本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種替格瑞洛單晶的制備方法。
背景技術(shù)：
替格瑞洛，又稱替卡格雷，一種新型的、具有選擇性的抗凝血藥，也是首個可逆的結(jié)合型p2y12腺苷二磷酸受體(adp)拮抗劑，能可逆性地作用于血管平滑肌細胞(vsmc)上的嘌呤2受體亞型p2y12，對adp引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。替格瑞洛化學(xué)名稱為：(1s，2s，3r，5s)-3-[7-{[(1r，2s)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3h-[1，2，3]-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1，2-二醇，結(jié)構(gòu)式如下：
替格瑞洛片為英國阿斯利康公司原研開發(fā)的抗血小板凝集類抗血栓藥，商品名位“brilique”，規(guī)格為每片含替格瑞洛90mg。阿斯利康公司從1999年開始研制替格瑞洛，歐洲心臟病協(xié)會2009年首次公布替格瑞洛的ⅲ期試驗結(jié)果，詳細敘述比較了其對急性冠狀動脈綜合癥患者的療效。臨床試驗證實，該藥與噻吩吡啶類抗血凝藥氯吡格雷和普拉格雷不同，能可逆性地作用于二磷酸腺苷(adp)受體亞型p2y12，對adp引起的血小板聚集有明顯抑制作用，且口服起效快，能有效改善急性冠脈綜合征(acs)患者的癥狀，尤其適用于需進行冠狀動脈旁路移植術(shù)(cabg)的患者。
研究顯示，替格瑞洛與氯吡格雷相比，能明顯降低患者心梗、卒中或心血管死亡等首要終點事件，而嚴(yán)重出血并發(fā)癥沒有增加。研究還表明，替格瑞洛和氯吡格雷的作用方式不同。氯吡格雷對血小板造成不可逆轉(zhuǎn)影響，血小板在一周內(nèi)都維持原狀，但停止替格瑞洛治療后，該作用被很快減弱或逆轉(zhuǎn)，兩天內(nèi)血小板會上升。這種差異對手術(shù)中病人過量出血是非常重要的?？焖倌孓D(zhuǎn)后更適合冠狀動脈搭橋手術(shù)用藥，或擁有多支血管病變并可能會接受旁路手術(shù)患者。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種替格瑞洛單晶，其結(jié)構(gòu)如下所示：
其特征在于表征如下：
—正交晶晶格；
—晶胞參數(shù)：
—空間群：f222
—晶軸比a/b＝0.6469,b/c＝2.3886,c/a＝0.6455
—單位晶格中的分子數(shù)：16；
—晶胞體積：
—理論密度：d＝1.324(mg·m-3)
—flack參數(shù)：-0.10(19)
由上述結(jié)構(gòu)中可知有六個碳原子是手性的：五元碳環(huán)上的c1、c2、c3、c5，以及三元碳環(huán)上的c12和c14。從手性原子序數(shù)定位原則分析，c1上羥基在呋喃環(huán)上方，氫原子在下方，手性構(gòu)型為s型。c2上羥基在呋喃環(huán)上方，氫原子在下方，手性構(gòu)型為s型。c3上的三氮唑環(huán)在呋喃環(huán)下方，氫在上方，手性構(gòu)型為r型。c5上連接的氧原子團在呋喃環(huán)下方，氫在上方，手性構(gòu)型s型。c12上含n原子團在三元環(huán)平面上方，氫在下方，手性構(gòu)型為r型。c14上c15原子團在三元環(huán)平面的下方，氫在三元環(huán)上方，手性構(gòu)型為s構(gòu)型。
本發(fā)明另一個目的提供了一種替格瑞洛單晶的制備方法，該方法制備的單晶能夠確定替格瑞洛的絕對構(gòu)型。
將樣品溶解于甲醇-水的混合溶劑中，樣品濃度為5-10mol/l，混合溶劑中甲醇：水在80：20-95:5之間，控制溶劑緩慢揮發(fā)，得到白色塊狀晶體。
優(yōu)選方案，稱取約50-100mg的樣品于燒杯中，加入甲醇-水混合溶劑，對應(yīng)比例在80：20-95:5之間，水浴溫?zé)釘嚢枞芙?，使用封口膜塑封，并使用針頭于封口膜扎出5-20個均勻的小孔，再將體系置于真空干燥器中，放置于避光無振動房間，得到白色塊狀晶體。
優(yōu)選的，稱取樣品100mg，甲醇-水的比例為90:10。
通過解析晶體結(jié)構(gòu)，得出如下結(jié)論：
(1)該化合物屬于正交晶系，f222空間群。
(2)一個晶胞單元中包含16個不對稱結(jié)構(gòu)基元，即16個替格瑞洛分子和16個游離水分子。
(3)晶體中分子主要是通過氫鍵和分子間作用力連接在一起形成三維空間結(jié)構(gòu)。
(4)晶體中的主要對稱操作是在a，b，c三個方向上的2重旋轉(zhuǎn)軸。
(5)手性中心的原子有c1，c2，c3，c5，c12和c14，六個手性中心分別是s，s，r，s，r，s構(gòu)型。
本發(fā)明提供單晶制備方法，方便簡單，單晶的培養(yǎng)環(huán)境要求并非苛刻，便于創(chuàng)造該試驗條件。
具體實施方式
下面通過具體的實施例，對本發(fā)明作詳細描述。
儀器技術(shù)參數(shù)：儀器型號cad4，荷蘭enrafnoius&enrafnoius公司，增強性mo光源和增強型cu光源，四圓kappa檢測儀。檢測參數(shù)：環(huán)境溫度293k，增強型cu光源，波長
實施例1
稱取約100mg的樣品于100ml燒杯中，加入20ml甲醇-水(90：10)，水浴溫?zé)釘嚢枞芙?，使用封口膜塑封，并使用醫(yī)用針頭于封口膜扎出約10個均勻的小孔。再將體系置于真空干燥器中，放置于避光無振動房間，得到白色塊狀晶體。
實施例2
稱取約50mg的樣品于100ml燒杯中，加入15ml甲醇-水(85：15)，水浴溫?zé)釘嚢枞芙?，使用封口膜塑封，并使用醫(yī)用針頭于封口膜扎出約15個均勻的小孔。再將體系置于真空干燥器中，放置于避光無振動房間，得到白色塊狀晶體。
實施例3
稱取約75mg的樣品于100ml燒杯中，加入20ml甲醇-水(90：10)，水浴溫?zé)釘嚢枞芙猓褂梅饪谀に芊?，并使用醫(yī)用針頭于封口膜扎出約15個均勻的小孔。再將體系置于真空干燥器中，放置于避光無振動房間，得到白色塊狀晶體。