本發(fā)明屬于藥物合成領域，具體地，涉及一種用于治療白血病的藥物達沙替尼的合成方法。
背景技術：
達沙替尼(Parecoxib Sodium)，化學名為N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，是一種絡氨酸激酶抑制劑，用于治療既往治療失敗或不耐受的成人慢性髓性白血病(CML)的患者，也用于治療對其他療法耐藥或不耐受的費城染色體陽性的急性淋巴細胞性白血病成人患者。該藥物由百時美施貴寶公司研發(fā)，具體結構如下：
目前，關于達沙替尼的合成方法研究較多，一類是采用噻唑環(huán)化合物作為起始原料，例如J.Med.Chem.,2004,6658報道了關于合成達沙替尼的路線，具體路線如下：
以及，CN1348370A公開了一種達沙替尼的制備方法，該方法以2-氨基噻唑-5-羧酸乙酯為起始原料，具體合成路線如下：
上述方法都存在線路較長，且多步條件苛刻需要無水、無氧、低溫等條件，多次用到金屬鋰試劑以及NaH，不適合工業(yè)化生產，收率低、選擇性差的缺陷。
另一類制備工藝主要以非噻唑原料通過縮合制備噻唑中間體從而實現(xiàn)制備達沙替尼的目的，例如CN103483289B、CN103408542A等，具體合成路線如下：
上述方法中，噻唑環(huán)的形成步驟5大量使用NBS，成本大大提高，并且NBS反應必須在低溫下進行，條件苛刻，另外，也提高了后處理的工作量。
因此，本領域仍需一種方法簡單、條件溫和并且收率高的合成達沙替尼的方法。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的制備達沙替尼的方法中的缺陷，提供一種條件溫和、步驟簡單且收率高的用于治療白血病的藥物達沙替尼的合成方法。
為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種用于治療白血病的藥物達沙替尼的合成方法，該方法包括以下步驟：
1)將N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺與一溴化碘和1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓攪拌混合；然后將硫脲加入到上述混合所得的混合物中接觸反應得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺；
2)將步驟1)得到的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺在堿存在下與1-甲基-4-氯-6-(4-羥乙基-哌啶基)嘧啶反應得到達沙替尼。
發(fā)明人在研究中意外發(fā)現(xiàn)，將一溴化碘和1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓可以在特別溫和條件下鹵代取代產物，然后兩者可以協(xié)同促進與硫脲的環(huán)合反應得到噻唑環(huán)，反應產率有效提高，并且反應速度也大大提高。
本發(fā)明提供的達沙替尼的制備方法，優(yōu)選地，步驟1)的具體過程包括：室溫將N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺與一溴化碘和1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓在THF中攪拌混合；然后升溫至30～40℃，將硫脲加入到上述混合所得的混合物中接觸反應。
為了反應原子經濟，優(yōu)選地，步驟1)中N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺與硫脲、一溴化碘、1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓的用量摩爾比為1：2～5：0.2～0.4：0.4～0.7。進一步優(yōu)選地，步驟1)中N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺與硫脲、一溴化碘、1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓的用量摩爾比為1：3～4：0.3～0.4：0.4～0.5。
在本發(fā)明中，優(yōu)選地，2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺與1-甲基-4-氯-6-(4-羥乙基-哌啶基)嘧啶、堿的用量摩爾比為1：1.1～1.2：1.5～1.8。
在本發(fā)明中，所述堿并沒有特別的限定，例如所述堿為氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸銫、三乙胺、乙二胺、甲醇鈉中的一種或多種。
在本發(fā)明中，對于各步驟得到的產物，所述純化方法并沒有特別的限定，可以采用本領域常規(guī)的手段進行純化，例如可以為將2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺、達沙替尼等在甲醇/乙醇中重結晶或者溶于二氯甲烷然后使用石油醚等攪拌析出產物。
在本發(fā)明中，可以采用本領域常規(guī)的方法對反應進行監(jiān)測跟蹤，例如TLC、LCMS、GCMS等，反應完畢指TLC監(jiān)測到不過量原料已消失或者LCMS、GCMS中不過量原料剩余小于2％。
本發(fā)明制備達沙替尼的方法的具體路線如下：
與現(xiàn)有技術相比，采用本發(fā)明提供的制備達沙替尼的方法，反應步驟更加簡單，反應收率有效提高；特別地，噻唑環(huán)避免大量使用NBS，條件溫和，收率也有效提高，降低了反應后處理的工作量，同時反應時間也大大縮短。
本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點將在隨后的具體實施方式部分予以詳細說明。
具體實施方式
下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。但這些實施例僅限于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的保護范圍的進一步限定。
實施例1
2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的制備
室溫將N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺23.9g(100mmol)與一溴化碘7.2g(35mmol)和1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓10.9g(50mmol)加入到燒瓶中在120ml THF中攪拌混合30min；然后升溫至40℃，將硫脲22.8g(300mmol)加入到上述混合所得的混合物中接觸反應1.5小時，冷卻至室溫，傾入冰水中，二氯甲烷萃取，有機相濃縮、水洗，然后乙醇重結晶，干燥得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺26.4g，收率為98.8％，純度99.61％。
實施例2
2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的制備
室溫將N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺23.9g(100mmol)與一溴化碘6.2g(30mmol)和1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓8.7g(40mmol)加入到燒瓶中在120ml THF中攪拌混合25min；然后升溫至35℃，將硫脲30.4g(400mmol)加入到上述混合所得的混合物中接觸反應2小時，冷卻至室溫，傾入冰水中，二氯甲烷萃取，有機相濃縮、水洗，然后乙醇重結晶，干燥得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺26.1g，收率為97.6％，純度99.71％。
