xué)習(xí)或記憶能力。它們也適用于治療和/或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如焦慮、緊張和抑郁、中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的性功能障礙和睡眠障礙以及用于控制病理性的進(jìn)食障礙以及享受性飲食（Genuss）和成癮藥物的使用。此外，本發(fā)明的化合物也適用于控制腦灌注并且是有效的抗偏頭痛試劑。它們也適用于預(yù)防和控制腦梗死（腦中風(fēng)）的后遺癥，如中風(fēng)、腦缺血和腦損傷。本發(fā)明的化合物也可用于控制疼痛狀態(tài)和耳鳴。此外，本發(fā)明的化合物具有抗炎作用并因此可用作治療和/或預(yù)防敗血癥（SIRS）、多器官功能衰竭（MODS、MOF）、炎性腎病、慢性腸炎（IBD、克羅恩病、UC）、胰腺炎、腹膜炎、類風(fēng)濕病、炎性皮膚病和炎性眼病的抗炎劑。此外，本發(fā)明的化合物也可用于治療和預(yù)防自身免疫病。此外，本發(fā)明的化合物適用于治療和/或預(yù)防內(nèi)臟器官，例如肺、心、腎、骨髓，特別是肝的纖維化疾病，和皮膚纖維化和眼的纖維化疾病。在本發(fā)明的意義上，術(shù)語纖維化疾病特別包括下列術(shù)語：肝纖維化、肝硬化、肺纖維化、心內(nèi)膜心肌纖維化、腎病、腎小球腎炎、腎間質(zhì)纖維化、由糖尿病帶來的纖維性病變、骨髓纖維化和類似的纖維化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕（包括術(shù)后）、痣、糖尿病視網(wǎng)膜病變、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變和結(jié)締組織?。ɡ缃Y(jié)節(jié)?。４送?，本發(fā)明的化合物適用于控制術(shù)后瘢痕形成，例如由于青光眼手術(shù)。本發(fā)明的化合物也可以美容用于老化和角質(zhì)化皮膚。此外，本發(fā)明的化合物適用于治療和/或預(yù)防肝炎、腫瘤、骨質(zhì)疏松、青光眼和胃輕癱。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物用于治療和/或預(yù)防疾病，特別是上述疾病的用途。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物用于治療和/或預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高血壓癥、缺血、血管疾病、腎機(jī)能不全、血栓栓塞病、纖維化疾病和動脈硬化的用途。本發(fā)明還涉及用在治療和/或預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高血壓癥、缺血、血管疾病、腎機(jī)能不全、血栓栓塞病、纖維化疾病和動脈硬化的方法中的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物用于制造治療和/或預(yù)防疾病，特別是上述疾病用的藥品的用途。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物用于制造治療和/或預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高血壓癥、缺血、血管疾病、腎機(jī)能不全、血栓栓塞病、纖維化疾病和動脈硬化用的藥品的用途。本發(fā)明還涉及使用有效量的至少一種本發(fā)明的化合物治療和/或預(yù)防疾病，特別是上述疾病的方法。本發(fā)明還涉及使用有效量的至少一種本發(fā)明的化合物治療和/或預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高血壓癥、缺血、血管疾病、腎機(jī)能不全、血栓栓塞病、纖維化疾病和動脈硬化的方法。本發(fā)明的化合物可以獨自使用或如果必要，與其它活性物質(zhì)聯(lián)合使用。本發(fā)明還涉及含有至少一種本發(fā)明的化合物和一種或多種附加活性物質(zhì)的藥品，特別是用于治療和/或預(yù)防上述疾病。作為合適的聯(lián)合活性物質(zhì)，我們可以例如和優(yōu)選地提到：●有機(jī)硝酸酯和NO供體，例如硝普鈉、硝酸甘油、單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯、嗎多明或SIN-1和吸入性NO；●抑制環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）降解的化合物，例如磷酸二酯酶（PDE）1、2和/或5的抑制劑，特別是PDE-5抑制劑，如西地那非、伐地那非和他達(dá)拉非；●抗血栓形成劑，例如和優(yōu)選選自血小板聚集抑制劑、抗凝血劑或纖溶酶物質(zhì)；●降低血壓的活性物質(zhì)，例如和優(yōu)選選自鈣拮抗劑、血管緊張素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內(nèi)皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體阻滯劑、β-受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑和利尿劑；和/或●改變脂肪代謝的活性物質(zhì)，例如和優(yōu)選選自甲狀腺受體激動劑、膽固醇合成抑制劑，例如和優(yōu)選HMG-CoA-還原酶或角鯊烯合成抑制劑、ACAT抑制劑、CETP抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激動劑、膽固醇吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑、聚合膽汁酸吸附劑、膽汁酸再吸收抑制劑和脂蛋白(a)拮抗劑?？寡ㄐ纬蓜﹥?yōu)選被理解為是選自血小板聚集抑制劑、抗凝血劑或纖溶酶物質(zhì)的化合物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與血小板聚集抑制劑，例如和優(yōu)選阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定或雙嘧達(dá)莫聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與凝血酶抑制劑，例如和優(yōu)選希美加群、達(dá)比加群、美拉加群、比伐盧定或克賽聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與GPIIb/IIIa拮抗劑，例如和優(yōu)選替羅非班或阿昔單抗聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與因子Xa抑制劑，例如和優(yōu)選利伐沙班（BAY59-7939）、DU-176b、阿哌沙班、奧米沙班、Fidexaban、雷扎沙班、黃達(dá)肝素、艾卓肝素、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX9065a、DPC906、JTV803、SSR-126512或SSR-128428聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與肝素或低分子量（LMW）肝素衍生物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與維生素K拮抗劑，例如和優(yōu)選香豆素聯(lián)合給藥。降低血壓的藥劑優(yōu)選被理解為是選自鈣拮抗劑、血管緊張素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內(nèi)皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體阻滯劑、β-受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑和利尿劑的化合物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與鈣拮抗劑，例如和優(yōu)選硝苯地平、氨氯地平、維拉帕米或地爾硫卓聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與α-1-受體阻滯劑，例如和優(yōu)選哌唑嗪聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與β-受體阻滯劑，例如和優(yōu)選普萘洛爾、阿替洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾、阿普洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、布拉洛爾、美替洛爾、納多洛爾、甲吲洛爾、卡拉洛爾、索他洛爾、美托洛爾、倍他洛爾、塞利洛爾、比索洛爾、卡替洛爾、艾司洛爾、拉貝洛爾、卡維地洛、阿達(dá)洛爾、蘭替洛爾、奈必洛爾、依泮洛爾或布新洛爾聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與血管緊張素AII拮抗劑，例如和優(yōu)選氯沙坦、坎地沙坦、纈沙坦、替米沙坦或恩布沙坦聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與ACE抑制劑，例如和優(yōu)選依那普利、卡托普利、賴諾普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、奎諾普利、培哚普利或群多普利聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與內(nèi)皮素拮抗劑，例如和優(yōu)選波生坦、達(dá)盧生坦、安倍生坦或西他生坦聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與腎素抑制劑，例如和優(yōu)選阿利克侖、SPP-600或SPP-800聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，例如和優(yōu)選安體舒通或依普利酮聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與袢利尿劑，例如速尿、托拉塞米、布美他尼和吡咯他尼，與保鉀利尿劑，例如阿米洛利和氨苯蝶啶，與醛固酮拮抗劑，例如安體舒通、坎利酸鉀和依普利酮和噻嗪類利尿劑，例如氫氯噻嗪、氯噻酮、希帕胺和吲達(dá)帕胺聯(lián)合給藥。改變脂肪代謝的藥劑優(yōu)選被理解為是選自CETP抑制劑、甲狀腺受體激動劑、膽固醇合成抑制劑，如HMG-CoA-還原酶或角鯊烯合成抑制劑、ACAT抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激動劑、膽固醇吸收抑制劑、聚合膽汁酸吸附劑、膽汁酸再吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑和脂蛋白(a)拮抗劑的化合物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與CETP抑制劑，例如和優(yōu)選達(dá)塞曲匹、BAY60-5521、Anacetrapib或CETP-疫苗（CETi-1）聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與甲狀腺受體激動劑，例如和優(yōu)選D-甲狀腺素、3,5,3'-三碘甲腺原氨酸（T3）、CGS23425或阿昔替羅（CGS26214）聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與選自他汀類的HMG-CoA-還原酶抑制劑，例如和優(yōu)選洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與角鯊烯合成抑制劑，例如和優(yōu)選BMS-188494或TAK-475聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與ACAT抑制劑，例如和優(yōu)選阿伐麥布、甲亞油酰胺、帕替麥布、Eflucimibe或SMP-797聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與MTP抑制劑，例如和優(yōu)選Implitapide、BMS-201038、R-103757或JTT-130聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與PPAR-γ激動劑，例如和優(yōu)選吡格列酮或羅格列酮聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與PPAR-δ激動劑，例如和優(yōu)選GW501516或BAY68-5042聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與膽固醇吸收抑制劑，例如和優(yōu)選依澤替米貝、替奎安或帕馬苷聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與脂肪酶抑制劑，例如和優(yōu)選奧利司他聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與聚合膽汁酸吸附劑，例如和優(yōu)選消膽胺、考來替泊、Colesolvam、CholestaGel或Colestimid聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與膽汁酸再吸收抑制劑，例如和優(yōu)選ASBT（=IBAT）抑制劑，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與脂蛋白(a)拮抗劑，例如和優(yōu)選Gemcabene鈣（CI-1027）或煙酸聯(lián)合給藥。