本發(fā)明涉及具有淀粉樣β產(chǎn)生抑制作用、且作為通過淀粉樣β蛋白質的產(chǎn)生、分泌和/或沉積而誘發(fā)的疾病的治療或預防劑有用的化合物。
背景技術：
：阿爾茨海默氏癥患者的腦內廣泛觀察到包括稱為淀粉樣β蛋白質的約40個氨基酸的肽蓄積在神經(jīng)細胞外而成的不溶性斑點（老人斑）。認為該老人斑使神經(jīng)細胞死亡從而使阿爾茨海默氏癥發(fā)病，作為阿爾茨海默氏癥治療劑，正在研究淀粉樣β蛋白質的分解促進劑、淀粉樣β疫苗等。分泌酶是使稱為淀粉樣前體蛋白質（APP）的蛋白質在細胞內切斷而生成淀粉樣β蛋白質的酶。負責淀粉樣β蛋白質的N末端生成的酶稱為β分泌酶（beta-siteAPP-cleavingenzyme1、BACE1）。認為通過抑制該酶可抑制淀粉樣β蛋白質生成，可以成為阿爾茨海默氏癥的治療劑或預防劑。專利文獻1～39和非專利文獻1中記載了與本發(fā)明結構類似的化合物。這些文獻中，記載了作為阿爾茨海默氏癥、阿爾茨海默氏相關癥狀、或糖尿病等的治療劑有用的內容，但其實際上公開的化合物均與本發(fā)明化合物具有不同的結構。現(xiàn)有技術文獻專利文獻[專利文獻1]國際公開第2007/049532號[專利文獻2]國際公開第2008/133273號[專利文獻3]國際公開第2008/133274號[專利文獻4]國際公開第2009/151098號[專利文獻5]國際公開第2010/047372號[專利文獻6]國際公開第2010/113848號[專利文獻7]國際公開第2011/071057號[專利文獻8]國際公開第2011/058763號[專利文獻9]國際公開第2011/070781號[專利文獻10]國際公開第2011/077726號[專利文獻11]國際公開第2011/071135號[專利文獻12]國際公開第2011/071109號[專利文獻13]國際公開第2012/057247號[專利文獻14]國際公開第2012/057248號[專利文獻15]國際公開第2012/147762號[專利文獻16]國際公開第2012/147763號[專利文獻17]日本專利公開2012/250933A號[專利文獻18]國際公開第2014/010748號[專利文獻19]日本專利公開2014/101354A號[專利文獻20]國際公開第2014/065434號[專利文獻21]日本專利公開2014/101353A號[專利文獻22]國際公開第2013/110622號[專利文獻23]國際公開第2014/001228號[專利文獻24]國際公開第2013/041499號[專利文獻25]國際公開第2012/107371號[專利文獻26]國際公開第2011/069934號[專利文獻27]國際公開第2011/070029號[專利文獻28]國際公開第2012/139993號[專利文獻29]國際公開第2012/168164號[專利文獻30]國際公開第2012/168175號[專利文獻31]國際公開第2012/156284號[專利文獻32]國際公開第2014/166906號[專利文獻33]國際公開第2014/114532號[專利文獻34]國際公開第2013/027188號[專利文獻35]國際公開第2014/134341號[專利文獻36]國際公開第2008/103351號[專利文獻37]美國專利公開第2008/0200445號[專利文獻38]美國專利公開第2006/0287294號[專利文獻39]國際公開第2014/098831號[非專利文獻][非專利文獻1]ジャーナル?オブ?メディシナル?ケミストリー（JournalofMedicinalChemistry）2013年、56卷、10號、3980～3995頁。技術實現(xiàn)要素：發(fā)明要解決的問題本發(fā)明提供具有淀粉樣β蛋白質的產(chǎn)生抑制效果、特別是BACE1抑制作用、且作為通過淀粉樣β蛋白質的產(chǎn)生、分泌和/或沉積而誘發(fā)的疾病的治療藥有用的化合物。解決問題的方法本發(fā)明提供例如以下所示的發(fā)明。（1）式（I）所示的化合物或其制藥學上可接受的鹽：[化1]（式中，X為-S-或-O-，（i）X為-S-時，R3a為烷基、鹵代烷基、羥基烷基或烷基氧基烷基，R2a為鹵素、烷基氧基或鹵代烷基氧基，并且，R3a為鹵代烷基時，R2a可以為烷基，R2b為H，R2a和R2b可以與它們所鍵合的碳原子一起形成取代的環(huán)烷烴、R2a和R2b與它們所鍵合的碳原子一起形成取代的環(huán)烷烴時，R3a可以為H，（ii）X為-O-時，R3a為任選被選自烷基氧基和環(huán)烷基中的一個以上的基團取代的鹵代烷基、或被選自鹵素中的一個以上的基團取代的環(huán)烷基，R2a為H、鹵素、烷基、烷基氧基或鹵代烷基氧基，R2b為H，R2a和R2b可以與它們所鍵合的碳原子一起形成取代的環(huán)烷烴，R2a和R2b與它們所鍵合的碳原子一起形成取代的環(huán)烷烴時，R3a可以為H或烷基，R3b為H或烷基，[化2]環(huán)A為取代或未取代的芳香族碳環(huán)、取代或未取代的非芳香族碳環(huán)、取代或未取代的芳香族雜環(huán)或取代或未取代的非芳香族雜環(huán)，環(huán)B為取代或未取代的芳香族碳環(huán)、取代或未取代的非芳香族碳環(huán)、取代或未取代的芳香族雜環(huán)或取代或未取代的非芳香族雜環(huán)，R1為取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的環(huán)烷基，R5為鹵素或取代或未取代的烷基，n為0～2的整數(shù)，其中，以下化合物除外。（1）X為-O-、R3a為CH2F或CF3、R3b為H、R2a為H或F、并且R2b為H的化合物，（2）X為-O-、R3a為CHF2、R3b為H、R2a為OMe、并且R2b為H的化合物、和、（3）以下化合物：[化3]）。（1-1）式（I）所示的化合物或其制藥學上可接受的鹽：[化4]（式中，X為-O-或-S-，（i）X為-O-時，R3a為鹵代烷基，R2a為H、鹵素、烷基、烷基氧基或鹵代烷基氧基，（ii）X為-S-時，R3a為烷基或鹵代烷基，R2a為鹵素、烷基氧基或鹵代烷基氧基，并且，R3a為鹵代烷基時，R2a可以為烷基，R3b為H或烷基，[化5]環(huán)A為取代或未取代的芳香族碳環(huán)、取代或未取代的非芳香族碳環(huán)、取代或未取代的芳香族雜環(huán)或取代或未取代的非芳香族雜環(huán)，環(huán)B為取代或未取代的芳香族碳環(huán)、取代或未取代的非芳香族碳環(huán)、取代或未取代的芳香族雜環(huán)或取代或未取代的非芳香族雜環(huán)，R1為取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的環(huán)烷基，R5為鹵素或取代或未取代的烷基，n為0～2的整數(shù)，其中，以下化合物除外。（1）X為-O-、R3a為CH2F或CF3、R3b為H、并且R2a為H或F的化合物、和（2）以下化合物：[化6]）。（1-2）以下化合物除外的、項目（1）所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽。（1）X為-O-、R3a為CH2F或CF3、R3b為H、并且R2a為H、F或OMe的化合物、和（3）X為-O-、R3a為CHF2、R3b為H、并且R2a為OMe的化合物。（2）項目（1）、（1-1）或（1-2）所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽，其中，X為-O-。（3）項目（2）所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽，其中，R3a為CH2F、CHF2、CF3、CH（F）CH3或CF2CH3，R3b為H或CH3。（4）項目（2）或（3）所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽，其中，R2a為H、F、CH3、OCH3或OCH2CF3。（5）項目（2）或（3）所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽，其中，R2a為H、鹵素或烷基，R2b為H，R3a為CHF2、CH（F）CH3或CF2CH3。（5-1）項目（2）～（4）中任一項所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽，其中，R2a為H或鹵素，R3a為CHF2、CH（F）CH3或CF2CH3。（6）項目（2）所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽，其中，R2a為H或鹵素，R2b為H，R3a為CH2F或CF3，R3b為烷基，R1為未取代的烷基。（6-1）項目（2）～（4）中任一項所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽，其中，R2a為H或鹵素，R3a為CH2F或CF3，R3b為烷基。（7）項目（2）～（4）中任一項所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽，其中，R2a為烷基、烷基氧基或鹵代烷基氧基。（8）項目（2）所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽，其中，[化7]，R5為鹵素，n為1或2。（9）項目（2）或（4）所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽，R3a為被取代的鹵代烷基，該取代基為烷基氧基或環(huán)烷基。（10）項目（1）、（1-1）和（1-2）中任一項所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽，其中，X為-S-，R2a為鹵素或烷基氧基，R2b為H，R3a為烷基、鹵代烷基、羥基烷基或烷基氧基烷基，R3b為H。（11）項目（1）所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽，其中，X為-S-，R2a為F，R2b為H，R3a為CH3或CH2F，R3b為H。（12）項目（1）、（1-1）和（1-2）中任一項所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽，其中，R2a和R2b與它們所鍵合的碳原子一起形成被鹵素取代的環(huán)烷烴，R3a為H或烷基。（13）項目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、和（7）～（12）中任一項所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽，其中，R1為烷基。（14）項目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、和（7）～（13）中任一項所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽，其中，環(huán)A為[化8]（式中，R4為H或鹵素，-Z＝為-CH＝或-N＝）。（15）項目（14）所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽，其中，R4為鹵素，-Z＝為-CH＝。（16）（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、和（7）～（15）～（15）中任一項所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽，其中，環(huán)B為取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吡嗪、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的噠嗪或取代或未取代的噁唑。（16-1）（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、和（7）～（15）中任一項所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽，其中，環(huán)B為取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吡嗪、或取代或未取代的噁唑。（17）藥物組合物，其含有項目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、（7）～（16）和（16-1）中任一項所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽。（18）藥物組合物，其含有項目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、（7）～（16）和（16-1）中任一項所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽，所述藥物組合物具有BACE1抑制活性。（19）抑制BACE1活性的方法，其特征在于，給予項目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、（7）～（16）和（16-1）中任一項所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽。（20）項目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、（7）～（16）和（16-1）中任一項所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽，其用于抑制BACE1活性的方法。（21）項目（17）或（18）所述的藥物組合物，其用于阿爾茨海默氏型癡呆癥、輕度認知障礙或健忘型輕度認知障礙（前驅性阿爾茨海默氏癥）的治療或預防、阿爾茨海默氏型癡呆癥、輕度認知障礙或健忘型輕度認知障礙的進展預防、或具有阿爾茨海默氏型癡呆癥風險的無癥狀性的患者（apatientasymptomaticatriskforAlzheimerdementia）的進展預防。（22）用于阿爾茨海默氏型癡呆癥、輕度認知障礙或健忘型輕度認知障礙（前驅性阿爾茨海默氏癥）的治療或預防、阿爾茨海默氏型癡呆癥、輕度認知障礙或健忘型輕度認知障礙的進展預防、或具有阿爾茨海默氏型癡呆癥風險的無癥狀性的患者（apatientasymptomaticatriskforAlzheimerdementia）的進展預防的方法，其特征在于，給予項目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、（7）～（16）和（16-1）中任一項所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽。（23）項目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、（7）～（16）和（16-1）中任一項所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽，其用于阿爾茨海默氏型癡呆癥、輕度認知障礙或健忘型輕度認知障礙（前驅性阿爾茨海默氏癥）的治療或預防、阿爾茨海默氏型癡呆癥、輕度認知障礙或健忘型輕度認知障礙的進展預防、或具有阿爾茨海默氏型癡呆癥風險的無癥狀性的患者（apatientasymptomaticatriskforAlzheimerdementia）的進展預防。