技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些三唑并吡啶化合物和三唑并吡嗪化合物、其組合物和使用其的方法。
背景技術(shù)：
：c-Met蛋白(也稱為肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)受體)是具有酪氨酸激酶活性的跨膜190kDa異源二聚體，其由c-met癌基因編碼。已經(jīng)顯示，HGF/c-Met信號(hào)途徑證明各種細(xì)胞反應(yīng)，包括促有絲分裂活性、增殖活性、形態(tài)發(fā)生活性和血管生成活性。HGF/c-Met途徑的抑制具有顯著的治療癌癥的潛力。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：提供了至少一種式1化合物：和/或至少一種其可藥用鹽，其中X是N，Y選自-O-、-S-和-N(R7)-，R1選自芳基和雜芳基，其各自任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：鹵素、-CF3、-CF2H、環(huán)烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、雜環(huán)、雜芳基、芳基、烯基、炔基、低級(jí)烷基、被羥基取代的低級(jí)烷基、被低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、被-NR13R14取代的低級(jí)烷基和被雜環(huán)取代的低級(jí)烷基；或X是N，Y不存在，R1是任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的稠合的雙環(huán)雜芳基：鹵素、-CF3、-CF2H、環(huán)烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、雜環(huán)、雜芳基、芳基、烯基、炔基、低級(jí)烷基、被羥基取代的低級(jí)烷基、被低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、被-NR13R14取代的低級(jí)烷基和被雜環(huán)取代的低級(jí)烷基；或X是C(R6)，Y選自-O-、-S-和-N(R7)-，或Y不存在，R1是任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜芳基：鹵素、-CF3、-CF2H、環(huán)烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、雜環(huán)、雜芳基、芳基、烯基、炔基、低級(jí)烷基、被羥基取代的低級(jí)烷基、被低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、被-NR13R14取代的低級(jí)烷基和被雜環(huán)取代的低級(jí)烷基；R2和R3獨(dú)立地選自氫和烷基，或R2和R3與它們所連接的碳一起形成選自3元至7元環(huán)烷基和3元至7元雜環(huán)的環(huán)；R4選自鹵素、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基和雜芳基，除了鹵素之外，其各自任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基：羥基、低級(jí)烷氧基、氰基、鹵素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的低級(jí)烷氧基：鹵素、羥基和低級(jí)烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的環(huán)烷氧基：鹵素、羥基和低級(jí)烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜環(huán)烷氧基：鹵素、羥基和低級(jí)烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜環(huán)：低級(jí)烷基、鹵素、羥基和低級(jí)烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜芳氧基：低級(jí)烷基、鹵素、羥基和低級(jí)烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的芳基：低級(jí)烷基、鹵素、羥基和低級(jí)烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜芳基：低級(jí)烷基、鹵素、羥基和低級(jí)烷氧基，鹵素、氰基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)NR13R14、-S(O)nR12和-S(O)nNR13R14；R5選自氫、鹵素、OH、NH2、CF3、-CF2H、烷基、烯基和炔基；R6選自氫、-OH、-NH2、-NHC(O)R11、鹵素和烷基；R7選自氫和低級(jí)烷基；每個(gè)n獨(dú)立地是0、1或2；R11、R12、R13和R14獨(dú)立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)，除了氫之外，其各自任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：鹵素、低級(jí)烷基、羥基和低級(jí)烷氧基，或R13和R14與它們所連接的氮結(jié)合形成雜環(huán)，其任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：鹵素、低級(jí)烷基、羥基和低級(jí)烷氧基，并且在該雜環(huán)中進(jìn)一步任選包括一個(gè)或兩個(gè)額外的雜原子，其中該一個(gè)或兩個(gè)額外的雜原子選自-O-、-S-和-N(R15)-；和R15選自氫、低級(jí)烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-S(O)nR12和-S(O)nNR13R14；條件是：R1不是任選取代的苯基或任選取代的4-吡啶基；當(dāng)X是N，R2是氫或甲基，R3和R5是氫，Y不存在時(shí)，則R1不是喹啉-6-基、7-氟喹啉-6-基、3-喹唑啉-6-基、2-3-二氫-苯并呋喃-5-基或2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基；和當(dāng)X是N，R2、R3和R5是氫，Y是-O-或-N(R7)-，R1是喹啉-6-基、7-氟喹啉-6-基、3-喹唑啉-6-基、2-3-二氫-苯并呋喃-5-基或2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基時(shí)，則R4是任選取代的雜芳基。還提供了包含本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽、和至少一種可藥用載體的組合物。還提供了抑制c-Met的活性的方法，其包括使該受體與有效量的本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽接觸。還提供了治療對(duì)抑制c-Met敏感的癌癥的方法，其包括給予有需要的對(duì)象有效量的本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽。具體實(shí)施方式本說(shuō)明書(shū)中所使用的下列詞語(yǔ)、短語(yǔ)和符號(hào)一般意欲具有如下闡述的含義，除非在其中使用它們的上下文中另有指明。下列縮寫(xiě)和術(shù)語(yǔ)通篇具有指明的含義：不在兩個(gè)字母或符號(hào)之間的短劃線(“-”)用于指明取代基的連接點(diǎn)。例如，-CONH2通過(guò)碳原子連接。本文中術(shù)語(yǔ)“烷基”指含有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基?！暗图?jí)烷基”指含有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴。“烷氧基”表示具有指定數(shù)目的、通過(guò)氧橋連接的碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基通常具有通過(guò)氧橋連接的1至6個(gè)碳原子。“低級(jí)烷氧基”指直鏈或支鏈烷氧基，其中烷基部分含有1-4個(gè)碳原子。本文中術(shù)語(yǔ)“烯基”指含有一個(gè)或更多個(gè)C＝C雙鍵的C2-10直鏈或支鏈烴。烯基的例子包括但不限于乙烯基、2-丙烯基和2-丁烯基。本文中術(shù)語(yǔ)“炔基”指含有一個(gè)或更多個(gè)C≡C三鍵的C2-10直鏈或支鏈烴。炔基的例子包括但不限于乙炔基、2-丙炔基和2-丁炔基。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指具有3至12個(gè)碳的飽和的和部分不飽和的環(huán)狀烴基團(tuán)。環(huán)烷基的例子包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。環(huán)可以是飽和的，或具有一個(gè)或更多個(gè)雙鍵(即，部分不飽和的)，但不是完全共軛的。“芳基”包括：5元和6元碳環(huán)芳香環(huán)，例如苯；其中至少一個(gè)環(huán)是碳環(huán)芳香環(huán)的雙環(huán)系統(tǒng)，例如萘、茚滿和1，2，3，4-四氫喹啉；和其中至少一個(gè)環(huán)是碳環(huán)芳香環(huán)的三環(huán)系統(tǒng)，例如芴。例如，芳基包括與5元至7元雜環(huán)(含有一個(gè)或更多個(gè)選自N、O和S的雜原子)稠合的5元和6元碳環(huán)芳香環(huán)，條件是，連接點(diǎn)在碳環(huán)芳香環(huán)上。將形成自取代的苯衍生物、并且在環(huán)原子上具有自由價(jià)的二價(jià)基(bivalentradicals)命名為取代的亞苯基。通過(guò)從具有自由價(jià)的碳原子上除去一個(gè)氫原子來(lái)從單價(jià)多環(huán)烴基(其名稱以“-基(-yl)”結(jié)尾，)衍生的二價(jià)基通過(guò)在相應(yīng)單價(jià)基(univalentradicals)的名稱加上“-亞基”來(lái)命名，例如具有兩個(gè)連接點(diǎn)的萘基稱為亞萘基。然而，芳基不包括雜芳基，或不以任何方式與雜芳基重疊，雜芳基在下面單獨(dú)定義。因此，如果一個(gè)或更多個(gè)碳環(huán)芳香環(huán)與雜環(huán)芳香環(huán)稠合，則所得環(huán)系統(tǒng)是雜芳基，不是本文所定義的芳基。術(shù)語(yǔ)“鹵(基)(halo)”包括氟(基)、氯(基)、溴(基)和碘(基)，術(shù)語(yǔ)“鹵素(halogen)”包括氟、氯、溴和碘。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指含有一個(gè)或更多個(gè)(例如1至4個(gè)，或在一些實(shí)施方案中，含有1至3個(gè))選自N、O和S的雜原子的5元至8元芳香單環(huán)，其中其余的環(huán)原子是碳；含有一個(gè)或更多個(gè)(例如1至4個(gè)，或在一些實(shí)施方案中，含有1至3個(gè))選自N、O和S的雜原子的8元至12元雙環(huán)，其中其余的環(huán)原子是碳，并且其中至少一個(gè)雜原子存在于芳香環(huán)中；和含有一個(gè)或更多個(gè)(例如1至4個(gè)，或在一些實(shí)施方案中，含有1至3個(gè))選自N、O和S的雜原子的11元至14元三環(huán)，其中其余的環(huán)原子是碳，并且其中至少一個(gè)雜原子存在于芳香環(huán)中。例如，雜芳基包括與5元至7元環(huán)烷基環(huán)稠合的5元至7元雜環(huán)芳香環(huán)。對(duì)于其中只有一個(gè)環(huán)含有一個(gè)或更多個(gè)雜原子的此類稠合的雙環(huán)雜芳基環(huán)系統(tǒng)，連接點(diǎn)可以在雜芳環(huán)或環(huán)烷基環(huán)上。當(dāng)雜芳基中的S和O原子的總數(shù)目超過(guò)1時(shí)，那些雜原子不彼此相鄰。在一些實(shí)施方案中，雜芳基中的S和O原子的總數(shù)目不超過(guò)2。在一些實(shí)施方案中，芳香雜環(huán)中的S和O原子的總數(shù)目不超過(guò)1。雜芳基的例子包括但不限于(從按順序指定為位置1(assignedpriority1)的連接位置開(kāi)始編號(hào))2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2，3-吡嗪基、3，4-吡嗪基、2，4-嘧啶基、3，5-嘧啶基、1-吡唑基、2，3-吡唑基、2，4-咪唑啉基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氫吲哚基、pyridizinyl、三唑基、喹啉基、吡唑基和5，6，7，8-四氫異喹啉。通過(guò)從具有自由價(jià)的原子上除去一個(gè)氫原子來(lái)從單價(jià)雜芳基(其名稱以“-基”結(jié)尾，)衍生的二價(jià)基通過(guò)在相應(yīng)單價(jià)基的名稱加上“-亞基”來(lái)命名，例如，具有兩個(gè)連接點(diǎn)的吡啶基是吡啶亞基。雜芳基不包括以上所定義的芳基或不與以上所定義的芳基重疊。取代的雜芳基還包括被一個(gè)或更多個(gè)氧化物(-O-)取代基取代的環(huán)系統(tǒng)，例如吡啶基N-氧化物?！半s環(huán)”表示單一脂族環(huán)，通常具有3至7個(gè)環(huán)原子，除了1-3個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子之外，還含有至少2個(gè)碳原子以及包含至少一個(gè)前述雜原子的組合?！半s環(huán)”還指與5元和6元碳環(huán)芳香環(huán)稠合的5元至7元雜環(huán)(含有一個(gè)或更多個(gè)選自N、O和S的雜原子)，條件是，連接點(diǎn)在雜環(huán)上。環(huán)可以是飽和的，或具有一個(gè)或更多個(gè)雙鍵(即，部分不飽和的)。雜環(huán)可以被氧代取代。連接點(diǎn)可以是雜環(huán)中的碳或雜原子。合適的雜環(huán)包括例如(從按順序指定為位置1的連接基位置開(kāi)始編號(hào))1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、2，4-咪唑烷基、2，3-吡唑烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2，5-哌嗪基。還考慮嗎啉基，包括2-嗎啉基和3-嗎啉基(其中按順序指定氧為位置1來(lái)進(jìn)行編號(hào))。取代的雜環(huán)還包括被一個(gè)或更多個(gè)氧代部分取代的環(huán)系統(tǒng)，例如哌啶基N-氧化物、嗎啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫代嗎啉基和1，1-二氧代-1-硫代嗎啉基?！叭芜x的”或“任選地”表示隨后所描述的事件或情況可以發(fā)生或可以不發(fā)生，本說(shuō)明書(shū)包括其中該事件或情況發(fā)生的情形和其中該事件或情況不發(fā)生的情形。例如，“任選取代的烷基”包括“烷基”和如下所定義的“取代的烷基”。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，就含有一個(gè)或更多個(gè)取代基的任何基團(tuán)而論，此類基團(tuán)不意欲引入空間上不切實(shí)際的、合成上不可行的和/或固有不穩(wěn)定的任何取代或取代模式。本文使用的術(shù)語(yǔ)“取代的”表示指定的原子或基團(tuán)上的任何一個(gè)或更多個(gè)氫被來(lái)自指定組的選擇(基團(tuán))(selection)所置換，條件是，不超過(guò)該指定的原子的正?；蟽r(jià)。當(dāng)取代基是氧代(即，＝O)時(shí)，則該原子上的2個(gè)氫被置換?？稍试S取代基和/或變量組合，只要此類組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物或有用的合成中間體。穩(wěn)定的化合物或穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)意味著足夠穩(wěn)固(robust)，以承受(survive)從反應(yīng)混合物中分離，并且隨后配制為具有至少實(shí)際應(yīng)用性的藥劑的化合物。除非另有規(guī)定，否則將取代基命名到核心結(jié)構(gòu)中。例如，應(yīng)理解，當(dāng)列舉(環(huán)烷基)烷基為可能的取代基時(shí)，該取代基與核心結(jié)構(gòu)的連接點(diǎn)在烷基部分中。在一些實(shí)施方案中，“被一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代”指在指定的原子或基團(tuán)上的兩個(gè)氫獨(dú)立地被來(lái)自指定的取代基組的兩個(gè)選擇(基團(tuán))所置換。在一些實(shí)施方案中，“被一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代”指在指定的原子或基團(tuán)上的三個(gè)氫獨(dú)立地被來(lái)自指定的取代基組的三個(gè)選擇(基團(tuán))所置換。在一些實(shí)施方案中，“被一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代”指在指定的原子或基團(tuán)上的四個(gè)氫獨(dú)立地被指定的取代基組的四個(gè)選擇(基團(tuán))所置換。本文所描述的化合物包括但不限于它們的旋光異構(gòu)體、外消旋體和它們的其它混合物。在那些情況下，單一對(duì)映體或非對(duì)映體(即，旋光形式)可以通過(guò)不對(duì)稱合成或通過(guò)外消旋體或非對(duì)映體混合物的拆分來(lái)獲得。外消旋體或非對(duì)映體的混合物的拆分可以如下實(shí)現(xiàn)：例如通過(guò)常規(guī)方法，例如在拆分試劑的存在下進(jìn)行結(jié)晶，或例如使用手性高壓液相色譜(HPLC)柱進(jìn)行色譜。另外，此類化合物包括具有碳-碳雙鍵的Z形式和E形式(或順式形式和反式形式)的化合物。當(dāng)本文所描述的化合物以各種互變異構(gòu)形式存在時(shí)，術(shù)語(yǔ)“化合物”意欲包括該化合物的所有互變異構(gòu)形式。此類化合物還包括晶體形式，包括多晶型物和包合物(clathrates)。類似地，術(shù)語(yǔ)“鹽”意欲包括該化合物的鹽的所有異構(gòu)體、外消旋體、其它混合物、Z形式和E形式、互變異構(gòu)形式和晶體形式。“可藥用鹽”包括但不限于與無(wú)機(jī)酸的鹽，例如鹽酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞磺酸鹽、硝酸鹽和類似的鹽；以及與有機(jī)酸的鹽，例如蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽和鏈烷酸鹽(例如乙酸鹽、其中n是0-4的HOOC-(CH2)n-COOH)和類似的鹽。類似地，可藥用陽(yáng)離子包括但不限于鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。另外，如果作為酸加成鹽獲得本文所描述的化合物，則可以通過(guò)將該酸式鹽的溶液堿化來(lái)獲得游離堿。反之，如果產(chǎn)物是游離堿，則可以通過(guò)以下方式制備加成鹽(尤其可藥用加成鹽)：按照從堿化合物制備酸加成鹽的常規(guī)程序，將游離堿溶解在合適的有機(jī)溶劑中，并用酸處理該溶液。本領(lǐng)域技術(shù)人員將公認(rèn)可以用來(lái)制備無(wú)毒的可藥用加成鹽的各種合成方法。通過(guò)溶劑與化合物的相互作用形成“溶劑合物”(例如“水合物”)。術(shù)語(yǔ)“化合物”意欲包括化合物的溶劑合物(包括水合物)。類似地，“鹽”包括鹽的溶劑合物(例如水合物)。合適的溶劑合物是可藥用溶劑合物，例如水合物，包括一水合物和半水合物。通過(guò)化合物與金屬離子在兩個(gè)(或更多個(gè))點(diǎn)的配位形成“螯合物”。術(shù)語(yǔ)“化合物”意欲包括化合物的螯合物。類似地，“鹽”包括鹽的螯合物。通過(guò)化合物與另一個(gè)分子的相互作用形成“非共價(jià)絡(luò)合物”，其中在該化合物和該分子之間不形成共價(jià)鍵。例如，可以通過(guò)范德華相互作用、氫鍵合和靜電相互作用(也稱為離子鍵合)來(lái)發(fā)生絡(luò)合。此類非共價(jià)絡(luò)合物包括在術(shù)語(yǔ)“化合物”中。術(shù)語(yǔ)“氫鍵”指在電負(fù)性原子(也稱為氫鍵受體)與氫原子之間的締合形式，所述氫原子與另一個(gè)相對(duì)電負(fù)性的原子(也稱為氫鍵供體)連接。在藥物化學(xué)(G.C.Pimentel和A.L.McClellan，TheHydrogenBond，F(xiàn)reeman，SanFrancisco，1960；R.Taylor和O.Kennard，″HydrogenBondGeometryinOrganicCrystals″，AccountsofChemicalResearch，17，pp.320-326(1984))中充分了解合適的氫鍵供體和受體。本文使用的術(shù)語(yǔ)”基團(tuán)”、“基(radical)”或“片段”是同義語(yǔ)，并且意欲表示可與分子的鍵或其它片段連接的分子的官能團(tuán)或片段。術(shù)語(yǔ)“活性劑”用來(lái)表示具有生物活性的化學(xué)物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，“活性劑”是具有藥物應(yīng)用性的化學(xué)物質(zhì)?！爸委?treating或treatment)”或“緩解”指給予患有癌癥或具有癌癥癥狀或具有癌癥傾向的對(duì)象本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽，其目的是治愈、醫(yī)治、緩解、減輕、改變、治療、改善、改進(jìn)或影響癌癥、癌癥癥狀或癌癥傾向。術(shù)語(yǔ)“有效量”指有效“治療”對(duì)象的疾病或病癥的本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽的量。在癌癥的情況下，有效量可以導(dǎo)致如上面在“治療(treating，treatment)”和“緩解”的定義中描述的對(duì)象中的任何可觀察到的或可測(cè)量的變化。例如，有效量可以減少癌癥或腫瘤細(xì)胞的數(shù)目；減小腫瘤大小；抑制或終止腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)到周圍器官中，包括例如腫瘤擴(kuò)散到軟組織和骨中；抑制和終止腫瘤轉(zhuǎn)移；抑制和終止腫瘤生長(zhǎng)；將與癌癥相關(guān)的一種或更多種癥狀減輕至某種程度；降低發(fā)病率和致死率；改進(jìn)生命質(zhì)量；或此類效果的組合。