相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2014年11月19日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)?2/081,966的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，所述美國臨時(shí)申請出于任何目的以引用的方式整體并入本文。序列表本申請與呈電子格式的序列表一起提交。序列表以2015年11月16日創(chuàng)建的181,893字節(jié)大小的名稱為“2015-11-16_01146-0040-00pct_st25.txt”的文件提供。所述序列表的電子格式中的信息以引用的方式整體并入本文。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明一般涉及作為例如抑制或降低bace1活性的bace1拮抗劑的抗體并且涉及包含所述抗體的組合物。另外的實(shí)施方案包括用于治療和診斷多種神經(jīng)病學(xué)疾病或病癥的方法，以及減少患者中的app和/或aβ多肽的方法。背景淀粉狀變性并非單一疾病實(shí)體，而是一組不同的進(jìn)行性疾病過程，其特征在于積聚于一個(gè)或多個(gè)器官或身體系統(tǒng)中的蠟狀淀粉樣蛋白(稱作淀粉狀蛋白)的胞外組織沉積物。由于淀粉狀蛋白沉積物積聚，其開始干擾所述器官或身體系統(tǒng)的正常功能。存在至少15種不同類型的淀粉狀變性。主要形式是無已知前身的原發(fā)性淀粉狀變性、在一些其它疾患后的繼發(fā)性淀粉狀變性和遺傳性淀粉狀變性。多種老化疾病基于淀粉狀蛋白樣蛋白(amyloid-likeprotein)或與淀粉狀蛋白樣蛋白有關(guān)并且其特征部分地在于淀粉狀或淀粉狀蛋白樣材料的胞外沉積物的累積，所述沉積物有助于所述疾病的發(fā)病以及進(jìn)展。這些疾病包括但不限于神經(jīng)病學(xué)病癥，如阿爾茨海默氏病(alzheimer’sdisease,ad)、路易體癡呆(lewybodydementia)、唐氏綜合征(down’ssyndrome)、遺傳性腦出血伴淀粉狀變性(荷蘭型)；關(guān)島型帕金森-癡呆復(fù)合征(guamparkinson-dementiacomplex)?；诘矸蹱畹鞍讟拥鞍?amyloid-likeproteins)或與淀粉狀蛋白樣蛋白有關(guān)的其它疾病為進(jìn)行性核上麻痹、多發(fā)性硬化、克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病(creutzfeldjacobdisease)、帕金森氏病(pakinson’sdisease)、hiv相關(guān)癡呆、als(肌萎縮性側(cè)索硬化)、成年發(fā)病型糖尿病、老年性心臟淀粉狀變性、內(nèi)分泌腫瘤和其它疾病，包括黃斑變性。多肽β-淀粉狀蛋白(aβ)有可能在阿爾茨海默氏病(ad)的發(fā)病中起重要作用。vassar等,j.neurosci.29:12787-12794(2009)。cns中的aβ多肽積聚導(dǎo)致突觸功能障礙、軸索變性和神經(jīng)元死亡。ad患者的腦顯示突出的神經(jīng)病理學(xué)病變的特征性病理，如神經(jīng)纖維纏結(jié)(nft)和富淀粉狀蛋白老年斑。淀粉狀蛋白斑的主要組分是aβ。這些病變與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)神經(jīng)元的群體的巨大損失相關(guān)并且其進(jìn)展伴隨與ad相關(guān)的臨床癡呆。aβ是前體蛋白，β淀粉狀蛋白前體蛋白(β-app或app)的蛋白水解產(chǎn)物。app是i型跨膜蛋白，其依序由兩種蛋白酶β-和γ-分泌酶裂解。被稱作β-位點(diǎn)淀粉狀蛋白前體蛋白裂解酶1(bace1)的β-分泌酶首先裂解app以暴露aβ的n末端，由此產(chǎn)生被稱作c99的膜結(jié)合片段。vassar等,j.neurosci.,29:12787-12794(2009)和uniprotkb/swiss-protentryp56817(bace1_human)。所述γ-分泌酶接著能夠裂解c99以產(chǎn)生成熟aβ多肽。aβ由介于38個(gè)氨基酸至43個(gè)氨基酸長度范圍內(nèi)的異源c末端產(chǎn)生。aβ的42個(gè)氨基酸的形式(aβ42)是aβ的成纖維形式并且在具有唐氏綜合征的患者中過度產(chǎn)生并且已經(jīng)表明在ad的早期發(fā)病中起作用。vassar等,j.neurosci.29:12787-12794(2009)。bace1因此已成為治療劑，因?yàn)槠湟种谱饔脤⒖赡芤种芶pp和aβ產(chǎn)生。實(shí)際上，bace1基因敲除小鼠(bace1-/-)不產(chǎn)生腦aβ，因此確認(rèn)bace1是負(fù)責(zé)在腦中產(chǎn)生aβ的主要(如果并非唯一)酶。roberds等,humanmol.genetics10:1317-1324(2001)。此外，ad模型中的bace1基因敲除小鼠不形成淀粉狀蛋白斑；認(rèn)知缺陷和膽堿能功能障礙也得到救助。mcconlogue等,j.biol.chem.282:26326-26334(2007)；ohno等,neuron41:27-33(2004)；和laird等,j.neurosci.25:11693-11709(2005)。另外，bace1雜合敲除小鼠已經(jīng)減少了斑塊形成，指示bace1活性的完全抑制并非斑塊減少所必需。mcconlogue等,j.biol.chem.282:26326-26334(2007)。在患有神經(jīng)病學(xué)疾病和病癥(如ad)的患者中具有bace1的有效治療抑制劑以減少app和aβ產(chǎn)生將是有益的。本文中提供的本發(fā)明涉及所述抑制劑，包括其在多種方法中的用途。本文所引用的所有參考文獻(xiàn)(包括專利申請和公布)均以引用的方式整體并入。概述本發(fā)明提供bace1拮抗劑抗體和使用所述抗體的方法。具體說來，所述抗體抑制或減少bace1的活性。在一些實(shí)施方案中，提供一種結(jié)合至bace1的經(jīng)分離的抗體，其中所述抗體包含：a)選自seqidno:1至6的hvr-h1序列；選自seqidno:22至25的hvr-h2序列；選自seqidno:50和51的hvr-h3序列；選自seqidno:62和63的hvr-l1序列；選自seqidno:69和70的hvr-l2序列；和選自seqidno:75至78和98的hvr-l3序列；或b)選自seqidno:7至21、218和222至224的hvr-h1序列；選自seqidno:26至49、232、219和225的hvr-h2序列；選自seqidno:52至61、220、221、226和227的hvr-h3序列；選自seqidno:64至68的hvr-l1序列；選自seqidno:69至74和217的hvr-l2序列；和選自seqidno:79至97的hvr-l3序列。在一些實(shí)施方案中，提供一種結(jié)合至bace1的經(jīng)分離的抗體，其中所述抗體包含選自表1中的抗體的抗體的hvr-h1、hvr-h2、hvr-h3、hvr-l1、hvr-l2和hvr-l3。在一些實(shí)施方案中，所述抗體選自6266和6266變體1-15。在一些實(shí)施方案中，所述抗體包含選自seqidno:15、218和222至224的hvr-h1序列；選自seqidno:29、219和255的hvr-h2序列；選自seqidno:52、220、221、226和227的hvr-h3序列；seqidno:65的hvr-l1序列；選自seqidno:71、73和217的hvr-l2序列；和seqidno:80的hvr-l3序列。在一些實(shí)施方案中，所述抗體包含：a)與選自seqidno:99至147、194至200和209至216的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的重鏈可變域序列；或b)與選自seqidno:148至178、187至194和201至208的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的輕鏈可變域序列；或c)如(a)中的重鏈可變域序列和如(b)中的輕鏈可變域序列。在一些實(shí)施方案中，結(jié)合bace1的經(jīng)分離的抗體包含：a)選自seqidno:99至147、194至200和209至216的重鏈可變域序列；或b)選自seqidno:148至178、187至194和201至208的輕鏈可變域序列；或c)如(a)中的重鏈可變域序列和如(b)中的輕鏈可變域序列。在一些實(shí)施方案中，結(jié)合bace1的經(jīng)分離的抗體包含：a)與選自seqidno:138、194至200和209至216的序列具有至少90％序列同一性的重鏈可變域序列；或b)與選自seqidno:156、187至194和201至208的序列具有至少90％序列同一性的輕鏈可變域序列；或c)如(a)中的重鏈可變域序列和如(b)中的輕鏈可變域序列。在一些實(shí)施方案中，結(jié)合bace1的經(jīng)分離的抗體包含：a)選自seqidno:138、194至200和209至216的重鏈可變域序列；或b)選自seqidno:156、187至194和201至208的輕鏈可變域序列；或c)如(a)中的重鏈可變域序列和如(b)中的輕鏈可變域序列；或d)選自6266和6266變體1-15的抗體的重鏈可變域序列和輕鏈可變域序列。在一些實(shí)施方案中，所述經(jīng)分離的抗體調(diào)節(jié)bace1的活性。在一些實(shí)施方案中，所述抗體抑制bace1的活性。在一些實(shí)施方案中，bace1活性使用均相時(shí)間分辨熒光(htrf)測定來測量。在一些實(shí)施方案中，bace1活性使用表達(dá)bace1底物的細(xì)胞系來測量。在一些實(shí)施方案中，所述bace1底物是淀粉狀蛋白前體蛋白(app)。在一些實(shí)施方案中，bace1活性在來自已經(jīng)施用抗bace1抗體的動(dòng)物的組織中測量。在一些實(shí)施方案中，所述組織是腦組織。在一些實(shí)施方案中，所述動(dòng)物選自小鼠、大鼠、兔、狗、猴和非人靈長類動(dòng)物。在一些實(shí)施方案中，所述抗體是bace1活性的變構(gòu)抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述抗體以如通過表面等離子體共振(spr)所測量在0.1nm與10nm之間、或在0.1nm與8nm之間、或在0.1nm與7nm之間、或在0.1nm與5nm之間、或在0.5nm與5nm之間、或在0.1nm與3nm之間或在0.5nm與3nm之間的親和力(kd)結(jié)合bace1。在一些實(shí)施方案中，所述抗體實(shí)現(xiàn)如例如使用分離皮層神經(jīng)元培養(yǎng)測定所測量大于60％、大于70％、大于75％或大于80％的bace1活性的最大抑制。本發(fā)明的抗體可呈多種形式。例如，本發(fā)明的抗體可為人抗體或嵌合抗體。在其它方面，本發(fā)明的抗體為全長抗體或其片段(例如，包含抗原結(jié)合組分的片段)。在一些實(shí)施方案中，所述抗體片段選自fab、fab’、fab’-sh、f(ab’)2、fv和scfv。在一些實(shí)施方案中，所述抗體是全長igg1抗體。在本發(fā)明的其它方面，所述抗體是單克隆抗體。另一方面，本發(fā)明的抗體可連接或綴合至試劑或部分，例如細(xì)胞毒性劑，以產(chǎn)生免疫綴合物。在一些實(shí)施方案中，提供包含本發(fā)明的抗體和藥學(xué)上可接受的載體的藥物制劑。在另外的實(shí)施方案中，提供編碼本發(fā)明的抗體的經(jīng)分離的核酸，以及包含編碼本發(fā)明的抗體的核酸的載體。另一方面，提供包含編碼本發(fā)明的抗體的核酸的宿主細(xì)胞以及用于制造本發(fā)明的抗體的方法，所述方法包括在適用于所述抗體的制造的條件下培養(yǎng)包含編碼本發(fā)明的抗體的核酸的宿主細(xì)胞。在另一實(shí)施方案中，提供一種治療患有神經(jīng)病學(xué)疾病或病癥的個(gè)體的方法，其包括向所述個(gè)體施用有效量的本發(fā)明的抗體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種減少罹患神經(jīng)病學(xué)疾病或病癥或處于感染神經(jīng)病學(xué)疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)中的患者的淀粉狀蛋白斑或抑制淀粉狀蛋白斑形成的方法，其包括向所述個(gè)體施用有效量的本發(fā)明的抗體。在一些實(shí)施方案中，一種減少患者的aβ蛋白的方法包括向所述患者施用有效量的本發(fā)明的抗體。在一些方面，所述患者罹患神經(jīng)病學(xué)疾病或病癥，或處于感染神經(jīng)病學(xué)疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)中。在另一實(shí)施方案中，提供一種抑制患者的軸索變性的方法，其包括向所述患者施用有效量的本發(fā)明的抗體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，一種診斷患者的神經(jīng)病學(xué)疾病或病癥的方法包括使從所述患者分離的生物樣品與本發(fā)明的抗體在適用于所述抗體結(jié)合至bace1多肽的條件下接觸，和檢測在所述抗體與所述bace1多肽之間是否形成復(fù)合物。在一些實(shí)施方案中，一種確定患者是否有資格接受使用抗bace1抗體的療法的方法包括使從所述患者分離的生物樣品與本發(fā)明的抗體在適用于所述抗體結(jié)合至bace1多肽的條件下接觸，和檢測在所述抗體與所述bace1多肽之間是否形成復(fù)合物，其中在所述抗體與bace1之間復(fù)合物的存在指示有資格接受使用抗bace1抗體的療法的患者。在一些方面，所述患者罹患神經(jīng)病學(xué)疾病或病癥，或處于感染神經(jīng)病學(xué)疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)中。在一些方面，可用于神經(jīng)病學(xué)疾病或疾患的診斷；或用于預(yù)測患者對用bace1抗體治療的反應(yīng)性，或確定患者用bace1抗體治療的資格的生物樣品包括但不限于如血清、血漿、唾液、胃分泌液、粘液、腦脊髓液、淋巴液等流體或從生物體獲得的組織或細(xì)胞樣品，如神經(jīng)元、腦、心臟或血管組織。在本發(fā)明方法的一些方面，所述患者是哺乳動(dòng)物。另一方面，所述患者是人。另一方面，所述神經(jīng)病學(xué)疾病或病癥選自由阿爾茨海默氏病(ad)、創(chuàng)傷性腦損傷、中風(fēng)、青光眼、癡呆、肌肉萎縮癥(md)、多發(fā)性硬化(ms)、肌萎縮性側(cè)索硬化(als)、囊性纖維化、安格爾曼氏綜合征(angelman’ssyndrome)、利德爾綜合征(liddlesyndrome)、佩吉特氏病(paget’sdisease)、創(chuàng)傷性腦損傷、路易體病(lewybodydisease)、脊髓灰質(zhì)炎后綜合征、夏伊-德雷格綜合征(shy-draegersyndrome)、橄欖體腦橋小腦萎縮、帕金森氏病(parkinson’sdisease)、多系統(tǒng)萎縮、紋狀體黑質(zhì)變性、核上性麻痹、牛海綿狀腦病、癢病、克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布綜合征(creutzfeldt-jakobsyndrome)、苦魯病、格斯特曼-施特勞斯納-辛克病(gerstmann-straussler-scheinkerdisease)、慢性消耗性疾病、致命性家族性失眠癥、延髓性麻痹、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、卡納萬病(canavandisease)、亨廷頓氏病(huntington’sdisease)、神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥、亞歷山大氏病(alexander’sdisease)、杜爾雷斯氏綜合征(tourette’ssyndrome)、門克斯卷發(fā)綜合征(menkeskinkyhairsyndrome)、科凱恩綜合征(cockaynesyndrome)、哈勒沃登-施帕茨病綜合征(halervorden-spatzsyndrome)、拉福拉病(laforadisease)、雷特綜合征(rettsyndrome)、肝豆?fàn)詈俗冃浴⑷R施-奈恩綜合征(lesch-nyhansyndrome)和翁韋里希特-倫德伯格綜合征(unverricht-lundborgsyndrome)、癡呆(包括但不限于皮克氏病(pick’sdisease)和脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào))組成的組。在一些方面，所述神經(jīng)病學(xué)疾病或病癥是阿爾茨海默氏病。在一些實(shí)施方面中，所述神經(jīng)病學(xué)疾病或病癥選自由阿爾茨海默氏病、中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷和青光眼組成的組。附圖簡述圖1a-1d示出本文所述的某些抗bace1抗體的表位倉和重鏈hvr-h1、hvr-h2和hvr-h3序列。圖2a-2c示出本文所述的某些抗bace1抗體的表位倉和輕鏈hvr-l1、hvr-l2和hvr-l3序列。圖3a-3g示出本文所述的某些抗bace1抗體的表位倉和重鏈可變區(qū)(vh)序列。圖4a-4f示出本文所述的某些抗bace1抗體的表位倉和輕鏈可變區(qū)(vl)序列。圖5a-5d示出使用系統(tǒng)(fortebio)測得的某些抗bace1抗體對ph7.5下的人bace1(柱2)、ph7.5下的鼠bace1(柱3)、ph5.0下的人bace1(柱4)和ph5.0下的鼠bace1(柱5)的親和力(kd)；和通過表面等離子體共振(biacoretm)測得的某些抗bace1抗體對人bace1的親和力(kd)。關(guān)于某些抗體，示出在兩種獨(dú)立測定中測得的親和力。圖6示出使用短底物測定由所述抗bace1抗體調(diào)節(jié)bace1活性。圖7a-7b示出使用長底物測定和短底物測定由所述抗bace1抗體調(diào)節(jié)bace1活性。圖8a-8c示出由所述抗bace1抗體體外調(diào)節(jié)細(xì)胞中的app加工。圖9示出所指示的抗bace1抗體對內(nèi)源性淀粉狀蛋白前體蛋白(app)的加工的影響。使用來自野生型cd1小鼠的e16.5皮層神經(jīng)元的培養(yǎng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。圖10示出在用100mg/kg的所指示的抗bace1抗體或?qū)φ読gg抗體處理的小鼠的腦(皮層)中觀察到的aβx-40水平。圖11示出在單一iv劑量之后食蟹猴中隨時(shí)間變化的血清抗體濃度。圖12a-b示出抗體6266的親和力成熟變體1-7的(a)輕鏈可變區(qū)序列和(b)重鏈可變區(qū)序列。圖13a-b示出抗體6266的親和力成熟變體8-15的(a)輕鏈可變區(qū)序列和(b)重鏈可變區(qū)序列。圖14示出關(guān)于抗體6266的親和力成熟變體的親和力常數(shù)和熔融溫度。本發(fā)明實(shí)施方案的詳述i.定義用于本文中的目的的“受體人框架”為包含源于如下文所定義的人免疫球蛋白框架或人共有框架的輕鏈可變域(vl)框架或重鏈可變域(vh)框架的氨基酸序列的框架?！霸从凇比嗣庖咔虻鞍卓蚣芑蛉斯灿锌蚣艿氖荏w人框架可包含其相同氨基酸序列，或其可含有氨基酸序列改變。在一些實(shí)施方案中，氨基酸變化的數(shù)目為10或更少、9或更少、8或更少、7或更少、6或更少、5或更少、4或更少、3或更少、或2或更少。在一些實(shí)施方案中，所述vl受體人框架的序列與所述vl人免疫球蛋白框架序列或人共有框架序列同一?！坝H和力”是指在分子(例如抗體)與其結(jié)合搭配物(例如抗原)的單一結(jié)合位點(diǎn)之間的非共價(jià)相互作用的合計(jì)強(qiáng)度。除非另外指示，否則如本文所用，“結(jié)合親和力”是指反映結(jié)合對的成員(例如，抗體和抗原)之間的1:1相互作用的固有結(jié)合親和力。分子x對其搭配物y的親和力一般可由解離常數(shù)(kd)表示。親和力可通過本領(lǐng)域中已知的常見方法，包括本文所述的那些來測量。用于測量結(jié)合親和力的具體說明性和示例性實(shí)施方案描述于下文中?！坝H和力成熟”抗體是指與親本抗體相比在一個(gè)或多個(gè)高變區(qū)(hvr)中具有一種或多種變化的抗體，所述親本抗體不具有所述變化，所述變化導(dǎo)致所述抗體對抗原的親和力的改進(jìn)。術(shù)語“抗β-分泌酶抗體”、“抗bace1抗體”、“結(jié)合至β-分泌酶的抗體”和“結(jié)合至bace1的抗體”是指能夠以充足親和力結(jié)合bace1的抗體，以致所述抗體適用作靶向bace1的診斷和/或治療劑。在一些實(shí)施方案中，抗bace1抗體與無關(guān)、非bace1蛋白的結(jié)合程度小于所述抗體與bace1的結(jié)合的約10％，如例如通過放射性免疫測定(ria)所測量。在某些實(shí)施方案中，結(jié)合至bace1的抗體具有≤1μm、≤100nm、≤10nm、≤1nm、≤0.1nm、≤0.01nm、或≤0.001nm(例如10-8m或更少，例如10-8m至10-13m，例如10-9m至10-13m)的解離常數(shù)(kd)。在某些實(shí)施方案中，抗bace1抗體結(jié)合至在來自不同物種和同種型的bace1之間保守的bace1表位。本文中的術(shù)語“抗體”以最廣泛含義使用并且涵蓋多種抗體結(jié)構(gòu)，包括但不限于單克隆抗體、多克隆抗體、多特異性抗體(例如，雙特異性抗體)和抗體片段，只要其展現(xiàn)所需的抗原結(jié)合活性即可?！翱贵w片段”是指并非完整抗體的分子，其包含完整抗體中結(jié)合所述完整抗體所結(jié)合的抗原的部分。抗體片段的實(shí)例包括但不限于fv、fab、fab'、fab’-sh、f(ab')2；雙功能抗體；線性抗體；單鏈抗體分子(例如scfv)；和由抗體片段形成的多特異性抗體。與參考抗體“結(jié)合至相同表位的抗體”是指在競爭測定中阻斷所述參考抗體與其抗原的結(jié)合達(dá)50％或更多的抗體，并且相反地，所述參考抗體在競爭測定中阻斷所述抗體與其抗原的結(jié)合達(dá)50％或更多。本文提供示例性競爭測定。術(shù)語“嵌合”抗體是指其中重鏈和/或輕鏈的一部分是源于特定來源或物種，而重鏈和/或輕鏈的剩余部分是源于不同來源或物種的抗體。抗體的“類別”是指由其重鏈具有的恒定域或恒定區(qū)的類型。存在五個(gè)主要類別的抗體：iga、igd、ige、igg和igm，并且這些類別中的一些可進(jìn)一步分成亞類(同種型)，例如igg1、igg2、igg3、igg4、iga1和iga2。對應(yīng)于不同類別的免疫球蛋白的重鏈恒定域分別稱為α、δ、ε、γ和μ。如本文所用，術(shù)語“細(xì)胞毒性劑”是指抑制或阻止細(xì)胞功能和/或引起細(xì)胞死亡或破壞的物質(zhì)。細(xì)胞毒性劑包括但不限于放射性同位素(例如at211、i131、i125、y90、re186、re188、sm153、bi212、p32、pb212和lu的放射性同位素)；化學(xué)治療劑或藥物(例如甲氨蝶呤、阿霉素、長春花生物堿(長春新堿、長春花堿、依托泊苷)、多柔比星、美法侖、絲裂霉素c、苯丁酸氮芥、道諾霉素或其它嵌入劑)；生長抑制劑；酶和其片段，如溶核酶；抗生素；毒素，如小分子毒素或細(xì)菌、真菌、植物或動(dòng)物起源的酶活性毒素，包括其片段和/或變體；和下文所公開的多種抗腫瘤或抗癌劑?！靶?yīng)子功能”是指可歸因于抗體的fc區(qū)的那些生物活性，其隨抗體同種型變化?？贵w效應(yīng)子功能的實(shí)例包括：c1q和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(cdc)；fc受體結(jié)合；抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(adcc)；噬菌作用；細(xì)胞表面受體(例如，b細(xì)胞受體)的下調(diào)；和b細(xì)胞活化。試劑(例如，藥物制劑)的“有效量”是指在必需的劑量和時(shí)間段下有效實(shí)現(xiàn)所需的治療或預(yù)防結(jié)果的量。本文中術(shù)語“fc區(qū)”用于定義免疫球蛋白重鏈中含有恒定區(qū)的至少一部分的c末端區(qū)。所述術(shù)語包括原生序列fc區(qū)和變體fc區(qū)。在一些實(shí)施方案中，人igg重鏈fc區(qū)從cys226、或從pro230延伸至所述重鏈的羧基末端。然而，所述fc區(qū)的c末端賴氨酸(lys447)可或可不存在。除非本文中另外規(guī)定，否則所述fc區(qū)或恒定區(qū)中氨基酸殘基的編號是根據(jù)eu編號系統(tǒng)，所述系統(tǒng)還稱為eu指數(shù)，如kabat等,sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,第5版publichealthservice,nationalinstitutesofhealth,bethesda,md,1991所述?！翱蚣堋被颉癴r”是指并非高變區(qū)(hvr)殘基的可變域殘基?？勺冇虻膄r一般由四個(gè)fr域組成：fr1、fr2、fr3和fr4。因此，hvr和fr序列一般依以下順序出現(xiàn)于vh(或vl)中：fr1-h1(l1)-fr2-h2(l2)-fr3-h3(l3)-fr4。術(shù)語“全長抗體”、“完整抗體”和“全抗體”在本文中可互換地用于指具有基本上類似于原生抗體結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)或具有含有如本文所定義的fc區(qū)的重鏈的抗體。術(shù)語“宿主細(xì)胞”、“宿主細(xì)胞系”和“宿主細(xì)胞培養(yǎng)物”可互換使用并且是指其中已經(jīng)引入外源核酸的細(xì)胞，包括所述細(xì)胞的后代。宿主細(xì)胞包括“轉(zhuǎn)化體”和“轉(zhuǎn)化細(xì)胞”，其包括原代轉(zhuǎn)化細(xì)胞和源于其的后代，而與傳代數(shù)目無關(guān)。后代可能在核酸含量方面未與母細(xì)胞完全同一，但可含有突變。本文中包括如關(guān)于原始轉(zhuǎn)化細(xì)胞中所篩選或選擇具有相同功能或生物活性的突變型后代?！叭丝贵w”是具有對應(yīng)于由人或人細(xì)胞產(chǎn)生的抗體的氨基酸序列的氨基酸序列或源于利用人抗體譜系或其它人抗體編碼序列的非人來源的抗體。人抗體的這一定義具體地排除了包含非人抗原結(jié)合殘基的人源化抗體。“人共有框架”是表示在人免疫球蛋白vl或vh框架序列的選擇中最常出現(xiàn)的氨基酸殘基的框架。一般說來，人免疫球蛋白vl或vh序列是從可變域序列的亞群中選擇。一般說來，序列的亞群是如kabat等,sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,第五版,nihpublication91-3242,bethesdamd(1991),第1-3卷中的亞群。在一些實(shí)施方案中，關(guān)于所述vl，所述亞群是如kabat等,上述中的亞群κi。在一些實(shí)施方案中，關(guān)于所述vh，所述亞群是如kabat等,同上中的亞群iii?！叭嗽椿笨贵w是指包含來自非人hvr的氨基酸殘基和來自人fr的氨基酸殘基的嵌合抗體。在某些實(shí)施方案中，人源化抗體將基本上包含至少一個(gè)并且一般地兩個(gè)可變域中的全部，其中全部或基本上全部hvr(例如，cdr)對應(yīng)于非人抗體的那些，并且全部或基本上全部fr對應(yīng)于人抗體的那些。人源化抗體任選地可包含源于人抗體的抗體恒定區(qū)的至少一部分?？贵w(例如，非人抗體)的“人源化形式”是指已經(jīng)經(jīng)歷人源化的抗體。如本文所用，術(shù)語“高變區(qū)”或“hvr”是指抗體可變域中在序列方面高變和/或形成在結(jié)構(gòu)上定義的環(huán)(“高變環(huán)”)的各區(qū)。一般說來，原生四鏈抗體包含六個(gè)hvr；三個(gè)在vh中(h1、h2、h3)，并且三個(gè)在vl中(l1、l2、l3)。hvr一般地包含來自高變環(huán)和/或來自“互補(bǔ)決定區(qū)”(cdr)的氨基酸殘基，后者具有最高序列可變性和/或牽涉于抗原設(shè)別中。示例性高變環(huán)出現(xiàn)于氨基酸殘基26-32(l1)、50-52(l2)、91-96(l3)、26-32(h1)、53-55(h2)和96-101(h3)處。(chothia和lesk,j.mol.biol.196:901-917(1987)。)示例性cdr(cdr-l1、cdr-l2、cdr-l3、cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3)出現(xiàn)于l1的氨基酸殘基24-34、l2的氨基酸殘基50-56、l3的氨基酸殘基89-97、h1的氨基酸殘基31-35b、h2的氨基酸殘基50-65和h3的氨基酸殘基95-102處。(kabat等,sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,第5版publichealthservice,nationalinstitutesofhealth,bethesda,md(1991)。)除了vh中的cdr1，cdr一般包含形成高變環(huán)的氨基酸殘基。cdr還包含“特異性決定殘基”或“sdr”，其為接觸抗原的殘基。sdr含于cdr中被稱作簡化cdr或a-cdr的區(qū)內(nèi)。