（24）項目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、（7）～（16）和（16-1）中任一項所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽的用途，其用于制造用于抑制BACE1活性的藥物。（25）項目（17）或（18）所述的藥物組合物，其用于通過淀粉樣β蛋白質的產(chǎn)生、分泌或沉積而誘發(fā)的疾病的治療或預防。（26）通過淀粉樣β蛋白質的產(chǎn)生、分泌或沉積而誘發(fā)的疾病的治療或預防方法，其特征在于，給予項目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、（7）～（16）和（16-1）中任一項所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽。（27）項目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、（7）～（16）和（16-1）中任一項所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽，其用于通過淀粉樣β蛋白質的產(chǎn)生、分泌或沉積誘發(fā)的疾病的治療或預防。（28）項目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、（7）～（16）和（16-1）中任一項所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽的用途，其用于制造用于通過淀粉樣β蛋白質的產(chǎn)生、分泌或沉積而誘發(fā)的疾病的治療或預防的藥物。（29）項目（17）或（18）所述的藥物組合物，其用于阿爾茨海默氏型癡呆癥的治療或預防。（30）阿爾茨海默氏型癡呆癥的治療或預防方法，其特征在于，給予項目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、（7）～（16）和（16-1）中任一項所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽。（31）項目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、（7）～（16）和（16-1）中任一項所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽，其用于阿爾茨海默氏型癡呆癥的治療或預防。（32）項目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、（7）～（16）和（16-1）中任一項所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽的用途，其用于制造用于阿爾茨海默氏型癡呆癥的治療或預防的藥物。發(fā)明的效果本發(fā)明化合物具有BACE1抑制活性，作為通過淀粉樣β蛋白質的產(chǎn)生、分泌或沉積而誘發(fā)的疾?。ò柎暮Ｄ闲桶V呆癥等）的治療劑和/或預防劑有用。（33）用于口服給藥的藥物組合物，其含有項目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、（7）～（16）和（16-1）中任一項所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽。（34）（33）所述的藥物組合物，其為片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、膜劑、懸浮劑、乳劑、酏劑、糖漿劑、甜味劑、酒精劑、芳香水劑、浸膏劑、煎劑或酊劑。（35）（34）所述的藥物組合物，其為糖衣片、膜包衣片、腸溶性包衣片、緩釋片、糖錠片、舌下片、口含片、咀嚼片、口腔內崩解片、干糖漿、軟膠囊劑、微囊劑或緩釋性膠囊劑。（36）用于非口服給藥的藥物組合物，其含有項目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、（7）～（16）和（16-1）中任一項所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽。（37）（36）所述的藥物組合物，其用于經(jīng)皮、皮下、靜脈內、動脈內、肌肉內、腹腔內、經(jīng)粘膜、吸入、經(jīng)鼻、滴眼、滴耳或陰道內給藥。（38）（36）或（37）所述的藥物組合物，其為注射劑、點滴劑、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、噴霧劑、吸入劑、洗劑、注入劑、涂布劑、含嗽劑、灌腸劑、軟膏劑、硬膏劑、ゼリー劑、乳劑、貼劑、糊劑、外用散劑或栓劑。（39）小兒用或高齡者用的藥物組合物，其含有項目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、（7）～（16）和（16-1）中任一項所述的化合物、或其制藥學上可接受的鹽。（40）藥物組合物，其由項目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、（7）～（16）和（16-1）中任一項所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽和乙酰膽堿酯酶抑制劑、NMDA拮抗劑、或其他用于阿爾茨海默氏型癡呆癥的藥物的組合構成。（41）藥物組合物，其含有項目（1）、（1-1）、（1-2）、（2）～（5）、（5-1）、（6）、（6-1）、（7）～（16）和（16-1）中任一項所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽，所述藥物組合物用于乙酰膽堿酯酶抑制劑、NMDA拮抗劑、或其他用于阿爾茨海默氏型癡呆癥的藥物的聯(lián)用療法。具體實施方式以下對本說明書中使用的各術語的意義進行說明。各術語只要沒有特別說明，則在單獨使用時、或與其它術語組合使用時，以相同的意義使用。本說明書中，"由。。構成"這一術語指僅具有構成要件。本說明書中，"包含"這一術語指不限定為構成要件、不排除未記載的要素。本說明書中，"鹵素"包括氟原子、氯原子、溴原子、和碘原子。特別優(yōu)選氟原子、和氯原子。本說明書中，"烷基"包括碳原子數(shù)1～15、例如碳原子數(shù)1～10、例如碳原子數(shù)1～6、例如碳原子數(shù)1～4的直鏈或支鏈狀的烴基。例如包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基、正壬基、正癸基等。例如可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基等。作為一個實施方式，"烷基"為甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基。"烯基"包括在任意位置具有1個以上雙鍵的、碳原子數(shù)2～15、例如碳原子數(shù)2～10、例如碳原子數(shù)2～6、例如碳原子數(shù)2～4的直鏈或支鏈狀的烴基。例如包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、異戊二烯基、丁二烯基、戊烯基、異戊烯基、戊二烯基、己烯基、異己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基等。例如可列舉乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基。"炔基"包括在任意位置具有1個以上三鍵的、碳原子數(shù)2～15、例如碳原子數(shù)2～10、例如碳原子數(shù)2～8、例如碳原子數(shù)2～6、例如碳原子數(shù)2～4的直鏈或支鏈狀的炔基。具體而言，可列舉乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基。它們可以進一步在任意位置具有雙鍵。例如可列舉乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基。"亞烷基"包括碳原子數(shù)1～15、例如碳原子數(shù)1～10、例如碳原子數(shù)1～6、例如碳原子數(shù)1～4的直鏈或支鏈狀的2價碳鏈。例如可列舉亞甲基、二亞甲基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基等。"亞烷基二氧基"的亞烷基部分與上述"亞烷基"相同。例如可列舉亞甲基二氧基和二亞甲基二氧基等。"芳香族碳環(huán)式基"包括單環(huán)或2環(huán)以上的環(huán)狀芳香族烴基。例如為碳原子數(shù)6～14環(huán)狀芳香族烴基，具體而言，可列舉苯基、萘基、蒽基、菲基等。作為"芳香族碳環(huán)式基"的一個實施方式，可列舉苯基。"非芳香族碳環(huán)式基"包括單環(huán)或2環(huán)以上的、環(huán)狀飽和烴基或環(huán)狀非芳香族不飽和烴基。2環(huán)以上的非芳香族碳環(huán)式基也包括下述基團：單環(huán)非芳香族碳環(huán)或2環(huán)以上的非芳香族碳環(huán)與上述"芳香族碳環(huán)式基"中的環(huán)稠合而得的基團。另外，"非芳香族碳環(huán)式基"也包括以下那樣的交聯(lián)的基團、或形成螺環(huán)的基團。[化9]"單環(huán)非芳香族碳環(huán)"包含碳原子數(shù)3～16的基團，例如碳原子數(shù)3～12、例如碳原子數(shù)3～8、例如碳原子數(shù)3～5。例如可列舉環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷、環(huán)壬烷、環(huán)癸烷、環(huán)丙烯、環(huán)丁烯、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯、環(huán)己二烯等。2環(huán)以上的非芳香族碳環(huán)式基包含碳原子數(shù)6～14的基團，例如可列舉二氫化茚基、茚基、二氫苊基（acenaphthyl）、四氫萘基、芴基等。"環(huán)烷基"為碳原子數(shù)3～10、例如碳原子數(shù)3～8、例如碳原子數(shù)4～8的碳環(huán)式基，可列舉例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基和環(huán)癸基等。"環(huán)烷烴"為碳原子數(shù)3～10、例如碳原子數(shù)3～8、例如碳原子數(shù)3～5的碳環(huán)。包括例如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷、環(huán)壬烷和環(huán)癸烷等。"環(huán)烷基烷基"、"環(huán)烷基氨基"和"環(huán)烷基烷基氧基"的環(huán)烷基部分也與上述"環(huán)烷烴"相同。"芳香族雜環(huán)式基"包括具有獨立地選自O、S和N的1個以上的雜原子的、單環(huán)或2環(huán)以上的芳香族環(huán)式基團。2環(huán)以上的芳香族雜環(huán)式基包括下述基團：單環(huán)的芳香族雜環(huán)式基或包含2環(huán)以上的非芳香族雜環(huán)式基與上述"芳香族碳環(huán)式基"稠合而得的基團。作為單環(huán)的芳香族雜環(huán)式基，包含5～8元環(huán)式基，例如5元或6元。例如可列舉吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基等。作為2環(huán)的芳香族雜環(huán)式基，包含9～10元環(huán)式基，可列舉例如吲哚基、異吲哚基、吲唑啉基、吲嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并噠嗪基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基等。作為3環(huán)以上的芳香族雜環(huán)式基，包含13～14元環(huán)式基，可列舉例如咔唑基、吖啶基、呫噸基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、二苯并呋喃基等。"非芳香族雜環(huán)式基"包括具有獨立地選自O、S和N的1個以上的雜原子的、單環(huán)或2環(huán)以上的非芳香族環(huán)式基。2環(huán)以上的非芳香族雜環(huán)式基也包括下述基團：單環(huán)的非芳香族雜環(huán)式基或2環(huán)以上的非芳香族雜環(huán)式基與上述"芳香族碳環(huán)式基"、"非芳香族碳環(huán)式基"和/或"芳香族雜環(huán)式基"的環(huán)稠合而得的基團。另外，"非芳香族雜環(huán)式基"也包括以下那樣交聯(lián)的基團、或形成螺環(huán)的基團。[化10]單環(huán)的非芳香族雜環(huán)式基包括3～8元環(huán)，例如4元、5元或6元環(huán)。例如可列舉二噁烷基、硫雜丙環(huán)基（thiiranyl）、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、氧硫雜環(huán)戊烷基、氮雜環(huán)丁烷基、噻吩烷基（thianyl）、噻唑烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、嗎啉代、硫代嗎啉基、硫代嗎啉代、二氫吡啶基、四氫吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫噻唑基、四氫噻唑基、四氫異噻唑基、二氫噁嗪基、六氫氮雜卓基、四氫二氮雜卓基、四氫噠嗪基、六氫嘧啶基、二氧戊環(huán)基、二噁嗪基、吖丙啶基、二氧雜環(huán)戊烯基、氧雜環(huán)庚烷基、硫雜環(huán)戊烷基、硫代吡喃基（thiinyl）、噻嗪基等。二氫惡嗪基，氮雜環(huán)丙烷基，二氧雜環(huán)戊烯基，氧雜環(huán)庚烷基，硫雜環(huán)戊烷基，硫雜基和噻嗪基作為2環(huán)以上的非芳香族雜環(huán)式基，包含9～14元環(huán)式基，例如可列舉吲哚基、異吲哚基、色滿基、異色滿基等。"烷基氧基"包括上述"烷基"與氧原子鍵合而得的基團。例如可列舉甲基氧基、乙基氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、正丁基氧基、叔丁基氧基、異丁基氧基、仲丁基氧基、戊基氧基、異戊基氧基、己基氧基等。作為1個實施方式，"烷基氧基"為甲基氧基、乙基氧基、正丙基氧基、異丙基氧基或叔丁基氧基。"烯基氧基"包括上述"烯基"與氧原子鍵合而得的基團。例如可列舉乙烯基氧基、烯丙基氧基、1-丙烯基氧基、2-丁烯基氧基、2-戊烯基氧基、2-己烯基氧基、2-庚烯基氧基、2-辛烯基氧基等。"炔基氧基"包括上述"炔基"與氧原子鍵合的基團。