本發(fā)明涉及晶型藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
，特別涉及一種2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的晶型及其制備方法和藥物組合物。
背景技術(shù)：
：2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸(Verinurad)，結(jié)構(gòu)如式I所示，英文名稱：Propanoicacid,2-[[3-(4-cyano-1-naphthalenyl)-4-pyridinyl]thio]-2-methyl。CAS號(hào)：1352792-74-5，分子式：C20H16N2O2S，是ArdeaBiosciences公司在抗病毒藥物REDA806的基礎(chǔ)上發(fā)展而來的新一代更加優(yōu)異的URAT1抑制劑，可以有效促進(jìn)尿酸排泄，從而治療高尿酸血癥的通風(fēng)患者。專利申請(qǐng)?zhí)枮镃N201180029484.7的中國專利保護(hù)了2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸、其鹽、組合物的結(jié)構(gòu)和合成路線以及它們?cè)诟吣蛩嵬达L(fēng)中的新用途。申請(qǐng)?zhí)枮镃N201280065915.X的中國專利又公開了2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸、其鹽以及組合物在高尿酸痛風(fēng)中的新用途。申請(qǐng)?zhí)枮?01410141662.0的中國專利也公開了2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸及其衍生物，組合物的結(jié)構(gòu)以及它們?cè)诟吣蛩嵬达L(fēng)中的新用途，并公開了合成2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的兩個(gè)關(guān)鍵中間體結(jié)構(gòu)2-((3-(-4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)-硫基)-2-甲基丙酸乙酯和2-((3-溴吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸乙酯。多晶型現(xiàn)象是指同一化合物通過控制其不同的生成條件，可形成兩種或兩種以上的分子空間排列方式，從而產(chǎn)生不同的固體結(jié)晶的現(xiàn)象，同一化合物的不同晶型，其化學(xué)組成相同，但微觀晶體結(jié)構(gòu)不同，因而導(dǎo)致它們?cè)谕庥^形態(tài)、理化性質(zhì)和生物活性上存在差異。多晶型現(xiàn)象直接影響藥物的制劑加工性能，并且會(huì)影響藥物的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度，進(jìn)而影響到藥物的質(zhì)量、安全性、有效性及其應(yīng)用。因此，在藥品研發(fā)中，應(yīng)全面考慮藥品的多晶型問題。然而，關(guān)于2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸(Verinurad)的晶型研究未見報(bào)導(dǎo)。因此，開發(fā)一種高純度2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的穩(wěn)定晶型是非常必要的。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：有鑒于此，本發(fā)明提供了一種2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的晶型及其制備方法和藥物組合物。該晶型純度高，穩(wěn)定性良好，不易潮解，且引濕性低；制備工藝過程簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：本發(fā)明提供了一種2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的晶型，晶型的X-射線衍射圖譜在2θ值為9.7°±0.2°、15.2°±0.2°和17.1°±0.2°處具有特征峰。在本發(fā)明中，該晶型的X-射線衍射圖譜還包括在2θ值為13.0°±0.2°、14.0°±0.2°、14.3°±0.2°、18.0°±0.2°、18.7°±0.2°、19.2°±0.2°、23.7°±0.2°、25.0°±0.2°、26.1°±0.2°和30.5°±0.2°處具有特征峰。在本發(fā)明提供的實(shí)施例中，該晶型的X-射線衍射圖譜如圖1所示。在本發(fā)明中，X-射線衍射圖譜是采用Cu-Ka射線測(cè)定得到的。在本發(fā)明中，該晶型的熔程為133～145℃。在本發(fā)明中，該晶型的差示掃描量熱分析圖在119±5℃、209±5℃處具有吸熱峰。在本發(fā)明提供的實(shí)施例中，該晶型的差示掃描量熱分析圖的峰值在119.1℃、209.8℃處具有吸熱峰。在本發(fā)明提供的實(shí)施例中，該晶型的差示掃描量熱分析圖如圖2所示。在本發(fā)明中，該晶型加熱至164.0℃時(shí)失重7.9％～8.0％，其加熱至280.0℃時(shí)失重30％～31％，其加熱至458.0℃時(shí)失重91％～92％，其加熱至700.0℃時(shí)失重98％～99％。在本發(fā)明提供的實(shí)施例中，該晶型的熱重分析圖顯示其加熱至164.0℃時(shí)失重7.93％，其加熱至280.0℃時(shí)失重30.95％，其加熱至458.0℃時(shí)失重91.19％，其加熱至700.0℃時(shí)失重98.96％。在本發(fā)明提供的實(shí)施例中，該晶型的熱重分析圖如圖3所示。本發(fā)明還提供了一種該晶型的制備方法，包括：將2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸粗品溶于有機(jī)溶劑中，加入活性炭，加熱，攪拌，過濾，保留濾液；將濾液加入水中，攪拌，過濾，得到2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的晶型。