示例性a-cdr(a-cdr-l1、a-cdr-l2、a-cdr-l3、a-cdr-h1、a-cdr-h2和a-cdr-h3)出現(xiàn)于l1的氨基酸殘基31-34、l2的氨基酸殘基50-55、l3的氨基酸殘基89-96、h1的氨基酸殘基31-35b、h2的氨基酸殘基50-58和h3的氨基酸殘基95-102處。(參見almagro和fransson,front.biosci.13:1619-1633(2008)。)除非另外指示，否則可變域中的hvr殘基和其它殘基(例如，fr殘基)在本文中根據(jù)kabat等,同上編號?！懊庖呔Y合物”是綴合至一種或多種異源分子(包括但不限于細(xì)胞毒性劑)的抗體?！皞€(gè)體”或“受試者”是哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物包括但不限于飼養(yǎng)動(dòng)物(例如，牛、綿羊、貓、狗和馬)、靈長類動(dòng)物(例如，人和非人靈長類動(dòng)物，如猴)、兔和嚙齒動(dòng)物(例如，小鼠和大鼠)。在某些實(shí)施方案中，所述個(gè)體或受試者是人?！胺蛛x”抗體是已經(jīng)與其天然環(huán)境的組分分離的抗體。在一些實(shí)施方案中，抗體純化至大于95％或99％純度，如通過例如電泳(例如，sds-page、等電聚焦(ief)、毛細(xì)管電泳)或色譜法(例如，離子交換或反相hplc)所測定。關(guān)于用于抗體純度評估的方法的綜述，參見例如flatman等,j.chromatogr.b848:79-87(2007)?！胺蛛x”核酸是指已經(jīng)與其天然環(huán)境的組分分離的核酸分子。經(jīng)分離的核酸包括含于細(xì)胞中的核酸分子，所述細(xì)胞通常含有所述核酸分子，但所述核酸分子存在于染色體外或不同于其天然染色體位置的染色體位置處。“編碼抗bace1抗體的經(jīng)分離的核酸”是指編碼抗體重鏈和輕鏈(或其片段)的一種或多種核酸分子，包括在單一載體或獨(dú)立載體中的所述核酸分子，和存在于宿主細(xì)胞中的一個(gè)或多個(gè)位置處的所述核酸分子。如本文所用，術(shù)語“單克隆抗體”是指獲自基本上均質(zhì)抗體的群體的抗體，即，構(gòu)成所述群體的個(gè)別抗體是同一的和/或結(jié)合相同表位，除了可能的變體抗體，例如含有天然存在的突變或在單克隆抗體制劑的產(chǎn)生期間出現(xiàn)，所述變體一般少量存在。與一般包括針對不同決定子(表位)的不同抗體的多克隆抗體制劑形成對比，單克隆抗體制劑的各單克隆抗體是針對抗原上的單一決定子。因此，修飾語“單克隆”指示所述抗體的特征是獲自抗體的基本上均質(zhì)群體，并且不應(yīng)解釋為需要由任何特定方法產(chǎn)生所述抗體。例如，欲根據(jù)本發(fā)明使用的單克隆抗體可由多種技術(shù)制備，包括但不限于雜交瘤方法、重組dna方法、噬菌體展示方法和利用含有人免疫球蛋白基因座的全部或一部分的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的方法，所述方法和用于制造單克隆抗體的其它示例性方法描述于本文中?！奥憧贵w”是指未綴合至異源部分(例如，細(xì)胞毒性部分)或放射性標(biāo)記的抗體。所述裸抗體可存在于藥物制劑中?！霸贵w”是指具有變化結(jié)構(gòu)的天然存在的免疫球蛋白分子。例如，原生igg抗體是約150,000道爾頓的異四聚糖蛋白，由二硫鍵鍵結(jié)的兩條同一輕鏈和兩條同一重鏈構(gòu)成。從n末端至c末端，各重鏈具有可變區(qū)(vh)(還稱作可變重域或重鏈可變域)，隨后是三個(gè)恒定域(ch1、ch2和ch3)。同樣，從n末端至c末端，各輕鏈具有可變區(qū)(vl)(還稱作可變輕域或輕鏈可變域)，隨后是恒定輕(cl)域。抗體的輕鏈可基于其恒定域的氨基酸序列被指派兩種類型(稱作κ(kappa)和λ(lambda))之一。術(shù)語“包裝插頁”用于指治療產(chǎn)品的商業(yè)包裝中慣常包括的說明書，其含有關(guān)于適應(yīng)癥、用法、施用、組合療法、禁忌癥和/或有關(guān)所述治療產(chǎn)品的用途的警告的信息。關(guān)于參考多肽序列的“百分比(％)氨基酸序列同一性”是定義為在比對序列和引入的間隙(必要時(shí))以實(shí)現(xiàn)最大百分比序列同一性之后，并且不考慮作為序列同一性的一部分的任何保守取代，候選序列中與所述參考多肽序列中的氨基酸殘基同一的氨基酸殘基的百分率。用于達(dá)成確定百分比氨基酸序列同一性的目的的比對可以在本領(lǐng)域的技能內(nèi)的多種方式實(shí)現(xiàn)，例如使用公開可得的計(jì)算機(jī)軟件，如blast、blast-2、align或megalign(dnastar)軟件。本領(lǐng)域技術(shù)人員可確定用于比對序列的適當(dāng)參數(shù)，包括在所比較的序列的全長內(nèi)實(shí)現(xiàn)最大比對所需的任何算法。然而，出于本文目的，使用序列比較計(jì)算機(jī)程序align-2產(chǎn)生％氨基酸序列同一性值。所述align-2序列比較計(jì)算機(jī)程序由genentech,inc.創(chuàng)造，并且源代碼已經(jīng)由美國版權(quán)局(u.s.copyrightoffice),washingtond.c.,20559的用戶文檔歸檔，其中其被登記在美國版權(quán)登記號txu510087下。所述align-2程序由genentech,inc.,southsanfrancisco,california公開可得，或可由源代碼編譯。所述align-2程序應(yīng)編譯用于unix操作系統(tǒng)，包括數(shù)字unixv4.0d。所有序列比較參數(shù)均由align-2程序設(shè)定并且不變化。在其中align-2用于氨基酸序列比較的情形中，給定氨基酸序列a相對、與、或針對給定氨基酸序列b的％氨基酸序列同一性(其或者可表述為具有或包含相對、與、或針對給定氨基酸序列b的某一％氨基酸序列同一性的給定氨基酸序列a)計(jì)算如下：100×分?jǐn)?shù)x/y其中x為在a和b的序列比對程序align-2的比對中由所述程序評分為同一匹配的氨基酸殘基的數(shù)目，并且其中y為b中氨基酸殘基的總數(shù)。應(yīng)了解在氨基酸序列a的長度不等于氨基酸序列b的長度的情況下，a相對b的％氨基酸序列同一性將不等于b相對a的％氨基酸序列同一性。除非另外具體陳述，否則本文所用的所有％氨基酸序列同一性值均如前一段落中所述使用align-2計(jì)算機(jī)程序獲得。術(shù)語“藥物制劑”是指呈允許其中所含的活性成分的生物活性有效的形式，并且不含對將施用所述制劑的受試者具有不可接受的毒性的另外的組分的制劑?！八帉W(xué)上可接受的載體”是指藥物制劑中除活性成分以外對受試者無毒的成分。藥學(xué)上可接受的載體包括但不限于緩沖液、賦形劑、穩(wěn)定劑、或防腐劑。除非另外指示，否則如本文所用，術(shù)語“bace1”是指來自任何脊椎動(dòng)物來源，包括如靈長類動(dòng)物(例如，人)和嚙齒動(dòng)物(例如，小鼠和大鼠)的哺乳動(dòng)物的任何原生β分泌酶1(還稱作β-位點(diǎn)淀粉狀蛋白前體蛋白裂解酶1、膜相關(guān)天冬氨酸蛋白酶2、膜天冬氨酸蛋白酶2、天冬氨酰蛋白酶2或asp2)。所述術(shù)語涵蓋“全長”未加工bace1以及由細(xì)胞中的加工產(chǎn)生的任何形式的bace1。所述術(shù)語還涵蓋bace1的天然存在的變體，例如剪接變體或等位基因變體。示例性bace1多肽的氨基酸序列在下文中以seqidno:179示出，并且是如vassar等,science286:735-741(1999)中所報(bào)道的人bace1同種型a的序列，所述文獻(xiàn)以引用的方式整體并入本文。maqalpwlllwmgagvlpahgtqhgirlplrsglggaplglrlpretdeepeepgrrgsfvemvdnlrgksgqgyyvemtvgsppqtlnilvdtgssnfavgaaphpflhryyqrqlsstyrdlrkgvyvpytqgkwegelgtdlvsiphgpnvtvraniaaitesdkffingsnwegilglayaeiarpddslepffdslvkqthvpnlfslqlcgagfplnqsevlasvggsmiiggidhslytgslwytpirrewyyeviivrveingqdlkmdckeynydksivdsgttnlrlpkkvfeaavksikaasstekfpdgfwlgeqlvcwqagttpwnifpvislylmgevtnqsfritilpqqylrpvedvatsqddcykfaisqsstgtvmgavimegfyvvfdrarkrigfavsachvhdefrtaavegpfvtldmedcgynipqtdestlmtiayvmaaicalfmlplclmvcqwcclrclrqqhddfaddisllk(seqidno：179)存在人bace1的數(shù)種其它同種型，包括同種型b、c和d。參見uniprotkb/swiss-protentryp56817，其以引用的方式整體并入本文。同種型b以seqidno：180示出并且不同于同種型a(seqidno：179)，因?yàn)槠淙鄙侔被?90-214(即，seqidno：179的氨基酸190-214的缺失)。同種型c以seqidno：181示出并且不同于同種型a(seqidno：179)，因?yàn)槠淙鄙侔被?46-189(即，(seqidno：179的氨基酸146-189的缺失)。同種型d以seqidno：182示出并且不同于同種型a(seqidno：179)，因?yàn)槠淙鄙侔被?46-189和190-214(即，seqidno：179的氨基酸146-189和190-214的缺失)。如本文所用，“治療(treatment)”(和其語法變化形式，如“治療(treat)”或“治療(treating)”)是指嘗試改變所治療的個(gè)體的自然病程的臨床介入，并且可針對預(yù)防或在臨床病理的過程期間進(jìn)行。治療的所需效應(yīng)包括但不限于預(yù)防疾病的出現(xiàn)或復(fù)發(fā)、癥狀的減輕、疾病的任何直接或間接病理學(xué)后果的削弱、預(yù)防轉(zhuǎn)移、降低疾病進(jìn)展速率、疾病狀態(tài)的改善或緩和和緩解或改進(jìn)的預(yù)后。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗體用于延遲疾病的發(fā)展或減慢疾病的進(jìn)展。術(shù)語“可變區(qū)”或“可變域”是指抗體重鏈或輕鏈中牽涉于所述抗體與抗原的結(jié)合中的域。原生抗體的重鏈和輕鏈(分別為vh和vl)的可變域一般具有相似結(jié)構(gòu)，其中各域包含四個(gè)保守框架區(qū)(fr)和三個(gè)高變區(qū)(hvr)。(參見例如kindt等kubyimmunology，第6版，w.h.freemanandco.,第91頁(2007)。)單一vh或vl域可足以賦予抗原結(jié)合特異性。此外，結(jié)合特定抗原的抗體可使用來自結(jié)合所述抗原的抗體的vh或vl域進(jìn)行分離以分別篩選互補(bǔ)vl或vh域的文庫。參見例如portolano等,j.immunol.150:880-887(1993)；clarkson等,nature352:624-628(1991)。如本文所用，術(shù)語“載體”是指能夠增殖與其連接的另一核酸的核酸分子。所述術(shù)語包括呈自我復(fù)制核酸結(jié)構(gòu)的載體以及并入其中已經(jīng)引入其的宿主細(xì)胞的基因組中的載體。某些載體能夠指導(dǎo)其可操作性連接的核酸的表達(dá)。所述載體在本文中稱作“表達(dá)載體”。術(shù)語“神經(jīng)病癥”或“神經(jīng)病學(xué)疾病”是指或描述哺乳動(dòng)物中的中樞和/或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或病癥。神經(jīng)病學(xué)病癥的實(shí)例包括但不限于疾病和病癥的以下清單。神經(jīng)病病癥是特征在于不當(dāng)或不受控神經(jīng)信號傳導(dǎo)或其缺乏的神經(jīng)系統(tǒng)疾病或異常，并且包括但不限于慢性疼痛(包括傷害性疼痛(由身體組織的損傷引起的疼痛，包括癌癥相關(guān)疼痛)、神經(jīng)性疼痛(由神經(jīng)、脊髓、或腦中的異常引起的疼痛)和精神性疼痛(完全地或主要與心理病癥相關(guān))、頭痛、偏頭痛、神經(jīng)病和通常伴隨如眩暈或惡心的所述神經(jīng)病病癥的癥狀和綜合征。淀粉狀變性是一組與cns中的胞外蛋白沉積物相關(guān)的疾病和病癥，包括但不限于繼發(fā)性淀粉狀變性、年齡相關(guān)淀粉狀變性、阿爾茨海默氏病(ad)、輕度認(rèn)知障礙(mci)、路易體癡呆、唐氏綜合征、遺傳性腦出血伴淀粉狀變性(荷蘭式)；關(guān)島型帕金森-癡呆復(fù)合征、腦淀粉狀血管病、亨廷頓氏病、進(jìn)行性核上麻痹、多發(fā)性硬化；克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病、帕金森氏病、傳染性海綿狀腦病、hiv相關(guān)癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化(als)、包涵體肌炎(ibm)和與β-淀粉狀蛋白沉積相關(guān)的眼部疾病(即，黃斑變性、玻璃疣相關(guān)的視神經(jīng)病和白內(nèi)障)。cns的癌癥的特征在于一個(gè)或多個(gè)cns細(xì)胞(即，神經(jīng)細(xì)胞)的異常增殖并且包括但不限于神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、腦膜瘤、星形細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、軟骨瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、髓母細(xì)胞瘤、神經(jīng)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)鞘瘤、纖維神經(jīng)瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和硬膜外、髓內(nèi)或硬膜內(nèi)腫瘤。眼部疾病或病癥是眼睛的疾病或病癥，眼睛出于本文目的被視為經(jīng)受bbb的cns器官。眼部疾病或病癥包括但不限于鞏膜、角膜、虹膜和睫狀體的病癥(即，鞏膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、角膜擦傷、雪盲、電弧眼、希杰森氏淺層點(diǎn)狀角膜病變(thygeson’ssuperficialpunctatekeratopathy)、角膜新生血管、富克斯氏營養(yǎng)不良、圓錐形角膜、干燥性角膜結(jié)膜炎、虹膜炎和葡萄膜炎)、晶狀體的病癥(即，白內(nèi)障)、脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜的病癥(即，視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜分層剝離、高血壓性視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)黃斑變性、黃斑變性(濕性或干性)、視網(wǎng)膜前膜、色素性視網(wǎng)膜炎和黃斑水腫)、青光眼、飛蚊癥、視神經(jīng)和視通路的病癥(即，萊貝爾氏遺傳性視神經(jīng)病(leber’shereditaryopticneuropathy)和視盤玻璃疣)、眼肌/雙眼運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)/屈光的病癥(即，斜視、眼肌癱瘓、進(jìn)行性外眼肌麻痹、內(nèi)斜視、外斜視、遠(yuǎn)視、近視、散光、屈光參差、老花眼和眼肌麻痹)、視力障礙和失明(即，弱視、萊伯氏先天性黑朦(lever’scongenitalamaurosis)、盲點(diǎn)、色盲(colorblindness)、色盲(achromatopsia)、夜盲、失明、河盲和小眼畸形/缺損)、紅眼、阿蓋爾-羅伯遜瞳孔(argyllrobertsonpupil)、角膜真菌病、干眼病和和無虹膜。cns的病毒性或微生物感染包括但不限于由病毒(即，流行性感冒、hiv、脊髓灰質(zhì)炎病毒、風(fēng)疹、)、細(xì)菌(即，奈瑟氏菌屬某種(neisseriasp.)、鏈球菌屬某種(streptococcussp.)、假單胞菌屬某種(pseudomonassp.)、盲螈屬某種(proteussp.)、大腸桿菌(e.coli)、金黃色葡萄球菌(s.aureus)、肺炎球菌屬某種(pneumococcussp.)、腦膜炎球菌屬某種(meningococcussp.)、嗜血桿菌屬某種(haemophilussp.)和結(jié)核分枝桿菌(mycobacteriumtuberculosis))和其它微生物，如真菌(即，酵母、新型隱球菌(cryptococcusneoformans))、寄生蟲(即，剛地弓形蟲(toxoplasmagondii))或變形蟲造成的感染，導(dǎo)致cns病理生理學(xué)，包括但不限于腦膜炎、腦炎、脊髓炎、血管炎和膿腫，其可為急性或慢性的。cns發(fā)炎是由對cns的損傷引起的發(fā)炎，所述損傷可為物理損傷(即，歸因于事故、手術(shù)、腦創(chuàng)傷、脊髓損傷、震蕩)或歸因于cns的一種或多種其它疾病或病癥(即，膿腫、癌癥、病毒性或微生物感染)或與所述疾病或病癥相關(guān)的損傷。如本文所用，cns的缺血是指一組與腦中的異常血流或血管行為相關(guān)的病癥或其原因，并且包括但不限于局灶性腦缺血、全腦缺血、中風(fēng)(即，蛛網(wǎng)膜下出血和腦內(nèi)出血)和動(dòng)脈瘤。神經(jīng)退行性疾病是一組與cns中的神經(jīng)細(xì)胞功能損失或死亡相關(guān)的疾病和病癥，并且包括但不限于腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、亞歷山大氏病、阿耳珀氏病(alper’sdisease)、肌萎縮性側(cè)索硬化、共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張、巴藤病(battendisease)、科凱恩綜合征、皮質(zhì)基底節(jié)變性、由淀粉狀變性引起或與淀粉狀變性相關(guān)的變性、弗里德希氏共濟(jì)失調(diào)(friedreich’sataxia)、額顳葉變性、肯尼迪氏病(kennedy’sdisease)、多系統(tǒng)萎縮、多發(fā)性硬化、原發(fā)性側(cè)索硬化、進(jìn)行性核上麻痹、脊髓性肌萎縮、橫貫性脊髓炎、雷弗素姆氏病(refsum’sdisease)和脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)。cns的發(fā)作疾病和病癥涉及cns中的不當(dāng)和/或異常導(dǎo)電，并且包括但不限于癲癇(即，失神發(fā)作、失張力發(fā)作、良性羅蘭多癲癇(benignrolandicepilepsy)、兒童失神、陣攣發(fā)作、復(fù)雜部分發(fā)作、額葉癲癇、熱性驚厥、嬰兒痙攣、青年型肌陣攣性癲癇、青年型失神癲癇、倫諾克斯-加斯托綜合征(lennox-gastautsyndrome)、蘭道-克萊夫勒綜合征(landau-kleffnersyndrome)、德萊維特氏綜合征(dravet’ssyndrome)、大田原綜合征(otaharasyndrome)、韋斯特綜合征(westsyndrome)、肌陣攣發(fā)作、線粒體病癥、進(jìn)行性肌陣攣性癲癇、心因性發(fā)作、反射性癲癇、拉斯穆森氏綜合征(rasmussen'ssyndrome)、簡單部分發(fā)作、繼發(fā)性全身性發(fā)作、顳葉癲癇、強(qiáng)直陣攣性發(fā)作、強(qiáng)直發(fā)作、精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作、邊緣系統(tǒng)癲癇、部分性癲癇發(fā)作、全身性癲癇發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)、腹型癲癇、無動(dòng)性發(fā)作、自主神經(jīng)性發(fā)作、大規(guī)模雙側(cè)肌陣攣、月經(jīng)性癲癇、跌落發(fā)作、情緒發(fā)作、局灶性發(fā)作、癡笑發(fā)作、賈克森擴(kuò)布(jacksonianmarch)、拉福拉病、運(yùn)動(dòng)發(fā)作、多灶性發(fā)作、夜間發(fā)作、光敏性發(fā)作、假性發(fā)作、感覺性發(fā)作、微小發(fā)作、森林發(fā)作、戒斷發(fā)作和視反射發(fā)作)。行為病癥是特征在于受折磨受試者的一部分上的異常行為的cns病癥并且包括但不限于睡眠病癥(即，失眠、異常睡眠、夜驚、晝夜節(jié)律睡眠病癥和嗜眠發(fā)作)、情緒病癥(即，抑郁、自殺性抑郁、焦慮、慢性情感病癥、恐懼癥、驚恐發(fā)作、強(qiáng)迫癥、注意力缺失過動(dòng)癥(adhd)、注意力缺失癥(add)、慢性疲乏綜合征、曠野恐怖、創(chuàng)傷后應(yīng)激病癥、雙極癥)、飲食病癥(即，厭食或貪食癥)、精神病、發(fā)育行為病癥(即，孤獨(dú)癥、雷特氏綜合征、艾斯伯格綜合癥(aspberger’ssyndrome))、人格病癥和精神病癥(即，精神分裂癥、妄想性病癥等)。溶酶體貯積癥是代謝病癥，其在一些情況下與cns相關(guān)或具有cns特異性癥狀；所述病癥包括但不限于泰-薩克斯病(tay-sachsdisease)、高歇氏病(gaucher’sdisease)、法布里病(fabrydisease)、粘多糖貯積病(i、ii、iii、iv、v、vi和vii型)、糖原貯積病、gm1-神經(jīng)節(jié)苷脂貯積病、異染性腦白質(zhì)病變、法伯氏病(farber’sdisease)、卡納萬氏腦白質(zhì)病變(canavan’sleukodystrophy)及1型和2型神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥、尼曼-皮克病(niemann-pickdisease)、龐貝病(pompedisease)和克拉培氏病(krabbe’sdisease)。ii.組合物和方法在一些方面，本發(fā)明部分地基于結(jié)合bace1并且減少和/或抑制bace1活性的抗體。在某些實(shí)施方案中，提供結(jié)合至bace1的活性位點(diǎn)或外結(jié)合位點(diǎn)的抗體。a.示例性抗bace1抗體在一些實(shí)施方案中，提供抗bace1抗體。在一些實(shí)施方案中，本文中提供的抗bace1抗體是bace1活性的變構(gòu)抑制劑。非限制性示例性抗bace1抗體包括包含表1中列出的抗體的重鏈和輕鏈可變區(qū)的抗體。表1中列出的抗體的重鏈和輕鏈可變區(qū)分別在圖3和4中示出。表1：抗bace1抗體在一些實(shí)施方案中，本文所述的抗bace1抗體(包括但不限于包含表1中列出的抗體的一個(gè)或多個(gè)hvr或所有六個(gè)hvr的抗體)是bace1活性的變構(gòu)抑制劑。在一些實(shí)施方案中，抗bace1抗體以如通過表面等離子體共振(spr)所測量小于10nm、小于9nm、小于8nm、小于7nm、小于6nm、小于5nm、小于4nm或小于3nm的親和力(kd)結(jié)合bace1。在一些實(shí)施方案中，抗bace1抗體以如通過表面等離子體共振(spr)所測量在0.1nm與10nm之間、或在0.1nm與8nm之間、或在0.1nm與7nm之間、或在0.1nm與5nm之間、或在0.5nm與5nm之間、或在0.1nm與3nm之間或在0.5nm與3nm之間的親和力(kd)結(jié)合bace1。在一些實(shí)施方案中，抗bace1抗體實(shí)現(xiàn)如例如使用實(shí)施例2e中所述的分離皮層神經(jīng)元培養(yǎng)測定所測量大于60％、大于70％、大于75％或大于80％的bace1活性的最大抑制。在一些方面，本發(fā)明提供包含選自表1中列出的抗bace1抗體的抗體的至少一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè)hvr的抗bace1抗體。圖1和2分別示出那些抗體中每一者的重鏈和輕鏈hvr序列。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種包含選自表1中列出的抗bace1抗體的抗體的hvr-h1、hvr-h2、hvr-h3、hvr-l1、hvr-l2和hvr-l3的抗bace1抗體。在一些實(shí)施方案中，提供一種抗bace1抗體，其中所述抗體包含選自seqidno:1至6的hvr-h1序列；選自seqidno:22至25的hvr-h2序列；選自seqidno:50和51的hvr-h3序列；選自seqidno:62和63的hvr-l1序列；選自seqidno:69和70的hvr-l2序列；和選自seqidno:75至78和98的hvr-l3序列。在一些實(shí)施方案中，提供一種抗bace1抗體，其中所述抗體包含選自seqidno:7至21、218和222至224的hvr-h1序列；選自seqidno:26至49、232、219和225的hvr-h2序列；選自seqidno:52至61、220、221、226和227的hvr-h3序列；選自seqidno:64至68的hvr-l1序列；選自seqidno:69至74和217的hvr-l2序列；和選自seqidno:79至97的hvr-l3序列。在一些實(shí)施方案中，提供一種抗bace1抗體，其中所述抗體包含選自seqidno:15、218和222至224的hvr-h1序列；選自seqidno:29、219和255的hvr-h2序列；選自seqidno:52、220、221、226和227的hvr-h3序列；seqidno:65的hvr-l1序列；選自seqidno:71、73和217的hvr-l2序列；和seqidno:80的hvr-l3序列。在一些實(shí)施方案中，提供一種抗bace1抗體，其中所述抗體包含hvr-h1seqidno:15；hvr-h2序列seqidno:29；hvr-h3序列seqidno:52；seqidno:65的hvr-l1序列；hvr-l2序列seqidno:71；和seqidno:80的hvr-l3序列。在一些實(shí)施方案中，提供一種抗bace1抗體，其中所述抗體包含選自抗體6266變體1-15的抗體的hvr-h1、hvr-h2、hvr-h3、hvr-l1、hvr-l2和hvr-l3。在一些方面，本發(fā)明提供包含選自表1中列出的抗bace1抗體的抗體的至少一個(gè)、至少兩個(gè)或全部三個(gè)所選vhhvr序列的抗體。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種包含選自表1中列出的抗bace1抗體的抗體的hvr-h1、hvr-h2和hvr-h3的抗體。在一些實(shí)施方案中，提供一種抗bace1抗體，其中所述抗體包含選自seqidno:1至6的hvr-h1序列；選自seqidno:22至25的hvr-h2序列；和選自seqidno:50和51的hvr-h3序列。在一些實(shí)施方案中，提供一種抗bace1抗體，其中所述抗體包含選自seqidno:7至21、218和222至224的hvr-h1序列；和選自seqidno:26至49、232、219和225的hvr-h2序列；和選自seqidno:52至61、220、221、226和227的hvr-h3序列。在一些實(shí)施方案中，提供一種抗bace1抗體，其中所述抗體包含選自seqidno:15、218和222至224的hvr-h1序列；選自seqidno:29、219和255的hvr-h2序列；和選自seqidno:52、220、221、226和227的hvr-h3序列。在一些實(shí)施方案中，提供一種抗bace1抗體，其中所述抗體包含hvr-h1seqidno:15；hvr-h2序列seqidno:29；和hvr-h3序列seqidno:52。在一些實(shí)施方案中，提供一種抗bace1抗體，其中所述抗體包含選自抗體6266變體1-15的抗體的hvr-h1、hvr-h2和hvr-h3。在一些方面，本發(fā)明提供包含選自表1中列出的抗bace1抗體的抗體的至少一個(gè)、至少兩個(gè)或全部三個(gè)所選vlhvr序列的抗體。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種包含選自表1中列出的抗bace1抗體的抗體的hvr-l1、hvr-l2和hvr-l3的抗體。在一些實(shí)施方案中，提供一種抗bace1抗體，其中所述抗體包含選自seqidno:62和63的hvr-l1序列；選自seqidno:69和70的hvr-l2序列；和選自seqidno:75至78和98的hvr-l3序列。在一些實(shí)施方案中，提供一種抗bace1抗體，其中所述抗體包含選自seqidno:64至68的hvr-l1序列；選自seqidno:69至74和217的hvr-l2序列；和選自seqidno:79至97的hvr-l3序列。在一些實(shí)施方案中，提供一種抗bace1抗體，其中所述抗體包含seqidno:65的hvr-l1序列；hvr-l2序列seqidno:71、73或217；和seqidno:80的hvr-l3序列。在一些實(shí)施方案中，提供一種抗bace1抗體，其中所述抗體包含seqidno:65的hvr-l1序列；hvr-l2序列seqidno:71；和seqidno:80的hvr-l3序列。在一些實(shí)施方案中，提供一種抗bace1抗體，其中所述抗體包含選自抗體6266變體1-15的抗體的hvr-l1、hvr-l2和hvr-l3。