本發(fā)明涉及化工領(lǐng)域，尤其涉及一種制備鳥嘌呤的新方法。
背景技術(shù)：
：化學(xué)名：鳥嘌呤，英文名Guanine，結(jié)構(gòu)式如下所示：它是一系列高效低毒的抗皰疹藥物阿昔洛韋、泛昔洛韋等藥物的重要中間體。由于阿昔洛韋是一種高效低毒的抗皰疹藥物，具有廣闊的市場前景，引起了各醫(yī)藥界的廣泛重視，目前已有很多有關(guān)鳥嘌呤制備方法的報道。目前鳥嘌呤成熟的合成工藝方法有如下4種：第1種：2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽與甲酰胺高溫閉環(huán)制得鳥嘌呤。該工藝優(yōu)點在于反應(yīng)時間短，操作方便，也不會產(chǎn)生無機鹽。但是甲酰胺在高溫下會部分分解生成一氧化碳和氨氣，原料損失較大，甲酰胺相對較貴。并且會影響鳥嘌呤粗品外觀，精制困難。另外，對設(shè)備要求也較高。第2種：2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽與甲酸、甲酸銨反應(yīng)生成N5-甲酰基-2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶，然后在85％以上甲酸下閉環(huán)制得鳥嘌呤。該工藝特點在于將中間產(chǎn)物分離，操作繁瑣，反應(yīng)收率較低。第3種：5-氨基-4-咪唑甲酰胺和苯甲酰異硫酸為起始原料，經(jīng)加成水解反應(yīng)制得5-(硫代氨甲酰)氨基-4-咪唑甲酰胺，5-(硫代氨甲酰)氨基-4-咪唑甲酰胺在醋酸銅催化下閉環(huán)得鳥嘌呤。該工藝原料復(fù)雜，并且含有重金屬催化劑，精制困難，操作繁瑣，反應(yīng)收率較低，不適于鳥嘌呤工藝化生產(chǎn)。第4種：2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽和甲酸鈉在甲酸溶液中回流反應(yīng)制得鳥嘌呤。該工藝相較于其他3種方法具有明顯優(yōu)點，操作簡單，收率也較高，但由于反應(yīng)體系中水分沒有辦法除去，不利于反應(yīng)平衡正向進(jìn)行。因此蒸餾出來的甲酸套用遭到限制，不利于環(huán)保和企業(yè)可持續(xù)發(fā)展。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明要解決的技術(shù)問題即是針對現(xiàn)有鳥嘌呤合成技術(shù)上的缺陷，提供一種提高鳥嘌呤收率以及實現(xiàn)溶劑試劑循環(huán)套用的新工藝，該工藝環(huán)保經(jīng)濟(jì)，實現(xiàn)資源的有效循環(huán)利用，有利于企業(yè)可持續(xù)發(fā)展。本發(fā)明可以通過下列技術(shù)方案措施來實現(xiàn)：一種用2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽、甲酰胺、甲酸制備鳥嘌呤的方法，先將2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽與甲酸充分混合，然后加入甲酰胺反應(yīng)8～15小時，制得鳥嘌呤，其具體的反應(yīng)方程式如下：將2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽與甲酸攪拌充分混合，加入甲酰胺，反應(yīng)制得鳥嘌呤，其反應(yīng)過程包括甲酰胺先與甲酸中的水反應(yīng)，水解生成甲酸與氨；氨與甲酸反應(yīng)生成甲酸銨；甲酸銨游離2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽；2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶與甲酸進(jìn)行縮合關(guān)環(huán)，制得鳥嘌呤?？紤]到經(jīng)濟(jì)成本問題，綜合評估，選用94％甲酸比較經(jīng)濟(jì)劃算；通過小試驗證篩選與理論相結(jié)合，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)體系的甲酸濃度在90～94％時，可以得到較高收率。甲酸大于94％，收率基本無變化；考慮到反應(yīng)體系的投料量以及生成水的量，優(yōu)選含量為94％的甲酸。在實施反應(yīng)的過程中，反應(yīng)溫度為105～115℃，優(yōu)選110～114℃，2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽與甲酰胺的摩爾比為1∶2～1∶4.5優(yōu)選1∶2.2～1∶2.5；2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽與甲酸的質(zhì)量比是1∶2～1∶6，優(yōu)選1∶2.7～1∶3.5，反應(yīng)時間為8～15h，優(yōu)選10～13h。反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)過進(jìn)一步精制步驟即可得到鳥嘌呤精品，其具體的精制步驟為：反應(yīng)結(jié)束后，蒸餾，加水過濾得到鳥嘌呤粗品，然后經(jīng)過酸溶脫色，堿溶脫色，再用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至7，即可得到鳥嘌呤精品。本發(fā)明不同于以往任何一種鳥嘌呤合成工藝，本方法收率高，其次，反應(yīng)體系蒸餾出來的甲酸可以無限套用，這對于環(huán)境保護(hù)、資源循環(huán)利用、企業(yè)的可持續(xù)發(fā)展具有重要意義；此外，在反應(yīng)中加入適量甲酰胺，不僅起到除水劑作用，還可以起到游離試劑作用，升溫到甲酸沸點回流，無需加壓，就可以制得。