作為優(yōu)選，以g/mL計(jì)，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸粗品與有機(jī)溶劑的質(zhì)量體積比為1:5～1:30。優(yōu)選地，以g/mL計(jì)，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸粗品與有機(jī)溶劑的質(zhì)量體積比為1:5。作為優(yōu)選，有機(jī)溶劑與水的體積比為1:0.5～1:2。優(yōu)選地，有機(jī)溶劑與水的體積比為1:1。作為優(yōu)選，活性炭與2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸粗品的質(zhì)量百分比≤5％。優(yōu)選地，活性炭與2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸粗品的質(zhì)量百分比為3％。作為優(yōu)選，有機(jī)溶劑為二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲醇、乙醇、二氧六環(huán)或乙腈中的一種或兩種以上的混合物。作為優(yōu)選，將2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸粗品溶于有機(jī)溶劑中的溫度為30～80℃。在本發(fā)明提供的實(shí)施例中，將2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸粗品溶于有機(jī)溶劑中的溫度為60℃。作為優(yōu)選，加入活性炭后加熱的溫度為30～80℃。本發(fā)明還提供了另一種該晶型的制備方法，包括：將2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸粗品溶于堿的水溶液中，加入活性炭，加熱，攪拌，過濾，保留濾液；采用酸的水溶液調(diào)節(jié)濾液的pH值至5～7，攪拌，過濾，得到2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的晶型。作為優(yōu)選，堿為碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鈉、醋酸鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀中的一種或兩種以上的混合物。優(yōu)選，堿為氫氧化鈉。在本發(fā)明提供的實(shí)施例中，采用酸的水溶液調(diào)節(jié)濾液的pH值至6～7。作為優(yōu)選，以g/mL計(jì)，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸粗品與堿的水溶液的質(zhì)量體積比為1:5～1:30。優(yōu)選地，以g/mL計(jì)，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸粗品與堿的水溶液的質(zhì)量體積比為1:5。作為優(yōu)選，堿的水溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％～50％。優(yōu)選地，堿的水溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％。作為優(yōu)選，將2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸粗品溶于堿的水溶液中的溫度為30～60℃。在本發(fā)明提供的實(shí)施例中，將2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸粗品溶于堿的水溶液中的溫度為40℃。作為優(yōu)選，加入活性炭后加熱的溫度為30～60℃。作為優(yōu)選，酸為鹽酸、硫酸、醋酸、磷酸或甲酸中的一種或兩種以上的混合物。優(yōu)選地，酸為鹽酸。作為優(yōu)選，酸的水溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％～30％。優(yōu)選地，酸的水溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，包括本發(fā)明提供的晶型作為優(yōu)選，本發(fā)明提供的晶型在每個(gè)制劑單位中的用量為1～50mg。優(yōu)選地，本發(fā)明提供的晶型在每個(gè)制劑單位中的用量為1～40mg。更優(yōu)選地，本發(fā)明提供的晶型在每個(gè)制劑單位中的用量為10mg。作為優(yōu)選，藥物組合物的劑型為片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、干混懸劑、滴丸或微丸。本發(fā)明提供了一種2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的晶型及其制備方法和藥物組合物。該晶型的X-射線衍射圖譜在2θ值為9.7°±0.2°、15.2°±0.2°和17.1°±0.2°處具有特征峰。本發(fā)明至少具有如下優(yōu)勢(shì)之一：1、本發(fā)明獲得的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的晶型純度高，純度可達(dá)99.5％以上；2、本發(fā)明獲得的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的晶型在高溫、高濕、強(qiáng)光照條件下穩(wěn)定性良好，不易潮解，且引濕性低；3、本發(fā)明制備工藝過程簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。附圖說明圖1示本發(fā)明2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸晶型的XRD圖；圖2示本發(fā)明2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸晶型的DSC圖；圖3示本發(fā)明2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸晶型的TGA圖。具體實(shí)施方式本發(fā)明公開了一種2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的晶型及其制備方法和藥物組合物，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的方法及應(yīng)用已經(jīng)通過較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本