有效量可以是足以減小對(duì)抑制c-Met活性敏感的疾病的癥狀的量。對(duì)于癌癥治療，可以例如通過(guò)評(píng)價(jià)存活持續(xù)時(shí)間、疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)、響應(yīng)率(RR)、響應(yīng)持續(xù)時(shí)間和/或生命質(zhì)量來(lái)測(cè)量體內(nèi)功效。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所公認(rèn)的，有效量可以根據(jù)給藥途徑、賦形劑使用和與其它藥劑的共同使用情況而變化。術(shù)語(yǔ)“抑制”表示生物活性或過(guò)程的基線(baseline)活性的降低?！耙种芻-Met活性”指作為對(duì)本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽的存在的直接或間接響應(yīng)的c-Met的活性降低(相對(duì)于不存在至少一種化合物和/或至少一種其可藥用鹽的情況下的c-Met的活性)?；钚越档涂梢詺w因于本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽與c-Met的直接相互作用，或歸因于本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽與一種或更多種(本身)又(inturn)影響c-Met活性的其它因素的相互作用。例如，本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽的存在，可以通過(guò)與c-Met直接結(jié)合、通過(guò)引起(直接或間接地)降低c-Met活性的另一個(gè)因素或通過(guò)(直接或間接地)降低細(xì)胞或有機(jī)體中的c-Met存在量來(lái)降低c-Met活性。下面闡述了本發(fā)明的一個(gè)或更多個(gè)實(shí)施方案的詳細(xì)內(nèi)容。提供了至少一種式1化合物：和/或至少一種其可藥用鹽，其中X是N，Y選自-O-、-S-和-N(R7)-，R1選自芳基和雜芳基，其各自任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：鹵素、-CF3、-CF2H、環(huán)烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、雜環(huán)、雜芳基、芳基、烯基、炔基、低級(jí)烷基、被羥基取代的低級(jí)烷基、被低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、被-NR13R14取代的低級(jí)烷基和被雜環(huán)取代的低級(jí)烷基；或X是N，Y不存在，R1是任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的稠合的雙環(huán)雜芳基：鹵素、-CF3、-CF2H、環(huán)烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、雜環(huán)、雜芳基、芳基、烯基、炔基、低級(jí)烷基、被羥基取代的低級(jí)烷基、被低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、被-NR13R14取代的低級(jí)烷基和被雜環(huán)取代的低級(jí)烷基；或X是C(R6)，Y選自-O-、-S-和-N(R7)-，或Y不存在，R1是任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜芳基：鹵素、-CF3、-CF2H、環(huán)烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、雜環(huán)、雜芳基、芳基、烯基、炔基、低級(jí)烷基、被羥基取代的低級(jí)烷基、被低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、被-NR13R14取代的低級(jí)烷基和被雜環(huán)取代的低級(jí)烷基；R2和R3獨(dú)立地選自氫和烷基，或R2和R3與它們所連接的碳一起形成選自3元至7元環(huán)烷基和3元至7元雜環(huán)的環(huán)；R4選自鹵素、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基和雜芳基，除了鹵素之外，其各自任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基：羥基、低級(jí)烷氧基、氰基、鹵素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的低級(jí)烷氧基：鹵素、羥基和低級(jí)烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的環(huán)烷氧基：鹵素、羥基和低級(jí)烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜環(huán)烷氧基：鹵素、羥基和低級(jí)烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜環(huán)：低級(jí)烷基、鹵素、羥基和低級(jí)烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜芳氧基：低級(jí)烷基、鹵素、羥基和低級(jí)烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的芳基：低級(jí)烷基、鹵素、羥基和低級(jí)烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜芳基：低級(jí)烷基、鹵素、羥基和低級(jí)烷氧基，鹵素、氰基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)NR13R14、-S(O)nR12和-S(O)nNR13R14；R5選自氫、鹵素、OH、NH2、CF3、-CF2H、烷基、烯基和炔基；R6選自氫、-OH、-NH2、-NHC(O)R11、鹵素和烷基；R7選自氫和低級(jí)烷基；每個(gè)n獨(dú)立地是0、1或2；R11、R12、R13和R14獨(dú)立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)，除了氫之外，其各自任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：鹵素、低級(jí)烷基、羥基和低級(jí)烷氧基，或R13和R14與它們所連接的氮結(jié)合形成雜環(huán)，其任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：鹵素、低級(jí)烷基、羥基和低級(jí)烷氧基，并且在該雜環(huán)中進(jìn)一步任選包括一個(gè)或兩個(gè)額外的雜原子，其中該一個(gè)或兩個(gè)額外的雜原子選自-O-、-S-和-N(R15)-；和R15選自氫、低級(jí)烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-S(O)nR12和-S(O)nNR13R14；條件是：R1不是任選取代的苯基或任選取代的4-吡啶基；當(dāng)X是N，R2是氫或甲基，R3和R5是氫，Y不存在時(shí)，則R1不是喹啉-6-基、7-氟喹啉-6-基、3-喹唑啉-6-基、2-3-二氫-苯并呋喃-5-基或2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基；和當(dāng)X是N，R2、R3和R5是氫，Y是-O-或-N(R7)-，R1是喹啉-6-基、7-氟喹啉-6-基、3-喹唑啉-6-基、2-3-二氫-苯并呋喃-5-基或2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基時(shí)，則R4是任選取代的雜芳基。在一些實(shí)施方案中，X是N。在一些實(shí)施方案中，X是C(R6)。在一些實(shí)施方案中，R6選自氫、鹵素和低級(jí)烷基。在一些實(shí)施方案中，R6是氫。在一些實(shí)施方案中，Y是-O-。在一些實(shí)施方案中，Y是-S-。在一些實(shí)施方案中，Y是-N(R7)-。在一些實(shí)施方案中，R7是氫或甲基。在一些實(shí)施方案中，R7是氫。在一些實(shí)施方案中，Y不存在。在一些實(shí)施方案中，R1是任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的8-10元雜芳基：鹵素、-CF3、-CF2H、環(huán)烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、雜環(huán)、雜芳基、芳基、烯基、炔基、低級(jí)烷基、被羥基取代的低級(jí)烷基、被低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、被-NR13R14取代的低級(jí)烷基和被雜環(huán)取代的低級(jí)烷基。在一些實(shí)施方案中，R1是任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的8-10元雜芳基：鹵素、低級(jí)烷基、被羥基取代的低級(jí)烷基和被低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基。在一些實(shí)施方案中，R1選自喹啉-6-基、噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基、苯并[d]噻唑-6-基和咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基，其各自任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：鹵素、低級(jí)烷基、被羥基取代的低級(jí)烷基和被低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基。在一些實(shí)施方案中，R1選自喹啉-6-基，其任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：鹵素、低級(jí)烷基、被羥基取代的低級(jí)烷基和被低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基。在一些實(shí)施方案中，R1是選自下列的環(huán)系統(tǒng)：其中所述環(huán)系統(tǒng)各自任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：鹵素、CF3、-CF2H、環(huán)烷基、-C(O)R11、C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、雜環(huán)、雜芳基、芳基、烯基、炔基、低級(jí)烷基、被羥基取代的低級(jí)烷基、被低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、被-NR13R14取代的低級(jí)烷基和被雜環(huán)取代的低級(jí)烷基。為了避免疑問(wèn)，所述環(huán)系統(tǒng)各自可以在該環(huán)系統(tǒng)的任何一個(gè)環(huán)上的任何開(kāi)放的化合價(jià)(openvalence)處與攜帶R2和R3的碳連接。在一些實(shí)施方案中，R1是選自下列的環(huán)系統(tǒng)：其中所述環(huán)系統(tǒng)各自任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：鹵素、CF3、-CF2H、環(huán)烷基、-C(O)R11、C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、雜環(huán)、雜芳基、芳基、烯基、炔基、低級(jí)烷基、被羥基取代的低級(jí)烷基、被低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、被-NR13R14取代的低級(jí)烷基和被雜環(huán)取代的低級(jí)烷基。為了避免引起疑問(wèn)，上面描述的所述環(huán)系統(tǒng)各自在指定位置與攜帶R2和R3的碳連接。在一些實(shí)施方案中，R2和R3獨(dú)立地選自氫和C1-C6烷基，或R2和R3與它們所連接的碳一起形成3元環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，R2是氫，R3選自氫和C1-C6烷基。在一些實(shí)施方案中，R2是氫，R3選自氫和甲基。在一些實(shí)施方案中，R2和R3是氫。在一些實(shí)施方案中，R2和R3與它們所連接的碳一起形成3元環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，R4是任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的芳基：任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基：羥基、低級(jí)烷氧基、氰基、鹵素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的低級(jí)烷氧基：鹵素、羥基和低級(jí)烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜環(huán)：低級(jí)烷基、鹵素、羥基和低級(jí)烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜芳氧基：低級(jí)烷基、鹵素、羥基和低級(jí)烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的芳基：低級(jí)烷基、鹵素、羥基和低級(jí)烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜芳基：低級(jí)烷基、鹵素、羥基和低級(jí)烷氧基；鹵素、氰基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)NR13R14、-S(O)nR12和-S(O)nNR13R14。在一些實(shí)施方案中，R4是任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的芳基：鹵素、羥基、-NR13S(O)nR12、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、被羥基取代的低級(jí)烷基、被低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、被羥基取代的低級(jí)烷氧基和被低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基。在一些實(shí)施方案中，R4是任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的苯基：低級(jí)烷氧基、被羥基取代的低級(jí)烷氧基和被低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基。在一些實(shí)施方案中，R4是任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜環(huán)：任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基：羥基、低級(jí)烷氧基、氰基、鹵素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的低級(jí)烷氧基：鹵素、羥基和低級(jí)烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜環(huán)：低級(jí)烷基、鹵素、羥基和低級(jí)烷氧基；鹵素、氰基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)NR13R14、-S(O)nR12和-S(O)nNR13R14。在一些實(shí)施方案中，R4選自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、四氫-2H-吡喃-4-基、嗎啉-4-基和6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基，其各自任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基：羥基、低級(jí)烷氧基、氰基、鹵素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的低級(jí)烷氧基：鹵素、羥基和低級(jí)烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜環(huán)：低級(jí)烷基、鹵素、羥基和低級(jí)烷氧基；鹵素、氰基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)NR13R14、-S(O)nR12和-S(O)nNR13R14。在一些實(shí)施方案中，R4選自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、四氫-2H-吡喃-4-基、嗎啉-4-基和6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基，其各自任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：鹵素、CF3、-CF2H、羥基、低級(jí)烷基、被羥基取代的低級(jí)烷基和被低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基。在一些實(shí)施方案中，R4是任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜芳基：任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基：羥基、低級(jí)烷氧基、氰基、鹵素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的低級(jí)烷氧基：鹵素、羥基和低級(jí)烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜環(huán)：低級(jí)烷基、鹵素、羥基和低級(jí)烷氧基；鹵素、氰基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)NR13R14、-S(O)nR12和-S(O)nNR13R14。在一些實(shí)施方案中，R4選自1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-4-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、異噁唑-3-基、異噁唑-5-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，其各自任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基：羥基、低級(jí)烷氧基、氰基、鹵素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的低級(jí)烷氧基：鹵素、羥基和低級(jí)烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜環(huán)：低級(jí)烷基、鹵素、羥基和低級(jí)烷氧基；鹵素、氰基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)NR13R14、-S(O)nR12和-S(O)nNR13R14。在一些實(shí)施方案中，R4選自1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-4-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、異噁唑-3-基、異噁唑-5-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，其各自任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基：羥基、低級(jí)烷氧基、氰基、鹵素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14；和任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜環(huán)：低級(jí)烷基、鹵素、羥基和低級(jí)烷氧基。在一些實(shí)施方案中，R4選自1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-4-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、異噁唑-3-基、異噁唑-5-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，其各自任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：任選被一個(gè)或更多個(gè)選自羥基、低級(jí)烷氧基、氰基和鹵素的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基。在一些實(shí)施方案中，R4是低級(jí)烷基。在一些實(shí)施方案中，R5是氫。在一些實(shí)施方案中，n是0。在一些實(shí)施方案中，n是1。在一些實(shí)施方案中，n是2。還提供了本文所描述的至少一種選自化合物1至332的化合物和/或至少一種可藥用鹽?？梢酝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域眾所周知的方法，從商購(gòu)的原料來(lái)合成本文所描述的化合物和/或其可藥用鹽。下列方案舉例說(shuō)明了用于大部分化合物的制備方法。在每個(gè)方案中，LG和LG′是可以相同或不同的離去基團(tuán)。Y′是-NHR7、-OH、-SH、-B(OH)2或B(OR′)2，R1、R2、R3、R4、R5和Y如本文所定義。方案I方案II可以將由此獲得的化合物在它們的周圍位置處進(jìn)一步進(jìn)行改性，以提供所需化合物。