本發(fā)明還涉及通常與一種或多種惰性、無毒、可藥用賦形劑一起含有至少一種本發(fā)明的化合物的藥品，及其用于上述用途的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物可具有全身和/或局部作用。為此，它們可以以合適方式給藥，例如口服、腸道外、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、透皮、結(jié)膜或經(jīng)耳給藥或作為植入物或支架。對于這些給藥途徑，本發(fā)明的化合物可以以合適的劑型給藥。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)狀況工作、用于快速和/或調(diào)控釋放本發(fā)明的化合物的含有結(jié)晶和/或非晶和/或溶解形式的本發(fā)明的化合物的劑型，例如片劑（未包衣或包衣片劑，例如帶有腸溶衣或延遲溶出的包衣或不可溶包衣，其控制本發(fā)明的化合物的釋放）、在口腔中快速崩解的片劑或薄膜劑/圓片、薄膜劑/凍干產(chǎn)物、膠囊（例如硬或軟明膠膠囊）、糖衣丸劑、顆粒劑、丸劑、粉劑、乳劑、混懸劑、氣霧劑或溶液適用于口服給藥。腸道外給藥可以在避免吸收步驟的情況下進(jìn)行（例如靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、心臟內(nèi)、脊柱內(nèi)或腰內(nèi)）或在包括吸收的情況下進(jìn)行（例如肌肉內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、經(jīng)皮或腹膜內(nèi)）。溶液、混懸劑、乳劑、凍干產(chǎn)物或無菌粉末形式的注射和輸液制劑尤其適合作為腸道外給藥劑型。吸入劑型（包括粉末吸入器、噴霧器）、滴鼻劑、溶液或噴霧劑、舌、舌下或口腔給藥的片劑、薄膜劑/圓片或膠囊、栓劑、耳或眼制劑、陰道膠囊、水混懸劑（洗劑、振蕩混合物）、親脂混懸劑、油膏、霜劑、透皮治療系統(tǒng)（例如貼劑）、乳劑、糊劑、泡沫劑、撲粉劑、植入物或支架例如適用于其它給藥途徑?？诜蚰c道外給藥是優(yōu)選的，尤其是口服給藥。本發(fā)明的化合物可以轉(zhuǎn)化成上述劑型。這可以以本身已知的方式通過與惰性、無毒、可藥用賦形劑混合來進(jìn)行。這些賦形劑尤其包括載體（例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇）、溶劑（例如液體聚乙二醇）、乳化劑和分散劑或潤濕劑（例如十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨糖醇酐油酸酯）、粘合劑（例如聚乙烯基吡咯烷酮）、合成和天然聚合物（例如白蛋白）、穩(wěn)定劑（例如抗氧化劑，例如抗壞血酸）、著色劑（例如無機(jī)顏料，例如氧化鐵）和味道和/或氣味矯正劑。通常經(jīng)證實有利的是，在腸道外給藥的情況下，給予大約0.001至1mg/kg，優(yōu)選大約0.01至0.5mg/kg體重的量以實現(xiàn)有效結(jié)果。對口服給藥而言，該劑量為大約0.001至2mg/kg，優(yōu)選大約0.001至1mg/kg體重。然而，可能任選必須偏離規(guī)定的量，即取決于體重、給藥途徑、個體對活性物質(zhì)的響應(yīng)、制劑類型和給藥時間點或時間間隔。因此，在一些情況下，使用少于上述最低量可能是足夠的，而在另一些情況下，必須超過規(guī)定的上限。在給予更大量時，可能最好將這些在一天內(nèi)分成幾個單劑。下列實施例解釋本發(fā)明。本發(fā)明不限于這些實施例。除非另行指明，下列試驗和實施例中的百分比為重量百分比；份數(shù)為重量份。溶劑比例、稀釋比和液體/液體溶液的濃度在每種情況下參考體積?？s寫和首字母縮略詞:abs.純(=干燥)aq.水溶液br寬信號（NMR耦合圖）δNMR譜中的位移（以ppm表示）d雙重峰（NMR耦合圖）DCI直接化學(xué)電離（在MS中）DMAP4-N,N-二甲基氨基吡啶DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲亞砜d.Th.理論值的（在產(chǎn)率中）eq.當(dāng)量ESI電噴霧電離（在MS中）Et乙基h小時HATU(1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[2,5-b]吡啶鎓3-氧基六氟磷酸鹽HPLC高壓高效液相色譜法HRMS高分辨質(zhì)譜法konz.濃縮LC/MS液相色譜法-質(zhì)譜法聯(lián)用LiHMDS六甲基二硅氮化鋰m多重峰Me甲基min分鐘MS質(zhì)譜法NMR核磁共振譜法Ph苯基q五重峰（NMR耦合圖）RT室溫Rt停留時間（在HPLC中）s單重峰（NMR耦合圖）t三重峰（NMR耦合圖）TFA三氟乙酸THF四氫呋喃TBTU氟硼酸(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲基氨基甲基鎓（methylium）UV紫外分光法v/v（溶液的）體積比XPHOS二環(huán)己基-(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦。LC/MS和HPLC方法:方法1(LC-MS):儀器：MicromassQuattroPremierwithWatersUPLCAcquity；柱：ThermoHypersilGOLD1.9μ50x1mm；流動相A:1升水+0.5毫升50%濃度的甲酸，流動相B:1升乙腈+0.5毫升50%濃度的甲酸；梯度：0.0min90%A→0.1min90%A→1.5min10%A→2.2min10%A；爐：50℃；流速：0.33ml/min；UV檢測：210nm。方法2(LC-MS):儀器：WatersACQUITYSQDUPLCSystem；柱：WatersAcquityUPLCHSST31.8μ50x1mm；流動相A:1升水+0.25毫升99%濃度的甲酸，流動相B:1升乙腈+0.25毫升99%濃度的甲酸；梯度：0.0min90%A→1.2min5%A→2.0min5%A；爐：50℃；流速：0.40ml/min；UV檢測：210–400nm。方法3(LC-MS):MS儀器類型：Waters(Micromass)QuattroMicro；HPLC儀器類型：Agilent1100Series；柱：ThermoHypersilGOLD3μ20x4mm；流動相A:1升水+0.5毫升50%濃度的甲酸，流動相B:1升乙腈+0.5毫升50%濃度的甲酸；梯度：0.0min100%A?3.0min10%A→4.0min10%A；爐：50℃；流速：2ml/min；UV檢測：210nm。方法4(LC-MS):儀器：WatersACQUITYSQDUPLCSystem；柱：WatersAcquityUPLCHSST31.8μ30x2mm；流動相A:1升水+0.25毫升99%濃度的甲酸，流動相B:1升乙腈+0.25毫升99%濃度的甲酸；梯度：0.0min90%A→1.2min5%A→2.0min5%A；爐：50℃；流速：0.60ml/min；UV檢測：208–400nm。方法5(LC-MS):MS儀器：WatersSQD；HPLC儀器：WatersUPLC；柱：ZorbaxSB-Aq(Agilent),50mmx2.1mm,1.8μm；流動相A:水+0.025%甲酸，流動相B:乙腈(ULC)+0.025%甲酸；梯度：0.0min98%A-0.9min25%A–1.0min5%A-1.4min5%A–1.41min98%A–1.5min98%A；爐：40℃；流速：0.600ml/min；UV檢測：DAD；210nm。方法6（制備HPLC）:柱：Macherey-NagelVP50/21Nucleosil100-5C18Nautilus.流速：25ml/min.梯度：A=水+0.1%濃氨水,B=甲醇,0min=30%B,2min=30%B,6min=100%B,7min=100%B,7.1min=30%B,8min=30%B，流速25ml/min，UV檢測220nm。方法7（制備HPLC）:柱：Macherey-NagelVP50/21Nucleosil100-5C18Nautilus.流速：25ml/min.梯度：A=乙腈,B=水+0.1%甲酸,0min10%A；2.00min10%A；6.00min90%A；7.00min90%A；7.10min10%A；8min10%A；UV檢測：220nm。方法8（制備HPLC）:柱：NucleodurC18Gravity50x200mm,10μm,梯度：A=水+0.1%濃氨水,B=甲醇,0min=30%B,5min=30%B,23min=100%B,28min=1000%B,28.2min=30%B,34min=30%B，流速110ml/min，波長220nm。方法9（制備HPLC）:柱：AxiaGemini5μC18110A,50x21.5mm,P/NO:00B-4435-P0-AX,S/NO:35997-2,梯度：A=水+0.1%濃氨水,B=乙腈,0min=30%B,2min=30%B,6min=100%B,7min=100%B,7.1min=30%B,8min=30%B，流速25ml/min,UV檢測220nm。方法10（制備LCMS）:MS儀器：Waters,HPLC儀器：Waters（柱WatersX-BridgeC18,18mmx50mm,5μm,流動相A:水+0.05%三乙胺,流動相B:乙腈(ULC)+0.05%三乙胺,梯度：0.0min95%A–0.15min95%A–8.0min5%A–9.0min5%A；流速：40ml/min；UV檢測：DAD；210–400nm）或:MS儀器：Waters,HPLC儀器：Waters（柱PhenomenexLuna5μC18(2)100A,AXIATech.50x21.2mm,流動相A:水+0.05%甲酸,流動相B:乙腈(ULC)+0.05%甲酸,梯度：0.0min95%A–0.15min95%A–8.0min5%A–9.0min5%A；流速：40ml/min；UV檢測：DAD；210–400nm）。方法11(DCI-MS):(儀器：ThermoFisher-ScientificDSQ；化學(xué)電離；反應(yīng)物氣體NH3；源溫度：200℃；電離能70eV。方法12(MS):儀器：WatersZQ；電離類型：ESI(+)；流動相：乙腈/水。如果本發(fā)明的化合物通過根據(jù)上述方法的制備HPLC（其中流動相含有添加劑，如三氟乙酸、甲酸或氨）提純，只要本發(fā)明的化合物含有足夠堿性或酸性的官能團(tuán)，本發(fā)明的化合物可以以鹽形式，例如以三氟乙酸鹽、甲酸鹽或銨鹽的形式獲得。這種鹽可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法分別轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離堿或酸。鹽可以以亞化學(xué)計算或超化學(xué)計算的量存在，特別是如果存在胺或羧酸。