例如可列舉乙炔基氧基、1-丙炔基氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、2-戊炔基氧基、2-己炔基氧基、2-庚炔基氧基、2-辛炔基氧基等。"鹵代烷基"包括與上述"烷基"的1個以上的碳原子鍵合的1個以上的氫原子與1個以上的上述"鹵素"取代而得的基團。例如可列舉單氟甲基、單氟乙基、單氟丙基、二氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、五氟丙基、單氯甲基、單氯乙基、單氯丙基、二氯甲基、二氯乙基、二氯丙基、三氯甲基、三氯乙基、三氯丙基、五氯丙基、1-氟乙基、2-氟乙基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1-氯乙基、2-氯乙基、1，1-二氯乙基、2，2-二氯乙基、2，2，2-三氯乙基、1，2-二溴乙基、1，1，1-三氟丙烷-2-基、2，2，3，3，3-五氟丙基等。例如可列舉單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基等。例如可列舉單氟甲基、二氟甲基、1-氟乙基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基等。"鹵代烯基"包括與上述"烯基"的1個以上的碳原子鍵合的1個以上的氫原子與1個以上的上述"鹵素"取代而得的基團。例如可列舉單氟乙烯基、單氟烯丙基、單氟丙烯基、二氟乙烯基、二氟烯丙基、二氟丙烯基等。"鹵代炔基"包括與上述"炔基"鍵合的1個以上的碳原子鍵合的1個以上的氫原子與1個以上的上述"鹵素"取代而得的基團。例如可列舉氟乙炔基、單氟丙炔基、二氟丙炔基、單氟丁炔基、氯乙炔基、單氯丙炔基、單氯丁炔基、二氯丙炔基等。"鹵代烷基氧基"包括上述"鹵代烷基"與氧原子鍵合的基團。例如可列舉單氟甲基氧基、單氟乙基氧基、二氟甲基氧基、1，1-二氟乙基氧基、2，2-二氟乙基氧基、三氟甲基氧基、三氯甲基氧基、2，2，2-三氟乙基氧基、三氯乙基氧基等。作為1個實施方式，"鹵代烷基氧基"可列舉二氟甲基氧基、2，2，2-二氟乙基氧基、三氟甲基氧基、2，2，2-三氟乙基氧基、三氯甲基氧基。"氰基烷基氧基"包括上述"烷基氧基"鍵合了氰基的基團。例如可列舉氰基甲基氧基、氰基乙基氧基等。"烷基氧基烷基"包括上述"烷基氧基"與上述"烷基"鍵合的基團。例如可列舉甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基等。"烷基氧基烷基氧基"包括上述"烷基氧基"與上述"烷基氧基"鍵合的基團。例如可列舉甲基氧基甲基氧基、甲基氧基乙基氧基、乙基氧基甲基氧基、乙基氧基乙基氧基等。"環(huán)烷基烷基氧基"包括上述"烷基氧基"與上述"環(huán)烷基"鍵合的基團。例如可列舉環(huán)丙基甲基氧基、環(huán)丙基乙基氧基、環(huán)丁基甲基氧基、環(huán)丁基乙基氧基等。"烷基羰基"包括上述"烷基"與羰基鍵合的基團。例如可列舉甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、叔丁基羰基、異丁基羰基、仲丁基羰基、戊基羰基、異戊基羰基、己基羰基等?？闪信e例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基。"烯基羰基"包括上述"烯基"與羰基鍵合的基團。例如可列舉乙烯基羰基、丙烯基羰基、丁烯基羰基等。"炔基羰基"包括上述"炔基"與羰基鍵合的基團。例如可列舉乙炔基羰基、丙炔基羰基、丁炔基羰基等。"單烷基氨基"包括與氨基的氮原子鍵合的1個氫原子與上述"烷基"取代而得的基團。例如可列舉甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基等。作為1個實施方式，"單烷基氨基"為甲基氨基或乙基氨基。"二烷基氨基"包括與氨基的氮原子鍵合的2個氫原子與上述2個"烷基"取代而得的基團。2個烷基可以相同也可以不同。例如可列舉二甲基氨基、二乙基氨基、N，N-二異丙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-異丙基-N-乙基氨基等。作為1個實施方式，"二烷基氨基"為二甲基氨基或二乙基氨基。"烷基磺?；?包括上述"烷基"與磺?；I合的基團。例如可列舉甲基磺?；⒁一酋；⒈酋；?、異丙基磺酰基、叔丁基磺酰基、異丁基磺?；⒅俣』酋；?。作為1個實施方式，"烷基磺?；?為甲基磺?；蛞一酋；?。"烯基磺酰基"包括上述"烯基"與磺?；I合的基團。例如可列舉乙烯基磺?；?、丙烯基磺?；?、丁烯基磺?；取?炔基磺?；?包括上述"炔基"與磺?；I合的基團。例如可列舉乙炔基磺?；⒈不酋；?、丁炔基磺酰基等。"單烷基羰基氨基"包括與氨基的氮原子鍵合的1個氫原子與上述"烷基羰基"取代而得的基團。例如可列舉甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、異丙基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、異丁基羰基氨基、仲丁基羰基氨基等。作為1個實施方式，"單烷基羰基氨基"為甲基羰基氨基或乙基羰基氨基。"二烷基羰基氨基"包括與氨基的氮原子鍵合的2個氫原子與2個上述"烷基羰基"取代而得的基團。2個烷基羰基可以相同也可以不同。例如可列舉二甲基羰基氨基、二乙基羰基氨基、N，N-二異丙基羰基氨基等。作為1個實施方式，"二烷基羰基氨基"為二甲基羰基氨基或二乙基羰基氨基。"單烷基磺?；被?包括與氨基的氮原子鍵合的1個氫原子與上述"烷基磺?；?取代而得的基團。例如可列舉甲基磺酰基氨基、乙基磺?；被?、丙基磺?；被?、異丙基磺?；被?、叔丁基磺?；被?、異丁基磺酰基氨基、仲丁基磺?；被?。作為1個實施方式，"單烷基磺?；被?為甲基磺?；被蛞一酋；被?二烷基磺?；被?包括與氨基的氮原子鍵合的2個氫原子與上述"烷基磺?；?取代而得的基團。2個烷基磺?；梢韵嗤部梢圆煌?。例如可列舉二甲基磺?；被?、二乙基磺酰基氨基、N，N-二異丙基磺?；被?。作為1個實施方式，"二烷基磺?；被?為二甲基磺酰基氨基或二乙基磺?；被?烷基亞氨基"包括與亞氨基的氮原子鍵合的氫原子與上述"烷基"取代而得的基團。例如可列舉甲基亞氨基、乙基亞氨基、正丙基亞氨基、異丙基亞氨基等。"烯基亞氨基"包括與亞氨基的氮原子鍵合的氫原子與上述"烯基"取代而得的基團。例如可列舉乙烯基亞氨基、丙烯基亞氨基等。"炔基亞氨基"包括與亞氨基的氮原子鍵合的氫原子與上述"炔基"取代而得的基團。例如可列舉乙炔基亞氨基、丙炔基亞氨基等。"烷基羰基亞氨基"包括與亞氨基的氮原子鍵合的氫原子與上述"烷基羰基"取代而得的基團。例如可列舉甲基羰基亞氨基、乙基羰基亞氨基、正丙基羰基亞氨基、異丙基羰基亞氨基等。"烯基羰基亞氨基"包括與亞氨基的氮原子鍵合的氫原子與上述"烯基羰基"取代而得的基團。例如可列舉乙烯基羰基亞氨基、丙烯基羰基亞氨基等。"炔基羰基亞氨基"包括與亞氨基的氮原子鍵合的氫原子與上述"炔基羰基"取代而得的基團。例如可列舉乙炔基羰基亞氨基、丙炔基羰基亞氨基等。"烷基氧基亞氨基"包括與亞氨基的氮原子鍵合的氫原子與上述"烷基氧基"取代而得的基團。例如可列舉甲基氧基亞氨基、乙基氧基亞氨基、正丙基氧基亞氨基、異丙基氧基亞氨基等。"烯基氧基亞氨基"包括與亞氨基的氮原子鍵合的氫原子與上述"烯基氧基"取代而得的基團。例如可列舉乙烯基氧基亞氨基、丙烯基氧基亞氨基等。"炔基氧基亞氨基"包括與亞氨基的氮原子鍵合的氫原子與上述"炔基氧基"取代而得的基團。例如可列舉乙炔基氧基亞氨基、丙炔基氧基亞氨基等。"烷基羰基氧基"包括上述"烷基羰基"與氧原子鍵合的基團。例如可列舉甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、丙基羰基氧基、異丙基羰基氧基、叔丁基羰基氧基、異丁基羰基氧基、仲丁基羰基氧基等。作為1個實施方式，"烷基羰基氧基"為甲基羰基氧基或乙基羰基氧基。"烯基羰基氧基"包括上述"烯基羰基"與氧原子鍵合的基團。例如可列舉乙烯基羰基氧基、丙烯基羰基氧基等。"炔基羰基氧基"包括上述"炔基羰基"與氧原子鍵合的基團。例如可列舉乙炔基羰基氧基、丙炔基羰基氧基等。"烷基氧基羰基"包括上述"烷基氧基"與羰基鍵合的基團。例如可列舉甲基氧基羰基、乙基氧基羰基、丙基氧基羰基、異丙基氧基羰基、叔丁基氧基羰基、異丁基氧基羰基、仲丁基氧基羰基、戊基氧基羰基、異戊基氧基羰基、己基氧基羰基等。作為1個實施方式，"烷基氧基羰基"為甲基氧基羰基、乙基氧基羰基或丙基氧基羰基。"烯基氧基羰基"包括上述"烯基氧基"與羰基鍵合的基團。例如可列舉乙烯基氧基羰基、丙烯基氧基羰基、丁烯基氧基羰基等。"炔基氧基羰基"包括上述"炔基氧基"與羰基鍵合的基團。例如可列舉乙炔基氧基羰基、丙炔基氧基羰基、丁炔基氧基羰基等。"烷基硫基（alkylsulfanyl）"包括與硫基(sulfanyl)的硫原子鍵合的氫原子與上述"烷基"取代而得的基團。例如可列舉甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、異丙基硫基、叔丁基硫基、異丁基硫基等。"氰基烷基硫基"包括上述"烷基硫基"鍵合有氰基的基團。例如可列舉氰基甲基硫基、氰基乙基硫基、氰基丙基硫基等。"烯基硫基"包括與硫基的硫原子鍵合的氫原子與上述"烯基"取代而得的基團。例如可列舉乙烯基硫基、丙烯基硫基、丁烯基硫基等。"炔基硫基"包括與硫基的硫原子鍵合的氫原子與上述"炔基"取代而得的基團。例如可列舉乙炔基硫基、丙炔基硫基、丁炔基硫基等。"烷基亞磺?；?包括上述"烷基"與亞磺?；I合的基團。例如可列舉甲基亞磺?；?、乙基亞磺酰基、正丙基亞磺酰基、異丙基亞磺?；?。"烯基亞磺?；?包括上述"烯基"與亞磺?；I合的基團。例如可列舉乙烯基亞磺酰基、丙烯基亞磺?；?、丁烯基亞磺?；?。"炔基亞磺酰基"包括上述"炔基"與亞磺?；I合的基團。例如可列舉乙炔基亞磺?；?、丙炔基亞磺?；?、丁炔基亞磺?；?。"單烷基氨基甲?；?包括與氨基甲?；牡渔I合的1個氫原子與上述"烷基"取代而得的基團。例如可列舉甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲?；⒄被柞；惐被柞；?。"二烷基氨基甲?；?包括與氨基甲酰基的氮原子鍵合的2個氫原子與2個上述"烷基"取代而得的基團。2個烷基可以相同也可以不同。例如可列舉二甲基氨基甲?；?、二乙基氨基甲?；-甲基―N-乙基氨基甲?；取?單烷基氨磺?；?包括與氨磺酰基的氮原子鍵合的1個氫原子與上述"烷基"取代而得的基團。例如可列舉甲基氨磺酰基、乙基氨磺?；⒄被酋；?、異丙基氨磺酰基等。"二烷基氨磺酰基"包括與氨磺?；牡渔I合的2個氫原子與2個上述"烷基"取代而得的基團。2個烷基可以相同也可以不同。例如可列舉二甲基氨磺?；?、二乙基氨磺?；-甲基-N-乙基氨磺?；?。"三烷基甲硅烷基"包括3個上述"烷基"與硅原子鍵合的基團。3個烷基可以相同也可以不同。例如可列舉三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。"亞烷基（alkylidene）"包括通過從同一碳原子除去2個氫原子而由烷烴生成的2價基團。例如可列舉亞甲基、亞乙基、亞丙基、異亞丙基、亞丁基、亞戊基和亞己基等。"烯基羰基氨基"、"烷基氧基烯基氧基"、"烯基硫基"、"烯基氨基"的烯基部分與上述"烯基"相同。"炔基羰基氨基"、"烷基氧基炔基氧基"、"炔基硫基"和"炔基氨基"的炔基部分與上述"炔基"相同。"羥基烷基"、"羥基烷基氧基"、"單烷基羰基氨基"、"二烷基羰基氨基"、"單烷基氨基"、"二烷基氨基"、"氨基烷基"、"烷基氧基烯基氧基"、"烷基氧基炔基氧基"、"烷基羰基"、"單烷基氨基甲酰基"、"二烷基氨基甲酰基"、"羥基烷基氨基甲?；?、"烷基氧基氨基"、"烷基硫基"、"單烷基磺?；被?、"二烷基磺?；被?、"烷基磺?；榛被?、"烷基磺酰基亞氨基"、"烷基亞磺酰基"、"烷基亞磺?；被?、"烷基亞磺酰基烷基氨基"、"烷基亞磺酰基亞氨基"、"單烷基氨磺?；?、"二烷基氨磺酰基"、"芳香族碳環(huán)烷基"、"非芳香族碳環(huán)烷基"、"芳香族雜環(huán)烷基"、和"非芳香族雜環(huán)烷基"、"芳香族碳環(huán)烷基氧基"、"非芳香族碳環(huán)烷基氧基"、"芳香族雜環(huán)烷基氧基"、和"非芳香族雜環(huán)烷基氧基"、"芳香族碳環(huán)烷基氧基羰基"、"非芳香族碳環(huán)烷基氧基羰基"、"芳香族雜環(huán)烷基氧基羰基"、和"非芳香族雜環(huán)烷基氧基羰基"、"芳香族碳環(huán)烷基氧基烷基"、"非芳香族碳環(huán)烷基氧基烷基"、"芳香族雜環(huán)烷基氧基烷基"、和"非芳香族雜環(huán)烷基氧基烷基"、"芳香族碳環(huán)烷基氨基"、"非芳香族碳環(huán)烷基氨基"、"芳香族雜環(huán)烷基氨基"、"非芳香族雜環(huán)烷基氨基"、"芳香族碳環(huán)烷基氨基甲?；?、"非芳香族碳環(huán)烷基氨基甲?；?、"芳香族雜環(huán)烷基氨基甲酰基"和"非芳香族雜環(huán)烷基氨基甲?；?、和"環(huán)烷基烷基"的烷基部分與上述"烷基"相同。"芳香族碳環(huán)烷基"包括被1個以上的上述"芳香族碳環(huán)式基"取代的烷基。例如可列舉芐基、苯乙基、苯基丙基、二苯甲基、三苯甲基、萘甲基、和以下所示的基團[化11]等。作為1個實施方式，"芳香族碳環(huán)烷基"為芐基、苯乙基或二苯甲基。"非芳香族碳環(huán)烷基"包括被1個以上的上述"非芳香族碳環(huán)式基"取代的烷基。另外，"非芳香族碳環(huán)烷基"也包括烷基部分被1個以上的上述"芳香族碳環(huán)式基"取代的"非芳香族碳環(huán)烷基"。例如可列舉環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、和以下所示的基團[化12]等。"芳香族雜環(huán)烷基"包括被1個以上的上述"芳香族雜環(huán)式基"取代的烷基。另外，"芳香族雜環(huán)烷基"也包括烷基部分被1個以上的上述"芳香族碳環(huán)式基"和/或"非芳香族碳環(huán)式基"取代的"芳香族雜環(huán)烷基"。例如可列舉吡啶基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、吲哚基甲基、苯并噻吩基甲基、噁唑基甲基、異噁唑基甲基、噻唑基甲基、異噻唑基甲基、吡唑基甲基、異吡唑基甲基、吡咯烷基甲基、苯并噁唑基甲基、和以下所示的基團[化13]等。"非芳香族雜環(huán)烷基"包括被1個以上的上述"非芳香族雜環(huán)式基"取代的烷基。另外，"非芳香族雜環(huán)烷基"也包括烷基部分被1個以上的上述"芳香族碳環(huán)式基"、"非芳香族碳環(huán)式基"和/或"芳香族雜環(huán)式基"取代的"非芳香族雜環(huán)烷基"。例如可列舉四氫吡喃基甲基、嗎啉基甲基、嗎啉基乙基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、和以下所示的基團[化14]等。"芳香族碳環(huán)烷基氧基"包括被1個以上的上述"芳香族碳環(huán)式基"取代的烷基氧基。例如可列舉芐基氧基、苯乙基氧基、苯基丙基氧基、二苯甲基氧基、三苯甲基氧基、萘甲基氧基、和以下所示的基團[化15]等。"非芳香族碳環(huán)烷基氧基"包括被1個以上的上述"非芳香族碳環(huán)式基"取代的烷基氧基。另外，"非芳香族碳環(huán)烷基氧基"也包括烷基部分被1個以上的上述"芳香族碳環(huán)式基"取代的"非芳香族碳環(huán)烷基氧基"。