合成化學(xué)轉(zhuǎn)化描述在例如下列中：R.Larock，ComprehensiveOrganicTransformations，VCHPublishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，JohnWileyandSons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，F(xiàn)ieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis，JohnWileyandSons(1994)；以及L.Paquette編輯，EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis，JohnWileyandSons(1995)和其后續(xù)版?？梢詫⒈疚乃枋龅闹辽僖环N化合物和/或至少一種可藥用鹽在使用之前通過(guò)柱色譜、高效液相色譜、結(jié)晶或其它合適的方法純化。還提供了含有本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽、和至少一種可藥用載體的組合物?？梢砸愿鞣N已知的方式(例如口服、胃腸外、通過(guò)吸入噴霧(劑)或經(jīng)由植入的儲(chǔ)庫(kù))給予包含本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽的組合物。本文使用的術(shù)語(yǔ)“腸胃外”包括皮下、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、損害內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸液技術(shù)?？诜M合物可以是任何口服可接受的劑型，包括但不限于片劑、膠囊劑、乳劑和水性混懸劑、分散劑和溶液劑。用于片劑的常用載體包括乳糖和玉米淀粉。典型地，還將潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂)加入到片劑中。對(duì)于膠囊形式的口服給藥，有用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。當(dāng)口服給予水性混懸劑或乳劑時(shí)，可以將活性成分懸浮或溶解在與乳化劑或懸浮劑結(jié)合的油相中。如果需要的話，可以加入某些甜味劑、調(diào)味劑或著色劑?？梢园凑毡绢I(lǐng)域已知的技術(shù)，使用合適的分散劑或潤(rùn)濕劑(例如，吐溫80)和懸浮劑來(lái)配制無(wú)菌的可注射組合物(例如水性或油性混懸劑)。無(wú)菌注射制劑也可以是無(wú)菌注射溶液或懸浮液(在無(wú)毒的、胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中，例如作為1，3-丁二醇中的溶液)。在可藥用賦形劑和溶劑之中，可以使用甘露醇、水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，無(wú)菌的固定油通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)(例如合成的單或二甘油酯)。脂肪酸(例如油酸和它的甘油酯衍生物)有用于制備注射劑，因?yàn)樗鼈兪翘烊坏目伤幱糜?，例如橄欖油或蓖麻油，特別是它們的聚氧乙烯化形式。這些油溶液或懸浮液還可以含有長(zhǎng)鏈醇稀釋劑或分散劑，或羧甲基纖維素或類似的分散劑。吸入劑組合物可以按照藥物制劑領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)來(lái)制備，并且可以制備為鹽水溶液，采用芐醇或其它合適的防腐劑、吸收促進(jìn)劑(提高生物利用率)、碳氟化合物和/或其它本領(lǐng)域已知的增溶劑或分散劑?？梢詫⒕植拷M合物配制成油、乳膏劑、洗劑、軟膏劑等形式。用于該組合物的合適載體包括植物油或礦物油、白凡士林(白色軟石蠟)、支鏈脂肪或油、動(dòng)物脂肪和高分子量醇(大于C12)。在一些實(shí)施方案中，可藥用載體是活性成分可溶解于其中的載體。如果需要的話，還可以包括乳化劑、穩(wěn)定劑、保濕劑和抗氧化劑以及賦予顏色或香味的試劑。另外，可以在這些局部制劑中采用透皮滲透增強(qiáng)劑。此類增強(qiáng)劑的例子可以在美國(guó)專利3,989,816和4,444,762中找到?？梢詮牡V物油、自乳化蜂蠟和水的混合物配制乳膏劑，將溶于少量油(例如杏仁油)中的活性成分混合在該混合物中。此類乳膏劑的例子是包括大約40份水、大約20份蜂蠟、大約40份礦物油和大約1份杏仁油的乳膏劑?？赏ㄟ^(guò)以下方式配制軟膏劑：將活性成分在植物油(例如杏仁油)中的溶液與溫?zé)岬能浭灮旌?，并使該混合物冷卻。此類軟膏劑的例子是包括大約30重量％杏仁和大約70重量％白色軟石蠟的軟膏劑?？伤幱幂d體指與組合物的活性成分相相容(在一些實(shí)施方案中，能夠使活性成分穩(wěn)定)，并且不對(duì)待治療對(duì)象有害的載體。例如，可以使用增溶劑(例如環(huán)糊精(其與本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽形成特定的、更易溶解的復(fù)合物))作為藥物賦形劑，用于遞送活性成分。其它載體的例子包括膠體二氧化硅、硬脂酸鎂、纖維素、月桂基硫酸鈉和色素(例如D&C黃色#10)。合適的體外試驗(yàn)可用于預(yù)先評(píng)價(jià)本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽在抑制c-Met的活性方面的功效。通過(guò)體內(nèi)試驗(yàn)，可以進(jìn)一步檢查本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽在治療癌癥中的功效。例如，可以將本文所描述的化合物和/或其可藥用鹽給予患有癌癥的動(dòng)物(例如小鼠模型)，并且可以獲得它的治療效果。基于該結(jié)果，還可以確定用于動(dòng)物(例如人)的適當(dāng)?shù)膭┝糠秶徒o藥途徑。還提供了抑制c-Met的活性的方法。該方法包括使受體與一定量的本文所描述的有效抑制c-Met的活性的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽接觸。本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽可用于獲得有益的治療或預(yù)防效果(例如在患有癌癥的對(duì)象中)。本文使用的術(shù)語(yǔ)“癌癥”指以不受控的或失調(diào)的細(xì)胞增殖、降低的細(xì)胞分化、侵入周圍組織的不恰當(dāng)?shù)哪芰?、?或在異位位點(diǎn)建立新生長(zhǎng)的能力為特征的細(xì)胞病癥。術(shù)語(yǔ)“癌癥”包括但不限于實(shí)體瘤和血液攜帶的腫瘤。術(shù)語(yǔ)“癌癥”包括皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液和血管的疾病。術(shù)語(yǔ)“癌癥”進(jìn)一步包括原發(fā)性癌癥和轉(zhuǎn)移性癌癥。實(shí)體瘤的非限制性例子包括胰腺癌；膀胱癌；結(jié)腸直腸癌；乳腺癌，包括轉(zhuǎn)移性的乳腺癌；前列腺癌，包括雄激素依賴性前列腺癌和雄激素非依賴性前列腺癌；腎癌，包括例如轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌；肝細(xì)胞癌；肺癌，包括例如非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、細(xì)支氣管肺泡癌(BAC)和肺的腺癌；卵巢癌，包括例如漸進(jìn)性上皮或原發(fā)性腹膜癌；子宮頸癌；胃癌；食道癌；頭和頸癌，包括例如頭和頸的鱗狀細(xì)胞癌；皮膚癌，包括例如惡性黑素瘤；神經(jīng)內(nèi)分泌癌癥，包括轉(zhuǎn)移性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；腦腫瘤，包括例如膠質(zhì)瘤、退行性少突膠質(zhì)瘤(anaplasticoligodendroglioma)、成人多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和成人退行性星形細(xì)胞瘤；骨癌；軟組織肉瘤；和甲狀腺癌。血液惡性腫瘤的非限制性例子包括急性骨髓性白血病(AML)；慢性髓源性白血病(CML)，包括加速期(accelerated)CML和急變期(blastphase)CML(CML-BP)；急性淋巴母細(xì)胞性白血病(ALL)；慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)；霍奇金病(HD)；非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，包括濾泡性淋巴瘤和套細(xì)胞淋巴瘤；B細(xì)胞淋巴瘤；T細(xì)胞淋巴瘤；多發(fā)性骨髓瘤(MM)；瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥；骨髓發(fā)育不良綜合征(MDS)，包括難治性貧血(RA)、伴有環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞的難治性貧血(RARS)(伴有胚細(xì)胞過(guò)多的頑固性貧血(RAEB)和轉(zhuǎn)化中的RAEB(RAEB-T)；和骨髓增生綜合征。在一些實(shí)施方案中，待治療的癌癥的例子包括但不限于肺癌、頭和頸癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、腎癌、肝癌、腦癌、骨癌和白血病。在一些實(shí)施方案中，本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽與另一種治療劑聯(lián)合給藥。在一些實(shí)施方案中，其它治療劑是通常給予患有所治療疾病或病癥的患者的治療劑。本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽可以在單個(gè)劑型中與其它治療劑或一起給藥，或與作為單獨(dú)的劑型的其它治療劑一起給藥。當(dāng)作為單獨(dú)的劑型給予其它治療劑時(shí)，其它治療劑可以在本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽之前、與其同時(shí)或在其之后給藥。在一些實(shí)施方案中，本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽與抗腫瘤藥劑聯(lián)合給藥。本文使用的術(shù)語(yǔ)“抗腫瘤藥劑”指給予患有癌癥的對(duì)象的、用于治療癌癥目的的任何藥劑。抗腫瘤藥劑的非限制性實(shí)例包括放療；免疫治療；DNA破壞性化學(xué)治療劑；和使細(xì)胞復(fù)制中斷的化學(xué)治療劑。DNA破壞性化學(xué)治療劑的非限制性例子包括拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑(例如依立替康、托泊替康、喜樹(shù)堿和其類似物或代謝物、和多柔比星)；拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑(例如依托泊苷、替尼泊苷和柔紅霉素)；烷基化劑(例如美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、塞替派、異環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、鏈佐星、氮烯咪胺(decarbazine)、氨甲喋呤、絲裂霉素C和環(huán)磷酰胺)；DNA嵌入劑(例如順鉑、奧沙利鉑和卡鉑)；DNA嵌入劑和自由基產(chǎn)生劑，例如博來(lái)霉素；和核苷模擬物(例如5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱、阿糖胞苷、巰基嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、噴司他丁和羥基脲)。使細(xì)胞復(fù)制中斷的化學(xué)治療劑包括紫杉醇、多西他賽和相關(guān)的類似物；長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿和相關(guān)的類似物；沙利度胺和相關(guān)的類似物(例如CC-5013和CC-4047)；蛋白酪氨酸激酶抑制劑(例如甲磺酸伊馬替尼和吉非替尼)；蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米(bortezomib))；NF-κB抑制劑，包括IκB激酶的抑制劑；與在癌癥中過(guò)表達(dá)的蛋白結(jié)合并由此下調(diào)細(xì)胞復(fù)制的抗體(例如曲妥珠單抗、利妥昔單抗、西妥昔單抗和貝伐珠單抗)；及已知在癌癥中上調(diào)、過(guò)表達(dá)或活化的蛋白或酶的其它抑制劑，該抑制下調(diào)細(xì)胞復(fù)制。實(shí)施例下面的實(shí)施例意欲僅僅是舉例說(shuō)明性的實(shí)施例，不應(yīng)該認(rèn)為以任何方式進(jìn)行限制。已經(jīng)做出努力以保證關(guān)于使用的數(shù)字(例如數(shù)量、溫度等等)的準(zhǔn)確性，但應(yīng)說(shuō)明一些實(shí)驗(yàn)誤差和偏差。除非另有表明，否則份數(shù)是重量份數(shù)，溫度是攝氏度，和壓力是大氣壓或接近大氣壓。通過(guò)agilent6120、agilent1100檢測(cè)所有的MS數(shù)據(jù)。在本發(fā)明中使用的所有試劑是商購(gòu)的試劑，中間體除外。所有的化合物名稱是通過(guò)Chemdraw8.0產(chǎn)生的，試劑除外。在以下實(shí)施例中，使用下列縮寫(xiě)：AIBNa，a′-偶氮-異丁腈BINAP2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘Boc叔丁氧羰基Boc2O二碳酸二叔丁酯i-BuNO2亞硝酸異丁酯DCM二氯甲烷DMFN，N-二甲基甲酰胺DMAP4-二甲基氨基吡啶DPPA疊氮磷酸二苯酯(diphenylphosphorylazide)DBU1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯DEAN，N-二乙胺ee對(duì)映體過(guò)量Et3N三乙胺h小時(shí)HATUO-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽HMTA六亞甲基四胺HOAc乙酸勞維森試劑：2，4-雙(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫雜二磷雜環(huán)丁烷(dithiadiphosphetane)mL毫升min分鐘MeOH甲醇MsCl甲磺酰氯NBSN-溴代琥珀酰亞胺Pd(dppf)Cl21，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷復(fù)合物Pd2(dba)3三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)Pd(PPh3)4四(三苯基膦)鈀(0)PPh3三苯基膦THF四氫呋喃Ti(i-OPr)4異丙醇鈦(IV)Xantphos9-二甲基-4，5-雙(二苯基膦基)呫噸胺的合成(方案I和II中的NH2CR1R2R3)：中間體A：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(A-2)向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(A-1)(7.23g，61.2mmol)在乙酸(20ml)和水(40mL)中的溶液中加入HMTA(9.42g，67.3mmol)。將反應(yīng)混合物在120℃下攪拌6小時(shí)。用冰浴將其冷卻，并收集所得沉淀，干燥，得到標(biāo)題化合物(7.90g)。MS(m/z)：147(M+1)+。(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲醇(A-3)向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(A-2)(5.0g，34.21mmol)的EtOH(150mL)溶液中加入NaBH4(1.30g，34.21mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物0.5小時(shí)。將其濃縮，并通過(guò)硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物(5.0g)。MS(m/z)：149(M+1)+。3-(疊氮基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(A-4)向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲醇(A-3)(1.0g，6.75mmol)在無(wú)水THF(50mL)中的混合物中分別加入DPPA(3.71g，13.5mmol)和DBU(0.821g，5.4mmol)。將其在氮?dú)庀禄亓?小時(shí)，然后真空濃縮。將所得殘余物溶于EtOAc(50mL)中，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，獲得粗產(chǎn)物。通過(guò)硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(0.587g)。MS(m/z)：174(M+1)+。(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲胺(A)向3-(疊氮基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(A-4)(1.50g，8.63mmol)在EtOAc(150mL)中的混合物中加入10％Pd/C(1.10g)。將所得反應(yīng)混合物在一個(gè)大氣壓的H2下、在室溫下攪拌3小時(shí)。過(guò)濾該混合物，并將濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.15g)。中間體B：1-(2-氯吡啶-3-基)乙酮(B-2)在0℃下，向2-氯煙酸(B-1)(7.88g，50.0mmol)的THF(100mL)溶液中逐滴加入甲基溴化鎂(42mL，3M乙醚溶液)。一經(jīng)加樣結(jié)束，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌0.5小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物加入到冰/水(150mL)中，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物1-(2-氯吡啶-3-基)乙酮(B-2)。MS(m/z)：156(M+1)+。3-甲基-1H-吡唑并吡咯并[3，4-b]吡啶(B-3)將1-(2-氯吡啶-3-基)乙酮(B-2)(6g，38.6mmol)和肼(85％，9.1g，154.4mmol)在吡啶(80mL)中的溶液在回流下攪拌過(guò)夜。將該混合物冷卻至室溫，濃縮，用水(80mL)稀釋，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。所得殘余物未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。MS(m/z)：134(M+1)+。3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(B-4)向3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(B-3)的EtOAc(300mL)溶液中加入(Boc)2O(16.4g，75mmol)、DMAP(610mg，5mmol)和Et3N(10g，100mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。真空除去溶劑，并通過(guò)硅膠色譜純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(5.3g，45.5％，通過(guò)兩步)。MS(m/z)：134。3-(溴甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(B-5)向3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(B-4)(699mg，3mmol)的CCl4(15mL)溶液中加入NBS(641mg，3.6mmol)和AIBN(70mg，0.3mmol)。將反應(yīng)混合物在回流下攪拌過(guò)夜，然后過(guò)濾。用飽和Na2CO3水溶液(15mL)洗滌濾液。將有機(jī)層用Na2SO4干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。MS(m/z)：212(M+1)+。3-(疊氮基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(B-6)將3-(溴甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(B-5)和NaN3(390mg，6mmol)在DMF(6mL)中的混合物在80℃下攪拌1.5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫之后，加入水(25mL)。用乙酸乙酯(40mL×3)萃取所得混合物。將合并的有機(jī)層用鹽水(40mL)洗滌，并用Na2SO4干燥。真空除去溶劑，并通過(guò)用硅膠色譜純化殘余物。獲得固體(152mg，29.1％，通過(guò)兩步)。(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽(methanaminiumchloride)(B)將3-(疊氮基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(B-6)(152mg，0.87mmol)、PPh3(465mg，1.74mmol)和1mLNH4OH在THF(20mL)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將該溶液濃縮，并將所得殘余物溶于乙酸乙酯中。用2MHCl處理該溶液，產(chǎn)生沉淀。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(121mg)。MS(m/z)：149(M+1)+。中間體C：3-氨基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(C-2)向3-氯吡啶-2-腈(C-1)(1.01g，7.29mmol)和K2CO3(1.10g，7.96mmol)在DMF(10mL)和水(1mL)中的混合物中逐滴加入巰基乙酸甲酯(0.709mL，7.93mmol)。在40℃下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。用冷水(70mL)猝滅該混合物，并放置在冰上，以增加沉淀。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)：209(M+1)+。噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(C-3)向3-氨基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(C-2)(930mg，4.47mmol)的次磷酸(35mL)溶液(在冰浴中冷卻)中加入亞硝酸鈉(620mg，8.98mmol)(在最小量的水中)。將反應(yīng)混合物在冰浴中攪拌3小時(shí)，然后用30％氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至大約7.0。用EtOAc萃取所得混合物。將合并的有機(jī)層干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)：194(M+1)+。噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基甲醇(C-4)在0℃下，經(jīng)20分鐘向噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(C-3)(600mg，3.1mmol)的無(wú)水THF(30mL)溶液中逐滴加入LiAlH4(472mg，12.4mmol)(在無(wú)水THF(25mL)中)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘。加入MeOH，并通過(guò)色譜純化所得混合物，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)：166(M+1)+。2-(氯甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶(C-5)向噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基甲醇(C-4)(17mg，0.1mmol)的無(wú)水二氯甲烷(10mL)溶液中加入SOCl2(120mg)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)之后，將其濃縮，并未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。MS(m/z)：184(M+1)+。噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基甲胺(C)將2-(氯甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶(C-5)(183mg，1mmol)溶于NH3/甲醇(7N，10mL)中。將所得混合物在50℃下攪拌16小時(shí)，濃縮。通過(guò)色譜純化殘余物。MS(m/z)：165(M+1)+。中間體D和D′噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸甲酯(D-2)向溶于DMF(10mL)和水(1mL)中的4-氯吡啶-3-甲醛(D-1)(1.4g，10mmol)的溶液中分批加入K2CO3(1.66g，12mmol)和巰基乙酸甲酯(1.07mL，12mmol)。將反應(yīng)混合物在45℃下攪拌過(guò)夜，然后用冷水猝滅。將燒瓶放置在冰上，以增加沉淀。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀，風(fēng)干，得到標(biāo)題化合物(1.23g)。MS(m/z)：194(M+1)+。噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲醇(D-3)在0℃下，向噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸甲酯(D-2)(15g，77.6mmol)的無(wú)水THF(250mL)溶液中分批加入LiAlH4(4.42g，116.4mmol)。在0℃下攪拌懸浮液1小時(shí)，然后通過(guò)加入飽和NH4Cl水溶液進(jìn)行猝滅，過(guò)濾。用鹽水洗滌濾液，并濃縮。殘余物未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟中(10.3g)。2-(疊氮基甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶(D-4)向含有噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲醇(D-3)(3.2g，19.4mmol)的火焰干燥的圓底燒瓶中加入DPPA(8g，6.26mL，29.1mmol)(在THF(50mL)中)。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，并冷卻至0℃，而后經(jīng)由注射器加入DBU(4.43g，4mL，29.1mmol)。使混合物在回流下攪拌過(guò)夜。然后將反應(yīng)液在水和乙醚之間分配。用乙醚萃取水層。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮，通過(guò)色譜純化，得到產(chǎn)物(3.27g)。MS(m/z)：191(M+1)+。噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲胺鹽酸鹽(D)向2-(疊氮基甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶(D-4)(3g，15.8mmol)的無(wú)水THF(50mL)溶液中先后加入Ph3P(8.27g，31.5mmol)和NH4OH(2mL)。在室溫下攪拌該溶液過(guò)夜。除去溶劑，并通過(guò)色譜純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(2.5g)。噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(D′-1)向噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸甲酯(D-2)(12g，62.1mmol)在MeOH(150mL)和水(15mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(5.2g，124.2mmol)。在室溫下攪拌該溶液過(guò)夜，然后用1NHCl水溶液酸化。通過(guò)過(guò)濾收集所得白色沉淀，風(fēng)干，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)：179(M)+。N-甲氧基-N-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺(D′-2)向噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(D′-1)(11.5g，64.2mmol)在DCM(200mL)和DMF(50mL)中的溶液中先后加入Et3N(19.5g，26.6mL，192.6mmol)和HATU(36.6g，96.3mmol)。將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌20分鐘，然后用N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(6.9g，70.6mmol)處理。在室溫下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。除去溶劑。將殘余物溶于EtOAc中，并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥并濃縮。通過(guò)硅膠色譜純化殘余物，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)：223(M+1)+。1-(噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)乙酮(D′-3)在0℃下，在氮?dú)庀拢騈-甲氧基-N-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺(D′-2)(11.1g，50mmol)的無(wú)水THF(150mL)溶液中加入MeMgBr(3M，在乙醚中，25mL，75mmol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，并攪拌過(guò)夜。加入飽和NH4Cl水溶液，以猝滅該反應(yīng)。然后用EtOAc萃取所得混合物。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)：178(M+1)+。1-(噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)乙醇(D′-4)在0℃下，向1-(噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)乙酮(D′-3)(3.5g，1mmol)的無(wú)水THF(50mL)溶液中分批加入LiAlH4(1.13g，1.5mmol)。在此溫度下，將懸浮液攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl水溶液猝滅，過(guò)濾。將濾液用鹽水洗滌，濃縮，然后未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。1-(噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)乙胺(D′)按照類似于如上所述的從A-3合成中間體A的程序，從1-(噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)乙醇(D′-4)制備中間體D′。中間體E：噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基甲醇(E-2)按照類似于如上所述的從A-2合成中間體A-3的程序，從噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲醛(E-1)制備E-2。MS(m/z)：166(M+1)+。噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基甲胺(E)按照類似于如上所述的從C-4合成中間體C的程序，從噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基甲醇(E-2)制備中間體E。MS(m/z)：165(M+1)+。中間體F：5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(F-2)向5-甲基噻吩-2-羧酸(F-1)(14.0g，0.1mol)的MeOH(250mL)溶液中加入濃H2SO4(2.0mL)。將反應(yīng)混合物在回流下攪拌60小時(shí)。真空除去溶劑。加入乙酸乙酯，以稀釋反應(yīng)混合物。然后將有機(jī)溶液用飽和Na2CO3水溶液洗滌，并用Na2SO4干燥。除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(13.4g)。5-甲基-4-硝基噻吩-2-羧酸甲酯(F-3)在0℃下，將濃HNO3(7.2mL，111.5mmol)(在濃H2SO4(20mL)中)溶液逐滴加入到5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(F-2)(13.4g，86.0mmol)的濃H2SO4(30mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘，并傾倒入冰-水中。過(guò)濾沉淀，并用水洗滌。收集固體作為產(chǎn)物(14.8g)。4-氨基-5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(F-4)向5-甲基-4-硝基噻吩-2-羧酸甲酯(F-3)(14.8g，73.6mmol)的MeOH/THF(1∶1，300mL)溶液中加入雷尼鎳(RaneyNi)。將反應(yīng)混合物脫氣，用氫氣填充3次，然后在室溫下、在氫氣(1atm)下攪拌36小時(shí)。過(guò)濾雷尼鎳，并將濾液濃縮。用HCl水溶液(1N，150mL)處理殘余物，并過(guò)濾。用NaOH水溶液(1N)處理濾液，使pH達(dá)到大約8至9。然后用乙酸乙酯萃取該混合物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(8.1g)。1-乙酰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸甲酯(F-5)向4-氨基-5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(F-4)(5.1g，30mmol)的甲苯(120mL)溶液中加入乙酸酐(16.0g，0.12mol)和乙酸鉀(1.5g，15.1mmol)。在100℃下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。冷卻至室溫之后，用亞硝酸異丁酯(10.5g，90.0mmol)處理反應(yīng)混合物，然后在100℃下攪拌過(guò)夜。加入水，然后用乙酸乙酯萃取混合物。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮。通過(guò)色譜(用Pet/EtOAc＝10/1洗脫)純化殘余物，得到作為產(chǎn)物的標(biāo)題化合物(5.3g)。(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基)甲醇(F-6)向1-乙?；?1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸甲酯(F-5)(4.5g，20.0mmol)的MeOH(30mL)溶液中緩慢地加入NaBH4(836mg，22.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后濃縮。將殘余物溶于無(wú)水THF(80mL)中，然后在0℃下緩慢地加入LiAlH4(1.5g，40.0mmol)。在0℃下攪拌反應(yīng)混合物30min。逐滴加入NH4Cl水溶液，以猝滅該反應(yīng)。過(guò)濾所得混合物，并用乙酸乙酯萃取濾液。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.9g)。(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基)甲胺鹽酸鹽(F)按照類似于如上所述的從D-3合成中間體D的程序，從(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基)甲醇(F-6)制備中間體F。中間體G和G′：1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸(G-1)向1-乙?；?1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸甲酯(F-5)(4.9g，21.8mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入KOH水溶液(6N，10mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后真空濃縮。加入HCl水溶液(6N)，將pH調(diào)節(jié)至5-6。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(3.0g)。1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸甲酯(G-2)向1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸(G-1)(3.0g，17.9mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入濃H2SO4(0.3mL)。將反應(yīng)混合物在回流下攪拌60小時(shí)。真空除去溶劑。加入乙酸乙酯，以稀釋該混合物。將混合物用NaHCO3水溶液洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.4g)。2-乙基-2H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸甲酯(G-3)和1-乙基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸甲酯(G′-3)向1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸甲酯(G-2)(760mg，4.2mmol)的DMF(4mL)溶液中加入溴乙烷(915mg，8.3mmol)和K2CO3(1.7g，12.6mmol)。在密封管中、在110℃下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。冷卻至室溫之后，將該混合物濃縮，通過(guò)譜純化，得到兩種產(chǎn)物：2-乙基-2H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸甲酯(351mg)(G-3)。MS(m/z)：211(M+1)+。1-乙基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸甲酯(272mg)(G′-3)。MS(m/z)：211(M+1)+。(2-乙基-2H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基)甲胺鹽酸鹽(G)按照類似于如上所述的從D-2合成中間體D的程序，從2-乙基-2H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸甲酯(G-3)制備中間體G。MS(m/z)：182(M+1)+。(1-乙基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基)甲胺鹽酸鹽(G′)按照類似于如上所述的從D-2合成中間體D的程序，從1-乙基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸甲酯(G′-3)制備中間體G′。MS(m/z)：182(M+1)+。中間體H和H′：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(H-2)向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(H-1)(880mg，5.0mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入NH3.H2O(6mL)。將反應(yīng)液在80℃下加熱過(guò)夜。冷卻至室溫之后，真空濃縮該混合物，得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(805mg)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。MS(m/z)：162(M+1)+。(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)甲胺(H)在0℃下，在氮?dú)?1atm)下，向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(H-2)(805mg，5.0mmol)的無(wú)水THF(10mL)溶液中緩慢地加入LiAlH4(570mg，15mmol)。將混合物在80℃下攪拌過(guò)夜。然后將該混合物冷卻至0℃，濃縮，然后通過(guò)硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物(720mg)。MS(m/z)：148(M+1)+。1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(H′-1)在0℃下，向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(H-1)(528mg，3mmol)的無(wú)水THF(5mL)溶液中加入NaH(240mg，6mmol)。將反應(yīng)液在氮?dú)庀聰嚢?.5小時(shí)，然后逐滴加入SEMCl(526mg，3mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。加入水，以猝滅該反應(yīng)。用EtOAc萃取所得混合物。將有機(jī)層用Na2SO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(750mg)，其未經(jīng)純化而用于下一步驟。MS(m/z)：307(M+1)+。(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)甲胺(H′)按照類似于如上所述的從D-2合成中間體D的程序，從1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(H′-1)制備中間體H′。MS(m/z)：278(M+1)+。中間體I：(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)甲胺(I)按照類似于如上所述的合成中間體H的程序，從1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(I-1)制備中間體I。MS(m/z)：148(M+1)+。中間體J：噻吩并[2，3-b]吡啶(J-2)在0℃下，向劇烈攪拌的2-硝基噻吩(J-1)(13g，0.1mol)和濃鹽酸(195mL)的混合物中加入錫(25g)。大部分錫溶解之后，加入EtOH(70mL)和無(wú)水ZnCl2(6g)。將混合物加熱至85℃，然后用丙二醛雙(二乙基乙縮醛)(17.2g，0.078mol)(在EtOH(30mL)中)處理。將所得反應(yīng)液在85℃下保持1小時(shí)，然后傾倒在冰(100g)上，用NH3.H2O堿化，用DCM(75mLx3)萃取。將合并的有機(jī)層濃縮，并通過(guò)硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)：135(M)+。3-溴噻吩并[2，3-b]吡啶(J-3)將溴(2.08g，13mmol)滴加到噻吩并[2，3-b]吡啶(J-2)(1.35g，10mmol)、磷酸氫二鉀(940mg，5.4mmol)、碳酸氫鈉(840mg10mmol)和硫酸鎂(2.0g，16.7mmol)在氯仿(40mL)中的混合物(其已經(jīng)在回流下攪拌16小時(shí))中，將所得混合物在回流下攪拌24小時(shí)，然后過(guò)濾，用DCM洗滌。濃縮濾液，并通過(guò)色譜純化。MS(m/z)：214(M+1)+。噻吩并[2，3-b]吡啶-3-腈(J-4)向3-溴噻吩并[2，3-b]吡啶(J-3)(107mg，0.5mmol)和CuCN(60mg，0.67mmol)在無(wú)水DMF(4mL)中的攪拌溶液中加入Pd(PPh3)4(57mg，0.05mmol)。