發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。本發(fā)明所述的X射線粉末衍射圖在PanalyticalEmpyreanX射線粉末衍射儀上采集。本發(fā)明所述的X射線粉末衍射的方法參數(shù)如下：X射線反射參數(shù)：Cu-Ka；電壓：40仟伏特(kV)；電流：40毫安培(mA)；發(fā)散狹縫：1/32o；防散射狹縫：1/16°；掃瞄范圍：自2.0至60.0度；取樣步長：0.02度；每步測(cè)量時(shí)間：40秒/步。本發(fā)明所述的差示掃描量熱分析圖在DSC204F1差示掃描量熱儀上采集。本發(fā)明所述的差示掃描量熱分析的方法參數(shù)如下：溫度范圍/℃:10℃-230℃；掃描速率/℃/分鐘:10℃/分鐘；保護(hù)氣體：氮?dú)猓?0毫升/分鐘。本發(fā)明所述的熱重分析圖在TG209F1熱重分析儀上采集。本發(fā)明所述的熱重分析的方法參數(shù)如下：溫度范圍/℃:室溫-700℃；掃描速率/℃/分鐘:10℃/分鐘；保護(hù)氣體：氮?dú)猓?0毫升/分鐘。本發(fā)明提供的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的晶型及其制備方法和藥物組合物中所用原料或輔料均可由市場(chǎng)購得。下面結(jié)合實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明：實(shí)施例12-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸晶型的制備稱取原料2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸待精制品5.0g，加入到100mL甲醇中，攪拌加熱至50℃，再加入150mg活性炭，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，抽濾，保留濾液；取濾液，緩慢滴加100mL純化水，滴加結(jié)束后繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，過濾，得到的固體即為此晶體化合物。上述實(shí)施例制得的晶體化合物，其X射線粉末衍射如圖1所示，在2theta值為9.7°、15.2°、17.1°、13.0°、14.0°、14.3°、18.0°、18.7°、19.2°、23.7°、25.0°、26.1°和30.5°處具有特征峰；其差示掃描量熱分析(DSC))在119.1℃、209.8℃附近分別出現(xiàn)吸熱峰，如圖2所示；其熱重分析圖顯示其加熱至接近164.0℃時(shí)失重約7.9％，其加熱至接近280.0℃時(shí)失重約30.9％，其加熱至接近458.0℃時(shí)失重約91.2％，其加熱至接近700.0℃時(shí)失重約99.0％，如圖3所示；檢測(cè)晶體化合物的熔程為133～145℃。采用HPLC技術(shù)檢測(cè)其純度，制得的晶型的純度為99.7％。實(shí)施例22-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸晶型的制備稱取原料2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸待精制品5.0g，加入到150mL四氫呋喃中，攪拌加熱至60℃，再加入100mg活性炭，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，抽濾，保留濾液；取濾液，緩慢滴加200mL純化水，滴加結(jié)束后繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，過濾，得到的固體即為此晶體化合物。上述實(shí)施例所述的晶體化合物，其X射線粉末衍射在2theta值為9.9°、15.2°、17.1°、13.1°、14.0°、14.1°、18.0°、18.7°、19.0°、23.7°、25.1°、26.1°和30.6°處具有特征峰。其差示掃描量熱分析(DSC)和熱重分析的結(jié)果分別與圖2、圖3相近。檢測(cè)晶體化合物的熔程為133～145℃。采用HPLC技術(shù)檢測(cè)其純度，制得的晶型的純度為99.5％。實(shí)施例32-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸晶型的制備稱取原料2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸待精制品5.0g，加入到50mL乙醇和50mL二氧六環(huán)的混合液中，攪拌加熱至60℃，再加入100mg活性炭，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，抽濾，保留濾液；取濾液，緩慢滴加120mL純化水，滴加結(jié)束后繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，過濾，得到的固體即為此晶體化合物。上述實(shí)施例所述的晶體化合物，其X射線粉末衍射在2theta值為9.8°、15.4°、17.1°、13.0°、14.1°、14.3°、18.2°、18.7°、19.1°、23.7°、25.2°、26.2°和30.5°處具有特征峰。其差示掃描量熱分析(DSC)和熱重分析的結(jié)果分別與圖2、圖3相近。檢測(cè)晶體化合物的熔程為133～145℃。采用HPLC技術(shù)檢測(cè)其純度，制得的晶型的純度為99.5％。