例如可列舉環(huán)丙基甲基氧基、環(huán)丁基甲基氧基、環(huán)戊基甲基氧基、環(huán)己基甲基氧基、和以下所示的基團[化16]等。"芳香族雜環(huán)烷基氧基"包括被1個以上的上述"芳香族雜環(huán)式基"取代的烷基氧基。另外，"芳香族雜環(huán)烷基氧基"也包括烷基部分被1個以上的上述"芳香族碳環(huán)式基"和/或"非芳香族碳環(huán)式基"取代的"芳香族雜環(huán)烷基氧基"。例如可列舉吡啶基甲基氧基、呋喃基甲基氧基、咪唑基甲基氧基、吲哚基甲基氧基、苯并噻吩基甲基氧基、噁唑基甲基氧基、異噁唑基甲基氧基、噻唑基甲基氧基、異噻唑基甲基氧基、吡唑基甲基氧基、異吡唑基甲基氧基、吡咯烷基甲基氧基、苯并噁唑基甲基氧基、和以下所示的基團[化17]等。"非芳香族雜環(huán)烷基氧基"包括被1個以上的上述"非芳香族雜環(huán)式基"取代的烷基氧基。另外，"非芳香族雜環(huán)烷基氧基"也包括烷基部分被1個以上的上述"芳香族碳環(huán)式基"、"非芳香族碳環(huán)式基"和/或"芳香族雜環(huán)式基"取代的"非芳香族雜環(huán)烷基氧基"。例如可列舉四氫吡喃基甲基氧基、嗎啉基甲基氧基、嗎啉基乙基氧基、哌啶基甲基氧基、哌嗪基甲基氧基、和以下所示的基團[化18]等。"芳香族碳環(huán)烷基氧基羰基"包括被1個以上的上述"芳香族碳環(huán)式基"取代的烷基氧基羰基。例如可列舉芐基氧基羰基、苯乙基氧基羰基、苯基丙炔基氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、三苯甲基氧基羰基、萘甲基氧基羰基、和以下所示的基團[化19]等。"非芳香族碳環(huán)烷基氧基羰基"包括被1個以上的上述"非芳香族碳環(huán)式基"取代的烷基氧基羰基。另外，"非芳香族碳環(huán)烷基氧基羰基"也包括烷基部分被1個以上的上述"芳香族碳環(huán)式基"取代的"非芳香族碳環(huán)烷基氧基羰基"。例如可列舉環(huán)丙基甲基氧基羰基、環(huán)丁基甲基氧基羰基、環(huán)戊基甲基氧基羰基、環(huán)己基甲基氧基羰基、和以下所示的基團[化20]等。"芳香族雜環(huán)烷基氧基羰基"包括被1個以上的上述"芳香族雜環(huán)式基"取代的烷基氧基羰基。另外，"芳香族雜環(huán)烷基氧基羰基"也包括烷基部分被1個以上的上述"芳香族碳環(huán)式基"和/或"非芳香族碳環(huán)式基"取代的"芳香族雜環(huán)烷基氧基羰基"。例如可列舉吡啶基甲基氧基羰基、呋喃基甲基氧基羰基、咪唑基甲基氧基羰基、吲哚基甲基氧基羰基、苯并噻吩基甲基氧基羰基、噁唑基甲基氧基羰基、異噁唑基甲基氧基羰基、噻唑基甲基氧基羰基、異噻唑基甲基氧基羰基、吡唑基甲基氧基羰基、異吡唑基甲基氧基羰基、吡咯烷基甲基氧基羰基、苯并噁唑基甲基氧基羰基、和以下所示的基團[化21]等。"非芳香族雜環(huán)烷基氧基羰基"包括被1個以上的上述"非芳香族雜環(huán)式基"取代的烷基氧基羰基。另外，"非芳香族雜環(huán)烷基氧基羰基"也包括烷基部分被1個以上的上述"芳香族碳環(huán)式基"、"非芳香族碳環(huán)式基"和/或"芳香族雜環(huán)式基"取代的"非芳香族雜環(huán)烷基氧基羰基"。例如可列舉四氫吡喃基甲基氧基羰基、嗎啉基甲基氧基羰基、嗎啉基乙基氧基羰基、哌啶基甲基氧基羰基、哌嗪基甲基氧基羰基、和以下所示的基團[化22]等。"芳香族碳環(huán)烷基氧基烷基"包括被1個以上的上述"芳香族碳環(huán)式基"取代的烷基氧基烷基。例如可列舉芐基氧基甲基、苯乙基氧基甲基、苯基丙炔基氧基甲基、二苯甲基氧基甲基、三苯甲基氧基甲基、萘甲基氧基甲基、和以下所示的基團[化23]等。"非芳香族碳環(huán)烷基氧基烷基"包括被1個以上的上述"非芳香族碳環(huán)式基"取代的烷基氧基烷基。另外，"非芳香族碳環(huán)烷基氧基烷基"也包括非芳香族碳環(huán)所鍵合的烷基部分被1個以上的上述"芳香族碳環(huán)式基"取代的"非芳香族碳環(huán)烷基氧基烷基"。例如可列舉環(huán)丙基甲基氧基甲基、環(huán)丁基甲基氧基甲基、環(huán)戊基甲基氧基甲基、環(huán)己基甲基氧基甲基、和以下所示的基團[化24]等。"芳香族雜環(huán)烷基氧基烷基"包括被1個以上的上述"芳香族雜環(huán)式基"取代的烷基氧基烷基。另外，"芳香族雜環(huán)烷基氧基烷基"也包括芳香族雜環(huán)所鍵合的烷基部分被1個以上的上述"芳香族碳環(huán)式基"和/或"非芳香族碳環(huán)式基"取代的"芳香族雜環(huán)烷基氧基烷基"。例如可列舉吡啶基甲基氧基甲基、呋喃基甲基氧基甲基、咪唑基甲基氧基甲基、吲哚基甲基氧基甲基、苯并噻吩基甲基氧基甲基、噁唑基甲基氧基甲基、異噁唑基甲基氧基甲基、噻唑基甲基氧基甲基、異噻唑基甲基氧基甲基、吡唑基甲基氧基甲基、異吡唑基甲基氧基甲基、吡咯烷基甲基氧基甲基、苯并噁唑基甲基氧基甲基、和以下所示的基團[化25]等。"非芳香族雜環(huán)烷基氧基烷基"包括被1個以上的上述"非芳香族雜環(huán)式基"取代的烷基氧基烷基。另外，"非芳香族雜環(huán)烷基氧基烷基"也包括非芳香族雜環(huán)所鍵合的烷基部分被1個以上的上述"芳香族碳環(huán)式基"、"非芳香族碳環(huán)式基"和/或"芳香族雜環(huán)式基"取代的"非芳香族雜環(huán)烷基氧基烷基"。例如可列舉四氫吡喃基甲基氧基甲基、嗎啉基甲基氧基甲基、嗎啉基乙基氧基甲基、哌啶基甲基氧基甲基、哌嗪基甲基氧基甲基、和以下所示的基團[化26]等。"芳香族碳環(huán)烷基氨基"包括與氨基的氮原子鍵合的1個或2個氫原子與上述"芳香族碳環(huán)烷基"取代而得的基團。例如可列舉芐基氨基、苯乙基氨基、苯基丙基氨基、二苯甲基氨基、三苯甲基氨基、萘甲基氨基、二芐基氨基等。"非芳香族碳環(huán)烷基氨基"包括與氨基的氮原子鍵合的1個或2個氫原子與上述"非芳香族碳環(huán)烷基"取代而得的基團。例如可列舉環(huán)丙基甲基氨基、環(huán)丁基甲基氨基、環(huán)戊基甲基氨基、環(huán)己基甲基氨基等。"芳香族雜環(huán)烷基氨基"包括與氨基的氮原子鍵合的1個或2個氫原子與上述"芳香族雜環(huán)烷基"取代而得的基團。例如可列舉吡啶基甲基氨基、呋喃基甲基氨基、咪唑基甲基氨基、吲哚基甲基氨基、苯并噻吩基甲基氨基、噁唑基甲基氨基、異噁唑基甲基氨基、噻唑基甲基氨基、異噻唑基甲基氨基、吡唑基甲基氨基、異吡唑基甲基氨基、吡咯烷基甲基氨基、苯并噁唑基甲基氨基等。"非芳香族雜環(huán)烷基氨基"包括與氨基的氮原子鍵合的1個或2個氫原子與上述"非芳香族雜環(huán)烷基"取代而得的基團。例如可列舉四氫吡喃基甲基氨基、嗎啉基乙基氨基、哌啶基甲基氨基、哌嗪基甲基氨基等。"芳香族碳環(huán)烷基氨基甲?；?包括與氨基甲?；牡渔I合的1個或2個氫原子與上述"芳香族碳環(huán)烷基"取代而得的基團。例如可列舉芐基氨基甲?；⒈揭一被柞；⒈交被柞；⒍郊谆被柞；⑷郊谆被柞；⑤良谆被柞；⒍S基氨基甲?；取?非芳香族碳環(huán)烷基氨基甲?；?包括與氨基甲?；牡渔I合的1個或2個氫原子與上述"非芳香族碳環(huán)烷基"取代而得的基團。例如可列舉環(huán)丙基甲基氨基甲?；?、環(huán)丁基甲基氨基甲?；?、環(huán)戊基甲基氨基甲?；?、環(huán)己基甲基氨基甲酰基等。"芳香族雜環(huán)烷基氨基甲酰基"包括與氨基甲?；牡渔I合的1個或2個氫原子與上述"芳香族雜環(huán)烷基"取代而得的基團。例如可列舉吡啶基甲基氨基甲?；?、呋喃基甲基氨基甲?；⑦溥蚧谆被柞；?、吲哚基甲基氨基甲?；⒈讲⑧绶曰谆被柞；?、噁唑基甲基氨基甲酰基、異噁唑基甲基氨基甲?；?、噻唑基甲基氨基甲酰基、異噻唑基甲基氨基甲酰基、吡唑基甲基氨基甲酰基、異吡唑基甲基氨基甲?；⑦量┩榛谆被柞；?、苯并噁唑基甲基氨基甲酰基等。"非芳香族雜環(huán)烷基氨基甲酰基"包括與氨基甲?；牡渔I合的1個或2個氫原子與上述"非芳香族雜環(huán)烷基"取代而得的基團。例如可列舉四氫吡喃基甲基氨基甲?；?、嗎啉基乙基氨基甲?；?、哌啶基甲基氨基甲?；⑦哙夯谆被柞；?。"芳香族碳環(huán)"、"芳香族碳環(huán)氧基"、"芳香族碳環(huán)羰基"、"芳香族碳環(huán)羰基氧基"、"芳香族碳環(huán)氧基羰基"、"芳香族碳環(huán)羰基氨基"、"芳香族碳環(huán)氨基"、"芳香族碳環(huán)硫基"和"芳香族碳環(huán)磺酰基"、"芳香族碳環(huán)氨磺?；?和"芳香族碳環(huán)氨基甲酰基"的"芳香族碳環(huán)"部分也與上述"芳香族碳環(huán)式基"相同。"芳香族碳環(huán)氧基"包括"芳香族碳環(huán)式基"與氧原子鍵合的基團。例如可列舉苯基氧基、萘基氧基等。"芳香族碳環(huán)羰基"包括"芳香族碳環(huán)式基"與羰基鍵合的基團。例如可列舉苯基羰基、萘基羰基等。"芳香族碳環(huán)羰基氧基"包括"芳香族碳環(huán)式基"與羰基氧基鍵合的基團。例如可列舉苯基羰基氧基、萘基羰基氧基等。"芳香族碳環(huán)氧基羰基"包括上述"芳香族碳環(huán)氧基"與羰基鍵合的基團。例如可列舉苯基氧基羰基、萘基氧基羰基等。"芳香族碳環(huán)羰基氨基"包括與氨基的氮原子鍵合的1個或2個氫與上述"芳香族碳環(huán)羰基"取代而得的基團。例如可列舉苯甲?；被⑤粱驶被?。"芳香族碳環(huán)氨基"包括與氨基的氮原子鍵合的1個或2個氫與上述"芳香族碳環(huán)式基"取代而得的基團。例如可列舉苯基氨基、萘基氨基等。"芳香族碳環(huán)硫基"包括與硫基的硫原子鍵合的氫原子與上述"芳香族碳環(huán)式基"取代而得的基團。例如可列舉苯基硫基、萘基硫基等。"芳香族碳環(huán)磺?；?包括上述"芳香族碳環(huán)式基"與磺酰基鍵合的基團。例如可列舉苯基磺?；?、萘基磺?；取?芳香族碳環(huán)氨磺?；?包括與氨磺?；牡渔I合的1個或2個氫原子與上述"芳香族碳環(huán)式基"取代而得的基團。例如可列舉苯基氨磺酰基、萘基氨磺?；取?芳香族碳環(huán)氨基甲?；?包括與氨基甲酰基的氮原子鍵合的1個或2個氫原子與上述"芳香族碳環(huán)式基"取代而得的基團。例如可列舉苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲?；?。"非芳香族碳環(huán)"、"非芳香族碳環(huán)氧基"、"非芳香族碳環(huán)羰基氧基"、"非芳香族碳環(huán)羰基"、"非芳香族碳環(huán)氧基羰基"、"非芳香族碳環(huán)羰基氨基"、"非芳香族碳環(huán)氨基"、"非芳香族碳環(huán)硫基"、"非芳香族碳環(huán)磺?；?、"非芳香族碳環(huán)氨磺?；?和"非芳香族碳環(huán)氨基甲酰基"的"非芳香族碳環(huán)"部分也與上述"非芳香族碳環(huán)式基"相同。"非芳香族碳環(huán)氧基"包括"非芳香族碳環(huán)式基"與氧原子鍵合的基團。例如可列舉環(huán)丙基氧基、環(huán)己基氧基、環(huán)己烯基氧基等。"非芳香族碳環(huán)羰基"包括"非芳香族碳環(huán)式基"與羰基鍵合的基團。例如可列舉環(huán)丙基羰基、環(huán)己基羰基、環(huán)己烯基羰基等。"非芳香族碳環(huán)羰基氧基"包括"非芳香族碳環(huán)式基"與羰基氧基鍵合的基團。例如可列舉環(huán)丙基羰基氧基、環(huán)己基羰基氧基、環(huán)己烯基羰基氧基等。"非芳香族碳環(huán)氧基羰基"包括上述"非芳香族碳環(huán)氧基"與羰基鍵合的基團。例如可列舉環(huán)丙基氧基羰基、環(huán)己基氧基羰基、環(huán)己烯基氧基羰基等。"非芳香族碳環(huán)羰基氨基"包括與氨基的氮原子鍵合的1個或2個氫與上述"非芳香族碳環(huán)羰基"取代而得的基團。例如可列舉環(huán)丙基羰基氨基、環(huán)己基羰基氨基、環(huán)己烯基羰基氨基等。"非芳香族碳環(huán)氨基"包括與氨基的氮原子鍵合的1個或2個氫與上述"非芳香族碳環(huán)式基"取代而得的基團。例如可列舉環(huán)丙基氨基、環(huán)己基氨基、環(huán)己烯基氨基等。"非芳香族碳環(huán)硫基"包括與硫基的硫原子鍵合的氫原子與上述"非芳香族碳環(huán)式基"取代而得的基團。例如可列舉環(huán)丙基硫基、環(huán)己基硫基、環(huán)己烯基硫基等。"非芳香族碳環(huán)磺酰基"包括上述"非芳香族碳環(huán)式基"與磺?；I合的基團。例如可列舉環(huán)丙基磺?；?、環(huán)己基磺?；h(huán)己烯基磺?；?。"非芳香族碳環(huán)氨磺?；?包括與氨磺?；牡渔I合的1個或2個氫原子與上述"非芳香族碳環(huán)式基"取代而得的基團。例如可列舉環(huán)丙基氨磺?；h(huán)己基氨磺?；?、環(huán)己烯基氨磺?；取?非芳香族碳環(huán)氨基甲?；?包括與氨基甲?；牡渔I合的1個或2個氫原子與上述"非芳香族碳環(huán)式基"取代而得的基團。例如可列舉環(huán)丙基氨基甲?；?、環(huán)己基氨基甲?；?、環(huán)己烯基氨基甲酰基等。"芳香族雜環(huán)"、"芳香族雜環(huán)氧基"、"芳香族雜環(huán)羰基"、"芳香族雜環(huán)羰基氧基"、"芳香族雜環(huán)氧基羰基"、"芳香族雜環(huán)羰基氨基"、"芳香族雜環(huán)氨基"、"芳香族雜環(huán)硫基"、"芳香族雜環(huán)磺?；?、"芳香族雜環(huán)氨磺?；?和"芳香族雜環(huán)氨基甲酰基"的"芳香族雜環(huán)"部分也與上述"芳香族雜環(huán)式基"相同。作為環(huán)B中的"芳香族雜環(huán)"，可列舉例如吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、噁唑等。"芳香族雜環(huán)氧基"包括上述"芳香族雜環(huán)式基"與氧原子鍵合的基團。例如可列舉吡啶基氧基、噁唑基氧基等。"芳香族雜環(huán)羰基"包括上述"芳香族雜環(huán)式基"與羰基鍵合的基團。例如可列舉吡啶基羰基、噁唑基羰基等。"芳香族雜環(huán)羰基氧基"包括上述"芳香族雜環(huán)式基"與羰基氧基鍵合的基團。例如可列舉吡啶基羰基氧基、噁唑基羰基氧基等。"芳香族雜環(huán)氧基羰基"包括上述"芳香族雜環(huán)氧基"與羰基鍵合的基團。例如可列舉吡啶基氧基羰基、噁唑基氧基羰基等。"芳香族雜環(huán)羰基氨基"包括與氨基的氮原子鍵合的1個或2個氫與上述"芳香族雜環(huán)羰基"取代而得的基團。例如可列舉吡啶基羰基氨基、噁唑基羰基氨基等。"芳香族雜環(huán)氨基"包括與氨基的氮原子鍵合的1個或2個氫原子與上述"芳香族雜環(huán)式基"取代而得的基團。例如可列舉吡啶基氨基、噁唑基氨基等。"芳香族雜環(huán)硫基"包括與硫基的硫原子鍵合的氫原子與上述"芳香族雜環(huán)式基"取代而得的基團。例如可列舉吡啶基硫基、噁唑基硫基等。"芳香族雜環(huán)磺?；?包括上述"芳香族雜環(huán)式基"與磺酰基鍵合的基團。例如可列舉吡啶基磺酰基、噁唑基磺?；?。"芳香族雜環(huán)氨磺酰基"包括與氨磺?；牡渔I合的1個或2個氫原子與上述"芳香族雜環(huán)式基"取代而得的基團。