另一方面，提供一種包含vh域的重鏈，所述vh域包含選自表1中列出的抗bace1抗體的抗體的至少一個(gè)、至少兩個(gè)或全部三個(gè)vhhvr序列。在一些實(shí)施方案中，提供一種包含vh域的重鏈，所述vh域包含選自表1中列出的抗bace1抗體的抗體的全部三個(gè)vhhvr序列。另一方面，提供一種包含vh域的重鏈，所述vh域包含選自seqidno:1至6的hvr-h1序列；選自seqidno:22至25的hvr-h2序列；和選自seqidno:50和51的hvr-h3序列。另一方面，提供一種包含vh域的重鏈，所述vh域包含選自seqidno:7至21、218和222至224的hvr-h1序列；和選自seqidno:26至49、232、219和225的hvr-h2序列；和選自seqidno:52至61、220、221、226和227的hvr-h3序列。在一些實(shí)施方案中，提供一種包含vh域的重鏈，所述vh域包含選自seqidno:15、218和222至224的hvr-h1序列；選自seqidno:29、219和255的hvr-h2序列；和選自seqidno:52、220、221、226和227的hvr-h3序列。在一些實(shí)施方案中，提供一種包含vh域的重鏈，所述vh域包含hvr-h1seqidno:15；hvr-h2序列seqidno:29；和hvr-h3序列seqidno:52。在一些實(shí)施方案中，提供一種包含vh域的重鏈，所述vh域包含選自抗體6266變體1-15的抗體的hvr-h1、hvr-h2和hvr-h3。另一方面，提供一種包含vl域的輕鏈，所述vl域包含選自表1中列出的抗bace1抗體的抗體的至少一個(gè)、至少兩個(gè)、或全部三個(gè)vlhvr序列。在一些實(shí)施方案中，提供一種包含vl域的輕鏈，所述vl域包含選自表1中列出的抗bace1抗體的抗體的全部三個(gè)vlhvr序列。另一方面，提供一種包含vl域的輕鏈，所述vl域包含選自seqidno:62和63的hvr-l1序列；選自seqidno:69和70的hvr-l2序列；和選自seqidno:75至78和98的hvr-l3序列。另一方面，提供一種包含vl域的輕鏈，所述vl域包含選自seqidno:64至68的hvr-l1序列；選自seqidno:69至74和217的hvr-l2序列；和選自seqidno:79至97的hvr-l3序列。在一些實(shí)施方案中，提供一種包含vl域的輕鏈，所述vl域包含seqidno:65的hvr-l1序列；hvr-l2序列seqidno:71、73或217；和seqidno:80的hvr-l3序列。在一些實(shí)施方案中，提供一種包含vl域的輕鏈，所述vl域包含seqidno:65的hvr-l1序列；hvr-l2序列seqidno:71；和seqidno:80的hvr-l3序列。在一些實(shí)施方案中，提供一種包含vl域的輕鏈，所述vl域包含選自抗體6266變體1-15的抗體的hvr-l1、hvr-l2和hvr-l3。另一方面，抗bace1抗體包含與表1的抗bace1抗體的vh具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重鏈可變域(vh)序列。在一些實(shí)施方案中，抗bace1抗體包含與選自seqidno:99至147、194至200和209至216的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重鏈可變域(vh)序列。在一些實(shí)施方案中，抗bace1抗體包含與選自seqidno:138、194至200和209至216的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重鏈可變域(vh)序列。在一些實(shí)施方案中，抗bace1抗體包含與氨基酸序列seqidno:138具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重鏈可變域(vh)序列。在某些實(shí)施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh序列相對于參考序列含有取代(例如，保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗bace1抗體保持結(jié)合至bace1和/或抑制或減少bace1活性的能力。在某些實(shí)施方案中，在seqidno:99至147中的任一者中總計(jì)1至10個(gè)氨基酸已經(jīng)被取代、插入和/或缺失。在某些實(shí)施方案中，取代、插入、或缺失出現(xiàn)于hvr外部的區(qū)中(即，在fr中)。任選地，所述抗bace1抗體包含seqidno:99至147、194至200和209至216中的任一者中的vh序列，包括所述序列的翻譯后修飾。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，所述vh包含表1中列出的抗bace1抗體的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)hvr。在一些實(shí)施方案中，所述vh包含選自seqidno:1至6的hvr-h1序列；選自seqidno:22至25的hvr-h2序列；和選自seqidno:50和51的hvr-h3序列。在一些實(shí)施方案中，所述vh包含選自seqidno:7至21、218和222至224的hvr-h1序列；和選自seqidno:26至49、232、219和225的hvr-h2序列；和選自seqidno:52至61、220、221、226和227的hvr-h3序列。在一些實(shí)施方案中，所述vh包含選自seqidno:15、218和222至224的hvr-h1序列；選自seqidno:29、219和255的hvr-h2序列；和選自seqidno:52、220、221、226和227的hvr-h3序列。在一些實(shí)施方案中，所述vh包含hvr-h1seqidno:15；hvr-h2序列seqidno:29；和hvr-h3序列seqidno:52。在一些實(shí)施方案中，所述vh包含選自抗體6266變體1-15的抗體的hvr-h1、hvr-h2和hvr-h3。另一方面，抗bace1抗體包含與表1的抗bace1抗體的vl具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的輕鏈可變域(vl)序列。另一方面，提供一種抗bace1抗體，其中所述抗體包含與選自seqidno:148至178、187至194和201至208的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的輕鏈可變域(vl)。在一些實(shí)施方案中，提供一種抗bace1抗體，其中所述抗體包含與氨基酸序列seqidno:156具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的輕鏈可變域(vl)。在某些實(shí)施方案中，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vl序列相對于參考序列含有取代(例如，保守取代)、插入或缺失，但包含所述序列的抗bace1抗體保持結(jié)合至bace1和/或抑制或減少bace1活性的能力。在某些實(shí)施方案中，在seqidno:148至178、187至194和201至208中的任一者中總計(jì)1至10個(gè)氨基酸已經(jīng)被取代、插入和/或缺失。在某些實(shí)施方案中，取代、插入或缺失出現(xiàn)于hvr外部的區(qū)中(即，在fr中)。任選地，所述抗bace1抗體包含seqidno:148至178、187至194和201至208中的任一者中的vl序列，包括所述序列的翻譯后修飾。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，所述vl包含表1中列出的抗bace1抗體的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)hvr。在一些實(shí)施方案中，所述vl包含選自seqidno:62和63的hvr-l1序列；選自seqidno:69和70的hvr-l2序列；和選自seqidno:75至78和98的hvr-l3序列。在一些實(shí)施方案中，所述vl包含選自seqidno:64至68的hvr-l1序列；選自seqidno:69至74和217的hvr-l2序列；和選自seqidno:79至97的hvr-l3序列。在一些實(shí)施方案中，所述vl包含seqidno:65的hvr-l1序列；hvr-l2序列seqidno:71、73或217；和seqidno:80的hvr-l3序列。在一些實(shí)施方案中，所述vl包含seqidno:65的hvr-l1序列；hvr-l2序列seqidno:71；和seqidno:80的hvr-l3序列。在一些實(shí)施方案中，所述vl包含選自抗體6266變體1-15的抗體的hvr-l1、hvr-l2和hvr-l3。另一方面，提供一種抗bace1抗體，其中所述抗體包含如上文所提供的任何實(shí)施方案中的vh，和如上文所提供的任何實(shí)施方案中的vl。在一些實(shí)施方案中，提供一種抗bace1抗體，其中所述抗體包含選自seqidno:99至106的vh序列和選自seqidno:148至152的vl序列。在一些實(shí)施方案中，提供一種抗bace1抗體，其中所述抗體包含選自seqidno:107至147、194至200和209至216的vh序列和選自seqidno:153至178、187至194和201至208的vl序列。在一些實(shí)施方案中，提供一種抗bace1抗體，其中所述抗體包含表1中列出的抗bace1抗體的vh和vl。在一些實(shí)施方案中，所述抗體包含選自seqidno:138、194至200和209至216的vh序列，和選自seqidno:156、187至194和201至208的vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一些實(shí)施方案中，所述抗體分別包含seqidno:138和seqidno:156的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一些實(shí)施方案中，提供一種抗bace1抗體，其中所述抗體包含選自抗體6266變體1-15的抗體的vh和vl。另一方面，本發(fā)明提供一種與本文所提供的抗bace1抗體(如表1中列出的抗bace1抗體)結(jié)合至相同表位的抗體。例如，在某些實(shí)施方案中，提供一種與包含選自seqidno:99至106的vh序列和選自seqidno:148至152的vl序列的抗bace1抗體結(jié)合至相同表位的抗體。在某些實(shí)施方案中，提供一種與包含選自seqidno:107至147、194至200和209至216的vh序列和選自seqidno:153至178、187至194和201至208的vl序列的抗bace1抗體結(jié)合至相同表位的抗體。在某些實(shí)施方案中，提供一種與分別包含seqidno:138和seqidno:156的vh和vl序列的抗bace1抗體結(jié)合至相同表位的抗體。在另一實(shí)施方案中，提供一種與本文所述的任何抗bace1抗體競爭結(jié)合(例如，結(jié)合至相同表位)的抗體。在本發(fā)明的另一方面，根據(jù)任何上述實(shí)施方案的抗bace1抗體是單克隆抗體，包括嵌合或人抗體。在一些實(shí)施方案中，抗bace1抗體是抗體片段，例如fv、fab、fab’、scfv、雙功能抗體或f(ab’)2片段。在另一實(shí)施方案中，所述抗體是全長抗體，例如完整igg1抗體或如本文所定義的其它抗體類別或同種型。另一方面，根據(jù)任何上述實(shí)施方案的抗bace1抗體可并入單獨(dú)或呈組合形式的任何特征，如以下章節(jié)1-7中所述：1.抗體親和力在某些實(shí)施方案中，本文所提供的抗體具有≤1μm、≤100nm、≤10nm、≤1nm、≤0.1nm、≤0.01nm或≤0.001nm(例如10-8m或更少，例如10-8m至10-13m，例如10-9m至10-13m)的解離常數(shù)(kd)。在一些實(shí)施方案中，kd是通過用目標(biāo)的抗體的fab形式和其抗原如以下測定所述進(jìn)行的放射性標(biāo)記的抗原結(jié)合測定(ria)來測量。fab對抗原的溶液結(jié)合親和力是通過在滴定系列的未標(biāo)記抗原存在下平衡fab與最小濃度的(125i)標(biāo)記的抗原，接著用抗fab抗體涂覆的板捕獲結(jié)合的抗原來測量(參見例如chen等,j.mol.biol.293:865-881(1999))。為了確立用于所述測定的條件，多孔板(thermoscientific)用50mm碳酸鈉(ph9.6)中5μg/ml的捕獲性抗fab抗體(cappellabs)涂覆過夜，并且隨后在室溫(大約23℃)下用pbs中2％(w/v)的牛血清白蛋白阻斷持續(xù)2至5小時(shí)。在非吸附劑板(nunc#269620)中，100pm或26pm[125i]-抗原與目標(biāo)的fab的連續(xù)稀釋液混合(例如，與presta等,cancerres.57:4593-4599(1997)中抗vegf抗體fab-12的評估一致)。目標(biāo)的fab接著孵育過夜；然而，所述孵育可持續(xù)較長時(shí)期(例如，約65小時(shí))以確保達(dá)到平衡。其后，所述混合物轉(zhuǎn)移至捕獲板用于在室溫下孵育(例如，持續(xù)一小時(shí))。接著去除所述溶液并且所述板用pbs中的0.1％聚山梨醇酯20洗滌八次。當(dāng)所述板已經(jīng)干燥時(shí)，添加150μl/孔的閃爍劑(microscint-20tm；packard)，并且所述板在topcounttmγ計(jì)數(shù)器(packard)上計(jì)數(shù)持續(xù)十分鐘。選擇給出小于或等于20％的最大結(jié)合的各fab的濃度用于競爭結(jié)合測定。根據(jù)另一實(shí)施方案，在25℃下使用表面等離子體共振測定使用或(biacore,inc.,piscataway,nj)用固定的抗原cm5芯片在約10響應(yīng)單位(ru)下測量kd。簡而言之，羧基甲基化葡聚糖生物傳感器芯片(cm5,biacore,inc.)根據(jù)供應(yīng)商的說明書用n-乙基-n’-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(edc)和n-羥基丁二酰亞胺(nhs)活化。抗原用10mm乙酸鈉(ph4.8)稀釋至5μg/ml(約0.2μm)，接著以5μl/分鐘的流動(dòng)速率注射以實(shí)現(xiàn)大約10響應(yīng)單位(ru)的偶合蛋白。在抗原注射之后，注射1m乙醇胺以阻斷未反應(yīng)基團(tuán)。關(guān)于動(dòng)力學(xué)測量，在25℃下以大約25μl/min的流動(dòng)速率注射fab(0.78nm至500nm)在具有0.05％聚山梨醇酯20(tween-20tm)表面活性劑(pbst)的pbs中的兩倍連續(xù)稀釋液。使用簡單一對一朗格繆爾結(jié)合模型(評估軟件3.2版)通過同時(shí)擬合締合和解離傳感圖來計(jì)算締合速率(k締合)和解離速率(k解離)。平衡解離常數(shù)(kd)是計(jì)算為比率k解離/k締合。參見例如chen等,j.mol.biol.293:865-881(1999)。如果通過上述表面等離子體共振測定發(fā)現(xiàn)締合速率超過106m-1s-1，那么所述締合速率可通過使用熒光猝滅技術(shù)來測定，所述熒光猝滅技術(shù)測量在25℃下20nm抗抗原抗體(fab形式)在pbs(ph7.2)中在遞增濃度的抗原存在下的熒光發(fā)射強(qiáng)度(激發(fā)＝295nm；發(fā)射＝340nm，16nm帶通)的增加或降低，所述熒光發(fā)射強(qiáng)度如光譜儀中所測量，所述光譜儀如停流裝備分光光度計(jì)(avivinstruments)或具有攪拌杯的8000-系列slm-amincotm分光光度計(jì)(thermospectronic)。2.抗體片段在某些實(shí)施方案中，本文所提供的抗體是抗體片段。抗體片段包括但不限于fab、fab’、fab’-sh、f(ab’)2、fv和scfv片段，和下文所述的其它片段。關(guān)于某些抗體片段的綜述，參見hudson等nat.med.9:129-134(2003)。關(guān)于scfv片段的綜述，參見例如pluckthün,thepharmacologyofmonoclonalantibodies,第113卷,rosenburg和moore編,(springer-verlag,newyork),第269-315頁(1994)；還參見wo93/16185；和美國專利號5,571,894和5,587,458。關(guān)于包含挽救受體結(jié)合表位殘基并且具有增加的體內(nèi)半衰期的fab和f(ab')2片段的討論，參見美國專利號5,869,046。雙功能抗體是具有兩個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)的抗體片段，其可為二價(jià)或雙特異性的。參見例如ep404,097；wo1993/01161；hudson等,nat.med.9:129-134(2003)；和hollinger等,proc.natl.acad.sci.usa90:6444-6448(1993)。三功能抗體和四功能抗體也描述于hudson等,nat.med.9:129-134(2003)中。單域抗體是包含抗體的重鏈可變域的全部或一部分或輕鏈可變域的全部或一部分的抗體片段。在某些實(shí)施方案中，單域抗體是人單域抗體(domantis,inc.,waltham,ma；參見例如美國專利號6,248,516b1)?？贵w片段可通過多種技術(shù)制備，包括但不限于完整抗體的蛋白水解消化以及由重組宿主細(xì)胞(例如，大腸桿菌或噬菌體)產(chǎn)生，如本文所述。3.嵌合和人源化抗體在某些實(shí)施方案中，本文所提供的抗體是嵌合抗體。某些嵌合抗體描述于例如美國專利號4,816,567；和morrison等,proc.natl.acad.sci.usa,81:6851-6855(1984))中。在一個(gè)實(shí)例中，嵌合抗體包含非人可變區(qū)(例如，源于小鼠、大鼠、倉鼠、兔或如猴的非人靈長類動(dòng)物的可變區(qū))和人恒定區(qū)。在另一實(shí)例中，嵌合抗體是“類別轉(zhuǎn)換”抗體，其中類別或亞類已經(jīng)從親本抗體的類別或亞類發(fā)生改變。嵌合抗體包括其抗原結(jié)合片段。在某些實(shí)施方案中，嵌合抗體是人源化抗體。一般地，非人抗體經(jīng)過人源化以減少對人的免疫原性，同時(shí)保持親本非人抗體的特異性和親和力。一般說來，人源化抗體包含一個(gè)或多個(gè)可變域，其中hvr(例如，cdr)(或其部分)源于非人抗體，并且fr(或其部分)源于人抗體序列。人源化抗體任選地還將包含人恒定區(qū)的至少一部分。在一些實(shí)施方案中，人源化抗體中的一些fr殘基由來自非人抗體(例如，產(chǎn)生hvr殘基的抗體)的相應(yīng)殘基取代，例如以恢復(fù)或改進(jìn)抗體特異性或親和力。人源化抗體和其制造方法綜述于例如almagro和fransson,front.biosci.13:1619-1633(2008)中，并且進(jìn)一步描述于例如riechmann等,nature332:323-329(1988)；queen等,proc.natl.acad.sci.usa86:10029-10033(1989)；美國專利號5,821,337、7,527,791、6,982,321和7,087,409；kashmiri等,methods36:25-34(2005)(描述sdr(a-cdr)移植)；padlan,mol.immunol.28:489-498(1991)(描述“表面重塑”)；dall’acqua等,methods36:43-60(2005)(描述“fr改組”)；和osbourn等,methods36:61-68(2005)和klimka等,br.j.cancer,83:252-260(2000)(描述對fr改組的“導(dǎo)向選擇”方法)中?？捎糜谌嗽椿娜丝蚣軈^(qū)包括但不限于：使用“最佳擬合”方法選擇的框架區(qū)(參見例如sims等j.immunol.151:2296(1993))；源于輕鏈或重鏈可變區(qū)的特定亞群的人抗體的共有序列的框架區(qū)(參見例如carter等proc.natl.acad.sci.usa,89:4285(1992)；和presta等j.immunol.,151:2623(1993))；人成熟(體細(xì)胞突變)框架區(qū)或人生殖系框架區(qū)(參見例如almagro和fransson,front.biosci.13:1619-1633(2008))；和源于篩選fr文庫的框架區(qū)(參見例如baca等,j.biol.chem.272:10678-10684(1997)和rosok等,j.biol.chem.271:22611-22618(1996))。4.人抗體在某些實(shí)施方案中，本文所提供的抗體是人抗體。人抗體可使用本領(lǐng)域中已知的多種技術(shù)制造。人抗體一般描述于vandijk和vandewinkel,curr.opin.pharmacol.5:368-74(2001)和lonberg,curr.opin.immunol.20:450-459(2008)中。人抗體可通過向已經(jīng)經(jīng)過修飾以響應(yīng)抗原攻擊產(chǎn)生完整人抗體或具有人可變區(qū)的完整抗體的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物施用免疫原來制備。所述動(dòng)物一般地含有人免疫球蛋白基因座的全部或一部分，其置換內(nèi)源性免疫球蛋白基因座，或其存在于染色體外或隨機(jī)地整合至動(dòng)物的染色體中。在所述轉(zhuǎn)基因小鼠中，內(nèi)源性免疫球蛋白基因座一般地已經(jīng)去活化。關(guān)于用于從轉(zhuǎn)基因動(dòng)物獲得人抗體的方法的綜述，參見lonberg,nat.biotech.23:1117-1125(2005)。還參見例如美國專利號6,075,181和6,150,584，其描述xenomousetm技術(shù)；美國專利號5,770,429，其描述技術(shù)；美國專利號7,041,870，其描述k-m技術(shù)，和美國專利申請公布號us2007/0061900，其描述技術(shù))。來自由所述動(dòng)物產(chǎn)生的完整抗體的人可變區(qū)可例如通過與不同的人恒定區(qū)組合來進(jìn)一步修飾。人抗體也可通過基于雜交瘤的方法制備。已經(jīng)描述了用于人單克隆抗體的產(chǎn)生的人骨髓瘤和小鼠-人異源骨髓瘤細(xì)胞系。(參見例如kozborj.immunol.,133:3001(1984)；brodeur等,monoclonalantibodyproductiontechniquesandapplications,第51-63頁(marceldekker,inc.,newyork,1987)；和boerner等,j.immunol.,147:86(1991)。)經(jīng)由人b細(xì)胞雜交瘤技術(shù)產(chǎn)生的人抗體也描述于li等,proc.natl.acad.sci.usa,103:3557-3562(2006)中。另外的方法包括描述于例如美國專利號7,189,826(描述由雜交瘤細(xì)胞系產(chǎn)生單克隆人igm抗體)和ni,xiandaimianyixue,26(4):265-268(2006)(描述人-人雜交瘤)中的那些。人雜交瘤技術(shù)(三體瘤技術(shù))還描述于vollmers和brandlein,histologyandhistopathology,20(3):927-937(2005)和vollmers和brandlein,methodsandfindingsinexperimentalandclinicalpharmacology,27(3):185-91(2005)中。人抗體也可通過分離選自人源性噬菌體展示文庫的fv克隆可變域序列而產(chǎn)生。所述可變域序列可接著與所需的人恒定域組合。用于從抗體文庫選擇人抗體的技術(shù)描述于下文中。5.源于文庫的抗體本發(fā)明抗體可通過篩選組合文庫中具有所需的一種或多種活性的抗體而分離。例如，本領(lǐng)域中已知多種用于產(chǎn)生噬菌體展示文庫并且篩選所述文庫中具有所需的結(jié)合特征的抗體的方法。所述方法綜述于例如hoogenboom等methodsinmolecularbiology178:1-37(o’brien等編,humanpress,totowa,nj,2001)中并且進(jìn)一步描述于例如mccafferty等,nature348:552-554；clackson等,nature352:624-628(1991)；marks等,j.mol.biol.222:581-597(1992)；marks和bradbury,methodsinmolecularbiology248:161-175(lo編,humanpress,totowa,nj,2003)；sidhu等,j.mol.biol.338(2):299-310(2004)；lee等,j.mol.biol.340(5):1073-1093(2004)；fellouse,proc.natl.acad.sci.usa101(34):12467-12472(2004)；和lee等,j.immunol.methods284(1-2):119-132(2004)中。在某些噬菌體展示方法中，vh和vl基因的譜系獨(dú)立地通過聚合酶鏈反應(yīng)(pcr)克隆并且在噬菌體文庫中隨機(jī)地重組，所述噬菌體文庫可接著針對抗原結(jié)合噬菌體進(jìn)行篩選，如winter等,ann.rev.immunol.,12:433-455(1994)所述。噬菌體一般地展示呈單鏈fv(scfv)片段或呈fab片段的抗體片段。來自免疫來源的文庫向免疫原提供高親和力抗體而無需構(gòu)建雜交瘤。或者，可克隆(例如，從人)原生譜系以向多種非自身以及自身抗原提供單一來源的抗體而無需任何免疫化，如由griffiths等,emboj,12:725-734(1993)所述。最后，原生文庫也可通過從干細(xì)胞克隆未重排v-基因區(qū)段，并且使用含有隨機(jī)序列的pcr引物來編碼高度可變cdr3區(qū)并且實(shí)現(xiàn)體外重排而以合成方式制備，如由hoogenboom和winter,j.mol.biol.,227:381-388(1992)所述。描述人抗體噬菌體文庫的專利公布包括例如：美國專利號5,750,373和美國專利公布號2005/0079574、2005/0119455、2005/0266000、2007/0117126、2007/0160598、2007/0237764、2007/0292936和2009/0002360。從人抗體文庫分離的抗體或抗體片段被視為本文中的人抗體或人抗體片段。6.多特異性抗體在某些實(shí)施方案中，本文所提供的抗體是多特異性抗體，例如雙特異性抗體。多特異性抗體是對至少兩個(gè)不同位點(diǎn)具有結(jié)合特異性的單克隆抗體。在某些實(shí)施方案中，所述結(jié)合特異性之一是針對bace1并且另一者是針對任何其它抗原。在某些實(shí)施方案中，雙特異性抗體可結(jié)合至bace1的兩個(gè)不同表位。雙特異性抗體也可用于使細(xì)胞毒性劑局限于表達(dá)bace1的細(xì)胞。雙特異性抗體可制備為全長抗體或抗體片段。用于制造多特異性抗體的技術(shù)包括但不限于具有不同特異性的兩個(gè)免疫球蛋白重鏈-輕鏈對的重組共表達(dá)(參見milstein和cuello,nature305:537(1983))，wo93/08829，和traunecker等,emboj.10:3655(1991))，和“杵臼”工程化(參見例如美國專利號5,731,168)。多特異性抗體也可通過工程化針對制造抗體fc-異二聚體分子的靜電轉(zhuǎn)向效應(yīng)(wo2009/089004a1)；使兩種或更多種抗體或片段交聯(lián)(參見例如美國專利號4,676,980，和brennan等,science,229:81(1985))；使用亮氨酸拉鏈來制造雙特異性抗體(參見例如kostelny等,j.immunol.,148(5):1547-1553(1992))；使用用于制造雙特異性抗體片段的“雙功能抗體”技術(shù)(參見例如hollinger等,proc.natl.acad.sci.usa,90:6444-6448(1993))；和使用單鏈fv(sfv)二聚體(參見例如gruber等,j.immunol.,152:5368(1994))；和如例如tutt等j.immunol.147:60(1991)中所述制備三特異性抗體而制備。本文中還包括具有三個(gè)或更多個(gè)功能性抗原結(jié)合位點(diǎn)的工程化的抗體，包括“章魚抗體”(參見例如us2006/0025576a1)。本文中的抗體或片段還包括包含結(jié)合至bace1以及另一不同抗原的抗原結(jié)合位點(diǎn)的“雙重作用fab”或“daf”(例如參見us2008/0069820)。7.抗體變體在某些實(shí)施方案中，涵蓋本文所提供的抗體的氨基酸序列變體。例如，可需要改進(jìn)所述抗體的結(jié)合親和力和/或其它生物特性?？贵w的氨基酸序列變體可通過將適當(dāng)修飾引入至編碼所述抗體的核苷酸序列中、或通過肽合成制備。所述修飾包括例如所述抗體的氨基酸序列內(nèi)殘基的缺失和/或插入和/或取代?？僧a(chǎn)生缺失、插入和取代的任何組合以獲得最終構(gòu)建體，限制條件是所述最終構(gòu)建體具有所需特征，例如抗原結(jié)合。a)取代、插入和缺失變體在某些實(shí)施方案中，提供具有一種或多種氨基酸取代的抗體變體。用于取代誘變的目標(biāo)位點(diǎn)包括hvr和fr。保守取代在表2中的標(biāo)題“保守取代”下示出。