將反應(yīng)液用氮?dú)饷摎?，并?20℃下攪拌5小時(shí)。然后將冷卻的混合物濃縮，通過(guò)色譜純化，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)：161(M+1)+。噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基甲胺(J)向噻吩并[2，3-b]吡啶-3-腈(J-4)(320mg，2mmol)的NH3.EtOH(25mL)溶液中加入雷尼鎳(大約300mg)。將反應(yīng)液用氫氣脫氣，并在室溫下攪拌2小時(shí)。然后過(guò)濾混合物，并將濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物，其未經(jīng)純化而用于下一步驟。MS(m/z)：165(M+1)+。中間體K：H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(K-2)向6-氨基煙腈(K-1)(4.0g，33.6mmol)的無(wú)水EtOH(160mL)溶液中加入2-氯乙醛(40％，在水中，27.5mL，168mmol)。將反應(yīng)液回流4小時(shí)，然后濃縮。將所得殘余物溶于水中，用飽和NaHCO3溶液調(diào)節(jié)至pH＞7。收集沉淀，干燥，得到標(biāo)題化合物(4.80g)。(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲胺(K)按照類似于如上所述的從J-4合成中間體J的程序，從H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(K-2)制備中間體K。中間體L：[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-腈(L-2)向6-氨基煙腈(L-1)(8.7g，73mmol)的DMF(35mL)攪拌溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(35mL，294mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至130℃過(guò)夜。冷卻至室溫之后，減壓除去揮發(fā)物，得到所需中間體N′-(5-氰基吡啶-2-基)-N，N-二甲基甲脒。向冰冷卻的上述產(chǎn)物在甲醇(200mL)和吡啶(11.5mL，143mmol)中的攪拌溶液中加入羥胺-O-磺酸(11.3g，100mmol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀嚢柽^(guò)夜。然后減壓除去揮發(fā)物，并將殘余物在碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。用乙酸乙酯進(jìn)一步萃取水層。將合并的有機(jī)層按序用水和鹽水洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)硅膠色譜純化所得殘余物，得到標(biāo)題化合物(5.5g)。MS(m/z)：145(M+1)+。[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基甲胺(L)按照類似于如上所述的從J-4合成中間體J的程序，從[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-腈(L-2)制備中間體L。中間體M：吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基甲胺(M)按照類似于如上所述的從J-4合成中間體J的程序，從吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-腈(M-1)制備中間體M。MS(m/z)：149(M+1)+。中間體N：如US2007/0265272中所描述的，從喹啉-6-羧酸制備中間體N。中間體O：喹啉-6-羰基氯(O-2)在0℃下，向喹啉-6-羧酸(O-1)(2.0g，11.5mmol)在CH2Cl2(250mL)中的混合物中加入3滴DMF，而后逐滴加入草酰氯(7.3g，57.5mmol)。將所得反應(yīng)液在室溫下攪拌過(guò)夜，然后濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.2g)。喹啉-6-甲酰胺(O-3)在0℃下，向喹啉-6-羰基氯(O-2)(2.2g，10.5mmol)的THF(100mL)溶液中加入氨(5mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后濃縮，用水(15mL)洗滌，得到標(biāo)題化合物(1.5g)。MS(m/z)：173(M+1)+。喹啉-6-腈(O-4)在0℃下，向喹啉-6-甲酰胺(O-3)(1.2g，7.2mmol)和三乙胺(2.2g，21.8mmol)在DCM(50mL)中的混合物中加入三氟乙酸酐(1.9g，8.9mmol)。將反應(yīng)液在0℃下攪拌10分鐘，然后用水猝滅。用DCM萃取所得混合物。將有機(jī)層用無(wú)水Na2SO4干燥，濃縮，得到所需的標(biāo)題化合物(1.0g)。MS(m/z)：154(M)+。1-(喹啉-6-基)環(huán)丙胺(O)在-70℃下，將乙基溴化鎂(7.7mmol，3M，在乙醚中)加入到喹啉-6-腈(O-4)(540mg，3.5mmol)和Ti(Oi-Pr)4(3.9mmol，1.16mL)在Et2O(15mL)中的溶液中。將所得黃色溶液攪拌10分鐘，經(jīng)1.5小時(shí)溫?zé)嶂潦覝?，然后用BF3.OEt2(7mmol，0.88mL)處理。攪拌所得混合物1小時(shí)。然后先后加入1NHCl水溶液(11mL)和乙醚(40mL)、以及NaOH(10％aq，30mL)。用乙醚萃取該混合物。將合并的乙醚層用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得到粗制標(biāo)題化合物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。MS(m/z)：185(M+1)+。中間體P6-溴-7-氟喹啉和6-溴-5-氟喹啉(P-2)將4-溴-3-氟苯胺(P-1)(5.7g，30mmol)、丙烷-1，2，3-三醇(11.04g，120mmol)、FeSO4.7H2O(1.92g，6.9mmol)和硝基苯(2.22g，18mmol)的混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后加入濃H2SO4(9.7g，9.9mmol)。將所得混合物回流攪拌7小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)液傾倒入水中，用NH3.H2O堿化至pH為大約8，并用DCM萃取。通過(guò)硅膠色譜(用Pet/EtOAc＝15/1洗脫)純化濃縮的有機(jī)層，得到標(biāo)題化合物混合物6.78g。MS(m/z)：226(M+1)+。(7-氟喹啉-6-基)甲胺和(5-氟喹啉-6-基)甲胺(P)按照類似于如上所述的從J-3合成中間體J的程序，從6-溴-7-氟喹啉和6-溴-5-氟喹啉(P-2)制備這些化合物。MS(m/z)：177(M+1)+。中間體Q：5-氯噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺(Q-2)向預(yù)先冷卻至5℃的冰醋酸(125mL)中加入硫氰酸鉀(93g，961mmol)和6-氯吡啶-3-胺(q-1)(15g，117mmol)。將混合物放置在冰和鹽的冷凍混合物中，攪拌，同時(shí)經(jīng)由加樣漏斗加入10mL溴(在冰醋酸(30mL)中)，加入速率使溫度從不上升超過(guò)0℃。加入所有的溴之后，將該溶液在0℃下攪拌額外2小時(shí)，并在室溫下攪拌過(guò)夜?？焖偌尤胨?60mL)，將保持在90℃下的懸浮液(slurry)熱過(guò)濾。將橙色濾餅放置在反應(yīng)燒瓶中。將冰醋酸(60mL)加入到燒瓶中。將燒瓶中的混合物保持在85℃下，再次熱過(guò)濾。將合并的濾液冷卻，并用濃氨溶液中和至pH6。收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(19g)。MS(m/z)：186(M+1)+。3-氨基-6-氯吡啶-2-硫醇(Q-3)將含有亞硫酸鈉(2g)的5-氯噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺(Q-2)(19g，103mmol)在20％氫氧化鈉水溶液(150mL)中回流過(guò)夜。1小時(shí)之后固體完全溶解，然后冷卻至室溫。用甲酸中和該溶液。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(16.4g)。5-氯噻唑并[5，4-b]吡啶(Q-4)將甲酸(80mL)中的3-氨基-6-氯吡啶-2-硫醇(Q-3)(16.4g，103mmol)在110℃下回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并用濃氨中和至pH7。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(14.5g)。MS(m/z)：171(M+1)+。噻唑并[5，4-b]吡啶-5-腈(Q-5)向配備有磁性攪拌棒的8mL螺帽管瓶中加入5-氯噻唑并[5，4-b]吡啶(Q-4)(460mg，2.7mmol)、Zn(CN)2(316mg，2.7mmol)、Pd2(dba)3(123mg，0.13mmol)、DPPF(150mg，0.27mmol)和DMF(5mL，潮濕，含有1％H2O)。將管瓶用氮?dú)獯迪?，然后用螺帽密封。將混合物?20℃下攪拌過(guò)夜，然后真空濃縮。通過(guò)硅膠色譜純化所得殘余物，得到標(biāo)題化合物(151mg)。噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基甲胺(Q)按照類似于如上所述的從J-4合成中間體J的程序，從噻唑并[5，4-b]吡啶-5-腈(Q-5)制備中間體Q。MS(m/z)：166(M+1)+。中間體R：2-(4-氯吡啶-3-基氨基)-2-氧代乙酸乙酯(R-2)在0℃下，向4-氯吡啶-3-胺(R-1)(5g，38.9mmol)的THF(100mL)溶液中加入Et3N(4.72g，6.5mL，46.7mmol)，而后逐滴加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯(5.84g，4.78mL，42.8mmol)(在THF(5mL)中)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后真空濃縮。將所得殘余物溶于EtOAc中，并用飽和NaHCO3水溶液洗滌。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。MS(m/z)：229(M+1)+。噻唑并[4，5-c]吡啶-2-羧酸乙酯(R-3)將2-(4-氯吡啶-3-基氨基)-2-氧代乙酸乙酯(R-2)(8g，35mmol)和勞維森試劑(8.5g，21mmol)在甲苯(100mL)中的溶液回流2小時(shí)，然后真空濃縮。通過(guò)硅膠色譜純化殘余物，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)：209(M+1)+。噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲醇(R-4)在0℃下，向噻唑并[4，5-c]吡啶-2-羧酸乙酯(R-3)(5g，24mmol)的乙醇(100mL)溶液中分批加入NaBH4(0.9g，24mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后濃縮。將所得殘余物溶于EtOAc中，用水洗滌。將有機(jī)層分離，用Na2SO4干燥，真空濃縮，通過(guò)硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)：167(M+1)+。噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲胺(R)按照類似于如上所述的從A-3合成中間體A的程序，從噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲醇(R-4)制備中間體R。MS(m/z)：165(M)+。中間體S：N-(2-氯代吡啶-3-基)乙酰胺(S-2)向3-氯吡啶-2-胺(S-1)(12.8g，100mmol)和Et3N(3mL)在無(wú)水DCM(50mL)中的混合物中逐滴加入乙酰氯(8mL)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌過(guò)夜，然后用NaHCO3水溶液將pH調(diào)節(jié)至大約7，并用DCM萃取。將有機(jī)層用水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(17.1g)。MS(m/z)：171.6(M+1)+。2-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶(S-3)按照類似于如上所述的從R-2合成中間體R-3的程序，從N-(2-氯吡啶-3-基)乙酰胺(S-2)制備中間體S-3。MS(m/z)：151.6(M+1)+。2-(溴甲基)噻唑并[5，4-b]吡啶(S-4)按照類似于如上所述的從B-4合成中間體B-5的程序，從2-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶(S-3)制備中間體S-4。噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲胺(S)按照類似于如上所述的從C-5合成中間體C的程序，從2-(溴甲基)噻唑并[5，4-b]吡啶(S-4)制備中間體S。MS(m/z)：166(M+1)+。中間體T和T′苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯(T-2)按照類似于如上所述的從F-1合成中間體F-2的程序，從苯并[d]噻唑-6-羧酸(T-1)制備中間體T2。苯并[d]噻唑-6-基甲胺(T)按照類似于如上所述的從D-2合成中間體D的程序，從苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯(T-2)制備中間體T。MS(m/z)：165(M+1)+。1-(苯并[d]噻唑-6-基)乙胺(T′)按照類似于如上所述的從D′-1合成中間體D′-5和如上所述的從D-4合成中間體D的程序，從苯并[d]噻唑-6-羧酸(T-1)制備中間體T′。MS(m/z)：179(M+1)+。硼酸或酯中間體的合成：中間體U四氫-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(U-2)向四氫-2H-吡喃-4-醇(U-1)(1.02g，10mmol)和Et3N(1mL)在無(wú)水DCM(20mL)中的混合物中逐滴加入MsCl(2mL)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后用水洗滌。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.8g)。4-溴-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(U-3)將四氫-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(U-2)(1.8g，10mmol)、4-溴-1H-吡唑(1.46g，10mmol)和K2CO3(1.4g，10mmol)在DMF(10mmol)中的混合物在80℃下攪拌過(guò)夜，然后通過(guò)色譜純化，得到標(biāo)題化合物(861mg)。MS(m/z)：231(M+1)+。1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(dioxaborolan)-2-基)-1H-吡唑(U)在氮?dú)庀?，?-溴-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(U-3)(1.13g，4.48mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(861mg，3.73mmol)和KOAc(12.43g，12.68mmol)在DMSO(5mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2(172mg，0.21mmol)。將混合物在氮?dú)庀?、?0℃下攪拌過(guò)夜。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物傾倒入水中，并用EtOAc萃取。分離有機(jī)相，真空濃縮，然后通過(guò)色譜純化，得到標(biāo)題化合物(170mg)。MS(m/z)：279(M+1)+。中間體V1-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(V)向4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(V-1)(3g，15mmol)的DMF(6mL)溶液中加入溴乙烷(3.24g，30mmol)和K2CO3(4.26g，30mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌過(guò)夜，然后用EtOAc稀釋，先后用水和鹽水洗滌。分離有機(jī)層，然后用Na2SO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(3.40g)。MS(m/z)：223(M+1)+。中間體W2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)環(huán)戊酮(W-1)按照類似于如上所述的合成中間體(V)的程序，從2-氯環(huán)戊酮(1.06g，9mmol)制備中間體W-1。MS(m/z)：277(M+1)+。2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)環(huán)戊醇(W)向2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)環(huán)戊酮(W-1)(550mg，2mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入NaBH4(150mg，4mmol)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌1小時(shí)。真空除去溶劑，并將殘余物用EtOAc萃取，用水洗滌，通過(guò)硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物(200mg)。MS(m/z)：279(M+1)+。中間體X如US2007/0265272中所描述的，從4-溴-1H-吡唑制備該中間體。按照中間體(U-X)的程序，制備其它的吡唑硼酸或酯中間體Y：2-(2，4-二硝基苯氧基)異二氫吲哚-1，3-二酮(Y-2)向2-羥基異二氫吲哚-1，3-二酮(20.0g，0.12mol)的丙酮(400mL)懸浮液中加入Et3N(14.9g，0.15mol)，在室溫下攪拌混合物，直到它變成均相溶液為止，然后加入1-溴-2，4-二硝基苯Y(jié)-1(30.2g，0.12mol)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌3小時(shí)，然后傾倒入冰-水中，將所得沉淀過(guò)濾，用冷的MeOH洗滌三次，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(38.1g)。2-(2，4-二硝基苯基)羥胺(Y-3)在0℃下，向2-(2，4-二硝基苯氧基)異二氫吲哚-1，3-二酮Y-2(20.0g，60.7mmol)的CH2Cl2(400mL)溶液中加入水合肼(10.0mL，85％，177mmol)的MeOH(60mL)溶液。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌6小時(shí)，然后用冷的HCl水溶液(1N，400ml)處理。將所得混合物快速地過(guò)濾，并用MeCN洗滌。將濾液轉(zhuǎn)移到漏斗中。分離有機(jī)相。用CH2Cl2萃取水層。將合并的有機(jī)層用無(wú)水Na2SO4干燥，然后濃縮，得到標(biāo)題化合物(7.9g)。MS(m/z)：183(M-16)-。1-氨基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡啶鎓2，4-二硝基酚鹽(Y-4)在0℃下，向吡啶-4-基甲醇(21.8g，0.20mol)的CH2Cl2(200mL)溶液中加入Et3N(30.0g，0.30mmol)和TBSCl(45.0g，0.30mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后用水猝滅。分離有機(jī)相，并用CH2Cl2萃取水層。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮。通過(guò)硅膠色譜純化殘余物，得到4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-吡啶。將4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡啶(8.9g，39.7mmol)和O-(2，4-二硝基苯基)羥胺Y-3(7.9g，39.7mmol)在MeCN(27mL)中的混合物在40℃下攪拌24小時(shí)，然后濃縮，得到標(biāo)題化合物(17.1g)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟中。MS(m/z)：239(M-183)+。5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(Y-5)向1-氨基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡啶鎓2，4-二硝基酚鹽Y-4(13.4g，31.6mmol)的DMF(60mL)溶液中加入丙炔酸甲酯(2.7g，31.6mmol)和K2CO3(6.5g，47.4mmol)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌24小時(shí)，然后用水處理。用乙酸乙酯(100ml×3)萃取所得混合物，將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，然后真空濃縮，通過(guò)硅膠色譜純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(2.9g)。MS(m/z)：321(M+1)+。