實(shí)施例42-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸晶型的制備稱取原料2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸待精制品5.0g，加入到50mL氫氧化鈉水溶液中，氫氧化鈉液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％，攪拌加熱至40℃，再加入150mg活性炭，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，抽濾，保留濾液；取濾液，緩慢滴加20％的鹽酸，直至pH值為6～7，滴加結(jié)束后繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，抽濾，得到的固體即為此晶體化合物。上述實(shí)施例所述的晶體化合物，其X射線粉末衍射在2theta值為9.6°、15.2°、17.0°、13.0°、14.0°、14.1°、18.0°、18.6°、19.2°、23.7°、25.1°、26.2°和30.3°處具有特征峰。其差示掃描量熱分析(DSC)和熱重分析的結(jié)果分別與圖2、圖3相近。檢測(cè)晶體化合物的熔程為133～145℃。采用HPLC技術(shù)檢測(cè)其純度，制得的晶型的純度為99.6％。實(shí)施例52-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸晶型的制備稱取原料2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸待精制品5.0g，加入到75mL甲醇鈉水溶液中，甲醇鈉液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％，攪拌加熱至40℃，再加入100mg活性炭，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，抽濾，保留濾液；取濾液，緩慢滴加10％的硫酸，直至pH值為6～7，滴加結(jié)束后繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，抽濾，得到的固體即為此晶體化合物。上述實(shí)施例所述的晶體化合物，其X射線粉末衍射在2theta值為9.7°、15.2°、17.1°、13.1°、14.0°、14.3°、18.2°、18.7°、19.2°、23.7°、25.1°、26.2°和30.5°處具有特征峰。其差示掃描量熱分析(DSC)和熱重分析的結(jié)果分別與圖2、圖3相近。檢測(cè)晶體化合物的熔程為133～145℃。采用HPLC技術(shù)檢測(cè)其純度，制得的晶型的純度為99.6％。實(shí)施例62-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸晶型的制備稱取原料2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸待精制品5.0g，加入到25mL叔丁醇鈉水溶液中，叔丁醇鈉液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％，攪拌加熱至60℃，再加入50mg活性炭，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，抽濾，保留濾液；取濾液，緩慢滴加20％的甲酸，直至pH值為6～7，滴加結(jié)束后繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，抽濾，得到的固體即為此晶體化合物。上述實(shí)施例所述的晶體化合物，其X射線粉末衍射在2theta值為9.7°、15.3°、17.1°、13.2°、14.1°、14.4°、18.0°、18.8°、19.2°、23.7°、25.1°、26.1°和30.5°處具有特征峰。其差示掃描量熱分析(DSC)和熱重分析的結(jié)果分別與圖2、圖3相近。檢測(cè)晶體化合物的熔程為133～145℃。采用HPLC技術(shù)檢測(cè)其純度，制得的晶型的純度為99.5％。實(shí)施例72-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸晶型的制備稱取原料2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸待精制品5.0g，加入到40mL的堿水溶液中，堿水為20mL的甲醇鈉液和20mL的氫氧化鉀液的混合液，二者的質(zhì)量分?jǐn)?shù)皆為20％，攪拌加熱至30℃，再加入100mg活性炭，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，抽濾，保留濾液；取濾液，緩慢滴加20％的甲酸，直至pH值為6～7，滴加結(jié)束后繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，抽濾，得到的固體即為此晶體化合物。上述實(shí)施例所述的晶體化合物，其X射線粉末衍射在2theta值為9.6°、15.2°、17.0°、13.0°、14.0°、14.3°、18.1°、18.7°、19.1°、23.6°、25.0°、26.1°和30.5°處具有特征峰。其差示掃描量熱分析(DSC)和熱重分析的結(jié)果分別與圖2、圖3相近。檢測(cè)晶體化合物的熔程為133～145℃。采用HPLC技術(shù)檢測(cè)其純度，制得的晶型的純度為99.6％。實(shí)施例82-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸晶型的制備稱取原料2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸待精制品5.0g，加入到25mL二甲基亞砜中，攪拌加熱至30℃，再加入50mg活性炭，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，抽濾，保留濾液；取濾液，緩慢滴加50mL純化水，滴加結(jié)束后繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，過濾，得到的固體即為此晶體化合物。上述實(shí)施例所述的晶體化合物，其X射線粉末衍射在2theta值為9.7°、15.1°、17.1°、13.1°、14.0°、14.1°、18.1°、18.6°、19.2°、23.5°、25.1°、26.0°和30.3°處具有特征峰。其差示掃描量熱分析(DSC)和熱重分析的結(jié)果分別與圖2、圖3相近。檢測(cè)晶體化合物的熔程為133～145℃。采用HPLC技術(shù)檢測(cè)其純度，制得的晶型的純度為99.6％。