更多實(shí)質(zhì)改變在表2中的標(biāo)題“示例性取代”下提供并且如下文中參考氨基酸側(cè)鏈類別進(jìn)一步描述。氨基酸取代可引入至目標(biāo)的抗體中并且產(chǎn)物針對所需活性進(jìn)行篩選，例如保持/改進(jìn)的抗原結(jié)合、降低的免疫原性、或改進(jìn)的adcc或cdc。表2原始?xì)埢纠匀〈鷥?yōu)選的取代phe(f)trp；leu；val；ile；ala；tyrtyrpro(p)alaalaser(s)thrthrthr(t)val；sersertrp(w)tyr；phetyrtyr(y)trp；phe；thr；serpheval(v)ile；leu；met；phe；ala；正亮氨酸leu氨基酸可根據(jù)常見側(cè)鏈特性進(jìn)行分組：(1)疏水性：正亮氨酸、met、ala、val、leu、ile；(2)中性親水性：cys、ser、thr、asn、gln；(3)酸性：asp、glu；(4)堿性：his、lys、arg；(5)影響鏈取向的殘基：gly、pro；(6)芳香性：trp、tyr、phe。非保守取代將需要將這些類別之一的成員換成另一類別。一種類型的取代變體涉及取代親本抗體(例如，人抗體)的一個(gè)或多個(gè)高變區(qū)殘基。一般說來，所產(chǎn)生的選擇用于進(jìn)一步研究的變體將相對于親本抗體具有某些生物特性的修飾(例如，改進(jìn))(例如，增加的親和力、減少的免疫原性)和/或?qū)⒕哂谢旧媳３值挠H本抗體的某些生物特性。一種示例性取代變體是親和力成熟抗體，其可例如使用基于噬菌體展示的親和力成熟技術(shù)(如本文所述的那些)便利地產(chǎn)生。簡而言之，一個(gè)或多個(gè)hvr殘基發(fā)生突變并且所述變體抗體在噬菌體上展示并且針對特定的生物活性(例如，結(jié)合親和力)進(jìn)行篩選?？稍趆vr中產(chǎn)生改變(例如，取代)，例如以改進(jìn)抗體親和力。所述改變可在hvr“熱點(diǎn)”(即，由在體細(xì)胞成熟過程期間以高頻率經(jīng)歷突變的密碼子編碼的殘基)(參見例如chowdhury,methodsmol.biol.207:179-196(2008))和/或sdr(a-cdr)中產(chǎn)生，其中所產(chǎn)生的變體vh或vl針對結(jié)合親和力進(jìn)行測試。通過構(gòu)建第二文庫并且從所述文庫重新選擇實(shí)現(xiàn)的親和力成熟已經(jīng)描述于例如hoogenboom等methodsinmolecularbiology178:1-37(o’brien等編,humanpress,totowa,nj,(2001).)中。在親和力成熟的一些實(shí)施方案中，多樣性被引入至選擇用于通過多種方法(例如，易錯(cuò)pcr、鏈改組或寡核苷酸定點(diǎn)誘變)中的任一者實(shí)現(xiàn)成熟的可變基因中。接著產(chǎn)生第二文庫。接著篩選所述文庫以識別具有所需親和力的任何抗體變體。引入多樣性的另一種方法涉及hvr定點(diǎn)方法，其中數(shù)個(gè)hvr殘基(例如，每次4-6個(gè)殘基)隨機(jī)化。牽涉于抗原結(jié)合中的hvr殘基可例如使用丙氨酸掃描誘變或模型化特定地加以識別。通常尤其靶向cdr-h3和cdr-l3。在某些實(shí)施方案中，取代、插入、或缺失可出現(xiàn)于一個(gè)或多個(gè)hvr內(nèi)，只要所述改變不會(huì)基本上減少所述抗體結(jié)合抗原的能力。例如，可在hvr中產(chǎn)生不會(huì)基本上減少結(jié)合親和力的保守改變(例如，如本文所提供的保守取代)。所述改變可在hvr“熱點(diǎn)”或sdr外部。在上文所提供的變體vh和vl序列的某些實(shí)施方案中，各hvr未改變，或含有僅僅一種、兩種或三種氨基酸取代。用于識別抗體中可靶向用于誘變的殘基或區(qū)的適用方法被稱作“丙氨酸掃描誘變”，如由cunningham和wells(1989)science,244:1081-1085所述。在這種方法中，標(biāo)靶殘基(例如帶電殘基，如arg、asp、his、lys和glu)的殘基或基團(tuán)被識別并且由中性或帶負(fù)電氨基酸(例如，丙氨酸或聚丙氨酸)置換以確定所述抗體與抗原的相互作用是否受到影響。進(jìn)一步取代可在氨基酸位置處引入，證明對初始取代的功能性敏感性?；蛘呋蛄硗?，抗原-抗體復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)識別所述抗體與抗原之間的接觸點(diǎn)。所述接觸殘基和相鄰殘基可作為取代的候選物被靶向或消除?？珊Y選變體以確定其是否含有所需特性。氨基酸序列插入包括介于一個(gè)殘基至含有一百個(gè)或更多殘基的多肽的長度范圍內(nèi)的氨基-和/或羧基末端融合，以及單一或多個(gè)氨基酸殘基的序列內(nèi)插入。末端插入的實(shí)例包括具有n末端甲硫氨?；鶜埢目贵w。所述抗體分子的其它插入變體包括所述抗體的n末端或c末端與酶(例如，針對adept)的融合體或增加所述抗體的血清半衰期的多肽。b)糖基化變體在某些實(shí)施方案中，本文所提供的抗體發(fā)生改變以增加或降低所述抗體的糖基化程度。糖基化位點(diǎn)添加至抗體或從抗體缺失可便利地通過改變氨基酸序列，使得產(chǎn)生或去除一個(gè)或多個(gè)糖基化位點(diǎn)而實(shí)現(xiàn)。在所述抗體包含fc區(qū)的情況下，其所連接的碳水化合物可發(fā)生改變。由哺乳動(dòng)物細(xì)胞產(chǎn)生的原生抗體一般地包含分支鏈、雙觸角寡糖，所述寡糖一般通過n-鍵聯(lián)連接至所述fc區(qū)的ch2域的asn297。參見例如wright等tibtech15:26-32(1997)。所述寡糖可包括多種碳水化合物，例如甘露糖、n-乙?；咸前?glcnac)、半乳糖和唾液酸，以及連接至在所述雙觸角寡糖結(jié)構(gòu)的“干”中的glcnac的海藻糖。在一些實(shí)施方案中，可進(jìn)行本發(fā)明抗體中所述寡糖的修飾以便產(chǎn)生具有某些改進(jìn)的特性的抗體變體。在一些實(shí)施方案中，提供具有缺乏連接(直接地或間接地)至fc區(qū)的海藻糖的碳水化合物結(jié)構(gòu)的抗體變體。例如，所述抗體中海藻糖的量可為1％至80％、1％至65％、5％至65％或20％至40％。海藻糖的量是通過如通過maldi-tof質(zhì)譜法所測量，計(jì)算相對于連接至asn297的所有糖結(jié)構(gòu)(例如，復(fù)合、雜合和高甘露糖結(jié)構(gòu))的總和，在糖鏈內(nèi)asn297處的海藻糖的平均量來測定，如例如wo2008/077546中所述。asn297是指位于fc區(qū)中大約位置297處的天冬酰胺殘基(fc區(qū)殘基的eu編號)；然而，asn297也可由于抗體中的微小序列變異而位于位置297上游或下游大約±3個(gè)氨基酸處，即在位置294與300之間。所述海藻糖基化變體可具有改進(jìn)的adcc功能。參見例如美國專利公布號us2003/0157108(presta,l.)；us2004/0093621(kyowahakkokogyoco.,ltd)。涉及“去海藻糖基化”或“海藻糖缺乏”抗體變體的公布的實(shí)例包括：us2003/0157108；wo2000/61739；wo2001/29246；us2003/0115614；us2002/0164328；us2004/0093621；us2004/0132140；us2004/0110704；us2004/0110282；us2004/0109865；wo2003/085119；wo2003/084570；wo2005/035586；wo2005/035778；wo2005/053742；wo2002/031140；okazaki等j.mol.biol.336:1239-1249(2004)；yamane-ohnuki等biotech.bioeng.87:614(2004)。能夠產(chǎn)生去海藻糖基化抗體的細(xì)胞系的實(shí)例包括缺乏蛋白海藻糖基化的lec13cho細(xì)胞(ripka等arch.biochem.biophys.249:533-545(1986)；美國專利申請?zhí)杣s2003/0157108a1，presta,l；和wo2004/056312a1，adams等，尤其在實(shí)施例11中)，和基因敲除細(xì)胞系，如α-1,6-海藻糖基轉(zhuǎn)移酶基因fut8基因敲除cho細(xì)胞(參見例如yamane-ohnuki等biotech.bioeng.87:614(2004)；kanda,y.等,biotechnol.bioeng.,94(4):680-688(2006)；和wo2003/085107)。抗體變體進(jìn)一步具備平分寡糖，例如其中連接至所述抗體的fc區(qū)的雙觸角寡糖由glcnac平分。所述抗體變體可具有減少的海藻糖基化和/或改進(jìn)的adcc功能。所述抗體變體的實(shí)例描述于例如wo2003/011878(jean-mairet等)；美國專利號6,602,684(umana等)；和us2005/0123546(umana等)中。還提供在連接至fc區(qū)的寡糖中具有至少一個(gè)半乳糖殘基的抗體變體。所述抗體變體可具有改進(jìn)的cdc功能。所述抗體變體描述于例如wo1997/30087(patel等)；wo1998/58964(raju,s.)；和wo1999/22764(raju,s.)中。c)fc區(qū)變體在某些實(shí)施方案中，一種或多種氨基酸修飾可引入至本文所提供的抗體的fc區(qū)中，由此產(chǎn)生fc區(qū)變體。所述fc區(qū)變體可包含在一個(gè)或多個(gè)氨基酸位置處包含氨基酸修飾(例如，取代)的人fc區(qū)序列(例如，人igg1、igg2、igg3或igg4fc區(qū))。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涵蓋具有一些但非所有效應(yīng)子功能的抗體，這使其成為其中抗體的體內(nèi)半衰期是重要的而某些效應(yīng)子功能(如補(bǔ)體和adcc)是非必需或有害的應(yīng)用的所需候選物。可進(jìn)行體外和/或體內(nèi)細(xì)胞毒性測定以確認(rèn)cdc和/或adcc活性的減少/耗盡。例如，可進(jìn)行fc受體(fcr)結(jié)合測定以確保所述抗體缺乏fcγr結(jié)合(因此可能缺乏adcc活性)，但保持fcrn結(jié)合能力。用于介導(dǎo)adcc的原代細(xì)胞nk細(xì)胞僅表達(dá)fcγriii，而單核細(xì)胞表達(dá)fcγri、fcγrii和fcγriii。造血細(xì)胞上的fcr表達(dá)概述于ravetch和kinet,annu.rev.immunol.9:457-492(1991)第464頁上的表3中。評估目標(biāo)分子的adcc活性的體外測定的非限制性實(shí)例描述于美國專利號5,500,362(參見例如hellstrom,i.等proc.natl.acad.sci.usa83:7059-7063(1986))和hellstrom,i等,proc.natl.acad.sci.usa82:1499-1502(1985)；5,821,337(參見bruggemann,m.等,j.exp.med.166:1351-1361(1987))中?；蛘?，可使用非放射性測定(參見例如用于流式細(xì)胞術(shù)的actitm非放射性細(xì)胞毒性測定(celltechnology,inc.mountainview,ca；和cytotox非放射性細(xì)胞毒性測定(promega,madison,wi)。用于所述測定的效應(yīng)子細(xì)胞包括外周血單核細(xì)胞(pbmc)和自然殺手(nk)細(xì)胞?；蛘呋蛄硗猓繕?biāo)分子的adcc活性可體內(nèi)，例如在動(dòng)物模型中評估，如clynes等proc.natl.acad.sci.usa95:652-656(1998)中公開的模型。也可進(jìn)行c1q結(jié)合測定以確認(rèn)所述抗體不能結(jié)合c1q并且因此缺乏cdc活性。參見例如wo2006/029879和wo2005/100402中的c1q和c3c結(jié)合elisa。為了評估補(bǔ)體活化，可進(jìn)行cdc測定(參見例如gazzano-santoro等,j.immunol.methods202:163(1996)；cragg,m.s.等,blood101:1045-1052(2003)；和cragg,m.s.和m.j.glennie,blood103:2738-2743(2004))。也可使用本領(lǐng)域中已知的方法進(jìn)行fcrn結(jié)合和體內(nèi)清除/半衰期測定(參見例如petkova,s.b.等,intl.immunol.18(12):1759-1769(2006))。具有減少的效應(yīng)子功能的抗體包括具有fc區(qū)殘基238、265、269、270、297、327和329中一者或多者的取代的那些(美國專利號6,737,056)。所述fc突變體包括在氨基酸位置265、269、270、297和327中的兩處或更多處具有取代的fc突變體，包括其中殘基265和297取代為丙氨酸的所謂的“dana”fc突變體(美國專利號7,332,581)。描述了具有改進(jìn)或減弱的與fcr的結(jié)合的某些抗體變體。(參見例如美國專利號6,737,056；wo2004/056312，和shields等,j.biol.chem.9(2):6591-6604(2001)。)在某些實(shí)施方案中，抗體變體包含具有一種或多種改進(jìn)adcc的氨基酸取代的fc區(qū)，例如在fc區(qū)的位置298、333和/或334處(殘基的eu編號)的取代。在一些實(shí)施方案中，在fc區(qū)中產(chǎn)生改變，其導(dǎo)致改變(即，改進(jìn)或減弱)的c1q結(jié)合和/或補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(cdc)，例如，如美國專利號6,194,551、wo99/51642和idusogie等j.immunol.164:4178-4184(2000)所述。具有增加的半衰期和改進(jìn)的與新生兒fc受體(fcrn)的結(jié)合的抗體描述于us2005/0014934a1(hinton等)中，所述新生兒fc受體(fcrn)負(fù)責(zé)將母體igg轉(zhuǎn)移至胎兒(guyer等,j.immunol.117:587(1976)和kim等,j.immunol.24:249(1994))。那些抗體包含其中具有一種或多種取代的fc區(qū)，所述取代改進(jìn)fc區(qū)與fcrn的結(jié)合。所述fc變體包括在一個(gè)或多個(gè)fc區(qū)殘基處具有取代的那些：238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434，例如fc區(qū)殘基434的取代(美國專利號7,371,826)。還參見duncan和winter,nature322:738-40(1988)；美國專利號5,648,260；美國專利號5,624,821；和wo94/29351，涉及fc區(qū)變體的其它實(shí)例。d)半胱氨酸工程化的抗體變體在某些實(shí)施方案中，可需要產(chǎn)生半胱氨酸工程化的抗體(例如“硫代mab”)，其中抗體的一個(gè)或多個(gè)殘基用半胱氨酸殘基取代。在特定實(shí)施方案中，取代的殘基出現(xiàn)于抗體的可及位點(diǎn)處。通過用半胱氨酸取代那些殘基，反應(yīng)性硫醇基團(tuán)由此定位于抗體的可及位點(diǎn)處并且可用于使抗體綴合至其它部分(如藥物部分或連接體-藥物部分)以產(chǎn)生免疫綴合物，如本文中進(jìn)一步描述。在某些實(shí)施方案中，以下殘基中的任一者或多者可用半胱氨酸取代：輕鏈的v205(kabat編號)；重鏈的a118(eu編號)；和重鏈fc區(qū)的s400(eu編號)。半胱氨酸工程化的抗體可如例如美國專利號7,521,541中所述產(chǎn)生。e)抗體衍生物在某些實(shí)施方案中，本文所提供的抗體可進(jìn)一步經(jīng)過修飾以含有本領(lǐng)域中已知并且可容易獲得的另外的非蛋白部分。適用于抗體的衍生化的部分包括但不限于水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性實(shí)例包括但不限于聚乙二醇(peg)、乙二醇/丙二醇的共聚物、羧基甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚-1,3-二氧戊環(huán)、聚-1,3,6-三噁烷、乙烯/順丁烯二酸酐共聚物、聚氨基酸(均聚物或無規(guī)共聚物)和葡聚糖或聚(正-乙烯基吡咯烷酮)聚乙二醇、聚丙二醇均聚物、聚氧化丙烯/氧化乙烯共聚物、聚氧乙基化多元醇(例如，甘油)、聚乙烯醇和其混合物。聚乙二醇丙醛可由于其在水中的穩(wěn)定性而在制造方面具有優(yōu)勢。所述聚合物可具有任何分子量，并且可為分支鏈或無分支的。連接至抗體的聚合物的數(shù)目可變化，并且如果連接超過一種聚合物，那么其可為相同或不同分子。一般來說，用于衍生化的聚合物的數(shù)目和/或類型可基于多種考慮因素確定，所述考慮因素包括但不限于欲改進(jìn)的抗體的特定特性或功能、抗體衍生物是否將在規(guī)定條件下用于療法等。在另一實(shí)施方案中，提供抗體和非蛋白部分的綴合物，所述非蛋白部分可通過暴露于輻射選擇性地加熱。在一些實(shí)施方案中，所述非蛋白部分是碳納米管(kam等,proc.natl.acad.sci.usa102:11600-11605(2005))。所述輻射可具有任何波長，并且包括但不限于不傷害普通細(xì)胞，但加熱所述非蛋白部分至接近抗體-非蛋白部分的細(xì)胞被殺死時(shí)所處的溫度的波長。b.重組方法和組合物抗體可使用重組方法和組合物制造，例如，如美國專利號4,816,567中所述。在一些實(shí)施方案中，提供編碼本文所述的抗bace1抗體的分離的核酸。所述核酸可編碼包含抗體的vl的氨基酸序列和/或包含抗體的vh的氨基酸序列(例如，抗體的輕鏈和/或重鏈)。在另一實(shí)施方案中，提供一種或多種包含所述核酸的載體(例如，表達(dá)載體)。在另一實(shí)施方案中，提供包含所述核酸的宿主細(xì)胞。在一個(gè)所述實(shí)施方案中，宿主細(xì)胞包含(例如，已經(jīng)用以下各物轉(zhuǎn)化)：(1)包含編碼包含抗體的vl的氨基酸序列和包含抗體的vh的氨基酸序列的核酸的載體，或(2)包含編碼包含抗體的vl的氨基酸序列的核酸的第一載體和包含編碼包含抗體的vh的氨基酸序列的核酸的第二載體。在一些實(shí)施方案中，宿主細(xì)胞是真核的，例如中國倉鼠卵巢(cho)細(xì)胞或淋巴樣細(xì)胞(例如y0、ns0、sp20細(xì)胞)。在一些實(shí)施方案中，提供一種制造抗bace1抗體的方法，其中所述方法包括在適用于所述抗體的表達(dá)的條件下培養(yǎng)如上文所提供的包含編碼所述抗體的核酸的宿主細(xì)胞，和任選地從所述宿主細(xì)胞(或宿主細(xì)胞培養(yǎng)基)回收所述抗體。關(guān)于抗bace1抗體的重組產(chǎn)生，例如如上文所述的編碼抗體的核酸經(jīng)過分離并且插入至一種或多種載體中用于宿主細(xì)胞中的進(jìn)一步克隆和/或表達(dá)。所述核酸可容易地分離并且使用常規(guī)程序測序(例如，通過使用能夠特異性結(jié)合至編碼抗體的重鏈和輕鏈的基因的寡核苷酸探針)。用于抗體編碼載體的克隆或表達(dá)的合適宿主細(xì)胞包括本文所述的原核或真核細(xì)胞。例如，抗體可在細(xì)菌中制造，尤其當(dāng)不需要糖基化和fc效應(yīng)子功能時(shí)。關(guān)于細(xì)菌中抗體片段和多肽的表達(dá)，參見例如美國專利號5,648,237、5,789,199和5,840,523。(還參見charlton,methodsinmolecularbiology,第248卷(b.k.c.lo編,humanapress,totowa,nj,2003),第245-254頁，描述大腸桿菌中抗體片段的表達(dá)。)在表達(dá)后，所述抗體可從細(xì)菌細(xì)胞漿中的可溶性部分中分離并且可進(jìn)一步純化。除了原核生物以外，如絲狀真菌或酵母的真核微生物也是用于抗體編碼載體的合適克隆或表達(dá)宿主，包括其糖基化途徑已經(jīng)“人源化”，導(dǎo)致產(chǎn)生具有部分或完全人糖基化模式的抗體的真菌和酵母菌株。參見gerngross,nat.biotech.22:1409-1414(2004)，和li等,nat.biotech.24:210-215(2006)。用于糖基化抗體的表達(dá)的合適宿主細(xì)胞也源于多細(xì)胞生物體(無脊椎動(dòng)物和脊椎動(dòng)物)。無脊椎動(dòng)物細(xì)胞的實(shí)例包括植物和昆蟲細(xì)胞。已經(jīng)識別多種桿狀病毒菌株，其可結(jié)合昆蟲細(xì)胞使用，尤其用于草地貪夜蛾細(xì)胞的轉(zhuǎn)染。植物細(xì)胞培養(yǎng)物也可用作宿主。參見例如美國專利號5,959,177、6,040,498、6,420,548、7,125,978和6,417,429(描述用于在轉(zhuǎn)基因植物中產(chǎn)生抗體的plantibodiestm技術(shù))。脊椎動(dòng)物細(xì)胞也可用作宿主。例如，經(jīng)過調(diào)適以在懸浮液中生長的哺乳動(dòng)物細(xì)胞系可適用。適用的哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞系的其它實(shí)例是由sv40轉(zhuǎn)化的猴腎cv1系(cos-7)；人胚胎腎系(如例如graham等,j.genvirol.36:59(1977)中所述的293或293細(xì)胞)；幼倉鼠腎細(xì)胞(bhk)；小鼠塞爾托利細(xì)胞(如例如mather,biol.reprod.23:243-251(1980)中所述的tm4細(xì)胞)；猴腎細(xì)胞(cv1)；非洲綠猴腎細(xì)胞(vero-76)；人子宮頸癌細(xì)胞(hela)；犬腎細(xì)胞(mdck；水牛大鼠肝細(xì)胞(brl3a)；人肺細(xì)胞(w138)；人肝細(xì)胞(hepg2)；小鼠乳房腫瘤(mmt060562)；tri細(xì)胞，如例如mather等,annalsn.y.acad.sci.383:44-68(1982)中所述；mrc5細(xì)胞；和fs4細(xì)胞。其它適用的哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞系包括中國倉鼠卵巢(cho)細(xì)胞，包括dhfr-cho細(xì)胞(urlaub等,proc.natl.acad.sci.usa77:4216(1980))；和骨髓瘤細(xì)胞系，如y0、ns0和sp2/0。關(guān)于適用于抗體產(chǎn)生的某些哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞系的綜述，參見例如yazaki和wu,methodsinmolecularbiology,第248卷(b.k.c.lo編,humanapress,totowa,nj),第255-268頁(2003)。c.測定本文所提供的抗bace1抗體可由本領(lǐng)域中已知的多種測定針對其物理/化學(xué)特性和/或生物活性進(jìn)行識別、篩選或表征。1.結(jié)合測定和其它測定在一些方面，本發(fā)明抗體例如通過如elisa、免疫印跡等已知方法測試其抗原結(jié)合活性。另一方面，可使用競爭測定來識別與本文所述的任何抗bace1抗體競爭結(jié)合至bace1的抗體。在某些實(shí)施方案中，所述競爭抗體結(jié)合至由本文所述的任何抗體結(jié)合的相同表位(例如，線性或構(gòu)象表位)。用于定位抗體結(jié)合的表位的詳細(xì)示例性方法提供于morris(1996)“epitopemappingprotocols,”methodsinmolecularbiology第66卷(humanapress,totowa,nj)中。在一種示例性競爭測定中，固定的bace1在包含結(jié)合至bace1的第一標(biāo)記抗體(例如，本文所述的抗bace1抗體)和第二未標(biāo)記抗體的溶液中孵育，所述第二未標(biāo)記抗體針對其與所述第一抗體競爭結(jié)合至bace1的能力進(jìn)行測試。所述第二抗體可存在于雜交瘤上清液中。作為對照組，固定的bace1在包含所述第一標(biāo)記抗體但不包含所述第二未標(biāo)記抗體的溶液中孵育。在允許所述第一抗體結(jié)合至bace1的條件下孵育之后，去除過量的未結(jié)合抗體，并且測量與固定的bace1締合的標(biāo)記的量。如果與固定的bace1締合的標(biāo)記的量在測試樣品中相對于對照樣品基本上減少，那么這指示所述第二抗體與所述第一抗體競爭結(jié)合至bace1。參見harlow和lane(1988)antibodies:alaboratorymanual第14章(coldspringharborlaboratory,coldspringharbor,ny)。2.活性測定在一些方面，提供用于識別具有生物活性的其抗bace1抗體的測定。生物活性可包括例如bace1天冬氨酰蛋白酶活性的抑制或減少；或由bace1引起的app裂解的抑制或減少；或aβ產(chǎn)生的抑制或減少。還提供具有所述體內(nèi)和/或體外生物活性的抗體。在某些實(shí)施方案中，針對所述生物活性測試本發(fā)明抗體。例如，可在如實(shí)施例中詳細(xì)描述的均相時(shí)間分辨熒光htrf測定中使用合成底物肽測試bace1蛋白酶活性。簡而言之，均相時(shí)間分辨熒光(htrf)測定可用于使用淀粉狀蛋白前體蛋白bace1裂解位點(diǎn)肽測量bace1天冬氨酰蛋白酶活性。例如，bi27肽(生物素-kteeisevnldaefrhdsgyevhhqkl(seqidno:183),americanpeptidecompany))與用bace反應(yīng)緩沖液(50mm乙酸鈉ph4.4和0.1％chaps)中的抗bace抗體預(yù)孵育的bace1組合于384孔板(proxiplatetm,perkin-elmer)中。所述蛋白水解反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下孵育75分鐘并且通過添加5μl在檢測緩沖液(200mmtrisph8.0、20mmedta、0.1％bsa和0.8mkf)中含有2nm鏈霉親和素-d2和150nm用銪穴狀化合物標(biāo)記的抗淀粉狀蛋白β抗體的htrf檢測混合物來猝滅。最終反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下孵育60分鐘并且使用envisionmultilabelplatereadertm(perkin-elmer)在320nm的激發(fā)波長和615和665nm的發(fā)射波長下測量tr-fret信號。在一些實(shí)施方案中，可使用微流體毛細(xì)管電泳(mce)測定測量bace1蛋白酶活性。mce測定反應(yīng)可在標(biāo)準(zhǔn)酶反應(yīng)中進(jìn)行，通過添加酶的底物和含有人bace1(胞外域)的4x化合物、淀粉狀蛋白前體蛋白β分泌酶活性位點(diǎn)肽(fam-kteeisevnldaefrwkk-conh2(seqidno:186))、50mmnaoacph4.4和0.1％chaps開始。在環(huán)境溫度下孵育60分鐘之后，各反應(yīng)中的產(chǎn)物和底物使用在(both,caliperlifesciences)上分析的12道微流體芯片來分離。產(chǎn)物和底物的分離通過使用制造商的優(yōu)化軟件選擇電壓和壓力來優(yōu)化。由電泳圖使用htswell分析儀軟件(caliperlifesciences)計(jì)算底物轉(zhuǎn)化。另外，bace1蛋白酶活性可在表達(dá)bace1底物(如app)的細(xì)胞系中(如本文實(shí)施例中所述)；或在表達(dá)bace1底物(如人app)的轉(zhuǎn)基因小鼠中(如pct公布號wo2012/064836a1中所述)體內(nèi)測試。另外，bace1蛋白酶活性可用抗bace1抗體在動(dòng)物模型中測試。例如，多種神經(jīng)病學(xué)疾病和病癥的動(dòng)物模型和用于檢查與這些模型相關(guān)的病理學(xué)過程的相關(guān)技術(shù)可在本領(lǐng)域中容易地獲得。多種神經(jīng)病學(xué)病癥的動(dòng)物模型包括非重組和重組(轉(zhuǎn)基因)動(dòng)物。非重組動(dòng)物模型包括例如嚙齒動(dòng)物，例如鼠模型。所述模型可通過使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將細(xì)胞引入至同基因小鼠中而產(chǎn)生，所述標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)例如皮下注射、尾靜脈注射、脾移植、腹膜內(nèi)移植和在腎小囊下移植。體內(nèi)模型包括中風(fēng)/腦缺血模型、神經(jīng)退行性疾病的體內(nèi)模型，如帕金森氏病的小鼠模型；阿爾茨海默氏病的小鼠模型；肌萎縮性側(cè)索硬化的小鼠模型；脊髓性肌萎縮的小鼠模型；局灶性和全腦缺血的小鼠/大鼠模型，例如常見頸動(dòng)脈閉塞或中腦動(dòng)脈閉塞模型；或在離體全胚胎培養(yǎng)物中。作為一個(gè)非限制性實(shí)例，存在多種本領(lǐng)域已知的針對阿爾茨海默氏病的小鼠模型((參見例如rakover等,neurodegener.dis.(2007)；4(5):392-402；mouri等,fasebj.(2007)7月；21(9):2135-48；minkeviciene等,j.pharmacol.exp.ther.(2004)11月；311(2):677-82和yuede等,behavpharmacol.(2007)9月；18(5-6):347-63)。