5-(羥甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(Y-6)向5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯Y-5(2.9g，9.1mmol)的無(wú)水THF(20mL)溶液中加入TBAF(3.5g，13.7mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后用乙酸乙酯處理。將所得混合物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.9g)。吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基甲醇(Y-7)將5-(羥甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯Y-6(1.9g，9.1mmol)的40％H2SO4懸浮液在80℃下攪拌24小時(shí)，然后用3NNaOH中和至pH＝7-8。用乙酸乙酯萃取所得混合物。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮。通過(guò)硅膠色譜純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(1.1g)。MS(m/z)：149(M+1)+。中間體(Y)按照類似于從D-3合成中間體D的程序，從吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基甲醇(Y-7)制備中間體Y。中間體ZH-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(Z-2)向Z-1(9.0g，59.21mmol)的無(wú)水EtOH(160mL)溶液中加入氯乙醛(40％，在水中，48.6mL，296mmol)。將反應(yīng)混合物回流4小時(shí)，然后濃縮。將殘余物溶于水中，用飽和NaHCO3溶液調(diào)節(jié)至pH＞7，用EtOAc萃取，通過(guò)硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物(6.60g)。MS(m/z)：177(M+1)+。N-甲氧基-N-甲基-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺(Z-3)在-20℃，在氮?dú)庀?，?jīng)30分鐘向Z-2(5.0g，28.4mmol)和N-甲氧基甲胺(5.54g，56.8mmol)在無(wú)水THF(50mL)中的混合物中加入異丙基氯化鎂(56.8mL，113.6mmol)。將所得混合物在-20℃下攪拌30分鐘，然后用20％NH4Cl溶液猝滅，用EtOAc(50mL×3)萃取。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，濃縮，通過(guò)硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物(3.0g)。MS(m/z)：206(M+1)+。1-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)乙胺(Z)按照類似于從D′-2合成中間體D′的程序，從化合物Z-3制備Z。中間體1咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-羧酸(1-2)在密封燒瓶中，向6-氨基噠嗪-3-羧酸(1-1)(1.39g，10mmol)在乙醇中的混合物中加入2-氯乙醛(4mL，40％水溶液)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5min，然后在100℃下加熱過(guò)夜。冷卻至室溫后，濃縮該混合物，得到標(biāo)題化合物(1.63g)。MS(m/z)：164(M+1)+咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-羧酸甲酯(1-3)在室溫下，向咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-羧酸(1-2)(1.63g，10mmol)在SOCl2(15mL)中的混合物中加入10滴DMF。將所得溶液回流加熱3小時(shí)。冷卻至室溫之后，濃縮該反應(yīng)液，并將所得固體溶于甲醇中，攪拌片刻，然后用飽和NaHCO3水溶液處理至pH7。通過(guò)硅膠色譜純化該混合物，得到標(biāo)題化合物(891mg)。MS(m/z)：178(M+1)+咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基甲醇(1-4)在室溫下，向咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-羧酸甲酯(1-3)(891mg，5.03mmol)的乙醇(25mL)溶液中加入NaBH4(420mg，11.1mmol)。在室溫下攪拌該懸浮液2小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物。通過(guò)硅膠柱色譜純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(630mg)。MS(m/z)：150(M+1)+咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基甲胺(中間體1)按照與從D-3制備中間體D的程序類似的程序，從咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基甲醇(1-4)制備中間體1。MS(m/z)：149(M+1)+中間體2吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-腈(2-2)向5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶(2-1)(1.0g，6.45mmol)和Zn(CN)2(770mg，6.58mmol)在無(wú)水DMF(20mL)中的混合物(用氮?dú)饨粨Q)中加入Pd(PPh3)4(400mg，3.46mmol)。將反應(yīng)混合物在110℃下攪拌過(guò)夜。冷卻至室溫之后，濃縮該溶液，通過(guò)硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物(620mg)。吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基甲胺(中間體2)向吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-腈(2-2)(620mg，4.31mmol)在NH3(在MeOH中)(5mL)中的溶液中加入雷尼鎳(100mg)。將反應(yīng)混合物在室溫下、在氫氣下攪拌3小時(shí)。過(guò)濾該混合物，并將濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物(600mg)。MS(m/z)：149(M+1)+。中間體3(3-1)向溶于CH3CN(3mL)中的1-(吡啶-4-基)乙酮(100mg，0.82mmol)的溶液中加入Y-3(180mg，0.9mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至40℃，并在40℃下攪拌24小時(shí)。真空除去溶劑。殘余物未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟中(225mg)。5-乙?；吝虿1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(3-2)向(3-1)(100mg，0.31mmol)和K2CO3(60mg，0.43mmol)在DMF(1mL)中的混合物中逐滴加入丙炔酸甲酯(29mg，0.34mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌24小時(shí)。過(guò)濾該懸浮液。濃縮濾液。將所得殘余物溶于Et2O中，并用水洗滌。將有機(jī)層分離，濃縮，通過(guò)硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物(20mg)。MS(m/z)：219(M+1)+。1-(吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酮(3-3)將溶于50％H2SO4(2mL)中的5-乙酰基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(3-2)(90mg，0.41mmol)的懸浮液在80℃下攪拌3小時(shí)。冷卻至0℃之后，用5NNaOH溶液處理該溶液，然后用Et2O萃取。將有機(jī)層分離，干燥，濃縮，通過(guò)快速色譜(flashchromatograpphy)純化，得到標(biāo)題化合物(25mg)。1-(吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙胺(中間體3)按照與從D′-3制備中間體D′的程序類似的程序，從1-(吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酮(3-3)制備中間體3。MS(m/z)：162(M+1)+。中間體4N-(4-(氯甲基)吡啶-2-基)-N’-羥基甲脒(hydroxyformimidamide)(4-2)在氮?dú)庀?，在室溫下，?-(氯甲基)吡啶-2-胺(4-1)(1.56g，8.7mmol)的丙-2-醇(15mL)溶液中加入DMF-DMA(1.56mL，11.3mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至90℃，保持3小時(shí)。冷卻至50℃之后，用NH2OH.HCl(0.781g，11.3mmol)處理混合物，然后在50℃下攪拌過(guò)夜。冷卻至室溫之后，濃縮該混合物，通過(guò)硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物(820mg)。MS(m/z)：186(M+1)+。7-(氯甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(4-3)在氮?dú)庀拢蚶鋮s至0℃的N-(4-(氯甲基)吡啶-2-基)-N’-羥基甲脒(4-2)(820mg，4.4mmol)的無(wú)水THF(5mL)溶液中逐滴加入三氟乙酸酐(TFAA)(1.1g，5.28mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。然后將該混合物用NaHCO3水溶液處理至pH8，濃縮，通過(guò)硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物(400mg)。MS(m/z)：168(M+1)+。7-(疊氮基甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(4-4)在氮?dú)庀拢?-(氯甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(4-3)(400mg，2.4mmol)的無(wú)水DMF(5mL)溶液中加入NaN3(250mg，3.6mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌2小時(shí)，然后用Na2S2O3水溶液猝滅。將所得混合物用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(340mg)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟中。MS(m/z)：175(M+1)+。[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基甲胺(中間體4)向7-(疊氮基甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(4-4)(340mg，1.9mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入Pd/C(30mg)。在H2(1atm)下，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。過(guò)濾該混合物，除去Pd/C。濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(300mg)。MS(m/z)：149(M+1)+。中間體5咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-腈(5-2)向5-氨基吡嗪-2-腈(5-1)(350mg，2.92mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入2-氯乙醛(4mL，40％，在水中)。將混合物在110℃下攪拌過(guò)夜。濃縮該溶液，然后通過(guò)硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物(280mg)。MS(m/z)：145.1(M+H)+。咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基甲胺(中間體5)向咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-腈(5-1)(180mg，1.25mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入雷尼鎳(水懸浮液，150mg)和1N氨。在H2(1atm)下，將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。過(guò)濾該混合物，并將濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物(160mg)。MS(m/z)：149.1(M+H)+中間體62-溴丙醛(6-1)在0℃下，在1小時(shí)之內(nèi)向丙醛(20ml，265mmol)的二噁烷(25mL)溶液中加入溴(13.5mL，265mmol)。允許繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物另外10min，直到反應(yīng)液變成無(wú)色為止。用200mL醚稀釋該混合物，用NaHSO4水溶液、NaHCO3和鹽水洗滌。用醚萃取水層。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥并濃縮。通過(guò)真空蒸餾將所得油進(jìn)一步純化，得到標(biāo)題化合物(8.5g)。3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(6-2)向6-氨基煙腈(1.2g，10.1mmol)的乙醇(80mL)溶液中加入2-溴丙醛(6-1)(6.9g，50.5mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌過(guò)夜。濃縮該溶液，用水(20mL)稀釋，并用飽和NaHCO3水溶液調(diào)節(jié)至PH＞7。收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(430mg)。MS(m/z)：158(M+H)+。(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲胺(中間體6)向3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(6-2)(200mg，1.27mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入雷尼鎳(水懸浮液，100mg)和1N氨。在H2下，將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后過(guò)濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物(200mg)。MS(m/z)：162(M+H)+中間體73-(羥甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(7-2)向咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(7-1)(1.43g，10mmol)的乙酸(3mL)溶液中先后加入乙酸鈉(3.03g，37mmol)和甲醛(6ml，37％，在水中)。將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌過(guò)夜。冷卻至室溫之后，用Na2CO3水溶液將該混合物調(diào)節(jié)至pH＞7。收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(1.4g)。MS(m/z)：174.0(M+H)+3-(甲氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(7-3)在0℃下，向3-(羥甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(7-2)(346mg，2mmol)的THF(20mL)溶液中加入氫化鈉(240mg，60％，在油中)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后加入甲基碘(615mg，4.3mmol)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌過(guò)夜。用Na2CO3水溶液處理該混合物，然后濃縮。用水稀釋殘余物，并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)物用Na2SO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(300mg)。MS(m/z)：188.0(M+H)+(3-(甲氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲胺(中間體7)向3-(甲氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(7-3)(300mg，1.6mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入雷尼鎳(水懸浮液，150mg)和1N氨。將反應(yīng)混合物在H2下攪拌2小時(shí)。過(guò)濾該混合物。濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(300mg)。MS(m/z)：192.0(M+H)+中間體82-甲基-1，5-萘啶(8-2)將6-甲基吡啶-3-胺(8-1)(4.8g，44.4mmol)和丙烷-1，2，3-三醇(20g，222mmol)在5mL水中的混合物在室溫下攪拌5min，然后在室溫下，在20min之內(nèi)逐滴加入濃H2SO4(47g，488mmol)。加入之后，將反應(yīng)混合物在150℃下攪拌30min。冷卻至室溫后，將該混合物傾倒入水中，用6NNaOH調(diào)節(jié)至pH13，然后用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮，通過(guò)硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物(2.9g)。MS：145(M+1)+。1，5-萘啶-2-甲醛(8-3)將2-甲基-1，5-萘啶(8-2)(2.9g，20.1mmol)和SeO2(2.2g，20.1mmol)在40mL二噁烷中的混合物回流3小時(shí)。冷卻至室溫之后，濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物用鹽水處理，用DCM/i-PrOH＝4/1萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮，通過(guò)硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物(1.81g)。(1，5-萘啶-2-基)甲醇(8-4)向1，5-萘啶-2-甲醛(8-3)(1.0g，6.32mmol)在MeOH(15mL)和THF(15mL)中的溶液中加入NaBH4(84mg，2.21mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌0.5小時(shí)。濃縮該混合物，通過(guò)硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物(790mg)。(1，5-萘啶-2-基)甲胺(中間體8)按照與從D-3合成中間體D的程序類似的程序，從(1，5-萘啶-2-基)甲醇(8-4)制備中間體8。MS(m/z)：160(M+1)+。中間體95-(羥甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(9-1)向5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(Y-5)(2.9g，9.1mmol)的無(wú)水THF(20mL)溶液中加入TBAF(3.5g，13.7mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10min，然后用乙酸乙酯(50mL)處理。將所得混合物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.9g)。5-(氨基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(中間體9)按照與從D-3合成中間體D的程序類似的程序，從5-(羥甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(9-1)制備中間體9。MS(m/z)：148(M+1)+。中間體101H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸(10-1)向1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸甲酯(F-5)(4.2g，18.7mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入LiOH.H2O(3.1g，74.8mmol)的水(5mL)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后加入1NHCl，將pH調(diào)節(jié)至約5，收集所得沉淀，干燥，得到標(biāo)題化合物。1-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基)乙胺(中間體10)按照類似于從T-1合成中間體T′的程序，從1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸(10-1)制備中間體10。MS(m/z)：168(M+1)+。