例如可列舉吡啶基氨磺?；f唑基氨磺?；?。"芳香族雜環(huán)氨基甲酰基"包括與氨基甲?；牡渔I合的1個或2個氫原子與上述"芳香族雜環(huán)式基"取代而得的基團。例如可列舉吡啶基氨基甲酰基、噁唑基氨基甲?；?。"非芳香族雜環(huán)式基"、"非芳香族雜環(huán)氧基"、"非芳香族雜環(huán)羰基"、"非芳香族雜環(huán)羰基氧基"、"非芳香族雜環(huán)氧基羰基"、"非芳香族雜環(huán)羰基氨基"、"非芳香族雜環(huán)氨基"、"非芳香族雜環(huán)硫基"、"非芳香族雜環(huán)磺?；?、"非芳香族雜環(huán)氨磺?；?和"非芳香族雜環(huán)氨基甲?；?的"非芳香族雜環(huán)"部分也與上述"非芳香族雜環(huán)式基"相同。"非芳香族雜環(huán)氧基"包括上述"非芳香族雜環(huán)式基"與氧原子鍵合的基團。例如可列舉哌啶基氧基、四氫呋喃氧基等。"非芳香族雜環(huán)羰基"包括"非芳香族雜環(huán)式基"與羰基鍵合的基團。例如可列舉哌啶基羰基、四氫呋喃羰基等。"非芳香族雜環(huán)羰基氧基"包括上述"非芳香族雜環(huán)式基"與羰基氧基鍵合的基團。例如可列舉哌啶基羰基氧基、四氫呋喃羰基氧基等。"非芳香族雜環(huán)氧基羰基"包括上述"非芳香族雜環(huán)氧基"與羰基鍵合的基團。例如可列舉哌啶基氧基羰基、四氫呋喃氧基羰基等。"非芳香族雜環(huán)羰基氨基"包括上述"非芳香族雜環(huán)羰基"與氨基的氮原子鍵合的1個或2個氫取代而得的基團。例如可列舉哌啶基羰基氨基、四氫呋喃羰基氨基等。"非芳香族雜環(huán)氨基"包括與氨基的氮原子鍵合的1個或2個氫原子與上述"非芳香族雜環(huán)式基"取代而得的基團。例如可列舉哌啶基氨基、四氫呋喃氨基等。"非芳香族雜環(huán)硫基"包括與硫基的硫原子鍵合的氫原子與上述"非芳香族雜環(huán)"取代而得的基團。例如可列舉哌啶基硫基、四氫呋喃硫基等。"非芳香族雜環(huán)磺?；?包括上述"非芳香族雜環(huán)式基"與磺酰基鍵合的基團。例如可列舉哌啶基磺?；?、四氫呋喃磺?；取?非芳香族雜環(huán)氨磺?；?包括與氨磺酰基的氮原子鍵合的1個或2個氫原子與上述"非芳香族雜環(huán)式基"取代而得的基團。例如可列舉哌啶基氨磺?；⑺臍溥秽被酋；?。"非芳香族雜環(huán)氨基甲?；?包括與氨基甲?；牡渔I合的1個或2個氫原子與上述"非芳香族雜環(huán)式基"取代而得的基團。例如可列舉哌啶基氨基甲?；?、四氫呋喃氨基甲酰基等。"R2a和R2b可以與它們所鍵合的碳原子一起形成取代的環(huán)烷烴"包括[化27]（式中，R為鹵素或取代或未取代的烷基，m為1或2的整數(shù)）。作為"取代或未取代的烷基"、"取代或未取代的烯基"、"取代或未取代的炔基"的取代基，可以列舉下述取代基。任意的位置的碳原子可以與選自下述取代基的1個以上的基團鍵合。取代基：鹵素、羥基、羧基、氨基、亞氨基、羥基氨基、羥基亞氨基、甲酰基、甲酰基氧基、氨基甲?；被酋；⒘蚧?、亞磺基、硫代基、硫代甲?；?、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲?；?、氰基、硝基、亞硝基、疊氮基、肼基、脲基、脒基、胍基、三烷基甲硅烷基、烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、鹵代烷基氧基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺?；⑾┗酋；?、炔基磺?；?、單烷基羰基氨基、二烷基羰基氨基、單烷基磺酰基氨基、二烷基磺酰基氨基、烷基亞氨基、烯基亞氨基、炔基亞氨基、烷基羰基亞氨基、烯基羰基亞氨基、炔基羰基亞氨基、烷基氧基亞氨基、烯基氧基亞氨基、炔基氧基亞氨基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、烷基氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、烷基亞磺酰基、烯基亞磺?；⑷不鶃喕酋；瓮榛被柞；?、二烷基氨基甲?；?、單烷基氨磺?；?、二烷基氨磺酰基、芳香族碳環(huán)式基、非芳香族碳環(huán)式基、芳香族雜環(huán)式基、非芳香族雜環(huán)式基、芳香族碳環(huán)氧基、非芳香族碳環(huán)氧基、芳香族雜環(huán)氧基、非芳香族雜環(huán)氧基、芳香族碳環(huán)羰基、非芳香族碳環(huán)羰基、芳香族雜環(huán)羰基、非芳香族雜環(huán)羰基、芳香族碳環(huán)氧基羰基、非芳香族碳環(huán)氧基羰基、芳香族雜環(huán)氧基羰基、非芳香族雜環(huán)氧基羰基、芳香族碳環(huán)烷基氧基、非芳香族碳環(huán)烷基氧基、芳香族雜環(huán)烷基氧基、非芳香族雜環(huán)烷基氧基、芳香族碳環(huán)烷基氧基羰基、非芳香族碳環(huán)烷基氧基羰基、芳香族雜環(huán)烷基氧基羰基、非芳香族雜環(huán)烷基氧基羰基、芳香族碳環(huán)烷基氨基、非芳香族碳環(huán)烷基氨基、芳香族雜環(huán)烷基氨基、非芳香族雜環(huán)烷基氨基、芳香族碳環(huán)硫基、非芳香族碳環(huán)硫基、芳香族雜環(huán)硫基、非芳香族雜環(huán)硫基、芳香族碳環(huán)磺?；⒎欠枷阕逄辑h(huán)磺?；?、芳香族雜環(huán)磺?；?、和非芳香族雜環(huán)磺?；?取代或未取代的烷基"的取代基為例如選自以下取代基組α的1個以上的基團。取代基組α為由鹵素、羥基、烷基氧基、鹵代烷基氧基、羥基烷基氧基、烷基氧基烷基氧基、甲?；⑼榛驶?、烯基羰基、炔基羰基、芳香族碳環(huán)羰基、非芳香族碳環(huán)羰基、芳香族雜環(huán)羰基、非芳香族雜環(huán)羰基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、芳香族碳環(huán)羰基氧基、非芳香族碳環(huán)羰基氧基、芳香族雜環(huán)羰基氧基、非芳香族雜環(huán)羰基氧基、羧基、烷基氧基羰基、氨基、單烷基羰基氨基、二烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、炔基羰基氨基、芳香族碳環(huán)羰基氨基、非芳香族碳環(huán)羰基氨基、芳香族雜環(huán)羰基氨基、非芳香族雜環(huán)羰基氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、亞氨基、羥基亞氨基、烷基氧基氨基、烷基硫基、氨基甲?；瓮榛被柞；?、二烷基氨基甲?；?、羥基烷基氨基甲酰基、氨磺?；瓮榛被酋；?、二烷基氨磺酰基、烷基磺?；?、單烷基磺?；被?、二烷基磺?；被?、烷基磺?；榛被?、烷基磺?；鶃啺被⑼榛鶃喕酋；?、烷基亞磺酰基氨基、烷基亞磺?；榛被⑼榛鶃喕酋；鶃啺被?、氰基、硝基、芳香族碳環(huán)式基、非芳香族碳環(huán)式基、芳香族雜環(huán)式基和非芳香族雜環(huán)式基（各個芳香族碳環(huán)、非芳香族碳環(huán)、芳香族雜環(huán)和非芳香族雜環(huán)可以被選自鹵素、烷基、羥基和烷基氧基中的1個以上的基團取代）構成的組。"取代或未取代的烷基"的取代基為例如鹵素、羥基等。"取代或未取代的烷基氧基"、"取代或未取代的烯基"和"取代或未取代的炔基"的取代基為例如選自上述取代基組α中的1個以上的基團。具體而言，為鹵素、羥基等。作為"取代或未取代的氨基"的取代基，可列舉例如選自烷基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、芳香族碳環(huán)羰基、非芳香族碳環(huán)羰基、芳香族雜環(huán)羰基、非芳香族雜環(huán)羰基、羥基、烷基氧基、烷基氧基羰基、芳香族碳環(huán)式基、非芳香族碳環(huán)式基、芳香族雜環(huán)式基和非芳香族雜環(huán)式基等中的1或2個基團。具體而言，為烷基、烷基羰基等。作為"取代或未取代的芳香族碳環(huán)"、"取代或未取代的非芳香族碳環(huán)"、"取代或未取代的環(huán)烷基"、"取代或未取代的芳香族雜環(huán)"和"取代或未取代的非芳香族雜環(huán)"的"芳香族碳環(huán)"、"非芳香族碳環(huán)"、"環(huán)烷基"、"芳香族雜環(huán)"和"非芳香族雜環(huán)"的環(huán)上的取代基，例如包括下述取代基。環(huán)上的任意位置的1個以上的原子可以與選自下述取代基中的1個以上的基團鍵合。取代基：鹵素、羥基、羧基、氨基、亞氨基、羥基氨基、羥基亞氨基、甲?；?、甲?；趸?、氨基甲酰基、氨磺?；⒘蚧?、亞磺基、硫代基、硫代甲?；?、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲酰基、氰基、硝基、亞硝基、疊氮基、肼基、脲基、脒基、胍基、三烷基甲硅烷基、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、鹵代烷基氧基、烷基氧基烷基、烷基氧基烷基氧基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基、烯基磺?；⑷不酋；?、單烷基羰基氨基、二烷基羰基氨基、單烷基磺酰基氨基、二烷基磺?；被?、烷基亞氨基、烯基亞氨基、炔基亞氨基、烷基羰基亞氨基、烯基羰基亞氨基、炔基羰基亞氨基、烷基氧基亞氨基、烯基氧基亞氨基、炔基氧基亞氨基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、烷基氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、烷基亞磺?；⑾┗鶃喕酋；?、炔基亞磺?；瓮榛被柞；?、二烷基氨基甲?；瓮榛被酋；?、二烷基氨磺?；?、芳香族碳環(huán)式基、非芳香族碳環(huán)式基、芳香族雜環(huán)式基、非芳香族雜環(huán)式基、芳香族碳環(huán)氧基、非芳香族碳環(huán)氧基、芳香族雜環(huán)氧基、非芳香族雜環(huán)氧基、芳香族碳環(huán)羰基、非芳香族碳環(huán)羰基、芳香族雜環(huán)羰基、非芳香族雜環(huán)羰基、芳香族碳環(huán)氧基羰基、非芳香族碳環(huán)氧基羰基、芳香族雜環(huán)氧基羰基、非芳香族雜環(huán)氧基羰基、芳香族碳環(huán)烷基、非芳香族碳環(huán)烷基、芳香族雜環(huán)烷基、非芳香族雜環(huán)烷基、芳香族碳環(huán)烷基氧基、非芳香族碳環(huán)烷基氧基、芳香族雜環(huán)烷基氧基、非芳香族雜環(huán)烷基氧基、芳香族碳環(huán)烷基氧基羰基、非芳香族碳環(huán)烷基氧基羰基、芳香族雜環(huán)烷基氧基羰基、非芳香族雜環(huán)烷基氧基羰基、芳香族碳環(huán)烷基氧基烷基、非芳香族碳環(huán)烷基氧基烷基、芳香族雜環(huán)烷基氧基烷基、非芳香族雜環(huán)烷基氧基烷基、芳香族碳環(huán)烷基氨基、非芳香族碳環(huán)烷基氨基、芳香族雜環(huán)烷基氨基、非芳香族雜環(huán)烷基氨基、芳香族碳環(huán)硫基、非芳香族碳環(huán)硫基、芳香族雜環(huán)硫基、非芳香族雜環(huán)硫基、芳香族碳環(huán)磺?；?、非芳香族碳環(huán)磺?；?、芳香族雜環(huán)磺酰基、和非芳香族雜環(huán)磺酰基。另外，"取代或未取代的非芳香族碳環(huán)"和"取代或未取代的非芳香族雜環(huán)"可以被"氧代基"取代。此時，包括如下所示的同一碳原子上的2個氫原子被氧代基取代的基團。[化28]作為環(huán)A和環(huán)B中的"取代或未取代的芳香族碳環(huán)"、"取代或未取代的非芳香族碳環(huán)"、"取代或未取代的芳香族雜環(huán)"、"取代或未取代的非芳香族雜環(huán)"、"取代或未取代的苯"、"取代或未取代的吡啶"、"取代或未取代的吡嗪"、"取代或未取代的噁唑"、"取代或未取代的嘧啶"、或"取代或未取代的噠嗪"的取代基的例子，可列舉（a）選自取代基組α中的基團（例如鹵素、羥基、烷基氧基、甲?；?、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、芳香族碳環(huán)羰基、非芳香族碳環(huán)羰基、芳香族雜環(huán)羰基、非芳香族雜環(huán)羰基、甲酰基氧基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、芳香族碳環(huán)羰基氧基、非芳香族碳環(huán)羰基氧基、芳香族雜環(huán)羰基氧基、非芳香族雜環(huán)羰基氧基、羧基、烷基氧基羰基、氨基甲?；被⑶杌?、單烷基氨基、二烷基氨基和/或烷基硫基等）；（b）被選自取代基組α、羥基亞氨基和烷基氧基亞氨基中的1個以上的基團取代的烷基或未取代烷基；（c）被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的氨基烷基；（d）被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的烯基或未取代烯基；（e）被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的炔基或未取代炔基；（f）被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的烷基氧基；（g）被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的烷基氧基烷基氧基；（h）被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的烯基氧基或未取代烯基氧基；（i）被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的烷基氧基烯基氧基；（j）被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的炔基氧基或未取代炔基氧基；（k）被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的烷基氧基炔基氧基；（l）被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的烷基硫基、或未取代烷基硫基；（m）被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的烯基硫基、或未取代烯基硫基；（n）被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的炔基硫基、或未取代炔基硫基；（o）被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的單烷基氨基；（p）被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的二烷基氨基；（q）被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的烯基氨基；（r）被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的炔基氨基；（s）被選自取代基組α和亞烷基中的1個以上的基團取代的氨基氧基、或未取代氨基氧基；（t）被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的烷基羰基；（u）被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的烯基羰基；（v）被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的炔基羰基；（w）被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的芳香族碳環(huán)羰基；（x）被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的非芳香族碳環(huán)羰基；（y）被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的芳香族雜環(huán)羰基；（z）被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的非芳香族雜環(huán)羰基；（aa）被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的單烷基氨基甲?