此外，在本發(fā)明的咪唑并吡啶的情況下，在酸性條件下，甚至在亞化學(xué)計算量下也可能始終存在鹽，這并非從1HNMR中明顯可見并且在各自的IUPAC名和結(jié)構(gòu)式中沒有特別規(guī)定和標(biāo)出這些。在1HNMR光譜中的所有說明以ppm給出化學(xué)位移δ。下列段落中給出的1HNMR譜中的質(zhì)子信號的多重性指示在每種情況下觀察到的信號形式并且沒有慮及任何更高級的信號現(xiàn)象。化學(xué)體系“2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶”的甲基在1HNMR光譜中顯示為單峰（通常在DMSO-d6中和在2.40-2.60ppm范圍中），并且可以清晰地作為單峰辨認(rèn)出、與溶劑信號重疊或者完全地位于溶劑信號下。一般操作程序代表性操作程序1使用TBTU作為偶聯(lián)劑的酰胺形成.最初將1當(dāng)量待偶聯(lián)的羧酸（例如實施例3A、6A、11A、19A、21A）、1.1-1.5當(dāng)量氟硼酸(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲基氨基甲基鎓（TBTU）和4-6當(dāng)量4-甲基嗎啉裝在DMF或二氯甲烷（基于待偶聯(lián)的羧酸計大約0.1-0.2M）中，然后加入1.0至1.5當(dāng)量待偶聯(lián)的胺并將該混合物在室溫下攪拌整夜。反應(yīng)混合物的示例性后處理:將水添加到反應(yīng)溶液中并將形成的沉淀物攪拌0.5-1.0小時，濾出，用水充分洗滌并在高真空下干燥整夜。或者，沉淀物或粗制反應(yīng)混合物通過制備HPLC（RP18柱，流動相：乙腈/水梯度，添加0.1%TFA或0.1%甲酸）直接進(jìn)一步提純并在高真空下干燥整夜。代表性操作程序2使用HATU作為偶聯(lián)劑的酰胺形成.最初將1當(dāng)量待偶聯(lián)的羧酸（例如實施例3A、6A、11A、19A、21A）、1.2至2.5當(dāng)量六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲鎓（HATU）和3至4當(dāng)量N,N-二異丙基乙胺裝在DMF（基于待偶聯(lián)的羧酸計大約0.2M）中，加入1.2至2.0當(dāng)量待偶聯(lián)的胺并將該混合物在室溫下攪拌整夜。反應(yīng)混合物的示例性后處理：將水添加到反應(yīng)溶液中并將形成的沉淀物攪拌30分鐘，濾出，用水充分洗滌并在高真空下干燥整夜?；蛘?，該粗制反應(yīng)混合物直接在減壓濃縮后或在萃取處理后通過制備HPLC進(jìn)一步提純。代表性操作程序3使用羰基氯的酰胺形成最初將1當(dāng)量待偶聯(lián)的羰基氯（例如實施例化合物3A、6A）裝在THF（大約0.02至0.03M）中，加入1.2當(dāng)量待偶聯(lián)的胺和4當(dāng)量N,N-二異丙基乙胺并將該混合物在室溫下攪拌整夜。該反應(yīng)溶液使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮并再溶解在少量乙腈中，并加入水。將沉淀的固體攪拌大約30分鐘，濾出，并用水充分洗滌?；蛘?，該粗制反應(yīng)產(chǎn)物通過制備HPLC進(jìn)一步提純。原材料和中間體:實施例1A3-[(2,6-二氟芐基)氧基]吡啶-2-胺在室溫下，最初將51克甲醇鈉（953毫摩爾，1.05當(dāng)量）裝在1000毫升甲醇中，加入100克2-氨基-3-羥基吡啶（908毫摩爾，1當(dāng)量）并將該混合物在室溫下攪拌另外15分鐘。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘留物置于2500毫升DMSO中并加入197克2,6-二氟芐基溴（953毫摩爾，1.05當(dāng)量）。在室溫下4小時后，將反應(yīng)混合物倒入20升水中并攪拌15分鐘，濾出固體，用1升水、100毫升異丙醇和500毫升石油醚洗滌并在高真空下干燥。這產(chǎn)生171克標(biāo)題化合物（理論值的78%）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=5.10(s,2H)；5.52(br.s,2H),6.52(dd,1H)；7.16–7.21(m,3H)；7.49–7.56(m,2H)。實施例2A8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯最初將170克3-[(2,6-二氟芐基)氧基]吡啶-2-胺（實施例1A；719毫摩爾，1當(dāng)量）裝在3800毫升乙醇中，并加入151克粉狀分子篩3?和623克2-氯乙酰乙酸乙酯（3.6摩爾，5當(dāng)量）。該混合物在回流下加熱24小時，然后經(jīng)硅藻土濾出并減壓濃縮。在室溫下靜置相對較長時間（48小時）后，沉淀出固體。將其濾出，與少量異丙醇攪拌三次，然后每次濾出并最后用二乙醚洗滌。這產(chǎn)生60.8克（理論值的23.4%）標(biāo)題化合物。過濾步驟的合并的母液在硅膠上使用環(huán)己烷/二乙醚作為流動相色譜分離，這產(chǎn)生另外46.5克（理論值的18.2%；總收率：理論值的41.6%）標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt=1.01minMS(ESpos):m/z=347(M+H)+1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.36(t,3H)；2.54(s,3H；被DMSO信號遮蓋)；4.36(q,2H)；5.33(s,2H)；7.11(t,1H)；7.18–7.27(m,3H)；7.59(quint,1H)；8.88(d,1H)。實施例3A8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸將107克8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（實施例2A；300毫摩爾，1當(dāng)量）溶解在2.8升THF/甲醇(1:1)中，加入1.5升1N氫氧化鋰水溶液（1.5摩爾，5當(dāng)量）并將該混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下除去有機(jī)溶劑，所得水溶液在冰浴中用1N鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至pH3-4。濾出所得固體，用水和異丙醇洗滌并在減壓下干燥。這產(chǎn)生92克（理論值的95%）標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt=0.62minMS(ESpos):m/z=319.1(M+H)+1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.55(s,3H；被DMSO信號疊加)；5.32(s,2H)；7.01(t,1H)；7.09(d,1H)；7.23(t,2H)；7.59(q,1H)；9.01(d,1H)。實施例4A3-(環(huán)己基甲氧基)吡啶-2-胺在室溫下，最初將96克氫氧化鈉水溶液（45%；1081毫摩爾，1當(dāng)量）裝在1170毫升甲醇中，加入119克2-氨基-3-羥基吡啶（1080毫摩爾，1當(dāng)量）并將該混合物在室溫下攪拌10分鐘。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘留物置于2900毫升DMSO中并加入101克環(huán)己基甲基溴（1135毫摩爾，1.05當(dāng)量）。在室溫下16小時后，將反應(yīng)混合物攪拌到6升水中，將該水溶液萃取兩次，每次用2升乙酸乙酯，合并的有機(jī)相在每種情況下用1升飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌、干燥、過濾并濃縮。殘留物用500毫升正戊烷攪拌、濾出并在減壓下干燥。這產(chǎn)生130克（理論值的58.3%）標(biāo)題化合物。LC-MS(方法3):Rt=1.41minMS(ESpos):m/z=207.1(M+H)+。實施例5A8-(環(huán)己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯最初將130克3-(環(huán)己基甲氧基)吡啶-2-胺（實施例4A；630毫摩爾，1當(dāng)量）裝在3950毫升乙醇中并加入436毫升2-氯乙酰乙酸乙酯（3.2摩爾，5當(dāng)量）。所得反應(yīng)混合物在回流下加熱24小時，然后減壓濃縮。由此獲得的粗產(chǎn)物在硅膠上使用環(huán)己烷/二乙醚作為流動相色譜分離，以產(chǎn)生66.2克（理論值的33.2%）標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt=1.17minMS(ESpos):m/z=317.1(M+H)+1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.02-1.31(m,5H)；1.36(t,3H)；1.64–1.77(m,3H)；1.79–1.90(m,3H)；2.60(s,3H)；3.97(d,2H)；4.35(q,2H)；6.95(d,1H)；7.03(t,1H)；8.81(d,1H)。實施例6A8-(環(huán)己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸將50克8-(環(huán)己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(實施例5A；158毫摩爾，1當(dāng)量)溶解在600毫升二氧雜環(huán)己烷中，加入790毫升2N氫氧化鈉水溶液（1.58摩爾，10當(dāng)量）并將該混合物在室溫下攪拌16小時。然后加入316毫升6N鹽酸水溶液，并將該混合物濃縮至總體積的大約1/5。濾出所得固體，用水和叔丁基甲醚洗滌并在減壓下干燥。這產(chǎn)生35克（理論值的74%）標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt=0.81minMS(ESpos):m/z=289.0(M+H)+1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.03-1.44(m,5H)；1.64–1.78(m,3H)；1.81–1.92(m,3H)；2.69(s,3H)；4.07(d,2H)；7.30–7.36(m,2H)；9.01(d,1H)。實施例7A5-氯-2-硝基吡啶-3-醇在冰冷卻下，將30克5-氯吡啶-3-醇（232毫摩爾，1當(dāng)量）溶解在228毫升濃硫酸中，并在0℃下緩慢加入24毫升濃硝酸。將該反應(yīng)升溫至RT并攪拌整夜。將反應(yīng)混合物攪拌到冰/水混合物中并將其攪拌另外30分鐘。濾出固體，用冷水洗滌并風(fēng)干。這產(chǎn)生33克（理論值的82%）標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步提純即用于下一反應(yīng)。LC-MS(方法2):Rt=0.60minMS(ESneg):m/z=172.9/174.9(M-H)-1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.71(d,1H)；8.10(d,1H)；12.14(br.1H)。實施例8A5-氯-3-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-硝基吡啶最初將33克5-氯-2-硝基吡啶-3-醇（實施例12A；189毫摩爾，1當(dāng)量）和61.6克碳酸銫（189毫摩爾，1當(dāng)量）裝在528毫升DMF中，加入40.4克2,6-二氟芐基溴（189毫摩爾，1當(dāng)量）并將該混合物在室溫下攪拌整夜。將反應(yīng)混合物攪拌到水/1N鹽酸水溶液混合物中。濾出所得固體，用水洗滌并風(fēng)干。這產(chǎn)生54.9克（理論值的97%）標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=5.46(s,2H)；7.22(t,2H)；7.58(q,1H)；8.28(d,1H)；8.47(d,1H)。