實(shí)施例92-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸晶型的制備稱取原料2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸待精制品5.0g，加入到50mL乙腈中，攪拌加熱至80℃，再加入50mg活性炭，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，抽濾，保留濾液；取濾液，緩慢滴加75mL純化水，滴加結(jié)束后繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，過濾，得到的固體即為此晶體化合物。上述實(shí)施例所述的晶體化合物，其X射線粉末衍射在2theta值為9.9°、15.3°、17.1°、13.2°、14.1°、14.3°、18.0°、18.7°、19.2°、23.7°、25.2°、26.1°和30.1°處具有特征峰。其差示掃描量熱分析(DSC)和熱重分析的結(jié)果分別與圖2、圖3相近。檢測(cè)晶體化合物的熔程為133～145℃。采用HPLC技術(shù)檢測(cè)其純度，制得的晶型的純度為99.7％。實(shí)施例102-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸晶型的制備稱取原料2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸待精制品5.0g，加入到150mL的碳酸鈉溶液中，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40％，攪拌加熱至50℃，再加入150mg活性炭，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，抽濾，保留濾液；取濾液，緩慢滴加10％的硫酸，直至pH值為6～7，滴加結(jié)束后繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，抽濾，得到的固體即為此晶體化合物。上述實(shí)施例所述的晶體化合物，其X射線粉末衍射如圖1所示，其特征在于，在2theta值為9.7°、15.2°、17.1°、13.2°、14.0°、14.3°、18.0°、18.3°、19.2°、23.7°、25.0°、26.2°和30.6°處具有特征峰。其差示掃描量熱分析(DSC)和熱重分析的結(jié)果分別與圖2、圖3相近。檢測(cè)晶體化合物的熔程為133～145℃。采用HPLC技術(shù)檢測(cè)其純度，制得的晶型的純度為99.6％。實(shí)施例112-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸晶型的制備稱取原料2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸待精制品5.0g，加入到100mL的磷酸鈉溶液中，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50％，攪拌加熱至60℃，再加入200mg活性炭，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，抽濾，保留濾液；取濾液，緩慢滴加30％的醋酸，直至pH值為6～7，滴加結(jié)束后繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，抽濾，得到的固體即為此晶體化合物。上述實(shí)施例所述的晶體化合物，其X射線粉末衍射如圖1所示，其特征在于，在2theta值為9.7°、15.2°、17.1°、13.0°、14.0°、14.3°、18.0°、18.7°、19.2°、23.7°、25.0°、26.1°和30.5°處具有特征峰。其差示掃描量熱分析(DSC)和熱重分析的結(jié)果分別與圖2、圖3相近。檢測(cè)晶體化合物的熔程為133～145℃。采用HPLC技術(shù)檢測(cè)其純度，制得的晶型的純度為99.5％。實(shí)施例12穩(wěn)定性檢測(cè)試驗(yàn)取實(shí)施例1方法所制2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸晶體化合物(批號(hào)20151128)裸包裝，分別在條件為照度為4500～4600Lx的光照箱；溫度為60℃的干燥箱；相對(duì)濕度為92.5％、溫度為25℃的容器中放置，三個(gè)條件分別在第10、20天取出來進(jìn)行分析，結(jié)果如下：表2光照試驗(yàn)結(jié)果樣品性狀有關(guān)物質(zhì)含量20151128-0d白色疏松粉末單雜≤0.1％；總雜≤0.4％99.71％20151128-10d白色疏松粉末單雜≤0.1％；總雜≤0.4％99.63％20151128-20d白色疏松粉末單雜≤0.1％；總雜≤0.4％99.65％表3高溫試驗(yàn)結(jié)果樣品性狀有關(guān)物質(zhì)含量20151128-0d白色疏松粉末單雜≤0.1％；總雜≤0.4％99.73％20151128-10d白色疏松粉末單雜≤0.1％；總雜≤0.4％99.65％20151128-20d白色疏松粉末單雜≤0.1％；總雜≤0.4％99.65％表4高濕試驗(yàn)結(jié)果樣品性狀有關(guān)物質(zhì)含量20151128-0d白色疏松粉末單雜≤0.1％；總雜≤0.4％99.69％20151128-10d白色疏松粉末單雜≤0.1％；總雜≤0.4％99.61％20151128-20d白色疏松粉末單雜≤0.1％；總雜≤0.4％99.55％以上影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明提供的方法所制2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸晶體化合物在光照、高溫和高濕條件下很穩(wěn)定，不易潮解，且引濕性低。取實(shí)施例2～7制得的晶型進(jìn)行高溫、高濕、強(qiáng)光照的穩(wěn)定性試驗(yàn)，結(jié)果顯示獲得的晶型在光照、高溫和高濕條件下很穩(wěn)定，不易潮解，且引濕性低。以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。當(dāng)前第1頁1 2 3