；?；（ab）被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的二烷基氨基甲?；?；（ac）被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的烷基氧基羰基；（ad）被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的烷基磺?；?、或未取代烷基磺?；唬╝e）被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的烷基亞磺?；?、或未取代烷基亞磺?；?；（af）被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的單烷基氨磺酰基；（ag）被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的二烷基氨磺酰基；（ah）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的芳香族碳環(huán)式基；（ai）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的非芳香族碳環(huán)式基；（aj）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的芳香族雜環(huán)式基；（ak）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的非芳香族雜環(huán)式基；（al）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的芳香族碳環(huán)烷基或未取代芳香族碳環(huán)烷基；（am）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的非芳香族碳環(huán)烷基或未取代非芳香族碳環(huán)烷基；（an）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的芳香族雜環(huán)烷基、或未取代芳香族雜環(huán)烷基；（ao）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的非芳香族雜環(huán)烷基、或未取代非芳香族雜環(huán)烷基；（ap）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的芳香族碳環(huán)氧基或未取代芳香族碳環(huán)氧基；（aq）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的非芳香族碳環(huán)氧基或未取代非芳香族碳環(huán)氧基；（ar）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的芳香族雜環(huán)氧基、或未取代芳香族雜環(huán)氧基；（as）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的非芳香族雜環(huán)氧基、或未取代非芳香族雜環(huán)氧基；（at）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的芳香族碳環(huán)烷基氧基或未取代碳環(huán)烷基氧基；（au）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的非芳香族碳環(huán)烷基氧基或未取代非芳香族碳環(huán)烷基氧基；（av）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的芳香族雜環(huán)烷基氧基、或未取代芳香族雜環(huán)烷基氧基；（aw）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的非芳香族雜環(huán)烷基氧基、或未取代非芳香族雜環(huán)烷基氧基；（ax）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的芳香族碳環(huán)烷基氧基羰基或未取代芳香族碳環(huán)烷基氧基羰基；（ay）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的非芳香族碳環(huán)烷基氧基羰基或未取代非芳香族碳環(huán)烷基氧基羰基；（az）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的芳香族雜環(huán)烷基氧基羰基、或未取代芳香族雜環(huán)烷基氧基羰基；（ba）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的非芳香族雜環(huán)烷基氧基羰基、或未取代非芳香族雜環(huán)烷基氧基羰基；（bb）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的芳香族碳環(huán)硫基或未取代芳香族碳環(huán)硫基；（bc）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的非芳香族碳環(huán)硫基或未取代非芳香族碳環(huán)硫基；（bd）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的芳香族雜環(huán)硫基、或未取代芳香族雜環(huán)硫基；（be）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的非芳香族雜環(huán)硫基、或未取代非芳香族雜環(huán)硫基；（bf）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的芳香族碳環(huán)氨基或未取代芳香族碳環(huán)氨基；（bg）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的非芳香族碳環(huán)氨基或未取代非芳香族碳環(huán)氨基；（bh）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的芳香族雜環(huán)氨基、或未取代芳香族雜環(huán)氨基；（bi）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的非芳香族雜環(huán)氨基、或未取代非芳香族雜環(huán)氨基；（bj）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的芳香族碳環(huán)烷基氨基或未取代芳香族碳環(huán)烷基氨基；（bk）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的非芳香族碳環(huán)烷基氨基或未取代非芳香族碳環(huán)烷基氨基；（bl）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的芳香族雜環(huán)烷基氨基、或未取代芳香族雜環(huán)烷基氨基；（bm）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的非芳香族雜環(huán)烷基氨基、或未取代非芳香族雜環(huán)烷基氨基；（bn）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的芳香族碳環(huán)氨磺?；蛭慈〈枷阕逄辑h(huán)氨磺酰基；（bo）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的非芳香族碳環(huán)氨磺?；蛭慈〈欠枷阕逄辑h(huán)氨磺酰基；（bp）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的芳香族雜環(huán)氨磺?；?、或未取代芳香族雜環(huán)氨磺?；唬╞q）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的非芳香族雜環(huán)氨磺?；?、或未取代非芳香族雜環(huán)氨磺酰基；（br）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的芳香族碳環(huán)磺?；蛭慈〈枷阕逄辑h(huán)磺?；?；（bs）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的非芳香族碳環(huán)磺?；蛭慈〈欠枷阕逄辑h(huán)磺?；唬╞t）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的芳香族雜環(huán)磺?；?、或未取代芳香族雜環(huán)磺酰基；（bu）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的非芳香族雜環(huán)磺?；?、或未取代非芳香族雜環(huán)磺酰基；（bv）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的芳香族碳環(huán)氨基甲?；蛭慈〈枷阕逄辑h(huán)氨基甲?；?；（bw）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的非芳香族碳環(huán)氨基甲?；蛭慈〈欠枷阕逄辑h(huán)氨基甲酰基；（bx）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的芳香族雜環(huán)氨基甲?；⒒蛭慈〈枷阕咫s環(huán)氨基甲?；?；（by）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的非芳香族雜環(huán)氨基甲酰基、或未取代非芳香族雜環(huán)氨基甲?；?；（bz）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的芳香族碳環(huán)烷基氨基甲?；蛭慈〈枷阕逄辑h(huán)烷基氨基甲?；?；（ca）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的非芳香族碳環(huán)烷基氨基甲?；蛭慈〈欠枷阕逄辑h(huán)烷基氨基甲?；?；（cb）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的芳香族雜環(huán)烷基氨基甲?；?、或未取代芳香族雜環(huán)烷基氨基甲?；?；（cc）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的非芳香族雜環(huán)烷基氨基甲酰基、或未取代非芳香族雜環(huán)烷基氨基甲酰基；（cd）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的芳香族碳環(huán)氧基羰基或未取代芳香族碳環(huán)氧基羰基；（ce）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的非芳香族碳環(huán)氧基羰基或未取代非芳香族碳環(huán)氧基羰基；（cf）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的芳香族雜環(huán)氧基羰基、或未取代芳香族雜環(huán)氧基羰基；（cg）被選自取代基組α、疊氮基、烷基和鹵代烷基中的1個以上的基團取代的非芳香族雜環(huán)氧基羰基、或未取代非芳香族雜環(huán)氧基羰基；（ch）被鹵素取代的亞烷基二氧基、或未取代亞烷基二氧基；（ci）氧代基；和（cj）疊氮基等。"取代或未取代的芳香族碳環(huán)"、"取代或未取代的非芳香族碳環(huán)"、"取代或未取代的苯"、"取代或未取代的芳香族雜環(huán)"、"取代或未取代的非芳香族雜環(huán)"、"取代或未取代的吡啶"、"取代或未取代的吡嗪"、"取代或未取代的噁唑"、"取代或未取代的嘧啶"、或"取代或未取代的噠嗪"的環(huán)式基可以被選自上述取代基中的1個以上的基團取代。作為環(huán)A和環(huán)B中的"取代或未取代的芳香族碳環(huán)"、"取代或未取代的非芳香族碳環(huán)"、"取代或未取代的苯"、"取代或未取代的芳香族雜環(huán)"、"取代或未取代的非芳香族雜環(huán)"、"取代或未取代的吡啶"、"取代或未取代的吡嗪"、"取代或未取代的噁唑"、"取代或未取代的嘧啶"、或""取代或未取代的噠嗪"的取代基，例如，可列舉選自下述基團中的1個以上的基團：鹵素；氰基；羥基；硝基；羧基；被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的烷基；未取代烷基；被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的烯基；未取代烯基；被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的炔基；未取代炔基；被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的烷基氧基；未取代烷基氧基；被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的烯基氧基；未取代烯基氧基；被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的炔基氧基；未取代炔基氧基；被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的烷基硫基；未取代烷基硫基；被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的烯基硫基；未取代烯基硫基；被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的炔基硫基；未取代炔基硫基；被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的氨基；未取代氨基；被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的單烷基氨基；未取代單烷基氨基；被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的二烷基氨基；未取代二烷基氨基；被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的環(huán)烷基氨基；未取代環(huán)烷基氨基；被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的氨基甲?