中間體111-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)丙-1-胺按照類似于從Z-3合成中間體Z的程序，從Z-3制備中間體11。實(shí)施例1.化合物1-332的制備可以按照下列實(shí)施例制備本發(fā)明的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，下列實(shí)施例不限制本發(fā)明。例如，有可能改變確切的溶劑、條件、數(shù)量，或使用等效的試劑和具有適當(dāng)保護(hù)基的中間體?；衔?：1-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]-三唑并[4，5-b]吡嗪N2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-溴吡嗪-2，3-二胺將(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲胺(中間體A)(442mg，3.0mmol)、3，5-二溴吡嗪-2-胺(758mg，3.0mmol)和N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1160mg，9.0mmol)在EtOH(70mL)中的混合物在150℃下攪拌過(guò)夜。冷卻至室溫之后，將其濃縮，通過(guò)色譜純化，得到標(biāo)題化合物(70mg)。MS(m/z)：319(M+1)+。1-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-溴-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪向冰冷卻的N2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-溴吡嗪-2，3-二胺(48mg，0.15mmol)在HOAc/H2O(1.5mL/1.5mL)中的混合物中加入NaNO2(31mg，0.45mmol)(在水(0.2mL)中)。將反應(yīng)液在冰浴中攪拌1.5小時(shí)，然后加入H2SO4水溶液(49％，0.1mL)。使所得混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過(guò)夜，然后用3NNaOH水溶液調(diào)節(jié)至pH＞8，用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)物用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物(46mg)。MS(m/z)：332(M+1)+。1-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]-三唑并[4，5-b]吡嗪將1-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-溴-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪(46mg，0.14mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(77mg，0.35mmol)、PdCl2(dppf)(12mg，0.014mmol)和Cs2CO3(137mg，0.42mmol)在二噁烷/水(10∶1，8mL)中的混合物在80℃下攪拌過(guò)夜。冷卻至室溫之后，將該混合物濃縮，通過(guò)色譜純化，得到標(biāo)題化合物(18mg)。MS(m/z)：332(M+H)?；衔?-59、265-269、272、274-277、279-290、293-296、298-299、301-305、308-310、316-317、326、328-329、331按照化合物1的程序，使用相應(yīng)的中間體和硼酸或酯，在本領(lǐng)域技術(shù)人員公認(rèn)的適當(dāng)條件下，制備下列化合物2-59、265-269、272、274-277、279-290、293-296、298-299、301-305、308-310、316-317、326、328-329、331：表1＊通過(guò)下列程序，從化合物33制備化合物272：向化合物33(66mg，0.2mmol)的乙酸(0.1mL)溶液中加入乙酸鈉(60mg，0.73mmol)和甲醛水溶液(37％，0.2mL，2.8mmol)。將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌過(guò)夜。冷卻至室溫后，用水稀釋該反應(yīng)混合物，并用飽和碳酸鈉水溶液堿化。將所得沉淀過(guò)濾。通過(guò)色譜純化濾液，得到化合物272(30mg)。化合物60：3-硝基-6-氯-N-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)吡啶-2-胺向3-硝基-2，6-二氯吡啶(106mg，0.55mmol)的異丙醇(3mL)溶液中按序加入Na2CO3(116mg，1.1mmol)和中間體R(100mg，0.61mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后濃縮。用EtOAc萃取殘余物。分離有機(jī)層，濃縮，通過(guò)硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)：322(M)+。6-氯-N2-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)吡啶-2，3-二胺將10％Pd/C(20mg)加入到3-硝基-6-氯-N-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)吡啶-2-胺(100mg，0.31mmol)在MeOH(2mL)和THF(10mL)中的溶液中。在H2(1atm)下，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后過(guò)濾。濃縮濾液，通過(guò)硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)：292(M+1)+。5-氯-3-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶在0℃下，將NaNO2(42.5mg，0.62mmol)的水(0.5mL)溶液逐滴加入到6-氯-N2-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)吡啶-2，3-二胺(90mg，0.31mmol)在乙酸(1mL)和水(1mL)中的溶液中。將反應(yīng)溶液在0℃下攪拌1小時(shí)，然后用30％NaOH水溶液堿化至pH為約9。通過(guò)過(guò)濾收集所得沉淀，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)：303(M+1)+。5-(1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶在氮?dú)庀?，向中間體X(75mg，0.23mmol)、5-氯-3-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶(64mg，0.21mmol)在二噁烷(1.5mL)和水(0.15mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(32.7mg，0.04mmol)和Cs2CO3(98mg，0.3mmol)。在氮?dú)庀拢瑢⑺没旌衔镌?20℃下攪拌過(guò)夜，然后濃縮。通過(guò)色譜純化殘余物，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)：463(M+1)+。2-(4-(3-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇將5-(1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶(20mg，0.04mmol)溶于MeOH/HCl(2mL)中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后濃縮。通過(guò)色譜純化殘余物，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)：379(M+1)+?；衔?1-76、79、81-151、273、291、292、297、332按照化合物60的程序，使用相應(yīng)的中間體和硼酸或酯，在本領(lǐng)域技術(shù)人員公認(rèn)的適當(dāng)條件下，制備下列化合物61-76、79、81-151、273、291、292、297、332：表21使用下列程序，在本領(lǐng)域技術(shù)人員公認(rèn)的適當(dāng)條件下，使用相應(yīng)的中間體和硼酸或酯，從按照化合物60的程序制備的中間體94-a合成化合物94。將94-a(30mg，0.06mmol)在TFA(2mL)和DCM(2mL)中的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜，然后濃縮。將殘余物溶于碳酸氫鈉水溶液中，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層濃縮，在硅膠上純化，得到化合物94。2使用下列程序，從化合物61制備化合物98：在室溫下，將化合物61的DCM溶液用Et3N和乙酰氯處理3小時(shí)。然后用水將其處理，并用DCM(15mLx2)萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥，濃縮，并將殘余物在二氧化硅上純化，得到化合物98。3使用下列程序，從化合物94制備化合物101：在0℃下，向化合物94(18mg，0.044mmol)的無(wú)水DCM(2mL)溶液中加入Et3N(12.2μl，0.088mmol)，而后加入(2.4μl，0.048mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌超過(guò)(over)1小時(shí)。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入到該混合物中。分離有機(jī)層，并用EtOAc萃取水層。將合并的萃取物用Na2SO4干燥，濃縮。將所得殘余物在二氧化硅上純化，得到化合物101。4按照中間體W-1至W的程序，使用按照化合物60的程序制備的中間體104-a來(lái)制備化合物104。5通過(guò)下列程序，從中間體104-a制備化合物105：將中間體104-a(37mg，0.1mmol)和過(guò)量的二甲胺在甲醇(5mL)中的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入氰基硼氫化鈉(12mg)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后濃縮。用飽和碳酸氫鈉水溶液和DCM處理殘余物。分離有機(jī)層，濃縮。將殘余物在二氧化硅上純化，得到化合物105(8mg)。6在與化合物60相似的條件下，通過(guò)使用按照中間體U-3至U的程序制備的中間體108-a來(lái)制備化合物108。與化合物108相似，制備化合物1097按照化合物94的程序來(lái)制備化合物116。8在化合物138的程序中使用P(t-Bu)3HBF4和Pd2(dba)3代替Pd(dppf)Cl2。9使用對(duì)于化合物60所描述的條件相似的條件，通過(guò)下列路線來(lái)制備化合物148。按照化合物148的程序，使用相應(yīng)的中間體和試劑，在本領(lǐng)域技術(shù)人員公認(rèn)的適當(dāng)條件下制備化合物149：化合物152：N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-胺向6-((6-溴-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(68mg，0.2mmol)(按照化合物1的程序，從喹啉-6-基甲胺制備)和1-甲基-1H-吡唑-3-胺(20mg，0.22mmol)在二噁烷(5mL)中的懸浮液中加入Cs2CO3(72mg，0.22mmol)和水(0.5mL)。將混合物用氮?dú)饷摎獠⑻畛淙?，然后加入Pd2(dba)3(0.02mmol，18mg)和xantphos(0.04mmol，23mg)。在一個(gè)大氣壓的氮?dú)庀拢瑢⑺没旌衔镌?20℃下攪拌過(guò)夜，然后濃縮。將所得殘余物通過(guò)色譜純化，得到標(biāo)題化合物(10mg)。MS(m/z)：358(M+1)+。化合物80、153-240按照化合物152的程序，在本領(lǐng)域技術(shù)人員公認(rèn)的適當(dāng)條件下，使用相應(yīng)的中間體和胺來(lái)制備下列化合物80、153-240：表310在與化合物152中所描述條件相似的條件下，通過(guò)使用按照化合物244的程序，在本領(lǐng)域技術(shù)人員公認(rèn)的適當(dāng)條件下制備的中間體154-a來(lái)合成化合物154。按照化合物154的程序，使用相應(yīng)的中間體和試劑，在本領(lǐng)域技術(shù)人員公認(rèn)的適當(dāng)條件下，制備化合物177和239。化合物244：6-((6-(吡啶-4-基硫基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)-喹啉將6-((5-氯-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)喹啉(60mg，0.2mmol)(按照化合物60制備)、Cs2CO3(195mg，0.6mmol)和4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽(52mg，0.3mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物在120℃下攪拌過(guò)夜，然后濃縮。通過(guò)色譜純化殘余物，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)：399(M+1)+。化合物245-260按照化合物244的程序，在本領(lǐng)域技術(shù)人員公認(rèn)的相似條件下，使用相應(yīng)的中間體來(lái)制備下列化合物245-260。表4化合物261：N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-7-基)乙酰胺N-(2，6-二氯吡啶-4-基)硝酰胺將2，6-二氯吡啶-4-胺(3.0g，18mmol)小心地加入到濃硫酸(20mL)中。將混合物在冰浴中冷卻，并經(jīng)由移液管逐滴加入發(fā)煙硝酸(2.6mL)。將混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?小時(shí)，然后傾倒在碎冰上，得到白色沉淀。通過(guò)過(guò)濾收集白色沉淀，用冷水洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(3.7g)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。2，6-二氯-3-硝基吡啶-4-胺將N-(2，6-二氯吡啶-4-基)硝酰胺(3.7g，18mmol)加入到濃硫酸(5mL)中，并將反應(yīng)混合物在60℃下加熱30分鐘。冷卻至室溫之后，將該反應(yīng)混合物傾倒在碎冰上，加入濃氫氧化銨，直到pH達(dá)到大約7為止。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀，用冰冷水洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(2.5g)。MS(m/z)：208(M+1)+。N-(2，6-二氯-3-硝基吡啶-4-基)乙酰胺將2，6-二氯-3-硝基吡啶-4-胺(208mg，1mmol)加入到乙酸酐(2mL)中，并將反應(yīng)混合物回流過(guò)夜。冷卻至室溫后，用Na2CO3水溶液堿化該反應(yīng)混合物，直到pH是8為止。然后將所得混合物用CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(240mg)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。MS(m/z)：250(M+1)+。N-(6-氯-3-硝基-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-基)乙酰胺向N-(2，6-二氯-3-硝基吡啶-4-基)乙酰胺(240mg，0.96mmol)和喹啉-6-基甲胺(150mg，0.96mmol)在CH3CN(10mL)中的混合物中加入Et3N(0.5mL)。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫之后，通過(guò)硅膠色譜純化(用DCM/MeOH＝50/1洗脫)該混合物，得到標(biāo)題化合物(220mg)。MS(m/z)：372(M+1)+。N-(3-氨基-6-氯-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-基)乙酰胺向N-(6-氯-3-硝基-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-基)乙酰胺(220mg，0.593mmol)在甲醇(5mL)和CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入催化量的10％Pd/C。在H2(1atm)下，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后過(guò)濾。濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。MS(m/z)：342(M+1)+。N-(5-氯-3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-7-基)乙酰胺在0℃下，將N-(3-氨基-6-氯-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-基)乙酰胺加入到乙酸(2mL)和水(2mL)的溶液中，而后加入NaNO2(180mg，2.6mmol)/水(0.2mL)。將反應(yīng)液在0℃下攪拌1小時(shí)，然后用30％NaOH堿化至pH＝7。通過(guò)過(guò)濾收集所得沉淀，得到標(biāo)題化合物(80mg)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。MS(m/z)：353(M+1)+。N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-7-基)乙酰胺在氮?dú)庀拢騈-(5-氯-3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-7-基)乙酰胺(80mg，0.227mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(50mg，0.24mmol)和Na2CO3(48mg，0.25mmol)在二噁烷(10mL)和水(1mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2(20mg，0.02mmol)。將反應(yīng)混合物在100℃下、在氮?dú)庀聰嚢柽^(guò)夜。冷卻至室溫之后，將反應(yīng)混合物濃縮，通過(guò)色譜純化，得到標(biāo)題化合物(7mg)。MS：400(M+1)+?；衔?62：5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-7-醇6-氯-3-硝基-N2-(喹啉-6-基甲基)吡啶-2，4-二胺向2，6-二氯-3-硝基吡啶-4-胺(624mg，3mmol)和喹啉-6-基甲胺(316mg，2mmol)在CH3CN(10mL)中的混合物中加入Et3N(0.5mL)。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫后，濃縮該混合物，得到標(biāo)題化合物(658mg)。MS(m/z)：330(M+1)+。6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基-N2-(喹啉-6-基甲基)吡啶-2，4-二胺在氮?dú)庀?，?-氯-3-硝基-N2-(喹啉-6-基甲基)吡啶-2，4-二胺(658mg，2mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(500mg，2.4mmol)和Na2CO3(424mg，4mmol)在二噁烷(20mL)和水(2mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2(160mg，0.2mmol)。將反應(yīng)混合物在100℃下、在氮?dú)庀聰嚢柽^(guò)夜。冷卻至室溫之后，將混合物濃縮，通過(guò)色譜純化，得到標(biāo)題化合物(300mg)。MS(m/z)：376(M+1)+。6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-醇在0℃下，向6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基-N2-(喹啉-6-基甲基)吡啶-2，4-二胺(260mg，0.69mmol)在HBF4(5mL)中的混合物中加入HNO2(96mg，1.4mmol)(在水(0.5mL)中)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌過(guò)夜，然后用NaHCO3水溶液堿化至pH＝6-7。將所得混合物過(guò)濾。濃縮濾液，通過(guò)硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物(200mg)。MS(m/z)：377(M+1)+。3-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-醇向6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基-N2-(喹啉-6-基甲基)吡啶-2，4-二胺(200mg，0.53mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入10％Pd/C(20mg，0.1eq)。在H2(1atm)下，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后過(guò)濾。濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(170mg)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。MS(m/z)：347(M+1)+。