所述多種測定可以如本領(lǐng)域中已知并且如文獻(xiàn)中所述的已知體外或體內(nèi)測定格式進(jìn)行。多種所述動(dòng)物模型也可從商業(yè)供應(yīng)商，如jacksonlaboratory獲得。d.免疫綴合物本發(fā)明還提供包含綴合至一種或多種細(xì)胞毒性劑的本文抗bace1抗體的免疫綴合物，所述細(xì)胞毒性劑如化學(xué)治療劑或藥物、生長抑制劑、毒素(例如，蛋白毒素、細(xì)菌、真菌、植物、或動(dòng)物起源的酶活性毒素、或其片段)、或放射性同位素。在一些實(shí)施方案中，免疫綴合物是抗體-藥物綴合物(adc)，其中抗體綴合至一種或多種藥物，包括但不限于美登素類(參見美國專利號5,208,020、5,416,064和歐洲專利ep0425235b1)；阿里他汀，如單甲基阿里他汀藥物部分de和df(mmae和mmaf)(參見美國專利號5,635,483和5,780,588和7,498,298)；多拉司他汀；卡奇霉素或其衍生物(參見美國專利號5,712,374、5,714,586、5,739,116、5,767,285、5,770,701、5,770,710、5,773,001和5,877,296；hinman等,cancerres.53:3336-3342(1993)；和lode等,cancerres.58:2925-2928(1998))；蒽環(huán)類，如道諾霉素或阿霉素(參見kratz等,currentmed.chem.13:477-523(2006)；jeffrey等,bioorganic&med.chem.letters16:358-362(2006)；torgov等,bioconj.chem.16:717-721(2005)；nagy等,proc.natl.acad.sci.usa97:829-834(2000)；dubowchik等,bioorg.&med.chem.letters12:1529-1532(2002)；king等,j.med.chem.45:4336-4343(2002)；和美國專利號6,630,579)；甲氨蝶呤；長春地辛；紫杉烷，如多西紫杉醇、紫杉醇、拉洛他賽、替司他賽和奧他賽；單端孢霉烯；和cc1065。在另一實(shí)施方案中，免疫綴合物包含綴合至酶活性毒素或其片段的如本文所述的抗體，所述毒素包括但不限于白喉a鏈、白喉毒素的非結(jié)合活性片段、外毒素a鏈(來自綠膿桿菌)、篦麻毒素a鏈、相思豆毒素a鏈、蒴蓮根毒素a鏈、α-八疊球菌、油桐蛋白、石竹素蛋白、美洲商陸(phytolacaamericana)蛋白(papi、papii和pap-s)、苦瓜(momordicacharantia)抑制劑、麻瘋樹毒蛋白(curcin)、巴豆毒素(crotin)、肥皂草(sapaonariaofficinalis)抑制劑、白樹毒素(gelonin)、邁托毒素(mitogellin)、局限曲菌素(restrictocin)、酚霉素(phenomycin)、伊諾霉素(enomycin)和單端孢霉烯族毒素(tricothecenes)。在另一實(shí)施方案中，免疫綴合物包含綴合至放射性原子以形成放射性綴合物的如本文所述的抗體。多種放射性同位素可用于放射性綴合物的產(chǎn)生。實(shí)例包括at211、i131、i125、y90、re186、re188、sm153、bi212、p32、pb212和lu的放射性同位素。當(dāng)所述放射性綴合物用于檢測時(shí)，其可包含用于閃爍研究的放射性原子，例如tc99m或i123，或用于核磁共振(nmr)成像(還稱為磁共振成像，mri)的自旋標(biāo)記，如再次碘-123、碘-131、銦-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、釓、錳或鐵?？贵w和細(xì)胞毒性劑的綴合物可使用多種雙功能蛋白偶合劑制備，所述偶合劑如n-丁二酰亞胺基-3-(2-吡啶基二硫)丙酸酯(spdp)、丁二酰亞胺基-4-(n-順丁烯二酰亞胺基甲基)環(huán)己烷-1-甲酸酯(smcc)、亞氨基硫烷(it)、亞氨酸酯的雙功能衍生物(如己二亞氨二甲酯hcl)、活性酯(如辛二酸二丁二酰亞胺酯)、醛(如戊二醛)、雙-疊氮基化合物(如雙(對疊氮基苯甲?；?己二胺)、雙-重氮衍生物(如雙-(對重氮苯甲?；?-乙二胺)、二異氰酸酯(如甲苯2,6-二異氰酸酯)和雙-活性氟化合物(如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。例如，篦麻毒素免疫毒素可如vitetta等,science238:1098(1987)中所述制備。碳-14標(biāo)記的1-異硫氰酸根苯甲基-3-甲基二乙烯三胺五乙酸(mx-dtpa)是用于放射性核苷酸綴合至抗體的示例性螯合劑。參見wo94/11026。所述連接體可為促進(jìn)細(xì)胞中的細(xì)胞毒性藥物釋放的“可裂解連接體”。例如，可使用酸不穩(wěn)定連接體、肽酶敏感性連接體、光敏性連接體、二甲基連接體或含二硫化物連接體(chari等,cancerres.52:127-131(1992)；美國專利號5,208,020)。本文中的免疫綴合物或adc確切地涵蓋但不限于用交聯(lián)劑試劑制備的所述綴合物，所述交聯(lián)劑試劑包括但不限于bmps、emcs、gmbs、hbvs、lc-smcc、mbs、mpbh、sbap、sia、siab、smcc、smpb、smph、磺基-emcs、磺基-gmbs、磺基-kmus、磺基-mbs、磺基-siab、磺基-smcc、和磺基-smpb、和svsb(丁二酰亞胺基-(4-乙烯基砜)苯甲酸酯)，其可購得(例如，來自piercebiotechnology,inc.,rockford,il.,u.s.a)。e.用于診斷學(xué)和檢測的方法和組合物在某些實(shí)施方案中，本文所提供的任何抗bace1抗體均適用于檢測生物樣品中bace1的存在。如本文所用，術(shù)語“檢測”涵蓋定量或定性檢測。在某些實(shí)施方案中，生物樣品包含細(xì)胞或組織，如血清、血漿、唾液、胃分泌液、粘液、腦脊髓液、淋巴液、神經(jīng)元組織、腦組織、心臟組織或血管組織。在一些實(shí)施方案中，提供用于診斷或檢測方法的抗bace1抗體。另一方面，提供一種檢測生物樣品中bace1的存在的方法。在某些實(shí)施方案中，所述方法包括使所述生物樣品與如本文所述的抗bace1抗體在允許所述抗bace1抗體結(jié)合至bace1的條件下接觸，和檢測在所述抗bace1抗體與bace1之間是否形成復(fù)合物。所述方法可為體外或體內(nèi)方法。在一些實(shí)施方案中，使用抗bace1抗體來選擇有資格接受使用抗bace1抗體的療法的受試者，例如在bace1是用于患者的選擇的生物標(biāo)志物的情況下?？墒褂帽景l(fā)明抗體診斷的示例性病癥包括神經(jīng)退行性疾病(包括但不限于路易體病、脊髓灰質(zhì)炎后綜合征、夏伊-德雷格綜合征、橄欖體腦橋小腦萎縮、帕金森氏病、多系統(tǒng)萎縮、紋狀體黑質(zhì)變性)、τ蛋白病(包括但不限于阿爾茨海默病和核上性麻痹)、朊病毒病(包括但不限于牛海綿狀腦病、癢病、克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布綜合征、苦魯病、格斯特曼-施特勞斯納-辛克病、慢性消耗性疾病和致命性家族性失眠癥)、中風(fēng)、肌肉萎縮癥、多發(fā)性硬化、肌萎縮性側(cè)索硬化(als)、安格爾曼氏綜合征、利德爾綜合征、佩吉特氏病、創(chuàng)傷性腦損傷、延髓性麻痹、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病及神經(jīng)系統(tǒng)異源退行性病癥(包括但不限于卡納萬病、亨廷頓氏病、神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥、亞歷山大氏病、杜爾雷斯氏綜合征、門克斯卷發(fā)綜合征、科凱恩綜合征、哈勒沃登-施帕茨病綜合征、拉福拉病、雷特綜合征、肝豆?fàn)詈俗冃浴⑷R施-奈恩綜合征和翁韋里希特-倫德伯格綜合征)、癡呆(包括但不限于皮克氏病和脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào))。在某些實(shí)施方案中，提供標(biāo)記的抗bace1抗體。標(biāo)記包括但不限于直接地檢測的標(biāo)記或部分(如熒光、發(fā)色團(tuán)、電子致密、化學(xué)發(fā)光和放射性標(biāo)記)，以及例如通過酶反應(yīng)或分子相互作用間接地檢測的部分，如酶或配體。示例性標(biāo)記包括但不限于放射性同位素32p、14c、125i、3h和131i，熒光團(tuán)(如稀土螯合物或熒光素和其衍生物)，若丹明和其衍生物，丹磺?；?，傘形酮，熒光素酶(例如熒火蟲熒光素酶和細(xì)菌熒光素酶(美國專利號4,737,456))，熒光素，2,3-二氫酞嗪二酮，辣根過氧化物酶(hrp)，堿性磷酸酶，β-半乳糖苷酶，葡糖淀粉酶，溶菌酶，糖氧化酶(例如葡萄糖氧化酶、半乳糖氧化酶和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)，與使用過氧化氫來氧化染料前體的酶(如hrp、乳過氧化物酶、或微過氧化物酶)偶合的雜環(huán)氧化酶(如尿酸酶和黃嘌呤氧化酶)，生物素/抗生物素蛋白，自旋標(biāo)記，噬菌體標(biāo)記，穩(wěn)定自由基等。f.藥物制劑如本文所述的抗bace1抗體的藥物制劑是通過混合具有所需純度程度的所述抗體與一種或多種任選的藥學(xué)上可接受的載體(remington'spharmaceuticalsciences第16版,osol,a.編(1980))而以凍干制劑或水溶性的形式制備。藥學(xué)上可接受的載體一般在所用的劑量和濃度下對接受者無毒，并且包括但不限于：緩沖液，如磷酸鹽、檸檬酸鹽和其它有機(jī)酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸和甲硫氨酸；防腐劑(如十八烷基二甲基苯甲基氯化銨；氯化六烴季銨；苯扎氯銨；芐索氯銨；苯酚、丁基或苯甲基醇；對羥基苯甲酸烷基酯，如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環(huán)己醇；3-戊醇；和間-甲酚)；低分子量(小于約10個(gè)殘基)多肽；蛋白，如血清白蛋白、明膠、或免疫球蛋白；親水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、組氨酸、精氨酸、或賴氨酸；單糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖、或糊精；螯合劑，如edta；糖，如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成鹽抗衡離子，如鈉；金屬絡(luò)合物(例如，zn-蛋白絡(luò)合物)；和/或非離子性表面活性劑，如聚乙二醇(peg)。本文中的示例性藥學(xué)上可接受的載體進(jìn)一步包括間質(zhì)藥物分散劑，如可溶性中性-活性透明質(zhì)酸酶糖蛋白(shasegp)，例如人可溶性ph-20透明質(zhì)酸酶糖蛋白，如rhuph20(baxterinternational,inc.)。某些示例性shasegp和使用方法(包括rhuph20)描述于美國專利公布號2005/0260186和2006/0104968中。在一些方面，shasegp與一種或多種另外的粘多糖酶(如軟骨素酶)組合。示例性凍干抗體制劑描述于美國專利號6,267,958中。水性抗體制劑包括美國專利號6,171,586和wo2006/044908中描述的那些，后者制劑包括組氨酸-乙酸鹽緩沖液。本文中的制劑也可含有所治療的特定適應(yīng)癥所必需的超過一種活性成分，優(yōu)選的是具有不會(huì)不利地彼此影響的互補(bǔ)活性的那些。所述活性成分合適地以有效用于預(yù)期目的的量組合存在?；钚猿煞挚砂裼诶缤ㄟ^凝聚技術(shù)或通過界面聚合制備的微膠囊中，例如分別在膠狀藥物遞送系統(tǒng)中(例如，脂質(zhì)體、白蛋白微球、微乳液、納米粒子和納米膠囊)或在巨乳液中的羥基甲基纖維素或明膠-微膠囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊。所述技術(shù)公開于remington'spharmaceuticalsciences第16版,osol,a.編(1980)中?？芍苽涑掷m(xù)釋放制劑。持續(xù)釋放制劑的合適實(shí)例包括含有所述抗體的固體疏水性聚合物的半透性基質(zhì)，所述基質(zhì)呈成型物件的形式，例如膜、或微膠囊。欲用于體內(nèi)施用的制劑一般為無菌的。無菌性可例如通過經(jīng)由無菌濾膜過濾而容易地實(shí)現(xiàn)。g.治療方法和組合物本文所提供的任何抗bace1抗體均可用于治療方法中。在一些方面，提供用作藥劑的抗bace1抗體。在其它方面，提供用于治療神經(jīng)病學(xué)疾病或病癥(例如ad)的抗bace1抗體。在某些實(shí)施方案中，提供用于治療方法的抗bace1抗體。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療具有神經(jīng)病學(xué)疾病或病癥的個(gè)體的方法中的抗bace1抗體，所述方法包括向所述個(gè)體施用有效量的所述抗bace1抗體。在一個(gè)所述實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括向所述個(gè)體施用有效量的至少一種另外的治療劑。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于減少或抑制處于神經(jīng)病學(xué)疾病或病癥(例如ad)的風(fēng)險(xiǎn)中或罹患神經(jīng)病學(xué)疾病或病癥(例如ad)的患者中的淀粉狀蛋白斑形成的抗bace1抗體。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于減少或抑制個(gè)體中的aβ產(chǎn)生的方法中的抗bace1抗體，所述方法包括向所述個(gè)體施用有效的所述抗bace1抗體。根據(jù)任何上述實(shí)施方案的“個(gè)體”優(yōu)選地為人。在某些方面，用于本發(fā)明方法中的抗bace抗體減少或抑制bace1活性。例如，所述抗bace1抗體減少或抑制bace1裂解app的能力。另一方面，本發(fā)明提供抗bace1抗體用于制造或制備藥劑的用途。在一些實(shí)施方案中，所述藥劑是用于治療神經(jīng)病學(xué)疾病或病癥。在另一實(shí)施方案中，所述藥劑是用于治療神經(jīng)病學(xué)疾病或病癥的方法中，所述方法包括向具有神經(jīng)病學(xué)疾病或病癥的個(gè)體施用有效量的所述藥劑。在一個(gè)所述實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括向所述個(gè)體施用有效量的至少一種另外的治療劑，例如，如下文所述。在另一實(shí)施方案中，所述藥劑是用于抑制bace1活性。在另一實(shí)施方案中，所述藥劑是用于抑制個(gè)體中的aβ產(chǎn)生或斑塊形成的方法中，所述方法包括向所述個(gè)體施用有效量的所述藥劑以抑制aβ產(chǎn)生或斑塊形成。根據(jù)任何上述實(shí)施方案的“個(gè)體”可為人。另一方面，本發(fā)明提供一種用于治療阿爾茨海默氏病的方法。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括向具有ad的個(gè)體施用有效量的抗bace1抗體。在一個(gè)所述實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括向所述個(gè)體施用有效量的至少一種另外的治療劑。根據(jù)任何上述實(shí)施方案的“個(gè)體”可為人。另一方面，本發(fā)明提供包含本文所提供的任何抗bace1抗體的藥物制劑，例如，用于任何上述治療方法中。在一些實(shí)施方案中，藥物制劑包含本文所提供的任何抗bace1抗體和藥學(xué)上可接受的載體。在另一實(shí)施方案中，藥物制劑包含本文所提供的任何抗bace1抗體和至少一種另外的治療劑，例如，如下文所述。本發(fā)明抗體可單獨(dú)或與其它試劑組合用于療法中。例如，本發(fā)明抗體可與至少一種另外的治療劑共同施用。上文記錄的所述組合療法涵蓋組合施用(其中兩種或更多種治療劑包括于同一或獨(dú)立制劑中)，和獨(dú)立施用，在所述情況下，本發(fā)明抗體的施用可在所述另外的治療劑和/或佐劑的施用之前、同時(shí)和/或之后發(fā)生。本發(fā)明抗體也可與輻射療法組合使用。本發(fā)明抗體(和任何另外的治療劑)可通過任何合適方式，包括腸胃外、肺內(nèi)和鼻內(nèi)施用，并且必要時(shí)用于局部治療、病變內(nèi)施用。腸胃外輸注包括肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下施用。給藥可通過任何合適途徑，例如通過注射，如靜脈內(nèi)或皮下注射，部分地取決于施用是短暫的抑或長期的。本文中涵蓋多種給藥方案，包括但不限于經(jīng)過多個(gè)時(shí)間點(diǎn)單次或多次施用、快速施用和脈沖輸注。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供所述抗體或其片段來跨血-腦屏障。某些神經(jīng)退行性疾病與血-腦屏障的滲透性增加，使得所述抗體或其活性片段可容易地引入至腦中有關(guān)。當(dāng)血-腦屏障保持完整時(shí)，存在數(shù)種本領(lǐng)域已知的用于跨血-腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)分子的方法，包括但不限于物理方法、基于脂質(zhì)的方法和基于受體和通道的方法?？缪?腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)所述抗體或其片段的物理方法包括但不限于完全地回避血-腦屏障，或通過在血-腦屏障中產(chǎn)生開口。回避方法包括但不限于直接注射至腦中(參見例如papanastassiou等,genetherapy9:398-406(2002))和在腦中植入遞送裝置(參見例如gill等,naturemed.9:589-595(2003)；和gliadelwaferstm,guildfordpharmaceutical)。在所述屏障中產(chǎn)生開口的方法包括但不限于超聲波(參見例如美國專利公布號2002/0038086)、滲透壓(例如，通過施用高滲甘露醇(neuwelt,e.a.,implicationoftheblood-brainbarrieranditsmanipulation,第1和2卷,plenumpress,n.y.(1989)))、通過例如緩激肽或滲透劑a-7滲透(參見例如美國專利號5,112,596、5,268,164、5,506,206和5,686,416)、用含有編碼所述抗體或其片段的基因的載體轉(zhuǎn)染跨血-腦屏障的神經(jīng)元(參見例如美國專利公布號2003/0083299)?？缪?腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)所述抗體或其片段的基于脂質(zhì)的方法包括但不限于在偶合至結(jié)合至血-腦屏障的血管內(nèi)皮上的受體的抗體結(jié)合片段的脂質(zhì)體中封裝所述抗體或其片段(參見例如美國專利申請公布號20020025313)和在低密度脂蛋白粒子(參見例如美國專利申請公布號20040204354)或阿樸脂蛋白e(參見例如美國專利申請公布號20040131692)中涂覆所述抗體或其活性片段。本發(fā)明抗體將以與良好醫(yī)學(xué)規(guī)范一致的方式配制、給藥和施用。在這種情況下的考慮因素包括所治療的特定病癥、所治療的特定哺乳動(dòng)物、個(gè)別患者的臨床疾患、病癥的原因、藥劑的遞送位點(diǎn)、施用方法、施用的時(shí)間安排和醫(yī)學(xué)從業(yè)者已知的其它因素。所述抗體無需但任選地用目前用于預(yù)防或治療所討論的病癥的一種或多種藥劑配制。所述其它試劑的有效量取決于存在于制劑中的抗體的量、病癥或治療的類型和上文所討論的其它因素。這些一般以相同劑量并且用如上文所述的施用途徑，或以本文所述的劑量的約1至99％，或以任何劑量并且通過憑經(jīng)驗(yàn)/臨床確定適當(dāng)?shù)娜魏瓮緩绞褂?。關(guān)于疾病的預(yù)防或治療，本發(fā)明抗體的適當(dāng)劑量(當(dāng)單獨(dú)或與一種或多種其它另外的治療劑組合使用時(shí))將取決于欲治療的疾病的類型、抗體類型、疾病的嚴(yán)重程度和過程、抗體是針對預(yù)防性或治療性目的施用、前一療法、患者的臨床病史和對抗體的響應(yīng)和主治醫(yī)師的判斷。所述抗體合適地同時(shí)或經(jīng)過一系列治療施用于患者。視疾病的類型和嚴(yán)重程度而定，約1μg/kg至15mg/kg(例如0.1mg/kg-10mg/kg)的抗體可為施用于患者的初始候選劑量，無論例如通過一次或多次獨(dú)立施用、或通過連續(xù)輸注均如此。一種典型的每日劑量可能介于約1μg/kg至100mg/kg或更高范圍內(nèi)，視上文所提到的因素而定。關(guān)于經(jīng)過數(shù)天或更久重復(fù)施用，視疾患而定，治療一般將持續(xù)直至出現(xiàn)疾病癥狀的所需抑制。所述抗體的一種示例性劑量將在約0.05mg/kg至約10mg/kg范圍內(nèi)。因此，約0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg或10mg/kg中的一種或多種劑量(或其任何組合)可施用于患者。所述劑量可間歇地施用，例如每周或每隔三周(例如，使得患者接受約二個(gè)至約二十個(gè)、或例如約六個(gè)劑量的所述抗體)?？墒┯贸跏驾^高上樣劑量、隨后一個(gè)或多個(gè)較低劑量。然而，其它劑量方案也可適用。這種療法的進(jìn)展容易通過常規(guī)技術(shù)和測定監(jiān)測。應(yīng)了解，任何上述制劑或治療方法均可使用本發(fā)明的免疫綴合物替代抗bace1抗體或連同抗bace1抗體進(jìn)行。h.制造物件在本發(fā)明的另一方面，提供含有適用于上述病癥的治療、預(yù)防和/或診斷的材料的制造物件。所述制造物件包含容器和在所述容器上或與所述容器締合的標(biāo)簽或包裝插頁。合適容器包括例如瓶、小瓶、注射器、iv溶液袋等。所述容器可由多種材料，如玻璃或塑料形成。所述容器容納單獨(dú)或與有效用于治療、預(yù)防和/或診斷所述疾患的另一組合物組合的組合物并且可具有無菌存取口(例如，所述容器可為靜脈內(nèi)溶液袋或具有可由皮下注射針刺穿的塞子的小瓶)。所述組合物中的至少一種活性劑為本發(fā)明抗體。所述標(biāo)簽或包裝插頁指示所述組合物用于治療所選擇的疾患。此外，所述制造物件可包括(a)其中含有組合物的第一容器，其中所述組合物包含本發(fā)明抗體；和(b)其中含有組合物的第二容器，其中所述組合物包含另一細(xì)胞毒性或其它方面治療劑。在本發(fā)明的這一實(shí)施方案中的制造物件可進(jìn)一步包括包裝插頁，其指示所述組合物可用于治療特定疾患?；蛘呋蛄硗?，所述制造物件可進(jìn)一步包括第二(或第三)容器，所述容器包含藥學(xué)上可接受的緩沖液，如抑菌性注射用水(bwfi)、磷酸鹽緩沖鹽水、林格氏溶液和右旋糖溶液。其可進(jìn)一步包括從商業(yè)和用戶觀點(diǎn)來看可需要的其它材料，包括其它緩沖液、稀釋劑、過濾器、針和注射器。應(yīng)了解，任何上述制造物件均可包括替代抗bace1抗體或連同抗bace1抗體的本發(fā)明的免疫綴合物。iii.實(shí)施例以下為本發(fā)明的方法和組合物的實(shí)施例。應(yīng)了解已知上文所提供的一般描述，可實(shí)踐多種其它實(shí)施方案。實(shí)施例1：抗bace1抗體的產(chǎn)生使用基于酵母的人抗體展示文庫產(chǎn)生特異性結(jié)合至bace1的完全人抗體，所述針對人bace1胞外域(bace1-ecd)，即seqidno:179的氨基酸1-457進(jìn)行選擇。如先前所述增殖各自具有約109的多樣性的八個(gè)原生人合成酵母文庫(參見例如：xu等,2013,proteineng.des.sel.,26:663-70；wo2009036379；wo2010105256；wo2012009568)。關(guān)于前兩輪選擇，如所述(參見例如siegel等,2004,j.immunol.methods,286:141-53)進(jìn)行利用miltenyimac系統(tǒng)的磁珠分選技術(shù)。簡而言之，將酵母細(xì)胞(約1010個(gè)細(xì)胞/文庫)在室溫下在facs洗滌緩沖液(磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)/0.1％牛血清白蛋白(bsa))中用200nm生物素化的bace1-ecd孵育15min。在用50ml冰冷洗滌緩沖液洗滌一次之后，將細(xì)胞沉淀重懸于40ml洗滌緩沖液中，并且將鏈霉親和素微珠(500μl)添加至酵母中并且在4℃下孵育15min。接著，將酵母沉淀，重懸于5ml洗滌緩沖液中，并且上樣至miltenyils柱上。在上樣5ml之后，將所述柱用3mlfacs洗滌緩沖液洗滌3次。接著將所述柱從磁場中取出，并且將酵母用5ml生長培養(yǎng)基洗脫并且接著生長過夜。使用流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行以下數(shù)輪分選。將大約1×108個(gè)酵母沉淀，用洗滌緩沖液洗滌三次，并且用降低濃度的生物素化的bace1-ecd(100至1nm)在室溫下在平衡條件下孵育。將酵母接著洗滌兩次并且用lc-fitc(1:100稀釋)和sa-633(1:500稀釋)或ea-pe(1:50稀釋)第二試劑在4℃下染色持續(xù)15min。在用冰冷洗滌緩沖液洗滌兩次之后，將細(xì)胞沉淀重懸于0.4ml洗滌緩沖液中并且轉(zhuǎn)移至濾器-蓋帽分選管中。使用facsaria分選儀(bdbiosciences)進(jìn)行分選并且確定分選門以針對粘合劑進(jìn)行選擇。在最后一輪分選之后，將酵母涂覆并且揀選個(gè)別集落進(jìn)行表征。通過進(jìn)行輕鏈和重鏈多樣化(各自描述于下文)來進(jìn)行選擇抗體的優(yōu)化。輕鏈多樣化：萃取重鏈質(zhì)粒并且以大約1×106的多樣性轉(zhuǎn)化至重鏈文庫中。如上文所述使用生物素化的bace1-ecd滴定用一輪macs分選和兩輪facs分選進(jìn)行選擇，因此針對較高親和力進(jìn)行選擇。重鏈多樣化：cdrh3與具有1×108的多樣性的cdrh1和cdrh2變體重新組合成預(yù)制文庫并且如上文所述進(jìn)行選擇。通過使抗原抗體酵母復(fù)合物與親本fab或未生物素化的抗原一起孵育不同時(shí)間量來施加親和力壓力以針對最高親和力抗體進(jìn)行選擇。另外的多樣化循環(huán)利用重鏈和輕鏈的基于易錯(cuò)pcr的誘變。類似于先前循環(huán)針對所有三輪使用facs分選進(jìn)行選擇并且針對fab壓力的時(shí)間增加。從用于測序和進(jìn)一步表征的選擇過程選擇七十八種抗體。針對所述七十八種抗體的重鏈和輕鏈hvr分別在圖1和2中示出。重鏈和輕鏈可變區(qū)序列分別在圖3和4中示出。確定所述抗體在兩個(gè)獨(dú)立表位倉中。針對各抗體的表位倉(倉“2”或倉“3”)在圖1至4中示出。實(shí)施例2：抗bace1抗體的表征將在實(shí)施例1中選擇的抗bace1抗體使用下文所述的測定進(jìn)行進(jìn)一步表征。a.使用系統(tǒng)的結(jié)合動(dòng)力學(xué)使用如下系統(tǒng)(fortebio)確定在實(shí)施例1中針對人和鼠bace1ecd選擇的所述78種抗bace1抗體的結(jié)合親和力。將抗bace1抗體上樣至抗人捕獲(ahc)傳感器(尖端)上，隨后是測定緩沖液中的60秒基線。接著將尖端暴露于200nm人bace1ecd(在cho細(xì)胞中產(chǎn)生或購自r&dsystems)或鼠bace1ecd(在cho細(xì)胞中產(chǎn)生；seqidno:231)。將尖端轉(zhuǎn)移至測定緩沖液中持續(xù)5分鐘、30分鐘或120分鐘(視解離速率而定)用于解離速率測量。測定緩沖液為pbs+0.1％bsa，ph7.5；或pbs+0.1％bsa，ph5.0。使用1:1結(jié)合模型分析動(dòng)力學(xué)。此實(shí)驗(yàn)的結(jié)果在圖5中示出。在kd之前具有“<”標(biāo)號的測量值達(dá)到用于此測定運(yùn)行的可測量解離速率的下限。b.使用表面等離子體共振(biacoretm)的結(jié)合動(dòng)力學(xué)使用biacoretm-t100儀器通過表面等離子體共振(srp)測量某些抗bace1igg的結(jié)合親和力?？筨ace1人igg由涂覆于cm5生物傳感器芯片上的小鼠抗人fc抗體(gehealthcare,目錄號br-1008-39)捕獲以實(shí)現(xiàn)大約150個(gè)響應(yīng)單元(ru)。關(guān)于動(dòng)力學(xué)測量，將人bace1(r&dsystems)于hbs-p緩沖液(0.01mhepesph7.4、0.15mnacl、0.05％v/v表面活性劑p20,gehealthcare)中的兩倍連續(xù)稀釋液(125nm至0nm)在25℃下以30μl/min的流動(dòng)速率注射。使用簡單一對一朗格繆爾結(jié)合模型(langmuirbindingmodel)(biacore評估軟件3.2版)計(jì)算締合速率(k締合)和解離速率(k解離)。平衡解離常數(shù)(kd)計(jì)算為比率k解離/k締合。所述實(shí)驗(yàn)的結(jié)果在圖5中示出。c.表位框并使用系統(tǒng)進(jìn)行78種抗體的表位框并。簡而言之，將第一抗體上樣至多個(gè)ahc尖端上，隨后是測定緩沖液(ph7.5)中的60秒基線。