；?；未取代氨基甲?；?；被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的單烷基氨基甲酰基；未取代單烷基氨基甲?；?；被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的二烷基氨基甲?；晃慈〈榛被柞；?；被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的烷基氧基羰基；未取代烷基氧基羰基；被選自被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的烷基、未取代烷基和取代基組α中的1個以上的基團取代的芳香族碳環(huán)式基；未取代芳香族碳環(huán)式基；被選自被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的烷基、未取代烷基和取代基組α中的1個以上的基團取代的非芳香族碳環(huán)式基；未取代非芳香族碳環(huán)式基；被選自被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的烷基、未取代烷基和取代基組α中的1個以上的基團取代的芳香族雜環(huán)式基；未取代芳香族雜環(huán)式基；被選自被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的烷基、未取代烷基和取代基組α中的1個以上的基團取代的非芳香族雜環(huán)式基；和未取代非芳香族雜環(huán)式基。作為1個實施方式，取代基可列舉選自鹵素、氰基、羥基、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基烷基、烷基氧基、鹵代烷基氧基、烷基氧基烷基氧基、氰基烷基氧基、烯基、鹵代烯基、炔基、鹵代炔基、烯基氧基、炔基氧基、烷基硫基、氰基烷基硫基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基氨基和環(huán)烷基中的1個以上的基團。作為另一實施方式，取代基為選自鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、烷基氧基、鹵代烷基氧基、環(huán)烷基烷基氧基、和炔基氧基中的1個以上的基團。作為另一實施方式，作為環(huán)A的取代基，可列舉選自鹵素中1個以上的基團。作為另一實施方式，作為環(huán)B的取代基，可列舉選自鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、烷基氧基和鹵代烷基氧基中的1個以上的基團。作為1個實施方式，作為"取代或未取代的環(huán)烷基"的取代基，可列舉被選自被選自取代基組α中的1個以上的基團取代的烷基、未取代烷基和取代基組α中的1個以上的基團。作為另一實施方式，"取代或未取代的環(huán)烷基"為未取代環(huán)烷基。本發(fā)明的具體的實施方式在以下例示。作為實施方式，為以下的式（IA）～（IO）所示的化合物或其制藥學上可接受的鹽：[化29]（式中，各符號與前述含義相同）。作為式（IA）、（IB）、（IC）、（IJ）或（IK）的1個實施方式，R2a為烷基或鹵代烷基氧基。作為式（ID）、（IE）、（IJ）或（IK）的1個實施方式，R2a為鹵素。作為式（IL）、（IM）、（IN）或（IO）的1個實施方式，R為鹵素，并且m為2的整數(shù)。作為式（IF）的1個實施方式，R5は鹵素，并且n為1或2的整數(shù)。作為式（IG）、（IH）或（II）的1個實施方式，R2a為鹵素。作為式（IH）的1個實施方式，R2a為烷基氧基。以下示出式（I）的各符號的具體實施方式。這些實施方式的全部組合為式（I）所示的化合物的例示。式（I）中，X為-O-，R3a為鹵代烷基，R3b為烷基，R2a為H，R2b為H，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X1）、X為-O-，R3a為CF3，R3b為烷基，R2a為H，R2b為H，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X2）、X為-O-，R3a為CHF2，R3b為H，R2a為鹵素，R2b為H，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X3）、X為-O-，R3a為CHFCH3，R3b為H，R2a為鹵素，R2b為H，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X4）、X為-O-，R3a為CF2CH3，R3b為H，R2a為鹵素，R2b為H，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X5）、X為-O-，R3a為被取代的鹵代烷基（在此取代基為烷基氧基或環(huán)烷基），R3b為H，R2a為鹵素，R2b為H，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X6）、X為-O-，R3a為鹵代烷基，R3b為烷基，R2a為鹵素，R2b為H，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X7）、X為-O-，R3a為鹵代烷基，R3b為H，R2a為烷基，R2b為H，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X8）、X為-O-，R3a為CHF2，R3b為H，R2a為CH3，R2b為H，R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X8）、X為-O-，R3a為CF3，R3b為H，R2a為CH3，R2b為H，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X10）。X為-O-，R3a為鹵代烷基，R3b為烷基，R2a為烷基，R2b為H，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X11）、X為-O-，R3a為鹵代烷基，R3b為H，R2a為烷基氧基，R2b為H，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X12）、X為-O-，R3a為CH2F，R3b為H，R2a為OCH3，R2b為H，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X13）、X為-O-，R3a為CF3，R3b為H，R2a為OCH3，R2b為H，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X14）、X為-O-，R3a為鹵代烷基，R3b為烷基，R2a為烷基氧基，R2b為H，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X15）、X為-O-，R3a為鹵代烷基，R3b為H，R2a為鹵代烷基氧基，R2b為H，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X16）、X為-O-，R3a為CH2F，R3b為H，R2a為OCH2CF3，R2b為H，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X17）、X為-O-，R3a為鹵代烷基，R3b為烷基，R2a為鹵代烷基氧基，R2b為H，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X18）、X為-S-，R3a為烷基，R3b為H，R2a為鹵素，R2b為H，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X19）、X為-S-，R3a為CH3或CH2CH3，R3b為H，R2a為鹵素，R2b為H，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X20）、X為-S-，R3a為烷基，R3b為烷基，R2a為鹵素，R2b為H，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X21）、X為-S-，R3a為烷基，R3b為H，R2a為烷基氧基，R2b為H，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X22）、X為-S-，R3a為烷基，R3b為烷基，R2a為烷基氧基，R2b為H，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X23）、X為-S-，R3a為烷基，R3b為H，R2a為鹵代烷基氧基，R2b為H，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X24）、X為-S-，R3a為烷基，R3b為烷基，R2a為鹵代烷基氧基，R2b為H，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X25）、X為-S-，R3a為鹵代烷基，R3b為H，R2a為鹵素，R2b為H，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X26）、X為-S-，R3a為CH2F，R3b為H，R2a為鹵素，R2b為H，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X27）、X為-S-，R3a為鹵代烷基，R3b為烷基，R2a為鹵素，R2b為H，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X28）、X為-S-，R3a為鹵代烷基，R3b為H，R2a為烷基氧基，R2b為H，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X29）、X為-S-，R3a為鹵代烷基，R3b為烷基，R2a為烷基氧基，R2b為H，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X30）、X為-S-，R3a為鹵代烷基，R3b為H，R2a為鹵代烷基氧基，R2b為H，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X31）、X為-S-，R3a為鹵代烷基，R3b為烷基，R2a為鹵代烷基氧基，R2b為H，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X32）、X為-S-，R3a為鹵代烷基，R3b為H，R2a為烷基，R2b為H，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X33）、X為-S-，R3a為鹵代烷基，R3b為烷基，R2a為烷基，R2b為H，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X34）、X為-S-，R3a為烷基氧基烷基，R3b為H，R2a為鹵素，R2b為H，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X35）、X為-O-，[化30]，R3b為H，n為0，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X36）、X為-O-，[化31]，R3b為烷基，n為0，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X37）、X為-O-，[化32]，R3b為H，n為1，R5為鹵素，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X38）、X為-O-，[化33]，R3b為烷基，n為1，R5為鹵素，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X39）、X為-O-，[化34]，R3b為H，n為2，R5為鹵素，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X40）、X為-O-，[化35]，R3b為烷基，n為2，R5為鹵素，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X41）、X為-S-，[化36]，R3b為H，n為0，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X42）、X為-S-，[化37]，R3b為烷基，n為0，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X43）、X為-S-，[化38]，R3b為H，n為1，R5為鹵素，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X44）、X為-S-，[化39]，R3b為烷基，n為1，R5為鹵素，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X45）、X為-S-，[化40]，R3b為H，n為2，R5為鹵素，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X46）、X為-S-，[化41]，R3b為烷基，n為2，R5為鹵素，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X47）、X為-S-或-O-，R3a為H或烷基，R3b為H，R2a和R2b可以與它們所鍵合的碳原子一起形成被1或2個鹵素取代的環(huán)烷烴，并且R1為烷基或鹵代烷基（以下作為X48）、環(huán)A為取代或未取代的苯，并且環(huán)B為取代或未取代的吡啶（以下作為AB1）、環(huán)A為取代或未取代的苯，并且環(huán)B為取代或未取代的吡嗪（以下作為AB2）、環(huán)A為取代或未取代的苯，并且環(huán)B為取代或未取代的噁唑（以下作為AB3）、環(huán)A為取代或未取代的苯，并且環(huán)B為取代或未取代的嘧啶或取代或未取代的噠嗪（以下作為AB4）、環(huán)A為取代或未取代的吡啶，并且環(huán)B為取代或未取代的吡啶（以下作為AB5）、環(huán)A為取代或未取代的吡啶，并且環(huán)B為取代或未取代的吡嗪（以下作為AB6）、環(huán)A為取代或未取代的吡啶，并且環(huán)B為取代或未取代的噁唑（以下作為AB7）、環(huán)A為被鹵素（F或Cl等）取代的苯，并且環(huán)B為被選自鹵素、氰基、烷基、烷基氧基和鹵代烷基氧基中的1或2個取代基取代的吡啶（以下作為AB8）、環(huán)A為被鹵素（F或Cl等）取代的苯，并且環(huán)B為被選自鹵代烷基、烷基氧基、鹵代烷基氧基、炔基氧基和環(huán)烷基烷基氧基中1或2個取代基取代的吡嗪（以下作為AB9）、環(huán)A為被鹵素（F或Cl等）取代的苯，并且環(huán)B為被選自烷基和鹵代烷基中的1或2個取代基取代的噁唑（以下作為AB10）、環(huán)A為被鹵素（F或Cl等）取代的苯，并且環(huán)B為被選自鹵代烷基氧基中的1或2個取代基取代的嘧啶、或被選自烷基氧基中的1或2個取代基取代的噠嗪（以下作為AB11）、環(huán)A為被鹵素取代的吡啶，并且環(huán)B為被選自鹵素和氰基中的1或2個取代基取代的吡啶（以下作為AB12）、環(huán)A為被鹵素取代的吡啶，并且環(huán)B為被選自烷基氧基和鹵代烷基氧基中的1或2個取代基取代的吡嗪（以下作為AB13）。