5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-7-醇在0℃下，將3-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-醇(170mg，0.49mmol)加入到乙酸(3mL)和水(3mL)的溶液中，而后加入NaNO2(69mg，10mmol)(在水(0.3mL)中)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后用30％NaOH水溶液堿化至pH＝6-7，通過(guò)色譜純化，得到標(biāo)題化合物(120mg)。MS(m/z)：358(M+1)+?；衔?63：6-((7-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)喹啉將5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-7-醇(120mg，0.336mmol)溶于POCl3(2mL)中。將反應(yīng)混合物在110℃下攪拌1小時(shí)。冷卻至0℃后，將混合物用NaHCO3水溶液堿化至pH＝7，并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用無(wú)水Na2SO4干燥，濃縮，通過(guò)色譜純化，得到標(biāo)題化合物(25mg)。MS：376(M+1)+?；衔?64：5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-7-胺2，6-二氯-3-硝基吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯向2，6-二氯-3-硝基吡啶-4-胺(832mg，4mmol)的THF(10mL)溶液中按序加入DMAP(50mg，0.4mmol)和(Boc)2O(1.0g，4.6mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后濃縮。通過(guò)硅膠色譜(用Pet/EtOAc＝50/1洗脫)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(1.20g)。6-氯-3-硝基-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯將2，6-二氯-3-硝基吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.2g，3.9mmol)和喹啉-6-基甲胺(616mg，3.9mmol)在CH3CN(15mL)和Et3N(1mL)中的溶液在80℃下攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫之后，濃縮混合物。通過(guò)色譜純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(1.60g)。MS(m/z)：430(M+1)+。6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯在氮?dú)庀?，?-氯-3-硝基-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(860mg，2mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(416mg，2mmol)和Na2CO3(424mg，4mmol)在二噁烷(20mL)和水(2mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2(163mg，0.2mmol)。將反應(yīng)液在80℃下、在氮?dú)庀聰嚢柽^(guò)夜。冷卻至室溫之后，將混合物濃縮，通過(guò)色譜純化，得到標(biāo)題化合物(950mg)。MS(m/z)：476(M+1)+。3-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯向6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(950mg，2mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入10％Pd/C(95mg，0.1eq)。在H2(1atm)下，將反應(yīng)液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后過(guò)濾。濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(890mg)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。MS(m/z)：446(M+1)+。5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-7-胺在0℃下，將3-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(890mg，2mmol)加入到乙酸(5mL)和水(5mL)的溶液中，而后加入NaNO2(300mg，4mmol)(在水(0.5mL)中)。將反應(yīng)液在0℃下攪拌1小時(shí)，然后用30％NaOH堿化至pH＝8。將所得混合物過(guò)濾，得到固體。用TFA(3mL)處理該固體，然后在室溫下攪拌另外0.5小時(shí)，而后用Na2CO3水溶液處理，將pH調(diào)節(jié)至8。通過(guò)色譜純化所得混合物，得到標(biāo)題化合物(190mg)。MS：358(M+1)+?；衔?78：1-((3-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪向化合物33(10mg，0.03mmol)的CHCl3(3mL)溶液中加入NBS(5.4mg，0.031mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，通過(guò)色譜純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(11mg)。MS(m/z)：411.7(M+1)+。化合物300：按照化合物278的程序，用NCS制備化合物300。MS(m/z)：365.9(M+1)+?；衔?06：2-(4-(1-((3-(羥甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇向306-a(60mg，0.13mmol)(按照化合物1的程序制備)的乙酸(0.1mL)溶液中先后加入乙酸鈉(39mg，0.48mmol)和甲醛(0.13mL，37％，在水中)。將混合物在100℃下攪拌過(guò)夜。冷卻之后，用NaOH水溶液將混合物調(diào)節(jié)至pH＞7。收集所得沉淀，通過(guò)色譜純化，得到標(biāo)題化合物(10mg)。MS(m/z)：392.0(M+H)+化合物307：6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛向化合物33(33mg，0.1mmol)在0.2mL乙酸和0.4mL水中的混合物中加入六亞甲基四胺(16mg，0.11mmol)。將混合物在120℃下攪拌過(guò)夜。冷卻之后，用NaOH水溶液將混合物調(diào)節(jié)至pH＞7，通過(guò)色譜純化，得到標(biāo)題化合物(5mg)。MS(m/z)：360.0(M+H)+。化合物311：2-(4-(1-(吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇向1-(吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基甲基)-6-(1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪311-a(10mg，0.022mmol)(按照化合物1的程序制備)的CHCl3溶液中加入NBS(4.4mg，0.025mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后濃縮。將所得殘余物溶于CHCl3(2mL)和MeOH(2mL)中，而后加入6NHCl(在MeOH中)。將所得混合物攪拌30min，然后用NH3.H2O處理，使pH達(dá)到8。將混合物濃縮，通過(guò)制備TLC純化，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)：439.9(M+1)+?；衔?12：5-((6-(1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲醛向1-(吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基甲基)-6-(1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪311-a(125mg，0.28mmol)的乙酸/水(2mL/1mL)溶液中加入HMTA(79mg，0.56mmol)。將反應(yīng)混合物在110℃下攪拌2小時(shí)，然后用NH3.H2O處理，使pH達(dá)到8。然后將所得混合物濃縮，通過(guò)制備TLC純化，得到標(biāo)題化合物(67mg)。MS(m/z)：389.37(M+1)+?；衔?13：2-(4-(1-((3-(羥甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇向化合物312(10mg，0.025mmol)的MeOH溶液中加入NaBH4(4mg，0.051mmol)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后濃縮，通過(guò)制備TLC純化，得到標(biāo)題化合物?；衔?18：1-(1-(3-(甲氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪按照化合物306的程序，通過(guò)使用化合物331來(lái)制備中間體318-a。在0℃下，向(6-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)乙基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲醇318-a(40mg，0.11mmol)在30mLTHF中的混合物中加入氫化鈉(22mg，0.53mmol，60％，在礦物油中)。將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后加入碘甲烷(60mg，0.43mmol)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后用飽和Na2CO3處理，然后濃縮。將殘余物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，濃縮，通過(guò)硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物(30mg)。MS(m/z)：389.9(M+H)+化合物319和320：按照化合物327的程序來(lái)制備化合物319和320。化合物319：MS：388.9(M+1)+；化合物320：MS：431(M+1)+化合物321：按照化合物318的程序，從化合物272起始來(lái)制備化合物321。MS：389.9(M+1)+?；衔?22：5-((6-溴-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲醛(322-b)按照化合物307的程序，制備標(biāo)題化合物(中間體322-b)。5-((6-(1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲醛(322-c)按照化合物1的程序，從322-b制備標(biāo)題化合物(中間體322-c)。(5-((6-(1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)甲醇(332-d)按照化合物313的程序，從322-c制備標(biāo)題化合物(中間體322-d)。MS(m/z)：476.1(M+H)+。1-((3-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲基)-6-(1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪(332-e)按照化合物318的程序，從322-d制備標(biāo)題化合物(中間體322-e)。2-(4-(1-((3-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物322)向322-e(40mg，0.082mmol)在甲醇(15ml)中的混合物中加入HCl的甲醇溶液(0.5mL，5N)。將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后用氨處理，將pH調(diào)節(jié)至大于7。將所得溶液濃縮，通過(guò)色譜純化，得到標(biāo)題化合物(15mg)。化合物323：按照化合物318的程序，從化合物272制備化合物323。MS：403.9(M+1)+化合物327：N-甲基-1-(6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲胺向化合物33(50mg，0.15mmol)在乙酸(0.5ml)中的混合物中加入氯化銨(61mg，0.9mmol)和甲醛(61mg，0.75mmol，37％，在水中)。將混合物在55℃下攪拌24小時(shí)。用氨處理反應(yīng)液，將pH調(diào)節(jié)至大于7，然后濃縮，通過(guò)色譜純化，得到標(biāo)題化合物(15mg)。MS(m/z)：374.8(M+H)+?；衔?30：N-(5-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)乙基)吡啶-2-基)甲酰胺(330-a)在-60～-70℃下，向化合物331(1.0g)的CH2Cl2(100mL)溶液中鼓泡通入O3，持續(xù)30min，然后鼓泡通入氮?dú)?0min。將反應(yīng)混合物用Na2SO3溶液處理，并攪拌10分鐘。將所得混合物用CH2Cl2萃取。濃縮有機(jī)層，通過(guò)色譜純化，得到固體狀標(biāo)題化合物(300mg)。MS(m/z)：322(M+H)+。5-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)乙基)吡啶-2-胺(化合物330)將化合物330-a(300mg)的HCl/CH3OH(10mL)溶液攪拌過(guò)夜，然后濃縮，并用Na2CO3溶液堿化。通過(guò)色譜純化所得混合物，得到固體狀標(biāo)題化合物155mg?；衔?7和78通過(guò)手性HPLC拆分外消旋化合物332(4mg)，以制備光學(xué)純的對(duì)映體化合物77(0.7mg)和78(1.1mg)(HPLC條件：Gilson系統(tǒng)，柱：DicelIA4.6x250mm；流動(dòng)相：正己烷/i-PrOH/DEA＝70/30/0.1；流速：1mL/min；檢測(cè)器：UV254nm)。第一個(gè)洗脫物是化合物77(具有至少98％ee)，MS(m/z)：386(M+1)+。第二個(gè)洗脫物是化合物78(具有至少98％ee)，MS(m/z)：386(M+1)+。化合物270和271通過(guò)手性HPLC拆分外消旋化合物331(3mg)，以制備光學(xué)純的對(duì)映體化合物270(0.9mg)和271(1.1mg)。(HPLC條件：Gilson系統(tǒng)，柱：DicelIA20x250mm；流動(dòng)相：EtOH/CH3CN＝9/1；流速＝8mL/min；檢測(cè)器：UV254nm)，第一個(gè)洗脫物是化合物270(具有至少98％ee)，MS(m/z)：346(M+1)+。第二個(gè)洗脫物是化合物271(具有93％ee)，MS(m/z)：346(M+1)+?；衔?14和315通過(guò)手性HPLC拆分外消旋化合物310(5mg)，以制備光學(xué)純的對(duì)映體化合物314(1.0mg)和315(1.9mg)。(HPLC條件：Gilson系統(tǒng)，柱：DicelIA20x250mm；流動(dòng)相：正己烷/i-PrOH/DEA＝6/4/0.1；流速＝8mL/min；檢測(cè)器：254nm)。第一個(gè)洗脫物是化合物314(具有95％ee)，MS(m/z)：376(M+1)+。第二個(gè)洗脫物是化合物315(具有80％ee)，MS(m/z)：376(M+1)+?；衔?24和325通過(guò)手性HPLC拆分外消旋化合物318(50mg)，以制備對(duì)映體化合物324(15mg)和325(8mg)。(HPLC條件：Gilson系統(tǒng)，柱：DicelIA20x250mmIA；流動(dòng)相：乙醇/甲醇/DEA＝70/30/0.1；檢測(cè)器：UV254nm)。第一個(gè)洗脫物是化合物324(具有至少98％ee)，MS(m/z)：390(M+1)+。第二個(gè)洗脫物是化合物325(具有至少90％ee)，MS(m/z)：390(M+1)+。實(shí)施例2：使用Transcreener抑制c-Met激酶活性的FP試驗(yàn)，1.試劑TranscreenenTMKINASE試驗(yàn)試劑盒：BellbrookLabs.，3003-10K；重組人Met：Invitrogen，PV3143；PolyE4Y(底物)：Sigma，P0275；5mg/ml，溶于水中；試驗(yàn)緩沖劑：67mMHEPES，0.013％TritonX-100，27mMMgCl2，0.67mMMnCl2，1.25mMDTT，pH7.4；10mMATP：Invitrogene，PV3227；500mMEDTA：Invitrogene，15575-038；96孔黑色Greiner板：Greiner，675076。2.溶液制備化合物稀釋：使用20％DMSO，將試驗(yàn)制品稀釋至試驗(yàn)濃度的5倍。制備酶/底物儲(chǔ)備溶液：將重組人c-Met和PolyE4Y在試驗(yàn)緩沖劑中稀釋至0.5μg/mL(對(duì)于c-Met)和62.5μg/mL(對(duì)于PolyE4Y)。將該混合物保存在冰上，直到使用為止；制備ATP稀釋液：用試驗(yàn)緩沖劑將10mMATP儲(chǔ)備溶液稀釋至25μM；制備ADP稀釋液：用試驗(yàn)緩沖劑將500μMADP儲(chǔ)備溶液稀釋至25μM；如下制備ATP標(biāo)準(zhǔn)曲線儲(chǔ)備溶液：欄ADP稀釋液(μL)ATP稀釋液(μL)1500225253104045455595651957549584496934971024981114991219993.酶反應(yīng)：在96孔反應(yīng)板中加入5μL試驗(yàn)制品或5μL20％DMSO或5μL500mMEDTA；加入10μL的酶/底物儲(chǔ)備溶液；加入10μLATP稀釋液，以便開(kāi)始酶反應(yīng)，并在板振蕩器上混合；將5μL20％DMSO、10μL試驗(yàn)緩沖劑和10μLATP標(biāo)準(zhǔn)曲線儲(chǔ)備溶液加入到標(biāo)準(zhǔn)曲線孔中；在28℃下緩和地?fù)u動(dòng)45min。4.終止反應(yīng)，并檢測(cè)ADP制備檢測(cè)混合物：按照試驗(yàn)試劑盒中描述的程序，將Alexa633示蹤物、ADP抗體和終止&檢測(cè)緩沖劑加入到水中，并徹底地混合。制備只有示蹤物的對(duì)照物：按照試驗(yàn)試劑盒中描述的程序，將Alexa633示蹤物和終止&檢測(cè)緩沖劑加入到水中，并徹底地混合。制備沒(méi)有示蹤物的對(duì)照物：按照試驗(yàn)試劑盒中描述的程序，將終止&檢測(cè)緩沖劑用水稀釋；將25μL檢測(cè)混合物、只有示蹤物的對(duì)照物和沒(méi)有示蹤物的對(duì)照物分別加入到相應(yīng)的孔中；將反應(yīng)板在28℃下緩和地?fù)u動(dòng)1小時(shí)；在TECANF500上測(cè)量熒光偏振(FP)。激發(fā)波長(zhǎng)：610nm，發(fā)射波長(zhǎng)：670nm。5.數(shù)據(jù)分析其中：化合物孔[ADP]表示化合物孔的ADP濃度。陽(yáng)性對(duì)照孔[ADP]表示20％DMSO孔的ADP濃度?；谟蓸?biāo)準(zhǔn)曲線所確定的公式，將mP值轉(zhuǎn)化為ADP濃度。按照由BellBrookLabs(www.bellbrooklabs.com)提供的說(shuō)明書(shū)的建議，測(cè)量mP值。IC50：使用XL-Fit2.0軟件計(jì)算。下列化合物的IC50值在0.001μM至小于0.1μM的范圍之內(nèi)：7、8、11、12、16、19、20、25、33、34、35、36、42、43、44、45、47、48、49、50、56、57、77、127、128、129、153、156、158、161、163、169、190、192、193、195、197、198、203、207、210、212、220、222、223、224、225、227、228、229、230、254、265、269、270、278、279、280、300、301、303、308、309、314、318、325、328、332、1、13、14、15、21、24、26、27、46、51、52、54、58、59、61、62、63、65、70、72、76、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、95、97、102、104、111、112、113、115、117、130、131、132、133、134、135、136、137、140、141、144、145、146、147、150、152、155、157、160、162、164、165、166、168、172、173、176、177、179、180、182、183、185、186、188、189、191、194、196、199、200、202、213、214、215、217、218、221、226、235、237、238、239、240、245、246、248、250、252、253、255、258、259、266、267、268、271、272、274、275、276、277、281、282、283、287、290、295、298、302、304、305、306、307、310、311、312、313、315、319、321、322、323、324、326、327、329、331。下列化合物的IC50值是0.1μM至小于1μM：2、5、6、9、17、18、22、23、28、30、37、38、41、53、55、64、66、71、73、74、78、79、80、92、93、94、96、98、99、100、101、103、105、107、108、109、110、116、118、119、120、121、122、123、126、138、142、143、154、170、174、181、187、201、204、205、206、208、209、216、219、231、234、236、241、244、247、249、257、260、261、263、273、284、285、286、288、289、292、293、294、296、299、316、317、320。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3