在本發(fā)明所提供的新工藝中加入適量的甲酰胺，甲酰胺的量至少要將初始甲酸中的水除去為最低限量，可以使中間產(chǎn)物2，4-二氨基-5-甲酰胺基-6羥基嘧啶在反應(yīng)時間內(nèi)環(huán)縮合完全，并且處理后，可以得到純度極高的鳥嘌呤。具體實施方式以下結(jié)合具體的實施例對本發(fā)明所公開的一種制備鳥嘌呤的新方法作進(jìn)一步闡釋。實施例1向潔凈干燥的500mL三口燒瓶中投入40g2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽和115g含量為94％的甲酸，開啟攪拌，使2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽與甲酸充分混合，然后緩慢加入16g甲酰胺，開始加熱至回流，反應(yīng)11小時，精制得到白色鳥嘌呤。蒸餾出來的甲酸繼續(xù)套用，結(jié)果見表1。對比例1向潔凈干燥的500mL三口燒瓶中投入40g2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽，27g甲酸鈉，再加入115g含量為94％的甲酸，開啟攪拌，加熱至回流，反應(yīng)23小時，精制得到白色鳥嘌呤。蒸餾出來的甲酸繼續(xù)套用，結(jié)果見表1。實施例2向潔凈干燥的500mL三口燒瓶中投入40g2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽和實施例1中蒸餾出來的甲酸(套1)，不足115g，補加新甲酸，開啟攪拌，使2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽與甲酸充分混合，然后緩慢加入16g甲酰胺，開始加熱至回流，反應(yīng)11小時，精制得到白色鳥嘌呤。蒸餾出來的甲酸繼續(xù)套用，結(jié)果見表1。對比例2向潔凈干燥的500mL三口燒瓶中投入40g2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽，27g甲酸鈉，再加入對比例1中蒸餾出來的甲酸，不足115g，補加新甲酸，開啟攪拌，加熱至回流，反應(yīng)23小時，精制得到白色鳥嘌呤。蒸餾出來的甲酸繼續(xù)套用，結(jié)果見表1。實施例3向潔凈干燥的500mL三口燒瓶中投入40g2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽和實施例2中蒸餾出來的甲酸(套2)，不足115g，補加新甲酸，開啟攪拌，使2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽與甲酸充分混合，然后緩慢加入16g甲酰胺，開始加熱至回流，反應(yīng)11小時，精制得到白色鳥嘌呤。蒸餾出來的甲酸繼續(xù)套用，結(jié)果見表1。對比例3向潔凈干燥的500mL三口燒瓶中投入40g2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽，27g甲酸鈉，再加入對比例2中蒸餾出來的甲酸(套2)，不足115g，補加新甲酸，開啟攪拌，加熱至回流，反應(yīng)23小時，精制得到白色鳥嘌呤。蒸餾出來的甲酸繼續(xù)套用，結(jié)果見表1。實施例4向潔凈干燥的500mL三口燒瓶中投入40g2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽和實施例3中蒸餾出來的甲酸(套3)，不足115g，補加新甲酸，開啟攪拌，使2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽與甲酸充分混合，然后緩慢加入16g甲酰胺，開始加熱至回流，反應(yīng)23小時，精制得到白色鳥嘌呤。蒸餾出來的甲酸繼續(xù)套用，結(jié)果見表1。對比例4向潔凈干燥的500mL三口燒瓶中投入40g2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽，27g甲酸鈉，再加入對比例2中蒸餾出來的甲酸(套3)，不足115g，補加新甲酸，開啟攪拌，加熱至回流，反應(yīng)25小時，精制得到白色鳥嘌呤。蒸餾出來的甲酸繼續(xù)套用，結(jié)果見表1。實施例5向潔凈干燥的500mL三口燒瓶中投入40g2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽和實施例3中蒸餾出來的甲酸(套4)，不足115g，補加新甲酸，開啟攪拌，使2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽與甲酸充分混合，然后緩慢加入16g甲酰胺，開始加熱至回流，反應(yīng)11小時，精制得到白色鳥嘌呤。蒸餾出來的甲酸繼續(xù)套用，結(jié)果見表1。對比例5向潔凈干燥的500mL三口燒瓶中投入40g2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽，27g甲酸鈉，再加入對比例2中蒸餾出來的甲酸(套4)，不足115g，補加新甲酸，開啟攪拌，加熱至回流，反應(yīng)25小時，精制得到白色鳥嘌呤。蒸餾出來的甲酸繼續(xù)套用，結(jié)果見表1。表1：實施例1-5和對比例1-5反應(yīng)結(jié)果原料甲酸濃度/％反應(yīng)時間/h鳥嘌呤質(zhì)量/g收率/％HPLC含量/％實施例1甲酰胺941123.759499.52對比例1甲酸鈉942322.890.299.63實施例2甲酰胺93.5(套1)1123.6893.799.82對比例2甲酸鈉89.6(套1)2321.8986.699.74實施例3甲酰胺94.5(套2)1123.8394.399.62對比例3甲酸鈉83.8(套2)2321.1283.699.58實施例4甲酰胺93.9(套3)1123.5493.199.46對比例4甲酸鈉78.2(套3)2320.3880.6％99.39實施例5甲酰胺94.2(套4)1123.3492.499.78對比例5甲酸鈉70.6(套4)2319.1775.999.82當(dāng)前第1頁1 2 3