實施例9A5-氯-3-[(2,6-二氟芐基)氧基]吡啶-2-胺最初將59.7克5-氯-3-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-硝基吡啶（實施例13A；199毫摩爾，1當(dāng)量）裝在600毫升乙醇中，加入34.4克鐵粉（616毫摩爾，3.1當(dāng)量）并將該混合物加熱至回流。逐滴緩慢加入152毫升濃鹽酸并將該混合物在回流下進(jìn)一步沸騰30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻并攪拌到冰/水混合物中。使用乙酸鈉將所得混合物調(diào)節(jié)至pH5，濾出所得固體，用水洗滌，風(fēng)干，然后在減壓下在50℃下干燥。這產(chǎn)生52.7克（理論值的98%）標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt=0.93minMS(ESpos):m/z=271.1/273.1(M+H)+1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=5.14(s,2H)；5.82(br.s,2H)；7.20(t,2H)；7.35(d,1H)；7.55(q,1H)；7.56(d,1H)。實施例10A6-氯-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯最初將40克5-氯-3-[(2,6-二氟芐基)氧基]吡啶-2-胺（實施例14A；147.8毫摩爾；1當(dāng)量）裝在800毫升乙醇中，加入30克粉狀分子篩3?和128克2-氯乙酰乙酸乙酯（739毫摩爾，5當(dāng)量）并將該混合物在回流下加熱整夜。將反應(yīng)混合物濃縮，將殘留物置于乙酸乙酯中并過濾。乙酸乙酯相用水洗滌，干燥、過濾并濃縮。這產(chǎn)生44克（理論值的78%）標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt=1.27minMS(ESpos):m/z=381.2/383.2(M+H)+1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.36(t,3H)；2.54(s,3H；被DMSO信號遮蓋)；4.37(q,2H)；5.36(s,2H)；7.26(t,2H)；7.38(d,1H)；7.62(q,1H)；8.92(d,1H)。實施例11A6-氯-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸將44克6-氯-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（實施例15A；115.5毫摩爾，1當(dāng)量）溶解在550毫升THF和700毫升甲醇中，加入13.8克氫氧化鋰（溶解在150毫升水中；577毫摩爾，5當(dāng)量）并將該混合物在室溫下攪拌整夜。將1N鹽酸水溶液添加到反應(yīng)混合物中并將該混合物濃縮。濾出所得固體并用水洗滌。這產(chǎn)生34克標(biāo)題化合物（理論值的84%）。LC-MS(方法1):Rt=1.03minMS(ESpos):m/z=353.0/355.0(M+H)+1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.54(s,3H；被DMSO信號疊加)；5.36(s,2H)；7.26(t,2H)；7.34(d,1H)；7.61(q,1H)；8.99(d,1H)；13.36(br.s,1H)。實施例12A5-溴-3-[(2,6-二氟芐基)氧基]吡啶-2-胺將32.6克3-[(2,6-二氟芐基)氧基]吡啶-2-胺（實施例1A；138毫摩爾，1當(dāng)量）懸浮在552毫升10%濃度的硫酸水溶液中并將該混合物冷卻至0℃。將8.5毫升溴（165毫摩爾，1.2當(dāng)量）溶解在85毫升乙酸中，然后經(jīng)90分鐘逐滴添加到冰冷卻的反應(yīng)溶液中。在逐滴添加結(jié)束后，將該混合物在0℃下攪拌90分鐘，然后用600毫升乙酸乙酯稀釋，并分離出水相。水相用乙酸乙酯再萃取。合并有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥并濃縮。將殘留物溶解在二氯甲烷中并在硅膠上（石油醚/乙酸乙酯梯度作為流動相）色譜分離。這產(chǎn)生24克（理論值的55%）標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt=0.96minMS(ESpos):m/z=315.1/317.1(M+H)+1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=5.14(s,2H)；5.83(br.s,2H)；7.20(t,2H)；7.42(d,1H)；7.54(q,1H)；7.62(d,1H)。實施例13A6-溴-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯最初將24克5-溴-3-[(2,6-二氟芐基)氧基]吡啶-2-胺（實施例17A；76.2毫摩爾；1當(dāng)量）裝在400毫升乙醇中，加入16克粉狀分子篩3?和52.7毫升2-氯乙酰乙酸乙酯（380.8毫摩爾；5當(dāng)量）并將該混合物在回流下加熱整夜。追加8克分子篩并將該混合物在回流下加熱另外24小時。將反應(yīng)混合物濃縮，將殘留物置于二氯甲烷中并在硅膠上（二氯甲烷/甲醇20:1作為流動相）色譜分離。將含產(chǎn)物的餾分濃縮，殘留物用100毫升二乙醚攪拌30分鐘，濾出產(chǎn)物，用少量二乙醚洗滌并干燥。這產(chǎn)生15克（理論值的45%）標(biāo)題化合物。LC-MS(方法1):Rt=1.43minMS(ESpos):m/z=414.9/416.8(M+H)+1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.36(t,3H)；2.54(s,3H；被DMSO信號遮蓋)；4.37(q,2H)；5.36(s,2H)；7.25(t,2H)；7.42(d,1H)；7.61(q,1H)；9.00(d,1H)。實施例14A3-(芐氧基)-5-溴吡啶-2-胺最初將200克（1摩爾）2-氨基-3-芐氧基吡啶裝在4升二氯甲烷中，并在0℃下經(jīng)30分鐘加入62毫升（1.2摩爾）溴在620毫升二氯甲烷中的溶液。在添加結(jié)束后，將反應(yīng)溶液在0℃下攪拌60分鐘。然后將大約4升飽和碳酸氫鈉水溶液添加到該混合物中。分離出有機(jī)相并濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜法（石油醚:乙酸乙酯6:4）提純并濃縮產(chǎn)物餾分。這產(chǎn)生214克（理論值的77%）標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt=0.92minMS(ESpos):m/z=279(M+H)+1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=5.16(s,2H),5.94-6.00(m,2H),7.26-7.29(m,1H),7.31-7.36(m,1H),7.37-7.43(m,2H),7.47-7.52(m,2H),7.57-7.59(m,1H)。實施例15A8-(芐氧基)-6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯在氬氣下，將200克（0.72摩爾）3-(芐氧基)-5-溴吡啶-2-胺、590克（3.58摩爾）2-氯乙酰乙酸乙酯和436克3A分子篩懸浮在6升乙醇中并在回流下沸騰72小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土濾出并濃縮。殘留物通過硅膠色譜法（石油醚:乙酸乙酯9:1，然后6:4）提純并濃縮產(chǎn)物餾分。這產(chǎn)生221克（理論值的79%）目標(biāo)化合物。LC-MS(方法4):Rt=1.31minMS(ESpos):m/z=389(M+H)+1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.36(t,3H),2.58(s,3H),4.32-4.41(m,2H),5.33(s,2H),7.28-7.32(m,1H),7.36-7.47(m,3H),7.49-7.54(m,2H),8.98(d,1H)。實施例16A8-(芐氧基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯在氬氣下，將105克（270毫摩爾）8-(芐氧基)-6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯實施例15A懸浮在4.2升1,4-二氧雜環(huán)己烷中，相繼加入135.4克（539毫摩爾，純度50%）三甲基環(huán)三硼氧烷、31.2克（27毫摩爾）四(三苯基膦)鈀(0)和78.3克（566毫摩爾）碳酸鉀并將該混合物在回流下攪拌8小時。將反應(yīng)混合物冷卻至RT，經(jīng)硅膠濾出沉淀物并將濾液濃縮。將殘留物溶解在二氯甲烷中并通過硅膠色譜法（二氯甲烷:乙酸乙酯=9:1）提純。這產(chǎn)生74克（理論值的84.6%；純度100%）目標(biāo)化合物。LC-MS(方法4):Rt=1.06minMS(ESpos):m/z=325(M+H)+1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.35(t,3H),2.34(br.s,3H),2.56(s,3H),4.31-4.38(m,2H),5.28(br.s,2H),6.99-7.01(m,1H),7.35-7.47(m,3H),7.49-7.54(m,2H),8.68-8.70(m,1H)。實施例17A8-羥基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯最初將74克（228毫摩爾）8-(芐氧基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯實施例16A裝在1254毫升二氯甲烷和251毫升乙醇中，并在氬氣下加入20.1克10%載鈀活性炭（被水潤濕50%）。該反應(yīng)混合物在室溫和大氣壓下氫化整夜。該反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土濾出并濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法（二氯甲烷:甲醇=95:5）提純。這產(chǎn)生50.4克（理論值的94%）目標(biāo)化合物。DCI-MS:(方法11)(ESpos):m/z=235.2(M+H)+1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.35(t,3H),2.27(s,3H),2.58(s,3H),4.30-4.38(m,2H),6.65(d,1H),8.59(s,1H),10.57(br.s,1H)。實施例18A8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯最初將20.00克（85.38毫摩爾）8-羥基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯實施例17A與19.44克（93.91毫摩爾）2,6-二氟芐基溴和61.20克（187.83毫摩爾）碳酸銫一起裝在1.18升DMF中并在60℃下攪拌5小時。將燒瓶內(nèi)容物倒入6.4升10%濃度的氯化鈉水溶液中，并用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)相用854毫升10%濃度的氯化鈉水溶液洗滌一次，干燥、蒸發(fā)并在高真空下在RT下干燥整夜。這產(chǎn)生28.2克（理論值的92%；純度大約90%）標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt=1.05minMS(ESpos):m/z=361.1(M+H)+1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.38(t,3H)；2.36(s,3H)；4.35(q,2H)；5.30(s,2H)；7.10(s,1H)；7.23(t,2H)；7.59(q,1H)；8.70(s,1H)。