實施例3
2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的制備
室溫將N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺23.9g(100mmol)與一溴化碘8.3g(40mmol)和1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓9.8g(45mmol)加入到燒瓶中在120ml THF中攪拌混合25min；然后升溫至30℃，將硫脲22.8g(300mmol)加入到上述混合所得的混合物中接觸反應1.5小時，冷卻至室溫，傾入冰水中，二氯甲烷萃取，有機相濃縮、水洗，然后乙醇重結晶，干燥得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺26.1g，收率為97.4％，純度99.58％。
實施例4
2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的制備
室溫將N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺23.9g(100mmol)與一溴化碘8.3g(40mmol)和1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓13.1g(60mmol)加入到燒瓶中在120ml THF中攪拌混合30min；然后升溫至30℃，將硫脲38g(500mmol)加入到上述混合所得的混合物中接觸反應2小時，冷卻至室溫，傾入冰水中，二氯甲烷萃取，有機相濃縮、水洗，然后乙醇重結晶，干燥得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺25.6g，收率為95.7％，純度99.77％。
實施例5
2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的制備
室溫將N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺23.9g(100mmol)與一溴化碘14.5g(70mmol)和1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓15.3g(70mmol)加入到燒瓶中在120ml THF中攪拌混合20min；然后升溫至40℃，將硫脲15.2g(200mmol)加入到上述混合所得的混合物中接觸反應2小時，冷卻至室溫，傾入冰水中，二氯甲烷萃取，有機相濃縮、水洗，然后乙醇重結晶，干燥得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺25.5g，收率為95.2％，純度99.60％。
實施例6
如實施例1中的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的制備方法，所不同的是，一溴化碘的用量為1g(5mmol)，得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺24.5g，收率為91.6％，純度99.45％。
實施例7
如實施例1中的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的制備方法，所不同的是，1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓的用量為2.2g(10mmol)，得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺24.1g，收率為90.2％，純度99.46％。
實施例8
達沙替尼的制備
將2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺13.4g(50mmol)在三乙胺8.1g(80mmol)存在下與1-甲基-4-氯-6-(4-羥乙基-哌啶基)嘧啶37.1g(55mmol)在1,4-二氧六環(huán)中70℃反應3小時，傾入水中，乙酸乙酯萃取，有機相濃縮、水洗，然后甲醇重結晶，干燥得到達沙替尼19.9g，收率為81.6％，純度99.70％。
實施例9
達沙替尼的制備
將2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺13.4g(50mmol)在碳酸銫9.1g(90mmol)存在下與1-甲基-4-氯-6-(4-羥乙基-哌啶基)嘧啶15.4g(60mmol)在1,4-二氧六環(huán)中75℃反應3小時，傾入水中，乙酸乙酯萃取，有機相濃縮、水洗，然后甲醇重結晶，干燥得到達沙替尼20.3g，收率為83.2％，純度99.71％。
實施例10
達沙替尼的制備
將2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺13.4g(50mmol)在三乙胺15.2g(75mmol)存在下與1-甲基-4-氯-6-(4-羥乙基-哌啶基)嘧啶14.1g(55mmol)在1,4-二氧六環(huán)中75℃反應3小時，傾入水中，乙酸乙酯萃取，有機相濃縮、水洗，然后甲醇重結晶，干燥得到達沙替尼19.7g，收率為80.7％，純度99.64％。
對比例1
根據CN103483283289B實施例1 3)中的方法制備2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，具體步驟如下：
往1.5L反應瓶中，加入70gN-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺和0.7L異丙醇，攪拌下分批加入60g NBS，加料時控制溫度＜25℃。加完后，保溫攪拌4h，然后加入26g硫脲，加完后升溫回流5h。TLC檢測至原料反應完全。將反應液降至室溫，滴加氨水調pH＝8-9。將反應液濃縮至一半體積，降溫析料，過濾、水洗，得黃色固體粗品，用異丙醇：水＝1:3的混合溶劑重結晶，得71.7g黃色固體即為目標化合物2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，收率為91.7％，純度98.17％。
對比例2
如實施例1的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的制備，所不同的是，不加入一溴化碘，得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺16.5g，收率為61.6％，純度99.11％。
對比例3
如實施例1的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的制備，所不同的是，不加入1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓，得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺14.1g，收率為52.7％，純度98.25％。
以上詳細描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實施方式中的具體細節(jié)，在本發(fā)明的技術構思范圍內，可以對本發(fā)明的技術方案進行多種簡單變型，這些簡單變型均屬于本發(fā)明的保護范圍。
另外需要說明的是，在上述具體實施方式中所描述的各個具體技術特征，在不矛盾的情況下，可以通過任何合適的方式進行組合，為了避免不必要的重復，本發(fā)明對各種可能的組合方式不再另行說明。此外，本發(fā)明的各種不同的實施方式之間也可以進行任意組合，只要其不違背本發(fā)明的思想，其同樣應當視為本發(fā)明所公開的內容。