接著將尖端暴露于200nm人bace1持續(xù)180秒以允許抗原結(jié)合。將尖端轉(zhuǎn)移至含有于測定緩沖液中的50μg/ml第二抗體的孔中持續(xù)90秒。如果所述第二抗體顯示清楚結(jié)合，那么其被視為非競爭物(即，在不同于所述第一抗體的表位倉中)。如果所述第二抗體不顯示清楚結(jié)合，那么其被視為競爭物(即，在與所述第一抗體相同的表位倉中)。通過比較在所述第一抗體存在下結(jié)合至bace1的第二抗體與阻斷自身的所述第一抗體來進(jìn)行結(jié)合確定。為了選擇第一抗體，進(jìn)行類似于上述分析的分析，并且選擇顯示互相排斥結(jié)合的抗體。針對各抗體的表位倉在圖1至4中示出。所述78種抗體屬于兩個(gè)表位倉。d.體外抑制測定另外，使用htrf測定體外評估抗體調(diào)節(jié)某些bace底物上的bace1蛋白水解活性的能力。在第一測定中，將某些抗bace1抗體在反應(yīng)緩沖液(50mm乙酸鈉ph4.4，0.1％chaps)中稀釋至大約0.6μm。將bace1ecd在反應(yīng)緩沖液中稀釋至0.3μm。將3μlbace1和3μl抗bace1抗體合并于384孔板的孔中并且孵育30分鐘。添加3μlfret短底物mca-sevnldaefrk(dnp)rr-nh2(mca：(7-甲氧基香豆素-4-基)乙?；?，dnp：2,4-二硝基苯基；r&dsystems)(seqidno:184)并且通過脈沖旋轉(zhuǎn)進(jìn)行混合。每10分鐘監(jiān)測裂解的底物的熒光性持續(xù)1小時(shí)(激發(fā)320nm，發(fā)射405nm)。一式四份測試各抗bace1抗體。bace1活性的調(diào)節(jié)被計(jì)算為((游離酶活性)–(igg:酶活性))/(游離酶活性)。正值表示抑制并且負(fù)值表示活化。此實(shí)驗(yàn)的結(jié)果在圖6中示出。在這種短底物測定中，觀察到酶抑制(正百分率)和酶活化(負(fù)值)。在第二測定中，如下在htrf測定中測試某些抗bace1抗體。將2微升的375nmbi27(生物素-kteeisevnldaefrhdsgyevhhqkl(seqidno:183),americanpeptidecompany))與3μl用在bace反應(yīng)緩沖液(50mm乙酸鈉ph4.4和0.1％chaps)中的抗bace抗體預(yù)孵育的125nmbace1合并于384孔板(proxiplatetm,perkin-elmer)中，所述bi27是一種具有增加對bace1裂解的敏感性的取代的淀粉狀蛋白前體蛋白bace1裂解位點(diǎn)肽。將所述蛋白水解反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下孵育75分鐘并且通過添加5μl在檢測緩沖液(200mmtrisph8.0、20mmedta、0.1％bsa和0.8mkf)中含有2nm鏈霉親和素-d2和150nm6e10抗淀粉狀蛋白β抗體(covance,emoryville,ca)的htrf檢測混合物來猝滅。將最終反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下孵育60分鐘并且使用envisionmultilabelplatereadertm(perkin-elmer)在320nm的激發(fā)波長及615和665nm的發(fā)射波長下測量tr-fret信號。缺乏bace1酶的反應(yīng)和缺乏抗bace1抗體的反應(yīng)用作對照組。另外，也與上述htrf反應(yīng)相同，進(jìn)行使用短fret肽(rh-evnldaefk-猝滅劑(seqidno:185),invitrogen)的反應(yīng)。bace1的合成肽抑制劑om99-2(目錄號496000)用作對照。來自對照反應(yīng)的所得熒光產(chǎn)物如上文、但在545nm的激發(fā)波長和585nm的發(fā)射波長下測量。使用graphpadprism5tm(lajolla,ca)分析所獲得的數(shù)據(jù)。所述實(shí)驗(yàn)的結(jié)果在圖7中示出。“降低的”數(shù)據(jù)模式指示抑制，而“增加的”數(shù)據(jù)模式指示活化。不意圖受任何特定理論束縛，由變構(gòu)抑制劑調(diào)節(jié)酶活性可在一些情況下導(dǎo)致活化或活性的抑制，視底物而定。例如，由變構(gòu)抑制劑引起的構(gòu)象改變可引起一種底物的較佳結(jié)合并且可干擾另一種底物的結(jié)合，導(dǎo)致不同的或甚至相反的活性調(diào)節(jié)。e.原代培養(yǎng)物中的體內(nèi)活性測定為了確定所觀察到的抗bace1抗體對app加工的體外抑制作用是否也存在于細(xì)胞環(huán)境中，進(jìn)行體內(nèi)研究。如下評估所述抗體抑制表達(dá)內(nèi)源水平的野生型人淀粉狀蛋白前體蛋白的小鼠皮層神經(jīng)元的原代培養(yǎng)物中的aβx-40產(chǎn)生的能力。簡而言之，由e16.5cd1小鼠制備分離皮層神經(jīng)元培養(yǎng)物。將神經(jīng)元以2.5×104個(gè)細(xì)胞/孔的密度接種于96孔板中并且在neurobasal培養(yǎng)基(lifetechnologies)中體外生長五天。將以8點(diǎn)稀釋系列制備的50μl含抗bace抗體或?qū)φ読gg1的新鮮培養(yǎng)基用神經(jīng)元在37℃下孵育24小時(shí)。收集細(xì)胞上清液并且使用夾心elisa測定小鼠aβx-40的存在。簡而言之，將對aβx-40的c末端具有特異性的兔多克隆抗體(millipore,bedford,ma)涂覆于板上，并且生物素化的抗小鼠aβ單克隆抗體m3.2(covance,dedham,ma)用于檢測。所述測定具有在血漿中1.96pg/ml的定量值下限并且在腦中39.1pg/g的定量值下限。將aβx-40值針對細(xì)胞活力歸一化，如使用celltiter-glo發(fā)光細(xì)胞活力測定(celltiter-gloluminescentcellviabilityassay,promega)所測定。使用四參數(shù)非線性回歸曲線-擬合程序(prism,graphpad)對數(shù)據(jù)作圖。此實(shí)驗(yàn)的結(jié)果在圖8中示出。抑制百分比是指由各抗體可見的最大抑制(呈占對照的％)；如下測定抑制百分比：(基線aβx-40–最小aβx-40)/基線aβx-40*100(基線aβx-40是在任何治療均不存在的情況下)。用抗體6266和yw412.8.31進(jìn)行相似實(shí)驗(yàn)。此實(shí)驗(yàn)的結(jié)果在圖9中示出。與抗體yw412.8.31展現(xiàn)的2.9nm的ic50和62％的最大抑制相比，抗體6266具有1.7nm的ic50和79％的最大抑制(參見pct公布號wo2012/064836a1)。f.小鼠中的體內(nèi)活性測定將抗bace1抗體調(diào)節(jié)淀粉狀蛋白加工的能力也在野生型小鼠中進(jìn)行評估。將單一劑量的對照igg抗體或抗bace1抗體(100mg/kg)通過腹膜內(nèi)(ip)注射全身性遞送至8周齡野生型c57bl/6j小鼠中(每組n＝6)。24小時(shí)之后，在pbs灌注之后收集腦樣品，并且將來自一個(gè)半腦的前腦在5mguhcl、50mmtrisph8.0中均質(zhì)化，并且進(jìn)一步在酪蛋白阻斷緩沖液(于pbs中的0.25％酪蛋白/0.05％疊氮化鈉、20μg/ml抑酶肽/5mmedta,ph8.0/10μg/ml亮肽素)中稀釋用于aβx-40分析。將腦中總小鼠aβx-40的濃度使用夾心elisa測定。簡而言之，將對aβ1-40的c末端具有特異性的兔多克隆抗體(millipore,bedford,ma)涂覆于板上，并且生物素化的抗小鼠aβ單克隆抗體m3.2(covance,dedham,ma)用于檢測。所述測定具有在血漿中1.96pg/ml的定量值下限并且在腦中39.1pg/g的定量值下限。所述實(shí)驗(yàn)的結(jié)果在圖10中示出?？贵w5884的施用顯示小鼠腦中aβx-40水平的最大減少?？贵w6226源于抗體5884，并且重鏈中僅兩個(gè)位置處變化(在hvr-h1中)。g.食蟹猴中的藥物動(dòng)力學(xué)將抗體6266和抗體6310的pk曲線與抗體yw412.8.31的pk曲線相比較(參見pct公布號wo2012/064836a1)。施用呈10mg/kg的單一靜脈內(nèi)(iv)劑量的抗體。將各抗體施用給四只猴。將血清中的抗體濃度在以下時(shí)間點(diǎn)測量：給藥前7天、給藥后15分鐘和8小時(shí)及給藥后1、3、7、10、14、17、21、28、35和42天。將食蟹猴血清中給藥抗體的濃度用elisa使用綿羊抗人igg猴吸附的抗體涂層，隨后添加在1:100的稀釋度下開始的血清樣品來測量，并且通過添加綴合至吸附用于檢測的辣根過氧化物酶猴的山羊抗人igg抗體來結(jié)束。所述測定具有0.78-50mg/ml的標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍和0.08mg/ml的檢測極限。低于這一檢測極限的結(jié)果被報(bào)告為低于可報(bào)告性(ltr)。該實(shí)驗(yàn)的結(jié)果在圖11中示出。與yw412.8.31相比，在抗體6266的食蟹猴藥物動(dòng)力學(xué)中未觀察到顯著差異。將抗體6310以yw412.8.31的大約兩倍快被清除。實(shí)施例3：6266抗體的親和力成熟使抗體6266進(jìn)行如下親和力成熟。nnk步移文庫設(shè)計(jì)和噬菌體淘選關(guān)于文庫隨機(jī)化，cdr的各位置通過寡核苷酸定點(diǎn)誘變以“nnk”密碼子隨機(jī)化，其中n為四種天然核苷酸中的任一者，并且k為50％t(胸腺嘧啶)和50％g(鳥嘌呤)。所述nnk密碼子可編碼20種天然氨基酸中的任一者。獨(dú)立地制備輕鏈和重鏈的文庫，并且將各鏈的3個(gè)cdr中的每一者同時(shí)隨機(jī)化。這產(chǎn)生各鏈中具有0至3種隨機(jī)氨基酸變化的克隆，其中高達(dá)各cdr中一種突變。通過標(biāo)準(zhǔn)方法在噬菌體fab片段展示載體中制備文庫。通過在連續(xù)數(shù)輪選擇中孵育所述噬菌體展示文庫與5、0.5和0.1nm生物素化的bace1來選擇結(jié)合克隆，并且接著在室溫或37℃下與100nm非生物素化的bace1競爭以減少較低親和力克隆與bace1的結(jié)合。將結(jié)合的克隆捕獲于涂覆有中性抗生物素蛋白的elisa板上、洗滌并且在室溫下在100mmhcl中洗脫20分鐘。將洗脫的噬菌體用1/10體積的1mtrisph8.0中和并且用于感染大腸桿菌以擴(kuò)增用于下一輪選擇。深度測序和數(shù)據(jù)分析對于深度測序，從所選擇的輪分離噬菌粒dna。將來自各樣品的vh和vl區(qū)段通過18個(gè)循環(huán)的pcr擴(kuò)增使用phusiondna聚合酶(newenglandbiolabs)擴(kuò)增。將擴(kuò)增子在2％瓊脂糖凝膠上純化。將擴(kuò)增子用標(biāo)準(zhǔn)illumina文庫制備方法，使用truseqdnasampleprep(illumina)制備。使銜接子連接的文庫經(jīng)受單一pcr循環(huán)并且在illuminamiseq上以雙端200bp或300bp(視需要)測序以覆蓋擴(kuò)增子的完整長度。測序數(shù)據(jù)使用統(tǒng)計(jì)編程語言r和shortread程序包分析。對所識別的cdr序列進(jìn)行質(zhì)量控制，其中檢查各cdr序列的正確長度并且使其僅攜帶多達(dá)一種nnk突變并且不攜帶非nnk突變。計(jì)算每個(gè)隨機(jī)化位置的所有突變的頻率會(huì)產(chǎn)生位置權(quán)重矩陣。通過使在分選樣品中的給定位置處的給定突變的頻率除以未分選樣品中的同樣突變的頻率來計(jì)算針對所有單一突變的富集比率，如由fowler和同事先前所述。雙重突變的富集比率通過計(jì)算在兩個(gè)給定位置處攜帶nnk突變的所有克隆的富集比率(忽略第三nnk突變)來獲得。為了濾除取樣效應(yīng)，從分析中去除在分選或未分選樣品中具有小于10的序列計(jì)數(shù)的突變對。通過在乘法模型中組合來自單一和雙重突變的富集比率來計(jì)算上位性：富集ab＝富集ax富集b。所用上位性因此定義為：上位性＝富集ab-富集ax富集b。選擇來自單一突變分析和來自雙重突變分析的最高富集突變用于合成。圖12和13示出親和力成熟抗體6266變體1至15的重鏈和輕鏈可變區(qū)序列。使用表面等離子體共振的親和力測定使用用biacoretmt200儀器進(jìn)行的表面等離子體共振(srp)測量測定通過單一循環(huán)動(dòng)力學(xué)實(shí)現(xiàn)的抗bace1fab抗體的結(jié)合親和力。簡而言之，將s系列傳感器芯片cm5用edc和nhs試劑根據(jù)供應(yīng)商的說明書活化，并且偶合抗his抗體以實(shí)現(xiàn)大約1000個(gè)響應(yīng)單位(ru)，接著隨后用1m乙醇胺阻斷未反應(yīng)基團(tuán)。關(guān)于動(dòng)力學(xué)測量，首先以10μl/min流動(dòng)速率注射his標(biāo)記的bace1蛋白以在3種不同流式細(xì)胞(fc)處捕獲大約100ru，fc1(參考物)除外，并且接著在同一循環(huán)中相繼注射(流動(dòng)速率：30μl/min)hbs-p緩沖液(0.01mhepesph7.4、0.15mnacl、0.005％表面活性劑p20)中fab從低(0.08nm)至高(50nm)的5倍連續(xù)稀釋液，其中注射之間無再生。記錄傳感圖并且使其經(jīng)受參考物和緩沖液扣除，隨后通過biacoretmt200評價(jià)軟件(biacoretmt200evaluationsoftware,2.0版)進(jìn)行評價(jià)。使用簡單一對一朗格繆爾結(jié)合模型(langmuirbindingmodel)計(jì)算締合速率(k締合)和解離速率(k解離)。平衡解離常數(shù)(kd)被計(jì)算為比率k解離/k締合。通過差示掃描熒光(dsf)進(jìn)行的熱熔融溫度(tm)測定dsf監(jiān)測在熒光染料存在下蛋白的熱去折疊并且通常通過使用實(shí)時(shí)pcr儀器(例如bio-radcfx)進(jìn)行。將sypro橙色染料(invitrogen,目錄號s6650)1:20稀釋于pbs中。將1μl稀釋的染料添加至孔中的24μlfab蛋白(約100ug/ml)中。當(dāng)所述溫度在實(shí)時(shí)pcr儀器(bio-radcfx)中從20℃增加至100℃時(shí)，對熒光強(qiáng)度作圖并且使用例如boltzmann等式計(jì)算過渡曲線的拐點(diǎn)(tm)。參見natureprotocols,2007,2:2212-2221。圖14示出針對親和力成熟抗體6266變體1至15的締合速率、解離速率、解離常數(shù)和熔融溫度。所有變體均示出與抗體6266相比改進(jìn)的親和力(kd)。雖然前述發(fā)明已經(jīng)出于理解清楚的目的經(jīng)由說明和實(shí)施例較詳細(xì)地描述，但所述描述和實(shí)施例不應(yīng)被視為限制本發(fā)明的范圍。本文所引用的所有專利和科學(xué)文獻(xiàn)的公開內(nèi)容明確地以引用的方式整體并入。序列表序列表<110>基因泰克公司（genentech,inc.）阿迪馬布有限責(zé)任公司（adimabllc）劉懿津（liu,yichin）j·阿特瓦爾（atwal,jasvinder）c·p·c·趙（puichichiu,cecilia）r·j·沃茨（watts,ryanj.）吳雁（wu,yan）e·克勞蘭（krauland,eric）m·費(fèi)德豪斯（feldhaus,michael）<120>抗bace1的抗體和其用于神經(jīng)疾病免疫療法的用途<130>01146-0040-00pct<150>us62/081,966<151>2014-11-19<160>232<170>patentin3.5版本<210>1<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr1<400>1phethrphesersertyralametser15<210>2<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr1<400>2phethrpheglysertyralametser15<210>3<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr1<400>3phethrpheserthrtyralametgly15<210>4<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr1<400>4phethrpheserserargalametgly15<210>5<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr1<400>5phethrpheglysertyralametthr15<210>6<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr1<400>6phethrpheserlystyralametser15<210>7<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr1<400>7glythrphesersertyralaileser15<210>8<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr1<400>8glythrpheserglytyrglyileser15<210>9<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr1<400>9glythrpheargglytyralaileser15<210>10<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr1<400>10glythrphetrplystyralaileser15<210>11<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr1<400>11glythrpheserglytyralaileser15<210>12<211>11<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr1<400>12glyserilesersersersertyrtyrtrpgly1510<210>13<211>11<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr1<400>13glyserilesertrpsersertyrtyrtrpser1510<210>14<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr1<400>14glythrleuserglytyralaileser15<210>15<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr1<400>15glythrleuserglytyrglyvalser15<210>16<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr1<400>16glythrileserglytyrglyileser15<210>17<211>11<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr1<400>17glyproilesersersersertyrtyrtrpgly1510<210>18<211>11<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr1<400>18glyserileserserserserhistyrtrpgly1510<210>19<211>11<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr1<400>19glyserileserargglysertyrtyrtrpgly1510<210>20<211>11<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr1<400>20glyserthrsersersersertyrtyrtrpgly1510<210>21<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr1<400>21tyrthrphethrglytyrtyrmethis15<210>22<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr2<400>22alaileserglyserglyglyserthrtyrtyralaaspservallys151015gly<210>23<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr2<400>23alathrserglyserglyglyserthrtyrtyralaaspservallys151015gly<210>24<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr2<400>24alathrserglyserglyglyseriletyrtyralaaspservallys151015gly<210>25<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr2<400>25alaileserglyserglyileserthrprotyralaaspservallys151015gly<210>26<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr2<400>26serileileproilepheglythralaasntyralaglnlysphegln151015gly<210>27<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr2<400>27asnileileproilepheglythralaasntyralaglnlysphegln151015gly<210>28<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr2<400>28glyileileproileglyglyglyalaasntyralaglnlysphegln151015gly<210>29<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr2<400>29asnileileproglypheglythralaasntyralaglnlysphegln151015gly<210>30<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr2<400>30asnileileproglypheglythralaasntyralaglnlysphearg151015gly<210>31<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr2<400>31asnileileproilepheglyproalaasntyralaglnlysphegln151015gly<210>32<211>16<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr2<400>32seriletyrtyrserglyserthrtyrtyrasnproserleulysser151015<210>33<211>16<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr2<400>33seriletyrargserglyserthrtyrtyrasnproserleulysser151015<210>34<211>16<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr2<400>34seriletyrlysserglyargthrtyrtyrasnproserleulysser151015<210>35<211>16<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr2<400>35seriletyrargserglyserthrtrptyrasnproserleulysser151015<210>36<211>16<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr2<400>36metiletyrtyrserglyserthrtrptyrasnproserleulysser151015<210>37<211>16<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr2<400>37seriletyrargserglyargthrtyrtyrasnproserleulysser151015<210>38<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr2<400>38asnileileproglypheglythralaasntyralaglnlyssergln151015gly<210>39<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr2<400>39asnileileproglyleuserthralaasntyralaglnlysphegln151015gly<210>40<211>16<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr2<400>40seriletyrargserglyargthrtyrtyrasnproserleulysgly151015<210>41<211>16<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr2<400>41metiletyrtyrserglyserthrtrptyra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glyphetyrvalvalpheaspargala370375380arglysargileglyphealavalseralacyshisvalhisaspglu385390395400pheargthralaalavalgluglyprophevalthrleuaspmetglu405410415aspcysglytyrasnileproglnthraspgluserthrleumetthr420425430ilealatyrvalmetalaalailecysalaleuphemetleuproleu435440445cysleumetvalcysglntrpcyscysleuargcysleuargglngln450455460hisaspaspphealaaspaspileserleuleulys465470475<210>181<211>457<212>prt<213>智人<220><221>尚未歸類的特征<223>人bace1，同種型c<400>181metalaglnalaleuprotrpleuleuleutrpmetglyalaglyval151015leuproalahisglythrglnhisglyileargleuproleuargser202530glyleuglyglyalaproleuglyleuargleuproarggluthrasp354045glugluproglugluproglyargargglyserphevalglumetval505560aspasnleuargglylysserglyglnglytyrtyrvalglumetthr65707580valglyserproproglnthrleuasnileleuvalaspthrglyser859095serasnphealavalglyalaalaprohispropheleuhisargtyr100105110tyrglnargglnleuserserthrtyrargaspleuarglysglyval115120125tyrvalprotyrthrglnglylystrpgluglygluleuglythrasp130135140leuproaspaspserleugluprophepheaspserleuvallysgln145150155160thrhisvalproasnleupheserleuglnleucysglyalaglyphe165170175proleuasnglnsergluvalleualaservalglyglysermetile180185190ileglyglyileasphisserleutyrthrglyserleutrptyrthr195200205proileargargglutrptyrtyrgluvalileilevalargvalglu210215220ileasnglyglnaspleulysmetaspcyslysglutyrasntyrasp225230235240lysserilevalaspserglythrthrasnleuargleuprolyslys245250255valpheglualaalavallysserilelysalaalaserserthrglu260265270lyspheproaspglyphetrpleuglygluglnleuvalcystrpgln275280285alaglythrthrprotrpasnilepheprovalileserleutyrleu290295300metglygluvalthrasnglnserpheargilethrileleuprogln305310315320glntyrleuargprovalgluaspvalalathrserglnaspaspcys325330335tyrlysphealaileserglnserserthrglythrvalmetglyala340345350valilemetgluglyphetyrvalvalpheaspargalaarglysarg355360365ileglyphealavalseralacyshisvalhisaspglupheargthr370375380alaalavalgluglyprophevalthrleuaspmetgluaspcysgly385390395400tyrasnileproglnthraspgluserthrleumetthrilealatyr405410415valmetalaalailecysalaleuphemetleuproleucysleumet420425430valcysglntrpcyscysleuargcysleuargglnglnhisaspasp435440445phealaaspaspileserleuleulys450455<210>182<211>432<212>prt<213>智人<220><221>尚未歸類的特征<223>人bace1，同種型d<400>182metalaglnalaleuprotrpleuleuleutrpmetglyalaglyval151015leuproalahisglythrglnhisglyileargleuproleuargser202530glyleuglyglyalaproleuglyleuargleuproarggluthrasp354045glugluproglugluproglyargargglyserphevalglumetval505560aspasnleuargglylysserglyglnglytyrtyrvalglumetthr65707580valglyserproproglnthrleuasnileleuvalaspthrglyser859095serasnphealavalglyalaalaprohispropheleuhisargtyr100105110tyrglnargglnleuserserthrtyrargaspleuarglysglyval115120125tyrvalprotyrthrglnglylystrpgluglygluleuglythrasp130135140leuleucysglyalaglypheproleuasnglnsergluvalleuala145150155160servalglyglysermetileileglyglyileasphisserleutyr165170175thrglyserleutrptyrthrproileargargglutrptyrtyrglu180185190valileilevalargvalgluileasnglyglnaspleulysmetasp195200205cyslysglutyrasntyrasplysserilevalaspserglythrthr210215220asnleuargleuprolyslysvalpheglualaalavallysserile225230235240lysalaalaserserthrglulyspheproaspglyphetrpleugly245250255gluglnleuvalcystrpglnalaglythrthrprotrpasnilephe260265270provalileserleutyrleumetglygluvalthrasnglnserphe275280285argilethrileleuproglnglntyrleuargprovalgluaspval290295300alathrserglnaspaspcystyrlysphealaileserglnserser305310315320thrglythrvalmetglyalavalilemetgluglyphetyrvalval325330335pheaspargalaarglysargileglyphealavalseralacyshis340345350valhisaspglupheargthralaalavalgluglyprophevalthr355360365leuaspmetgluaspcysglytyrasnileproglnthraspgluser370375380thrleumetthrilealatyrvalmetalaalailecysalaleuphe385390395400metleuproleucysleumetvalcysglntrpcyscysleuargcys405410415leuargglnglnhisaspaspphealaaspaspileserleuleulys420425430<210>183<211>27<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：bi27肽<220><221>mod_res<222>(1)..(1)<223>5'末端生物素<400>183lysthrglugluilesergluvalasnleuaspalagluphearghis151015aspserglytyrgluvalhishisglnlysleu2025<210>184<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：fret短底物(r&dsystems)<220><221>mod_res<222>(1)..(1)<223>5'末端mca((7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基)<220><221>mod_res<222>(11)..(11)<223>dnp：2,4-二硝基苯基<220><221>mod_res<222>(13)..(13)<223>3'末端nh2<400>184sergluvalasnleuaspalagluphearglysargarg1510<210>185<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：fret短底物(invitrogen)<220><221>mod_res<222>(1)..(1)<223>5'末端rh<220><221>mod_res<222>(9)..(9)<223>3'末端猝滅劑<400>185gluvalasnleuaspalagluphelys15<210>186<211>18<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：淀粉樣蛋白前體蛋白β分泌酶活性位點(diǎn)肽<220><221>mod_res<222>(1)..(1)<223>5'末端fam<220><221>mod_res<222>(18)..(18)<223>3'末端conh2<400>186lysthrglugluilesergluvalasnleuaspalaglupheargtrp151015lyslys<210>187<211>108<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：圖12a輕鏈可變區(qū)：6266.1<400>187gluilevalmetthrglnserproalathrleuservalserprogly151015gluargalathrleusercysargalaserglnservalserserasn202530leualatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleuile354045tyrglyalaserthrargalathrglyileproalaargphesergly505560serglyserglythrgluphethrleuthrileserserleuglnser65707580gluaspphealavaltyrtyrcysglnglnleuileleutrppropro859095argthrpheglyglyglythrlysvalgluilelys100105<210>188<211>108<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：圖12a輕鏈可變區(qū)：6266.2<400>188gluilevalmetthrglnserproalathrleuservalserprogly151015gluargalathrleusercysargalaserglnservalserserasn202530leualatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleuile354045tyrglyalaserlysargalathrglyileproalaargphesergly505560serglyserglythrgluphethrleuthrileserserleuglnser65707580gluaspalaalavaltyrtyrcysglnglnleuileleutrppropro859095argthrpheglyglyglythrlysvalgluilelys100105<210>189<211>108<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：圖12a輕鏈可變區(qū)：6266.3<400>189gluilevalmetthrglnserproalathrleuservalserprogly151015gluargalathrleusercysargalaserglnservalserserasn202530leualatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleuile354045tyrglyalaserthrargalatyrglyileproalaargphesergly505560serglyserglythrgluphethrleuthrileserserleuglnser65707580gluaspphealavaltyrtyrcysglnglnleuileleutrppropro859095argthrpheglyglyglythrlysvalgluilelys100105<210>190<211>108<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：圖12a輕鏈可變區(qū)：6266.4<400>190gluilevalmetthrglnserproalathrleuservalserprogly151015gluargalathrleusercysargalaserglnservalserserasn202530leualatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleuile354045tyrglyalaserlysargalathrglyileproalaargphesergly505560serglyserglythrgluphethrleuthrileserserleuglnser65707580gluaspphealavaltyrtyrcysglnglnleuileleutrppropro859095argthrpheglyglyglythrlysvalgluilelys100105<210>191<211>108<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：圖12a輕鏈可變區(qū)：6266.5<400>191gluilevalmetthrglnserproalathrleuservalserprogly151015gluargalathrleusercysargalaserglnservalserserasn202530leualatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleuile354045tyrglyalaserlysargalathrglyileproalaargphesergly505560serglyserglythrgluphethrleuthrileserserleuglnser65707580gluaspalaalavaltyrtyrcysglnglnleuileleutrppropro859095argthrpheglyglyglythrlysvalgluilelys100105<210>192<211>108<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：圖12a輕鏈可變區(qū)：6266.6<400>192gluilevalmetthrglnserproalathrleuservalserprogly151015gluargalathrleusercysargalaserglnservalserserasn202530leualatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleuile354045tyrglyalaserthrargalatyrglyileproalaargphesergly505560serglyserglythrgluphethrleuthrileserserleuglnser65707580gluaspalaalavaltyrtyrcysglnglnleuileleutrppropro859095argthrpheglyglyglythrlysvalgluilelys100105<210>193<211>108<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：圖12a輕鏈可變區(qū)：6266.7<400>193gluilevalmetthrglnserproalathrleuservalserprogly151015gluargalathrleusercysargalaserglnservalserserasn202530leualatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleuile354045tyrglyalaserthrargalatyrglyileproalaargphesergly505560serglyserglythrgluphethrleuthrileserserleuglnser65707580gluaspalaalavaltyrtyrcysglnglnleuileleutrppropro859095argthrpheglyglyglythrlysvalgluilelys100105<210>194<211>120<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：圖12b重鏈可變區(qū)：6266.1<400>194glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser151015servallysvalsercyslysalaserglyglythrleuserhistyr202530glyvalsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet354045glyasnileileproglyileglythralaasntyralaglnlysphe505560glnglyargvalthrilethralaaspgluserthrserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargserglyglythrlystyrglymetleuaspvaltrpglygln100105110glythrmetvalthrvalserser115120<210>195<211>120<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：圖12b重鏈可變區(qū)：6266.2<400>195glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser151015servallysvalsercyslysalaserglyglythrleuserhistyr202530glyvalsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet354045glyasnileileproglyileglythralaasntyralaglnlysphe505560glnglyargvalthrilethralaaspgluserthrserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargserglyglythrlystyrglymetleuaspvaltrpglygln100105110glythrmetvalthrvalserser115120<210>196<211>120<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：圖12b重鏈可變區(qū)：6266.3<400>196glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser151015servallysvalsercyslysalaserglyglythrleuserhistyr202530glyvalsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet354045glyasnileileproglyileglythralaasntyralaglnlysphe505560glnglyargvalthrilethralaaspgluserthrserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargserglyglythrlystyrglymetleuaspvaltrpglygln100105110glythrmetvalthrvalserser115120<210>197<211>120<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：圖12b重鏈可變區(qū)：6266.4<400>197glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser151015servallysvalsercyslysalaserglyglythrleuserhistyr202530glyvalsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet354045glyasnileileproglyileglythralaasntyralaglnlysphe505560glnglyargvalthrilethralaaspgluserthrserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargserglyglythrlystyrglymetleuaspvaltrpglygln100105110glythrmetvalthrvalserser115120<210>198<211>120<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：圖12b重鏈可變區(qū)：6266.5<400>198glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser151015servallysvalsercyslysalaserglyglythrleuserhistyr202530glyvalsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet354045glyasnileileproglyileglythralaasntyralaglnlysphe505560glnglyargvalthrilethralaaspgluserthrserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargserglyglythrglntyrglymetleuaspvaltrpglygln100105110glythrmetvalthrvalserser115120<210>199<211>120<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：圖12b重鏈可變區(qū)：6266.6<400>199glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser151015servallysvalsercyslysalaserglyglythrleuserhistyr202530glyvalsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet354045glyasnileileproglyileglythralaasntyralaglnlysphe505560glnglyargvalthrilethralaaspgluserthrserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargserglyglythrglntyrglymetleuaspvaltrpglygln100105110glythrmetvalthrvalserser115120<210>200<211>120<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：圖12b重鏈可變區(qū)：6266.7<400>200glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser151015servallysvalsercyslysalaserglyglythrleuserhistyr202530glyvalsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet354045glyasnileileproglyileglythralaasntyralaglnlysphe505560glnglyargvalthrilethralaaspgluserthrserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargserglyglythrlystyrglygluleuaspvaltrpglygln100105110glythrmetvalthrvalserser115120<210>201<211>108<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：圖13a輕鏈可變區(qū)：6266.8<400>201gluilevalmetthrglnserproalathrleuservalserprogly151015gluargalathrleusercysargalaserglnservalserserasn202530leualatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleuile354045tyrglyalaserthrargalatyrglyileproalaargphesergly505560serglyserglythrgluphethrleuthrileserserleuglnser65707580gluaspphealavaltyrtyrcysglnglnleuileleutrppropro859095argthrpheglyglyglythrlysvalgluilelys100105<210>202<211>108<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：圖13a輕鏈可變區(qū)：6266.9<400>202gluilevalmetthrglnserproalathrleuservalserprogly151015gluargalathrleusercysargalaserglnservalserserasn202530leualatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleuile354045tyrglyalaserlysargalathrglyileproalaargphesergly505560serglyserglythrgluphethrleuthrileserserleuglnser65707580gluaspphealavaltyrtyrcysglnglnleuileleutrppropro859095argthrpheglyglyglythrlysvalgluilelys100105<210>203<211>108<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：圖13a輕鏈可變區(qū)：6266.1<400>203gluilevalmetthrglnserproalathrleuservalserprogly151015gluargalathrleusercysargalaserglnservalserserasn202530leualatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleuile354045tyrglyalaserlysargalathrglyileproalaargphesergly505560serglyserglythrgluphethrleuthrileserserleuglnser65707580gluaspphealavaltyrtyrcysglnglnleuileleutrppropro859095argthrpheglyglyglythrlysvalgluilelys100105<210>204<211>108<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：圖13a輕鏈可變區(qū)：6266.11<400>204gluilevalmetthrglnserproalathrleuservalserprogly151015gluargalathrleusercysargalaserglnservalserserasn202530leualatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleuile354045tyrglyalaserthrargalatyrglyileproalaargphesergly505560serglyserglythrgluphethrleuthrileserserleuglnser65707580gluaspphealavaltyrtyrcysglnglnleuileleutrppropro859095argthrpheglyglyglythrlysvalgluilelys100105<210>205<211>108<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：圖13a輕鏈可變區(qū)：6266.12<400>205gluilevalmetthrglnserproalathrleuservalserprogly151015gluargalathrleusercysargalaserglnservalserserasn202530leualatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleuile354045tyrglyalaserthrargalathrglyileproalaargphesergly505560serglyserglythrgluphethrleuthrileserserleuglnser65707580gluaspphealavaltyrtyrcysglnglnleuileleutrppropro859095argthrpheglyglyglythrlysvalgluilelys100105<210>206<211>108<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：圖13a輕鏈可變區(qū)：6266.13<400>206gluilevalmetthrglnserproalathrleuservalserprogly151015gluargalathrleusercysargalaserglnservalserserasn202530leualatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleuile354045tyrglyalaserthrargalathrglyileproalaargphesergly505560serglyserglythrgluphethrleuthrileserserleuglnser65707580gluaspphealavaltyrtyrcysglnglnleuileleutrppropro859095argthrpheglyglyglythrlysvalgluilelys100105<210>207<211>108<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：圖13a輕鏈可變區(qū)：6266.14<400>207gluilevalmetthrglnserproalathrleuservalserprogly151015gluargalathrleusercysargalaserglnservalserserasn202530leualatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleuile354045tyrglyalaserthrargalathrglyileproalaargphesergly505560serglyserglythrgluphethrleuthrileserserleuglnser65707580gluaspphealavaltyrtyrcysglnglnleuileleutrppropro859095argthrpheglyglyglythrlysvalgluilelys100105<210>208<211>108<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：圖13a輕鏈可變區(qū)：6266.15<400>208gluilevalmetthrglnserproalathrleuservalserprogly151015gluargalathrleusercysargalaserglnservalserserasn202530leualatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleuile354045tyrglyalaserthrargalathrglyileproalaargphesergly505560serglyserglythrgluphethrleuthrileserserleuglnser65707580gluaspphealavaltyrtyrcysglnglnleuileleutrppropro859095argthrpheglyglyglythrlysvalgluilelys100105<210>209<211>120<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：圖13b重鏈可變區(qū)：6266.8<400>209glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser151015servallysvalsercyslysalaserglyglythrleulysglytyr202530glyvalsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet354045glyasnileileproglypheglythralaasntyralaglnlysphe505560glnglyargvalthrilethralaaspgluserthrserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargglyglyglythrlystyrglymetleuaspvaltrpglygln100105110glythrmetvalthrvalserser115120<210>210<211>120<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：圖13b重鏈可變區(qū)：6266.9<400>210glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser151015servallysvalsercyslysalaserglyglythrleulysglytyr202530glyvalsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet354045glyasnileileproglypheglythralaasntyralaglnlysphe505560glnglyargvalthrilethralaaspgluserthrserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargglyglyglythrlystyrglymetleuaspvaltrpglygln100105110glythrmetvalthrvalserser115120<210>211<211>120<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：圖13b重鏈可變區(qū)：6266.1<400>211glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser151015servallysvalsercyslysalaserglyglythrleuserglytyr202530glyvalsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet354045glyasnileileproglypheglythralaasntyralaglnlysphe505560glnglyargvalthrilethralaaspgluserthrserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargserglyglythrlystyrglymetleuaspvaltrpglygln100105110glythrmetvalthrvalserser115120<210>212<211>120<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：圖13b重鏈可變區(qū)：6266.11<400>212glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser151015servallysvalsercyslysalaserglyglythrleuserglytyr202530glyvalsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet354045glyasnileileproglypheglythralaasntyralaglnlysphe505560glnglyargvalthrilethralaaspgluserthrserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargserglyglythrlystyrglymetleuaspvaltrpglygln100105110glythrmetvalthrvalserser115120<210>213<211>120<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：圖13b重鏈可變區(qū)：6266.12<400>213glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser151015servallysvalsercyslysalaserglyglythrleuasnglytyr202530glyvalsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet354045glyasnileileproglypheglythralaasntyralaglnlysphe505560glnglyargvalthrilethralaaspgluserthrserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargserglyglythrlystyrglymetleuaspvaltrpglygln100105110glythrmetvalthrvalserser115120<210>214<211>120<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：圖13b重鏈可變區(qū)：6266.13<400>214glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser151015servallysvalsercyslysalaserglyglythrleuserglytyr202530glymetsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet354045glyasnileileproglypheglythralaasntyralaglnlysphe505560glnglyargvalthrilethralaaspgluserthrserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargserglyglythrlystyrglymetleuaspvaltrpglygln100105110glythrmetvalthrvalserser115120<210>215<211>120<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：圖13b重鏈可變區(qū)：6266.14<400>215glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser151015servallysvalsercyslysalaserglyglythrleuserglytyr202530glyvalsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet354045glyasnileileproglypheglyvalalaasntyralaglnlysphe505560glnglyargvalthrilethralaaspgluserthrserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargserglyglythrlystrpglymetleuaspvaltrpglygln100105110glythrmetvalthrvalserser115120<210>216<211>120<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：圖13b重鏈可變區(qū)：6266.15<400>216glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser151015servallysvalsercyslysalaserglyglythrleuserglytyr202530glyvalsertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet354045glyasnileileproglypheglythralaasntyralaglnlysphe505560glnglyargvalthrilethralaaspgluserthrserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargserglyglythrlystyrglygluleuaspvaltrpglygln100105110glythrmetvalthrvalserser115120<210>217<211>7<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：6266.3、6266.6、6266.7、6266.8、6266.11的vlhvr2<400>217glyalaserthrargalatyr15<210>218<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：6266.1、6266.2、6266.3、6266.4、6266.5、6266.6、6266.7的vhhvr1<400>218glythrleuserhistyrglyvalser15<210>219<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：6266.1、6266.2、6266.3、6266.4、6266.5、6266.6、6266.7的vhhvr2<400>219asnileileproglyileglythralaasntyralaglnlysphegln151015gly<210>220<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：6266.5、6266.6的vhhvr3<400>220alaargserglyglythrglntyrglymetleuaspval1510<210>221<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：6266.7、6266.15的vhhvr3<400>221alaargserglyglythrlystyrglygluleuaspval1510<210>222<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：6266.8、6266.9的vhhvr1<400>222glythrleulysglytyrglyvalser15<210>223<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：6266.12的vhhvr1<400>223glythrleuasnglytyrglyvalser15<210>224<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：6266.13的vhhvr1<400>224glythrleuserglytyrglymetser15<210>225<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：6266.14的vhhvr2<400>225asnileileproglypheglyvalalaasntyralaglnlysphegln151015gly<210>226<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：6266.8、6266.9的vhhvr3<400>226alaargglyglyglythrlystyrglymetleuaspval1510<210>227<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：6266.14的vhhvr3<400>227alaargserglyglythrlystrpglymetleuaspval1510<210>228<211>501<212>prt<213>小鼠屬某種<220><221>尚未歸類的特征<223>鼠bace1，同種型1<400>228metalaproalaleuhistrpleuleuleutrpvalglyserglymet151015leuproalaglnglythrhisleuglyileargleuproleuargser202530glyleualaglyproproleuglyleuargleuproarggluthrasp354045glugluserglugluproglyargargglyserphevalglumetval505560aspasnleuargglylysserglyglnglytyrtyrvalglumetthr65707580valglyserproproglnthrleuasnileleuvalaspthrglyser859095serasnphealavalglyalaalaprohispropheleuhisargtyr100105110tyrglnargglnleuserserthrtyrargaspleuarglysglyval115120125tyrvalprotyrthrglnglylystrpgluglygluleuglythrasp130135140leuvalserileprohisglyproasnvalthrvalargalaasnile145150155160alaalailethrgluserasplysphepheileasnglyserasntrp165170175gluglyileleuglyleualatyralagluilealaargproaspasp180185190serleugluprophepheaspserleuvallysglnthrhisilepro195200205asnilepheserleuglnleucysglyalaglypheproleuasngln210215220thrglualaleualaservalglyglysermetileileglyglyile225230235240asphisserleutyrthrglyserleutrptyrthrproileargarg245250255glutrptyrtyrgluvalileilevalargvalgluileasnglygln260265270aspleulysmetaspcyslysglutyrasntyrasplysserileval275280285aspserglythrthrasnleuargleuprolyslysvalphegluala290295300alavallysserilelysalaalaserserthrglulyspheproasp305310315320glyphetrpleuglygluglnleuvalcystrpglnalaglythrthr325330335protrpasnilepheprovalileserleutyrleumetglygluval340345350thrasnglnserpheargilethrileleuproglnglntyrleuarg355360365provalgluaspvalalathrserglnaspaspcystyrlyspheala370375380valserglnserserthrglythrvalmetglyalavalilemetglu385390395400glyphetyrvalvalpheaspargalaarglysargileglypheala405410415valseralacyshisvalhisaspglupheargthralaalavalglu420425430glyprophevalthralaaspmetgluaspcysglytyrasnilepro435440445glnthraspgluserthrleumetthrilealatyrvalmetalaala450455460ilecysalaleuphemetleuproleucysleumetvalcysglntrp465470475480argcysleuargcysleuarghisglnhisaspaspphealaaspasp485490495ileserleuleulys500<210>229<211>467<212>prt<213>小鼠屬某種<220><221>尚未歸類的特征<223>鼠bace1，同種型2<400>229metalaproalaleuhistrpleuleuleutrpvalglyserglymet151015leuproalaglnglythrhisleuglyileargleuproleuargser202530glyleualaglyproproleuglyleuargleuproarggluthrasp354045glugluserglugluproglyargargglyserphevalglumetval505560aspasnleuargglylysserglyglnglytyrtyrvalglumetthr65707580valglyserproproglnthrleuasnileleuvalaspthrglyser859095serasnphealavalglyalaalaprohispropheleuhisargtyr100105110tyrglnargglnleuserserthrtyrargaspleuarglysglyval115120125tyrvalprotyrthrglnglylystrpgluglygluleuglythrasp130135140leuvalserileprohisglyproasnvalthrvalargalaasnile145150155160alaalailethrgluserasplysphepheileasnglyserasntrp165170175gluglyileleuglyleualatyralagluilealaargproaspasp180185190serleugluprophepheaspserleuvallysglnthrhisilepro195200205asnilepheserleuglnleucysglyalaglypheproleuasngln210215220thrglualaleualaservalglyglysermetileileglyglyile225230235240asphisserleutyrthrglyserleutrptyrthrproileargarg245250255glutrptyrtyrgluvalileilevalargvalgluileasnglygln260265270aspleulysmetaspcyslysgluthrglulyspheproaspglyphe275280285trpleuglygluglnleuvalcystrpglnalaglythrthrprotrp290295300asnilepheprovalileserleutyrleumetglygluvalthrasn305310315320glnserpheargilethrileleuproglnglntyrleuargproval325330335gluaspvalalathrserglnaspaspcystyrlysphealavalser340345350glnserserthrglythrvalmetglyalavalilemetgluglyphe355360365tyrvalvalpheaspargalaarglysargileglyphealavalser370375380alacyshisvalhisaspglupheargthralaalavalgluglypro385390395400phevalthralaaspmetgluaspcysglytyrasnileproglnthr405410415aspgluserthrleumetthrilealatyrvalmetalaalailecys420425430alaleuphemetleuproleucysleumetvalcysglntrpargcys435440445leuargcysleuarghisglnhisaspaspphealaaspaspileser450455460leuleulys465<210>230<211>460<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：人bace1ecd<400>230metalaglnalaleuprotrpleuleuleutrpmetglyalaglyval151015leuproalahisglythrglnhisglyileargleuproleuargser202530glyleuglyglyalaproleuglyleuargleuproarggluthrasp354045glugluproglugluproglyargargglyserphevalglumetval505560aspasnleuargglylysserglyglnglytyrtyrvalglumetthr65707580valglyserproproglnthrleuasnileleuvalaspthrglyser859095serasnphealavalglyalaalaprohispropheleuhisargtyr100105110tyrglnargglnleuserserthrtyrargaspleuarglysglyval115120125tyrvalprotyrthrglnglylystrpgluglygluleuglythrasp130135140leuvalserileprohisglyproasnvalthrvalargalaasnile145150155160alaalailethrgluserasplysphepheileasnglyserasntrp165170175gluglyileleuglyleualatyralagluilealaargproaspasp180185190serleugluprophepheaspserleuvallysglnthrhisvalpro195200205asnleupheserleuglnleucysglyalaglypheproleuasngln210215220sergluvalleualaservalglyglysermetileileglyglyile225230235240asphisserleutyrthrglyserleutrptyrthrproileargarg245250255glutrptyrtyrgluvalileilevalargvalgluileasnglygln260265270aspleulysmetaspcyslysglutyrasntyrasplysserileval275280285aspserglythrthrasnleuargleuprolyslysvalphegluala290295300alavallysserilelysalaalaserserthrglulyspheproasp305310315320glyphetrpleuglygluglnleuvalcystrpglnalaglythrthr325330335protrpasnilepheprovalileserleutyrleumetglygluval340345350thrasnglnserpheargilethrileleuproglnglntyrleuarg355360365provalgluaspvalalathrserglnaspaspcystyrlyspheala370375380ileserglnserserthrglythrvalmetglyalavalilemetglu385390395400glyphetyrvalvalpheaspargalaarglysargileglypheala405410415valseralacyshisvalhisaspglupheargthralaalavalglu420425430glyprophevalthrleuaspmetgluaspcysglytyrasnilepro435440445glnthraspgluserthrleumetthrglyargala450455460<210>231<211>460<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：鼠bace1ecd<400>231metalaproalaleuhistrpleuleuleutrpvalglyserglymet151015leuproalaglnglythrhisleuglyileargleuproleuargser202530glyleualaglyproproleuglyleuargleuproarggluthrasp354045glugluserglugluproglyargargglyserphevalglumetval505560aspasnleuargglylysserglyglnglytyrtyrvalglumetthr65707580valglyserproproglnthrleuasnileleuvalaspthrglyser859095serasnphealavalglyalaalaprohispropheleuhisargtyr100105110tyrglnargglnleuserserthrtyrargaspleuarglysglyval115120125tyrvalprotyrthrglnglylystrpgluglygluleuglythrasp130135140leuvalserileprohisglyproasnvalthrvalargalaasnile145150155160alaalailethrgluserasplysphepheileasnglyserasntrp165170175gluglyileleuglyleualatyralagluilealaargproaspasp180185190serleugluprophepheaspserleuvallysglnthrhisilepro195200205asnilepheserleuglnleucysglyalaglypheproleuasngln210215220thrglualaleualaservalglyglysermetileileglyglyile225230235240asphisserleutyrthrglyargleutrptyrthrproileargarg245250255glutrptyrtyrgluvalileilevalargvalgluileasnglygln260265270aspleulysmetaspcyslysglutyrasntyrasplysserileval275280285aspserglythrthrasnleuargleuprolyslysvalphegluala290295300alavallysserilelysalaalaserserthrglulyspheproasp305310315320glyphetrpleuglygluglnleuvalcystrpglnalaglythrthr325330335protrpasnilepheprovalileserleutyrleumetglygluval340345350thrasnglnserpheargilethrileleuproglnglntyrleuarg355360365provalgluaspvalalathrserglnaspaspcystyrlyspheala370375380valserglnserserthrglythrvalmetglyalavalilemetglu385390395400glyphetyrvalvalpheaspargalaarglysargileglypheala405410415valseralacyshisvalhisaspglupheargthralaalavalglu420425430glyprophevalthralaaspmetgluaspcysglytyrasnilepro435440445glnthraspgluserthrleumetthrglyargala450455460<210>232<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成：vhhvr2<400>232asnileileproilepheglythralathrtyralaglnlysphegln151015gly當(dāng)前第1頁12