實施例19A8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸將220毫克8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（實施例20A；0.524毫摩爾，1當(dāng)量）溶解在7毫升THF/甲醇1:1中，加入2.6毫升1N氫氧化鋰水溶液（2.6毫摩爾，5當(dāng)量）并將該混合物在室溫下攪拌16小時。濃縮該反應(yīng)混合物，殘留物用1N鹽酸水溶液酸化。將所得固體攪拌，濾出，用水洗滌并在減壓下干燥。這產(chǎn)生120毫克標(biāo)題化合物（理論值的60%）。LC-MS(方法2):Rt=0.68minMS(ESpos):m/z=333.1(M+H)+1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.34(s,3H)；5.28(s,2H)；7.09(s,1H)；7.23(t,2H)；7.58(q,1H)；8.76(s,1H)；13.1(br.s,1H)。實施例20A2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟芐基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯最初將3.00克（12.81毫摩爾）8-羥基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯實施例17A、3.27克（14.1毫摩爾）2-(溴甲基)-1,3,4-三氟苯和9.18克（28.17毫摩爾）碳酸銫裝在183毫升無水DMF中并在升溫至60℃的油浴中加熱30分鐘。將大約1.8升水添加到反應(yīng)混合物中，將該混合物攪拌30分鐘并濾出固體，用水洗滌并在減壓下干燥。這產(chǎn)生5.07克標(biāo)題化合物（理論值的99%，純度大約96%）。LC-MS(方法2):Rt=1.14minMS(ESpos):m/z=379(M+H)+1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.35(t,3H)；2.36(s,3H)；2.55(s,3H；被DMSO信號疊加)；4.36(q,2H)；5.35(s,2H)；7.09(s,1H)；7.22–7.32(m,1H)；7.60–7.73(m,1H)；8.72(s,1H)。實施例21A2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟芐基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸將5.07克（12.87毫摩爾）2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟芐基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯實施例20A溶解在275毫升THF/甲醇（5/1）中，加入64.4毫升1N氫氧化鋰水溶液并將該混合物在40℃下攪拌3.5小時。在0℃下，該反應(yīng)混合物用6N鹽酸水溶液酸化至大約pH4并濃縮。濾出形成的固體，用水洗滌，并在減壓下干燥。這產(chǎn)生4.77克（理論值的98%；純度大約93%）標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt=0.72minMS(ESpos):m/z=351(M+H)+1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.37(s,3H)；2.54(s,3H；被DMSO信號疊加)；5.36(s,2H)；7.11(s,1H)；7.25–7.33(m,1H)；7.61–7.73(m,1H)；8.78(s,1H)；13.10(br.s,1H)。實施例22A3-氨基-4,4,4-三氟丁酸甲酯鹽酸鹽最初將1.5克3-氨基-4,4,4-三氟丁酸（9.55毫摩爾，1當(dāng)量）裝在已用氯化氫飽和的18毫升甲醇中并將該混合物在回流下攪拌4小時。然后將反應(yīng)溶液濃縮，用二氯甲烷反復(fù)蒸發(fā)并在減壓下干燥。這產(chǎn)生1.86克（理論值的94%）標(biāo)題化合物。DCI-MS(方法11):MS(ESpos):m/z=172(M-HCl+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.88-3.07(m,2H),3.69(s,3H),4.44-4.57(m,1H),9.10(brs,2H)。實施例23A2-氨基-4,4,4-三氟丁酸甲酯鹽酸鹽最初將1.186克（6.127毫摩爾）2-氨基-4,4,4-三氟丁酸鹽酸鹽(1:1)裝在已用氯化氫飽和的11.6毫升甲醇中并將該混合物在回流下攪拌4小時。將反應(yīng)溶液濃縮并在高真空下干燥。這產(chǎn)生1.275克目標(biāo)化合物（理論值的100%）。DCI-MS(方法11):MS(ESpos):m/z=172(M-HCl+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.90-3.08(m,2H),3.78(s,3H),3.41(t,1H),8.89(br.s,3H)。與實施例23A類似地通過使氯化氫在甲醇中與適當(dāng)?shù)氖惺郯被嵩谒龇磻?yīng)條件下反應(yīng)制備表1A中所示的實施例化合物：。實施例26A2,6-二甲基-8-(3-甲基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯將2.0克（8.5毫摩爾）8-羥基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯實施例17A溶解在122.3毫升DMF中，加入1.23毫升（9.4毫摩爾）1-碘-3-甲基-丁烷以及6.12克（18.8毫摩爾）碳酸銫。在60℃下攪拌40分鐘。向冷卻至室溫的反應(yīng)混合物中加入900毫升水，并且在室溫下攪拌1小時。濾出沉淀的固體，用水洗滌和在高真空下干燥。獲得2.25克（理論值的84%）的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法4):Rt=1.12minMS(ESpos):m/z=305(M+H)+。實施例27A2,6-二甲基-8-(3-甲基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸將2.25克（7.4毫摩爾）2,6-二甲基-8-(3-甲基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯實施例26A溶解在157毫升THF/甲醇（5：1）中，加入37毫升（37毫摩爾）1N氫氧化鋰水溶液并將該反應(yīng)混合物在室溫下經(jīng)周末攪拌。然后冷卻至0℃，該反應(yīng)混合物用6N鹽酸水溶液酸化至pH4。并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上去除有機(jī)溶劑。濾出沉淀的固體，用水洗滌和在高真空下干燥。獲得1.64克（理論值的80%）的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt=0.71minMS(ESpos):m/z=227(M+H)+。實施例28A8-[(2-氟-6-甲氧基芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯將710毫克（3.03毫摩爾）來自實施例17A的8-羥基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯、730毫克（3.33毫摩爾）2-(溴甲基)-1-氟-3-甲氧基苯和2.2克（6.66毫摩爾）碳酸銫預(yù)先放置在43.4毫升DMF中，并且在預(yù)加熱至60℃的油浴中加熱30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入水中，并且攪拌60分鐘。抽吸生成的固體，很好地用水洗滌，并且在高真空中干燥。獲得859毫克（理論值的72%；純度94%）的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt=1.10minMS(ESpos):m/z=373(M+H)+。實施例29A8-[(2-氟-6-甲氧基芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸將859毫克（2.17毫摩爾，94%）來自實施例28A的8-[(2-氟-6-甲氧基芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯溶解于46.8毫升THF/甲醇（5/1）中，加入10.84毫升（10.84毫摩爾）1N氫氧化鋰水溶液并將該混合物在室溫下攪拌整夜。將該反應(yīng)溶液用1N鹽酸水溶液酸化，并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸餾出有機(jī)溶劑。濾出生成的沉淀物，用水洗滌和在高真空下干燥。獲得785毫克（理論值的98%；純度94%）的目標(biāo)化合物。LC-MS(方法2):Rt=0.78minMS(ESpos):m/z=345(M+H)+。實施例化合物:實施例1消旋-[({8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基](4-氟苯基)乙酸甲酯在氬氣下，將750毫克8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸實施例3A（2.36毫摩爾，1當(dāng)量）懸浮在15毫升DMF中，并相繼加入1.13克氟硼酸(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲基氨基甲基鎓（TBTU，3.54毫摩爾，1.5當(dāng)量）、1.3毫升4-甲基嗎啉（1.19克，11.78毫摩爾，5當(dāng)量）和517毫克氨基(4-氟苯基)乙酸甲酯（2.83毫摩爾，1.2當(dāng)量，根據(jù)Merck和Co.,Inc專利：US5691336A1,1997制備）。該混合物在室溫下攪拌整夜，然后加入大約150毫升水。濾出所得固體，用水和用少量二乙醚充分洗滌并在減壓下干燥。這產(chǎn)生990毫克（理論值的84%；純度：97%）標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt=1.04minMS(ESpos):m/z=484.2(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.68(s,3H),5.31(s,2H),5.69(d,1H),6.95(t,1H),7.03(d,1H),7.19-7.29(m,4H),7.53-7.63(m,3H),8.53(d,1H),8.72(d,1H),[更多信號隱藏在DMSO峰下]。通過使8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸（實施例3A）與如上所述制備或可購得的適當(dāng)?shù)陌罚?.0-1.5當(dāng)量）和4-甲基嗎啉（2-6當(dāng)量）在一般操作程序1中描述的反應(yīng)條件下反應(yīng)，制備表1中所示的實施例。反應(yīng)混合物的示例性后處理：將水添加到反應(yīng)溶液中，并將所得沉淀物攪拌另外0.5-1.0小時，濾出,用水充分洗滌并在高真空下干燥整夜。或者，將沉淀物或粗制反應(yīng)混合物稀釋（水/THF），直接通過制備HPLC（RP18柱，流動相：乙腈/水梯度，添加0.1%TFA或0.1%甲酸）進(jìn)一步提純并在高真空下干燥整夜。如果適當(dāng)，將在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮的餾分置于二氯甲烷中并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次。合并的水相用二氯甲烷再萃取兩次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮?；蛘撸摲磻?yīng)溶液用二氯甲烷稀釋。該反應(yīng)溶液然后用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，用水洗滌一次并用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。殘留物在硅膠柱上提純（流動相:環(huán)己烷/乙酸乙酯梯度或二氯甲烷/甲醇梯度）。