7-去氮類嘌呤核糖核苷類化合物、合成方法及其藥物用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一類7-去氮類嘌呤核糖核苷類化合物和其合成方法及其藥物用途，屬藥物化學(xué)領(lǐng)域。其具有通式（I）結(jié)構(gòu)：式中，R1=HorF；R2為如下取代基之一：，其中R3=H或CH3,R4=H或CH3,R5=H或CH3；R2為如下取代基之一：(CH2)nCH3,其中，n=0-4；CH2(CH2)nCH2OCH3,其中，n=0-18；CH2(CH2)nCH2NH2，其中n=0-18；CH2(CH2)nCH2N(CH3)2，其中n=0-18；。本發(fā)明對(duì)7-去氮嘌呤核糖核苷類化合物的堿基進(jìn)行了修飾，合成了系列4-取代-9-（2′-脫氧-2′-β-氟-β-D-呋喃糖基）吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物，這些化合物具有抗乙肝病毒活性；制備方法可行；將其應(yīng)用于治療病毒藥物，具有好的應(yīng)用前景。
【專利說(shuō)明】7-去氮類嘌呤核糖核苷類化合物、合成方法及其藥物用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及核苷類化合物，尤其涉及7-去氮類嘌呤核糖核苷類化合物，合成方法及其藥物用途，屬藥物化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]病毒是一群體積微小、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，核酸為中心、蛋白質(zhì)為外殼，沒有細(xì)胞顆粒，具有遺傳性和變異性。它們寄生于細(xì)胞內(nèi)并利用宿主細(xì)胞代謝系統(tǒng)進(jìn)行增值復(fù)制。人類許多流行性傳染病是由病毒引起的，如流感、麻疹、病毒性肝炎及艾滋病等。乙型病毒性肝炎是由乙肝病毒(HBV)引起的、以肝臟炎性病變?yōu)橹鳎⒖梢鸲嗥鞴贀p害的一種疾病。乙肝廣泛流行于世界各國(guó)，主要侵犯兒童及青壯年，少數(shù)患者可轉(zhuǎn)化為肝硬化或肝癌。因此，它已成為嚴(yán)重威脅人類健康的世界性疾病，也是我國(guó)當(dāng)前流行最為廣泛、危害性最嚴(yán)重的一種疾病。近年來(lái)乙肝發(fā)病率呈明顯增高的趨勢(shì)。核苷類和嘌呤核糖核苷及其類似物在抗病毒、抗腫瘤方面起著極其重要的作用，一系列活性化合物，如阿巴卡韋(abacavir)、去羥肌苷(didanosine)等用于抗艾滋病病毒(HIV),恩替卡韋(entecavir)用于抗慢性乙型肝炎病毒(HBV)，嘌呤類如氟達(dá)拉濱(fludarabine)(治療B-細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病)、2’ -脫氧助間型(fludarabine)(治療B-細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病)、、2’ -脫氧助間型霉素(2’ _(^(?5^0；1!'01'1115^；[11)(治療毛細(xì)管白血病)、卡培他濱(03。60；[丨313；[116)(抗腫瘤藥)、奈拉濱(nelarabine)(用于罕見白血病和淋巴瘤的新藥)等核苷類化合物已經(jīng)獲得了廣泛的臨床應(yīng)用.由于病毒必須借助于宿主細(xì)胞的酶系統(tǒng)合成其自身的核酸和蛋白質(zhì)才能生長(zhǎng)繁殖，因此藥物在殺傷病毒的同時(shí)也可傷害宿主的正常細(xì)胞。近年來(lái)，雖篩選出一些選擇性較高的抗病毒藥，但它們的抗病毒譜較 窄，遠(yuǎn)不能滿足臨床需要。為了發(fā)現(xiàn)更有效的核苷類抗病毒藥物，人們對(duì)核苷類化合物進(jìn)行了不同的結(jié)構(gòu)修飾，其中類嘌呤核糖核苷就是其中的一類。(文獻(xiàn) 1.Frank, S.; Peng, X.J.0rg.Chem.2006,77, 81; 2.Kasai, H.; Oashi,Z.; Harada, F.; Nishimura, S.; Oppenheimer, N.J.; Crain, P.F.; Liehr, J.G.;Von Minden, D.L.; McCloskey, J.A.Biochem.1975, 14, 4198; 3.Kazlauskas, R.;Murphy, P.T.; Wells, J.A.; Jamieson, D.D.Aust.J.Chem.1983, 36, 165.)研究表明該類化合物有不同程度抗病毒活性，是一類新型的具有抗病毒活性的化合物。但是在現(xiàn)有文獻(xiàn)中，尚未發(fā)現(xiàn)含7-去氮類嘌呤核糖核苷類化合物的合成，以及將其應(yīng)用于抗HBV病毒藥物的相關(guān)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的主要目的在于提供一種活性好、毒性低含有7-去氮嘌呤核糖核苷類化合物；另一目的在于提供該類化合物的合成方法；又一目的在于提供該類化合物在藥物方面的應(yīng)用。
[0004]為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，技術(shù)方案如下:
本發(fā)明7-去氮嘌呤核糖核苷類化合物，具有通式(I)結(jié)構(gòu):
【權(quán)利要求】
1.7-去氮類嘌呤核糖核苷類化合物，其特征在于，其具有通式(I)結(jié)構(gòu):

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-去氮類嘌呤核糖核苷類化合物，其特征在于，優(yōu)選如下化合物之一:
3.合成如權(quán)利要求1所述的7-去氮類嘌呤核糖核苷類化合物方法，其特征在于，將化合物4-氯-9- (2'-脫氧-2' -(6-氟-3'，5' -二-0-苯甲?；?3-D-呋喃糖基)批咯[2，3-d]嘧啶(a)加入到甲醇和/或四氫呋喃溶解，再加入帶有不同取代基的胺，密閉，加熱反應(yīng)，反應(yīng)完畢后減壓蒸干，用柱層析分離純化得到化合物I ;
4.如權(quán)利要求1或2所述的7-去氮類嘌呤核糖核苷類化合物在制備藥物中的應(yīng)用，其特征在于，以其為活性成分將其制備成抗HBV藥物。
【文檔編號(hào)】A61K31/7064GK103709222SQ201410013024
【公開日】2014年4月9日 申請(qǐng)日期:2014年1月13日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月13日
【發(fā)明者】郭曉河, 李玉江, 陶樂, 常俊標(biāo), 王強(qiáng), 董黎紅 申請(qǐng)人:河南省科學(xué)院高新技術(shù)研究中心