1)根據(jù)Soler,Francoise；Poujade,Christele；Evers,Michel；Carry,Jean-Christophe；Henin,Yvette；等人；JournalofMedicinalChemistry,1996,vol.39,1069-1083制備胺。實施例17消旋-3-[({8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-4,4,4-三氟丁酸甲酯最初將750毫克8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸實施例3A（2.36毫摩爾，1當(dāng)量）裝在15毫升DMF中并相繼加入2.24克六氟磷酸N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷胺鎓（methanaminium）（HATU，5.89毫摩爾，2.5當(dāng)量）和1.03毫升N,N-二異丙基乙胺（0.76g,5.89毫摩爾，2.5當(dāng)量）。將該混合物在60℃下攪拌20分鐘，加入0.98克3-氨基-4,4,4-三氟丁酸甲酯鹽酸鹽（實施例22A,4.71毫摩爾，2當(dāng)量）并將該混合物在60℃下攪拌整夜。然后將該混合物添加到120毫升水中并在室溫下攪拌30分鐘。濾出沉淀的固體，用6毫升二乙醚洗滌并在減壓下干燥。殘留物隨后在硅膠柱（流動相：二氯甲烷/乙酸乙酯10:1）上提純。這產(chǎn)生0.32克（理論值的29%）標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt=0.98minMS(ESpos):m/z=472.2(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.46(s,3H),2.85-3.03(m,2H),3.64(s,3H),5.16-5.27(m,1H),5.32(s,2H),6.99(t,1H),7.05(d,1H),7.19-7.27(m,2H),7.54-7.64(m,1H),8.45(d,1H),8.53(d,1H)。實施例18ent-N-({8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)-正亮氨酸甲酯（對映體A）實施例8（2克）通過在手性相上的制備分離法[柱：DaicelChiralpakAD-H,5μm,250x20mm,流動相：乙醇，流速15ml/min,45℃；檢測：220nm]分離成對映體。產(chǎn)量：0.96克（97%純，99%ee）。對映體A:Rt=19.12min[ChiralpakAD-H,5μm,250x4.6mm,流動相：乙醇；流速1.0ml/min；45℃；檢測：220nm]。實施例19ent-N-({8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)-正亮氨酸甲酯（對映體B）實施例8（2克）通過在手性相上的制備分離法[柱：DaicelChiralpakAD-H,5μm,250x20mm,流動相：乙醇，流速15ml/min,45℃；檢測：220nm]分離成對映體。產(chǎn)量：1.06克（97%純，99%ee）.對映體B:Rt=40.97min[ChiralpakAD-H,5μm,250x4.6mm,流動相：乙醇；流速1.0ml/min；45℃；檢測：220nm]。實施例208-({[8-(環(huán)己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)辛酸將67毫克8-({[8-(環(huán)己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}-氨基)辛酸甲酯實施例16（0.15毫摩爾，1當(dāng)量）溶解在2.5毫升THF中，并加入0.3毫升1M氫氧化鋰水溶液（0.3毫摩爾，2當(dāng)量）。該混合物在室溫下攪拌整夜，然后用1M鹽酸水溶液酸化并濃縮。將殘留物溶解在甲醇/乙腈中并通過制備HPLC（RP18柱，流動相：乙腈/水梯度，添加0.1%甲酸）提純。這產(chǎn)生22毫克（理論值的34%；純度：100%）的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt=0.94minMS(ESpos):m/z=430.2(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.02-1.15(m,2H),1.21-1.39(m,8H),1.46-1.59(m,4H),1.61-1.76(m,3H),1.77-1.91(m,3H),2.20(t,2H),2.53(s,3H),3.95(d,2H),6.76(d,1H),6.85(t,1H),7.83(t,1H),8.52(d,1H),11.94(s,1H),[更多信號隱藏在溶劑峰下方]。實施例218-[({8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]辛酸類似于實施例20，使50毫克8-[({8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)-氨基]辛酸甲酯實施例15（0.11毫摩爾，1當(dāng)量）與0.5毫升1M氫氧化鋰水溶液（0.53毫摩爾，5當(dāng)量）反應(yīng)并后處理。這產(chǎn)生25毫克（理論值的47%；純度：92%）標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt=0.87minMS(ESpos):m/z=460.1(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.24-1.38(m,6H),1.45-1.60(m,4H),2.20(t,2H),5.30(s,2H),6.92(t,1H),6.99(d,1H),7.23(t,2H),7.53-7.63(m,1H),7.86(t,1H),8.59(d,1H),11.89-12.00(m,1H),[更多信號隱藏在溶劑峰下方]。實施例226-({[8-(環(huán)己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)己酸最初裝入18毫克6-氨基己酸甲酯鹽酸鹽（0.1毫摩爾，1.0當(dāng)量）并相繼加入在0.3毫升DMSO中的29毫克8-(環(huán)己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸實施例6A（0.1毫摩爾，1當(dāng)量）、在0.3毫升DMSO中的41.7毫克氟硼酸(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲基氨基甲基鎓（TBTU，0.13毫摩爾，1.3當(dāng)量）和26毫克N,N-二異丙基乙胺（0.2毫摩爾，2當(dāng)量）。將該混合物在室溫下?lián)u振整夜，加入0.4毫升2N氫氧化鈉水溶液并將該混合物在室溫下再搖振整夜。然后蒸發(fā)溶劑，該混合物通過制備HPLC（方法10）提純。這產(chǎn)生11毫克（理論值的26%；純度：100%）標(biāo)題化合物。LC-MS(方法5):Rt=0.90minMS(ESpos):m/z=402.8(M+H)+。實施例23N-({8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)正亮氨酸鹽酸鹽將890毫克N-({8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)-D-正亮氨酸甲酯實施例19（2毫摩爾，1當(dāng)量）溶解在16毫升THF/甲醇（1:1）中，加入10毫升1N氫氧化鋰水溶液（10毫摩爾，5當(dāng)量）并將該混合物在45℃下攪拌2小時。在冰冷卻下，然后使用6N鹽酸水溶液將該混合物調(diào)節(jié)至pH5-6，并在減壓下除去有機(jī)溶劑。將一定量水添加到所得殘留物中，該混合物用二氯甲烷/甲醇=100:5反復(fù)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。所得殘留物在高真空下干燥。這產(chǎn)生844毫克（理論值的95%；純度：98%）標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt=0.89minMS(ESpos):m/z=432.3(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.89(t,3H),1.26-1.45(m,4H),1.72-1.92(m,2H),2.58(s,3H),4.38-4.46(m,1H),5.39(s,2H),7.25(t,3H),7.31-7.45(br.s,1H),7.55-7.65(m,1H),8.48(br.s,1H),8.60(d,1H),12.79(br.s,1H)。實施例24反式-4-{[({8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}環(huán)己烷甲酸甲酯在氬氣下，將125毫克8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸實施例19A（0.38毫摩爾，1當(dāng)量）懸浮在2.4毫升DMF中，并相繼加入181毫克氟硼酸(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲基氨基甲基鎓（TBTU，0.56毫摩爾，1.5當(dāng)量）、0.21毫升4-甲基嗎啉（190毫克，1.88毫摩爾，5當(dāng)量）和94毫克反式-4-(氨基甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯鹽酸鹽（0.45毫摩爾，1.2當(dāng)量）。將該混合物在室溫下攪拌整夜，稀釋（水/THF）并直接通過制備HPLC（RP18柱，流動相：乙腈/水梯度，添加0.1%TFA）提純。將在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮的餾分置于二氯甲烷中并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次。合并的水相用二氯甲烷再萃取兩次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。這產(chǎn)生144毫克（理論值的75%；純度：95%）標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt=0.92minMS(ESpos):m/z=486.3(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.92-1.09(m,2H),1.20-1.40(m,2H),1.47-1.61(m,1H),1.64–1.97(m,5H),2.31(s,3H),3.18(t,2H),3.58(s,3H),5.28(s,2H),6.89(s,1H),7.19-7.28(m,2H),7.53-7.63(m,1H),8.34(t,1H),8.41(s,1H),[更多信號隱藏在DMSO峰下]。實施例25反式-4-{[({8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}環(huán)己烷甲酸將131毫克反式-4-{[({8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}環(huán)己烷甲酸甲酯實施例24（0.26毫摩爾，1當(dāng)量）溶解在5.5毫升THF/甲醇（5:1）中，加入1.28毫升1N氫氧化鋰水溶液（1.28毫摩爾，5當(dāng)量）并將該混合物在室溫下攪拌4小時。在冰冷卻下，使用1N鹽酸水溶液將該混合物調(diào)節(jié)至pH4，并蒸發(fā)有機(jī)溶劑。所得殘留物用二氯甲烷萃取三次。合并的有機(jī)相用水洗滌一次，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將殘留物置于二氯甲烷，每次與1毫升甲酸混合并再濃縮，這重復(fù)三次。粗產(chǎn)物通過厚層色譜法（流動相：二氯甲烷/異丙醇=10/1）提純。這產(chǎn)生37毫克（理論值的30%）標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt=0.79minMS(ESpos):m/z=472.3(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.92-1.09(m,2H),1.22-1.38(m,2H),1.46-1.60(m,1H),1.78–1.96(m,4H),2.10-2.20(m,1H),2.31(s,3H),3.18(t,2H),5.28(s,2H),6.90(s,1H),7.19-7.28(m,2H),7.54-7.63(m,1H),8.34(t,1H),8.41(s,1H),[更多信號隱藏在DMSO峰下]。實施例26消旋-N-({8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)-6,6,6-三氟正亮氨酸三氟乙酸鹽將150毫克（0.27毫摩爾，純度92%）來自實施例12的消旋-N-({8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)-6,6,6-三氟正亮氨酸甲酯溶解在5.7毫升THF/甲醇（5:1）中，加入1.34毫升（1.34毫摩爾）1N氫氧化鋰水溶液，并且在室溫下攪拌整夜。向該反應(yīng)混合物中加入少許水和TFA，并且借助制備HLPC（RP18柱，流動相：乙腈/水梯度，添加0.1%TFA）純化。獲得160毫克（理論值的89%；純度：92%）標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt=0.94minMS(ESpos):m/z=500(M-TFA+H)+。類似于實施例26，制備示于表2中的實施例化合物，其中使相應(yīng)的酯與氫氧化鋰在所述條件下反應(yīng)：。實施例29反式-4-[({[2,6-二甲基-8-(3-甲基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]環(huán)己烷甲酸甲酯將50毫克（0.18毫摩爾）來自實施例27A的2,6-二甲基-8-(2-甲基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、87毫克（0.27毫摩爾）氟硼酸(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲基氨基甲基鎓（TBTU）和0.1毫升（0.91毫摩爾）4-甲基嗎啉預(yù)先放置在1.2毫升DMF中，在室溫下加入45毫克（0.22毫摩爾）反式-4-(氨基甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯-鹽酸鹽，并且在室溫下攪拌整夜。將該反應(yīng)溶液用TFA稀釋，并且借助制備HPLC（RP18柱，流動相：乙腈/水梯度，添加0.1%TFA）純化。濃縮含產(chǎn)物的部分，殘留物置于二氯甲烷中，并且用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌。用二氯甲烷萃取水相兩次。合并的有機(jī)相經(jīng)由硫酸鈉干燥、過濾，并且濃縮。再次借助制備薄層色譜法純化（流動相：二氯甲烷/己醇=40/1）產(chǎn)物。獲得24毫克（理論值的31%）標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt=0.96minMS(ESpos):m/z=430(M+H)+。實施例30反式-4-{[({8-[(2-氟-6-甲氧基芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}環(huán)己烷甲酸甲酯將50毫克（0.14毫摩爾；純度93%）來自實施例29A的8-[(2-氟-6-甲氧基芐基)氧基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸與57毫克（0.15毫摩爾）HATU和0.12毫升（0.68毫摩爾）N,N-二異丙基乙胺預(yù)先放置在0.9毫升DMF中，在室溫下攪拌20分鐘，然后加入31毫克（0.15毫摩爾）反式-4-(氨基甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯-鹽酸鹽，并且在室溫下攪拌整夜。將該反應(yīng)溶液用水/TFA稀釋，并且借助制備HPLC（RP18柱，流動相：乙腈/水梯度，添加0.1%TFA）純化。濃縮含產(chǎn)物的部分，殘留物置于二氯甲烷中，并且用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次。用二氯甲烷萃取合并的水相兩次。合并的有機(jī)相經(jīng)由硫酸鈉干燥、過濾，并且濃縮。獲得44毫克（理論值的64%）目標(biāo)化合物。LC-MS(方法2):Rt=0.91minMS(ESpos):m/z=498(M+H)+。實施例316-氯-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基-N-[(3R)-2-氧代四氫呋喃-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺將80毫克（0.23毫摩爾）來自實施例11A的6-氯-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、109毫克（0.34毫摩爾）氟硼酸(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲基氨基甲基鎓（TBTU）和0.12毫升（1.13毫摩爾）4-甲基嗎啉預(yù)先放置在1毫升DMF中，在室溫下攪拌10分鐘，加入47毫克（0.34毫摩爾）(3R)-3-氨基二氫呋喃-2(3H)-酮-鹽酸鹽，并且在室溫下攪拌整夜。將反應(yīng)溶液倒入約20毫升水中，并且攪拌約30分鐘。過濾出生成的固體，很好地用水（200毫升）和少量DMF洗滌，并且在高真空下干燥。將該固體借助制備HPLC（RP18柱，流動相：乙腈/水梯度，添加0.05%甲酸）純化。濃縮的部分置于二氯甲烷中，并且用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次。用二氯甲烷萃取合并的水相兩次。合并的有機(jī)相經(jīng)由硫酸鈉干燥、過濾，并且濃縮。獲得58毫克（理論值的54%；純度92%）目標(biāo)化合物。LC-MS(方法2):Rt=0.97minMS(ESpos):m/z=436(M+H)+。實施例32消旋-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-N-(5,5-二甲基-2-氧代四氫呋喃-3-基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺將180毫克（0.53毫摩爾）來自實施例19A的8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、220毫克（0.58毫摩爾）HATU和0.46毫升（2.63毫摩爾）N,N-二異丙基乙胺預(yù)先放置在3.3毫升DMF中，在室溫下攪拌20分鐘，加入96毫克（0.58毫摩爾）消旋-3-氨基-5,5-二甲基二氫呋喃-2(3H)-酮-鹽酸鹽。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌整夜。將該反應(yīng)溶液借助制備HPLC（C18柱，流動相：乙腈/水梯度，添加0.1%甲酸）純化。濃縮產(chǎn)物部分。殘留物置于二氯甲烷中，并且用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌。用二氯甲烷萃取合并的水相兩次。合并的有機(jī)相經(jīng)由硫酸鈉干燥、過濾、濃縮和凍干。獲得139毫克（理論值的60%）目標(biāo)化合物。LC-MS(方法2):Rt=0.85minMS(ESpos):m/z=444(M+H)+。實施例336-氯-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基-N-[(3S)-2-氧代四氫呋喃-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺將80毫克（0.22毫摩爾）來自實施例11A的6-氯-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、92毫克（0.24毫摩爾）HATU和0.19毫升（1.10毫摩爾）N,N-二異丙基乙胺預(yù)先放置在1.4毫升DMF中，在室溫下攪拌20分鐘，加入44毫克（0.24毫摩爾）(3S)-3-氨基二氫呋喃-2(3H)-酮-氫溴酸鹽。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌整夜。將該反應(yīng)溶液借助制備HPLC（C18柱，流動相：乙腈/水梯度，添加0.1%甲酸）純化。濃縮產(chǎn)物部分。殘留物置于二氯甲烷中，并且用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次。用二氯甲烷萃取合并的水相兩次。合并的有機(jī)相經(jīng)由硫酸鈉干燥、濃縮和凍干。獲得71毫克（理論值的73%）目標(biāo)化合物。LC-MS(方法2):Rt=0.95minMS(ESpos):m/z=436(M+H)+。實施例345-(2-{[({8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡唑-2-甲酸甲酯將100毫克（0.30毫摩爾）來自實施例19A的8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、137毫克（0.36毫摩爾）HATU和194毫克（1.51毫摩爾）N,N-二異丙基乙胺預(yù)先放置在2.3毫升DMF中，在室溫下攪拌10分鐘。隨后加入121毫克（0.45毫摩爾）5-[2-(氨基甲基)苯基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯鹽酸鹽，并且在室溫下攪拌整夜。將該反應(yīng)混合物借助制備HPLC（PR-C18，流動相：乙腈/水梯度，添加0.05%甲酸）純化。獲得101毫克（理論值的62%）標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt=0.93minMS(ESpos):m/z=546(M+H)+。實施例355-(2-{[({8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡唑-2-甲酸將60毫克（0.13毫摩爾）來自實施例34的5-(2-{[({8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡唑-2-甲酸甲酯和9毫克（0.379毫摩爾）氫氧化鋰預(yù)先放置在1毫升四氫呋喃和0.2毫升甲醇中，在室溫下攪拌3小時。隨后加入50微升水，并且在室溫下攪拌整夜和然后在40℃下攪拌10小時。將反應(yīng)混合物用100微升甲酸酸化，并且借助制備HPLC（PR-C18，流動相：乙腈/水梯度，添加0.05%甲酸）純化。獲得51毫克（理論值的76%）標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt=0.86minMS(ESpos):m/z=532(M+H)+。實施例363-{[({8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}金剛烷-1-甲酸甲酯將159毫克（0.48毫摩爾）來自實施例19A的8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、218毫克（0.57毫摩爾）HATU和308毫克（2.39毫摩爾）N,N-二異丙基乙胺預(yù)先放置在3.5毫升DMF中，在室溫下攪拌10分鐘。隨后加入溶解于1毫升DMF中的160毫克（0.72毫摩爾）3-(氨基甲基)金剛烷-1-甲酸甲酯（可以由相應(yīng)的羧酸通過標(biāo)準(zhǔn)方法合成，例如與過量的2N氯化氫在甲醇/二噁烷（1/1）中回流，在真空中濃縮和從飽和的氫氧化鈉水溶液中萃取。相應(yīng)的羧酸是文獻(xiàn)已知的：S.Horvat等，JournalofMedicinalChemistry，2006，49(11)，3136-3142），并且在室溫下攪拌整夜。將該反應(yīng)混合物借助制備HPLC（PR-C18，流動相：乙腈/水梯度，添加0.05%甲酸）純化。獲得219毫克（理論值的85%）標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt=1.05minMS(ESpos):m/z=538(M+H)+。實施例373-{[({8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}金剛烷-1-甲酸將166毫克（0.31毫摩爾）來自實施例36的3-{[({8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}金剛烷-1-甲酸甲酯和22毫克（0.93毫摩爾）氫氧化鋰預(yù)先放置在2.5毫升四氫呋喃和0.5毫升甲醇中，在室溫下攪拌3小時。隨后加入100微升水，并且在室溫下攪拌整夜和然后在40℃下攪拌10小時。將反應(yīng)混合物用100微升甲酸酸化，并且借助制備HPLC（PR-C18，流動相：乙腈/水梯度，添加0.05%甲酸）純化。獲得67毫克（理論值的42%）標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt=0.93minMS(ESpos):m/z=524(M+H)+。B.藥理活性的評估使用下列縮寫：ATP三磷酸腺苷Brij35聚氧乙烯(23)十二烷基醚BSA牛血清白蛋白DTT二硫蘇糖醇TEA三乙醇胺。可以在下列檢測中顯示本發(fā)明的化合物的藥理作用：B-1.通過PPi的檢測測量sGC酶活性可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）在刺激時將GTP轉(zhuǎn)化成cGMP和焦磷酸鹽（PPi）。借助WO2008/061626中描述的方法檢測PPi。該試驗中產(chǎn)生的信號隨反應(yīng)進(jìn)行提高并充當(dāng)sGC酶活性的衡量標(biāo)準(zhǔn)。借助PPi參考曲線，該酶可以以已知方式表征，例如在轉(zhuǎn)化速率、可刺激性或米氏常數(shù)方面。該試驗的實施為了進(jìn)行該試驗，最初將29微升酶溶液（0-10nM可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（根據(jù)H?nicka等人,JournalofMolecularMedicine77(1999)14-23制備），在50mMTEA、2mM氯化鎂、0.1%BSA(fractionV)、0.005%Brij35中，pH7.5）引入微板中，并加入1微升刺激物溶液（0-10μM5-氨基-3-(4-嗎啉基)-1,2,3-噁二唑鹽酸鹽,SIN-1,Merck在DMSO中）。該混合物在室溫下培養(yǎng)10分鐘。加入20微升檢測混合物（1.2nM熒火蟲熒光素酶（PhotinuspyralisLuziferase,Promega）、29μM脫氫熒光素（根據(jù)Bitler&McElroy,Arch.Biochem.Biophys.72(1957)358制備）、122μM熒光素(Promega)、153μMATP(Sigma)和0.4mMDTT(Sigma)，在50mMTEA、2mM氯化鎂、0.1%BSA(fractionV)、0.005%Brij35中，pH7.5）。通過添加20微升底物溶液（1.25mM5’-三磷酸鳥苷(Sigma)，在50mMTEA、2mM氯化鎂、0.1%BSA(fractionV)、0.005%Brij35中，pH7.5），啟動酶反應(yīng)并在光度計中連續(xù)測量。B-2.對重組鳥苷酸環(huán)化酶報告細(xì)胞系的作用如F.Wunder等人,Anal.Biochem.339,104-112(2005)中所述在重組鳥苷酸環(huán)化酶報告細(xì)胞系上測定本發(fā)明的化合物的細(xì)胞作用。本發(fā)明的化合物的代表性MEC值（MEC=最低有效濃度）顯示在下表中：。B-3.體外血管舒張作用將兔子在頸背上敲昏并放血。取出主動脈，除去粘附組織，分離成1.5毫米寬的環(huán)，并在預(yù)加載下獨立地置于5毫升器官浴槽中，該器官浴槽含有具有下列組成（在每種情況下為mM）的37℃的Carbogen加氣的Krebs-Henseleit溶液：氯化鈉:119；氯化鉀:4.8；二水合氯化鈣:1；七水合硫酸鎂:1.4；磷酸二氫鉀:1.2；碳酸氫鈉:25；葡萄糖:10。用StathamUC2-Zellen記錄收縮力，經(jīng)由A/D轉(zhuǎn)換器（DAS-1802HC,KeithleyInstrumentsMunich）放大并數(shù)字化，并行記錄在連續(xù)在線記錄器上。為了產(chǎn)生收縮，將苯腎上腺素以遞增濃度累積添加到該浴槽中。在幾個控制周期后，在各后繼流程中以遞增劑量加入試驗物質(zhì)并將收縮水平與在前一個流程中實現(xiàn)的收縮水平比較。這用于計算將控制值降低50%所需的濃度（IC50值）。標(biāo)準(zhǔn)施加體積為5微升，浴溶液中的DMSO比例相當(dāng)于0.1%。B-4.麻醉大鼠的血壓測量用戊硫代巴比妥（100mg/kgi.p.）將體重300-350克的雄性Wistar大鼠麻醉。在氣管切開術(shù)后，在股動脈中插入用于測量血壓的導(dǎo)管。受試物質(zhì)以溶液形式通過管飼法經(jīng)口給藥或經(jīng)股靜脈在靜脈內(nèi)給藥（Stasch等人Br.J.Pharmacol.2002；135：344-355）。B-5.清醒的自發(fā)性高血壓大鼠的無線電遙測血壓測量對下述清醒大鼠的血壓測量使用來自DATASCIENCESINTERNATIONALDSI,USA公司的市售遙測系統(tǒng)。該系統(tǒng)由3個主要部件構(gòu)成：-可植入發(fā)射器（Physiotel?遙測發(fā)射器）-接收器（Physiotel?接收器），其經(jīng)多路轉(zhuǎn)換器（DSIDataExchangeMatrix）連向-數(shù)據(jù)采集計算機(jī)。該遙測系統(tǒng)提供清醒動物在它們的常見生活空間中的血壓、心率和身體活動的連續(xù)采集。動物材料對體重>200克的成年雌性、自發(fā)性高血壓大鼠（SHROkamoto）進(jìn)行研究。來自O(shè)kamotoKyotoSchoolofMedicine,1963的SHR/NCrl由血壓極大提高的雄性WistarKyoto大鼠和血壓略微提高的雌性大鼠雜交而得，并在F13中運送至U.S.NationalInstitutesofHealth。在發(fā)射器植入后，將實驗動物單獨飼養(yǎng)在Type3Macrolon籠子中。它們可隨意獲得標(biāo)準(zhǔn)飼料和水。在早晨06:00小時和在夜晚19:00小時通過室內(nèi)照明輪換實驗室中的日夜節(jié)律。發(fā)射器植入在初次試驗前的至少14天，在實驗動物中在無菌條件下手術(shù)植入所用TA11PA–C40遙測發(fā)射器。在傷口愈合和植入物并入后，帶有這種儀器的動物可以再使用。為了植入，用戊巴比妥（Nembutal，Sanofi：50mg/kgi.p.）將禁食動物麻醉并在腹部的寬面積上刮毛和消毒。在沿白線打開腹腔后，在分叉點上方沿顱骨方向?qū)⒃撓到y(tǒng)的充滿液體的測量導(dǎo)管插入降主動脈中并用組織粘合劑（VetBonDTM,3M）固定。將發(fā)射器外殼在腹膜內(nèi)固定到腹壁肌肉系統(tǒng)上并逐層閉合傷口。手術(shù)后，施加抗生素以防止感染（TardomyocelCOMPBayer1ml/kgs.c.）。物質(zhì)和溶液除非另行描述，受試物質(zhì)在每種情況下通過胃管經(jīng)口給予一組動物（n=6）。對應(yīng)于5毫升/千克體重的用量，將受試物質(zhì)溶解在合適的溶劑混合物中或懸浮在0.5%Tylose中。用溶劑處理的一組動物用作對照。試驗程序為24個動物構(gòu)造該遙測裝置。各試驗記錄在試驗號下（V年月日）。生活在該裝置中的帶有儀器的大鼠各自配備它們專有的接收天線（1010Receiver,DSI）。植入的發(fā)射器可通過內(nèi)置磁開關(guān)從外激活。在試驗開始時，將它們切換至發(fā)射。可通過數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)（DataquestTMA.R.T.forWINDOWS,DSI）在線記錄發(fā)射的信號并適當(dāng)加工。數(shù)據(jù)在每種情況下儲存在為此打開的文件夾中，并帶有試驗號。在標(biāo)準(zhǔn)程序中，下列這些在每種情況下測量10秒：收縮血壓（SBP）舒張血壓（DBP）平均動脈壓（MAP）心率（HR）活動力（ACT）。在計算機(jī)控制下以5分鐘為間隔重復(fù)記錄測量值。在圖表中用當(dāng)前測得的氣壓（AmbientPressureReferenceMonitor；APR-1）校正作為絕對值記錄的源數(shù)據(jù)并儲存為獨立數(shù)據(jù)?？梢栽谥圃焐蹋―SI）的大量文件中找到進(jìn)一步技術(shù)細(xì)節(jié)。除非另行描述，在試驗日在09:00小時施用受試物質(zhì)。在施用后，測量上述參數(shù)24小時。評測在試驗結(jié)束后，所記錄的各獨立數(shù)據(jù)用分析軟件（DATAQUESTTMA.R.T.TMANALYSIS）分類。在此取施用前兩小時作為空白值，以使所選數(shù)據(jù)集包含從試驗日的07:00小時到第二天的09:00小時的時期。通過平均值測定（15分鐘平均值）對可預(yù)設(shè)的時間平滑數(shù)據(jù)并作為文本文件轉(zhuǎn)移到儲存介質(zhì)中。將預(yù)分類和壓縮的測量值轉(zhuǎn)移到Excel模板中并以表格形式呈現(xiàn)。每個試驗日將記錄的數(shù)據(jù)儲存在帶有試驗號的專用文件夾中。結(jié)果和試驗程序歸檔在文件夾中，以紙件形式憑數(shù)字分類。文獻(xiàn)KlausWitte,KaiHu,JohannaSwiatek,ClaudiaMüssig,GeorgErtl和Bj?rnLemmer:Experimentalheartfailureinrats:effectsoncardiovascularcircadianrhythmsandonmyocardialβ-adrenergicsignaling.CardiovascRes47(2):203-405,2000；KozoOkamoto:Spontaneoushypertensioninrats.IntRevExpPathol7:227-270,1969；MaartenvandenBuuse:CircadianRhythmsofBloodPressure,HeartRate,andLocomotorActivityinSpontaneouslyHypertensiveRatsasMeasuredwithRadio-Telemetry.Physiology&Behavior55(4):783-787,1994。C.藥物組合物的示例性實施方案本發(fā)明的化合物可以以下列方式轉(zhuǎn)化成藥物制品：片劑:組成:100毫克本發(fā)明的化合物、50毫克乳糖（一水合物）、50毫克玉米淀粉（天然）、10毫克聚乙烯基吡咯烷酮（PVP25）（來自BASF,Ludwigshafen,Germany）和2毫克硬脂酸鎂。片劑重量212毫克，直徑8毫米，曲率半徑12毫米。生產(chǎn):本發(fā)明的化合物、乳糖和淀粉的混合物用5%濃度的PVP水溶液（m/m）造粒。將顆粒干燥，然后與硬脂酸鎂混合5分鐘。在常規(guī)壓片機(jī)中壓制這種混合物（關(guān)于片劑樣式，見上文）。用于壓制的指導(dǎo)壓縮力為15kN?？煽诜幕鞈覄?組成:1000毫克本發(fā)明的化合物、1000毫克乙醇（96%）、400毫克Rhodigel?（來自FMC,Pennsylvania,USA的黃原膠）和99克水。10毫升口服混懸劑相當(dāng)于單劑100毫克本發(fā)明的化合物。生產(chǎn):將Rhodigel懸浮在乙醇中，將本發(fā)明的化合物添加到該懸浮液中。在攪拌的同時加入水。將該混合物攪拌大約6小時，直至Rhodigel的溶脹完全?？煽诜娜芤?組成:500毫克本發(fā)明的化合物、2.5克聚山梨醇酯和97克聚乙二醇400。20克口服溶液相當(dāng)于單劑100毫克本發(fā)明的化合物。生產(chǎn):將本發(fā)明的化合物在攪拌下懸浮在聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中。繼續(xù)攪拌過程直至本發(fā)明的化合物完全溶解。i.v.溶液:將本發(fā)明的化合物以低于飽和溶解度的濃度溶解在生理容許的溶劑（例如等滲鹽水、5%葡萄糖溶液和/或30%PEG400溶液）中。所得溶液通過過濾滅菌并用于灌裝無菌和無熱原的注射容器。