作為式（I）所示的化合物的"X、R3a、R3b、R2a、R2b和R1"與"環(huán)A和環(huán)B"的組合（X、AB），可列舉下述組合。(X1,AB1),(X1,AB2),(X1,AB3),(X1,AB4),(X1,AB5),(X1,AB6),(X1,AB7),(X1,AB8),(X1,AB9),(X1,AB10),(X1,AB11),(X1,AB12),(X1,AB13),(X2,AB1),(X2,AB2),(X2,AB3),(X2,AB4),(X2,AB5),(X2,AB6),(X2,AB7),(X2,AB8),(X2,AB9),(X2,AB10),(X2,AB11),(X2,AB12),(X2,AB13),(X3,AB1),(X3,AB2),(X3,AB3),(X3,AB4),(X3,AB5),(X3,AB6),(X3,AB7),(X3,AB8),(X3,AB9),(X3,AB10),(X3,AB11),(X3,AB12),(X3,AB13),(X4,AB1),(X4,AB2),(X4,AB3),(X4,AB4),(X4,AB5),(X4,AB6),(X4,AB7),(X4,AB8),(X4,AB9),(X4,AB10),(X4,AB11),(X4,AB12),(X4,AB13),(X5,AB1),(X5,AB2),(X5,AB3),(X5,AB4),(X5,AB5),(X5,AB6),(X5,AB7),(X5,AB8),(X5,AB9),(X5,AB10),(X5,AB11),(X5,AB12),(X5,AB13),(X6,AB1),(X6,AB2),(X6,AB3),(X6,AB4),(X6,AB5),(X6,AB6),(X6,AB7),(X6,AB8),(X6,AB9),(X6,AB10),(X6,AB11),(X6,AB12),(X6,AB13),(X7,AB1),(X7,AB2),(X7,AB3),(X7,AB4),(X7,AB5),(X7,AB6),(X7,AB7),(X7,AB8),(X7,AB9),(X7,AB10),(X7,AB11),(X7,AB12),(X7,AB13),(X8,AB1),(X8,AB2),(X8,AB3),(X8,AB4),(X8,AB5),(X8,AB6),(X8,AB7),(X8,AB8),(X8,AB9),(X8,AB10),(X8,AB11),(X8,AB12),(X8,AB13),(X9,AB1),(X9,AB2),(X9,AB3),(X9,AB4),(X9,AB5),(X9,AB6),(X9,AB7),(X9,AB8),(X9,AB9),(X9,AB10),(X9,AB11),(X9,AB12),(X9,AB13),(X10,AB1),(X10,AB2),(X10,AB3),(X10,AB4),(X10,AB5),(X10,AB6),(X10,AB7),(X10,AB8),(X10,AB9),(X10,AB10),(X10,AB11),(X10,AB12),(X10,AB13),(X11,AB1),(X11,AB2),(X11,AB3),(X11,AB4),(X11,AB5),(X11,AB6),(X11,AB7),(X11,AB8),(X11,AB9),(X11,AB10),(X11,AB11),(X11,AB12),(X11,AB13),(X12,AB1),(X12,AB2),(X12,AB3),(X12,AB4),(X12,AB5),(X12,AB6),(X12,AB7),(X12,AB8),(X12,AB9),(X12,AB10),(X12,AB11),(X12,AB12),(X12,AB13),(X13,AB1),(X13,AB2),(X13,AB3),(X13,AB4),(X13,AB5),(X13,AB6),(X13,AB7),(X13,AB8),(X13,AB9),(X13,AB10),(X13,AB11),(X13,AB12),(X13,AB13),(X14,AB1),(X14,AB2),(X14,AB3),(X14,AB4),(X14,AB5),(X14,AB6),(X14,AB7),(X14,AB8),(X14,AB9),(X14,AB10),(X14,AB11),(X14,AB12),(X14,AB13),(X15,AB1),(X15,AB2),(X15,AB3),(X15,AB4),(X15,AB5),(X15,AB6),(X15,AB7),(X15,AB8),(X15,AB9),(X15,AB10),(X15,AB11),(X15,AB12),(X15,AB13),(X16,AB1),(X16,AB2),(X16,AB3),(X16,AB4),(X16,AB5),(X16,AB6),(X16,AB7),(X16,AB8),(X16,AB9),(X16,AB10),(X16,AB11),(X16,AB12),(X16,AB13),(X17,AB1),(X17,AB2),(X17,AB3),(X17,AB4),(X17,AB5),(X17,AB6),(X17,AB7),(X17,AB8),(X17,AB9),(X17,AB10),(X17,AB11),(X17,AB12),(X17,AB13),(X18,AB1),(X18,AB2),(X18,AB3),(X18,AB4),(X18,AB5),(X18,AB6),(X18,AB7),(X18,AB8),(X18,AB9),(X18,AB10),(X18,AB11),(X18,AB12),(X18,AB13),(X19,AB1),(X19,AB2),(X19,AB3),(X19,AB4),(X19,AB5),(X19,AB6),(X19,AB7),(X19,AB8),(X19,AB9),(X19,AB10),(X19,AB11),(X19,AB12),(X19,AB13),(X20,AB1),(X20,AB2),(X20,AB3),(X20,AB4),(X20,AB5),(X20,AB6),(X20,AB7),(X20,AB8),(X20,AB9),(X20,AB10),(X20,AB11),(X20,AB12),(X20,AB13),(X21,AB1),(X21,AB2),(X21,AB3),(X21,AB4),(X21,AB5),(X21,AB6),(X21,AB7),(X21,AB8),(X21,AB9),(X21,AB10),(X21,AB11),(X21,AB12),(X21,AB13),(X22,AB1),(X22,AB2),(X22,AB3),(X22,AB4),(X22,AB5),(X22,AB6),(X22,AB7),(X22,AB8),(X22,AB9),(X22,AB10),(X22,AB11),(X22,AB12),(X22,AB13),(X23,AB1),(X23,AB2),(X23,AB3),(X23,AB4),(X23,AB5),(X23,AB6),(X23,AB7),(X23,AB8),(X23,AB9),(X23,AB10),(X23,AB11),(X23,AB12),(X23,AB13),(X24,AB1),(X24,AB2),(X24,AB3),(X24,AB4),(X24,AB5),(X24,AB6),(X24,AB7),(X24,AB8),(X24,AB9),(X24,AB10),(X24,AB11),(X24,AB12),(X24,AB13),(X25,AB1),(X25,AB2),(X25,AB3),(X25,AB4),(X25,AB5),(X25,AB6),(X25,AB7),(X25,AB8),(X25,AB9),(X25,AB10),(X25,AB11),(X25,AB12),(X25,AB13),(X26,AB1),(X26,AB2),(X26,AB3),(X26,AB4),(X26,AB5),(X26,AB6),(X26,AB7),(X26,AB8),(X26,AB9),(X26,AB10),(X26,AB11),(X26,AB12),(X26,AB13),(X27,AB1),(X27,AB2),(X27,AB3),(X27,AB4),(X27,AB5),(X27,AB6),(X27,AB7),(X27,AB8),(X27,AB9),(X27,AB10),(X27,AB11),(X27,AB12),(X27,AB13),(X28,AB1),(X28,AB2),(X28,AB3),(X28,AB4),(X28,AB5),(X28,AB6),(X28,AB7),(X28,AB8),(X28,AB9),(X28,AB10),(X28,AB11),(X28,AB12),(X28,AB13),(X29,AB1),(X29,AB2),(X29,AB3),(X29,AB4),(X29,AB5),(X29,AB6),(X29,AB7),(X29,AB8),(X29,AB9),(X29,AB10),(X29,AB11),(X29,AB12),(X29,AB13),(X30,AB1),(X30,AB2),(X30,AB3),(X30,AB4),(X30,AB5),(X30,AB6),(X30,AB7),(X30,AB8),(X30,AB9),(X30,AB10),(X30,AB11),(X30,AB12),(X30,AB13),(X31,AB1),(X31,AB2),(X31,AB3),(X31,AB4),(X31,AB5),(X31,AB6),(X31,AB7),(X31,AB8),(X31,AB9),(X31,AB10),(X31,AB11),(X31,AB12),(X31,AB13),(X32,AB1),(X32,AB2),(X32,AB3),(X32,AB4),(X32,AB5),(X32,AB6),(X32,AB7),(X32,AB8),(X32,AB9),(X32,AB10),(X32,AB11),(X32,AB12),(X32,AB13),(X33,AB1),(X33,AB2),(X33,AB3),(X33,AB4),(X33,AB5),(X33,AB6),(X33,AB7),(X33,AB8),(X33,AB9),(X33,AB10),(X33,AB11),(X33,AB12),(X33,AB13),(X34,AB1),(X34,AB2),(X34,AB3),(X34,AB4),(X34,AB5),(X34,AB6),(X34,AB7),(X34,AB8),(X34,AB9),(X34,AB10),(X34,AB11),(X34,AB12),(X34,AB13),(X35,AB1),(X35,AB2),(X35,AB3),(X35,AB4),(X35,AB5),(X35,AB6),(X35,AB7),(X35,AB8),(X35,AB9),(X35,AB10),(X35,AB11),(X35,AB12),(X35,AB13),(X36,AB1),(X36,AB2),(X36,AB3),(X36,AB4),(X36,AB5),(X36,AB6),(X36,AB7),(X36,AB8),(X36,AB9),(X36,AB10),(X36,AB11),(X36,AB12),(X36,AB13),(X37,AB1),(X37,AB2),(X37,AB3),(X37,AB4),(X37,AB5),(X37,AB6),(X37,AB7),(X37,AB8),(X37,AB9),(X37,AB10),(X37,AB11),(X37,AB12),(X37,AB13),(X38,AB1),(X38,AB2),(X38,AB3),(X38,AB4),(X38,AB5),(X38,AB6),(X38,AB7),(X38,AB8),(X38,AB9),(X38,AB10),(X38,AB11),(X38,AB12),(X38,AB13),(X39,AB1),(X39,AB2),(X39,AB3),(X39,AB4),(X39,AB5),(X39,AB6),(X39,AB7),(X39,AB8),(X39,AB9),(X39,AB10),(X39,AB11),(X39,AB12),(X39,AB13),(X40,AB1),(X40,AB2),(X40,AB3),(X40,AB4),(X40,AB5),(X40,AB6),(X40,AB7),(X40,AB8),(X40,AB9),(X40,AB10),(X40,AB11),(X40,AB12),(X40,AB13),(X41,AB1),(X41,AB2),(X41,AB3),(X41,AB4),(X41,AB5),(X41,AB6),(X41,AB7),(X41,AB8),(X41,AB9),(X41,AB10),(X41,AB11),(X41,AB12),(X41,AB13),(X42,AB1),(X42,AB2),(X42,AB3),(X42,AB4),(X42,AB5),(X42,AB6),(X42,AB7),(X42,AB8),(X42,AB9),(X42,AB10),(X42,AB11),(X42,AB12),(X42,AB13),(X43,AB1),(X43,AB2),(X43,AB3),(X43,AB4),(X43,AB5),(X43,AB6),(X43,AB7),(X43,AB8),(X43,AB9),(X43,AB10),(X43,AB11),(X43,AB12),(X43,AB13),(X44,AB1),(X44,AB2),(X44,AB3),(X44,AB4),(X44,AB5),(X44,AB6),(X44,AB7),(X44,AB8),(X44,AB9),(X44,AB10),(X44,AB11),(X44,AB12),(X44,AB13),(X45,AB1),(X45,AB2),(X45,AB3),(X45,AB4),(X45,AB5),(X45,AB6),(X45,AB7),(X45,AB8),(X45,AB9),(X45,AB10),(X45,AB11),(X45,AB12),(X45,AB13),(X46,AB1),(X46,AB2),(X46,AB3),(X46,AB4),(X46,AB5),(X46,AB6),(X46,AB7),(X46,AB8),(X46,AB9),(X46,AB10),(X46,AB11),(X46,AB12),(X46,AB13),(X47,AB1),(X47,AB2),(X47,AB3),(X47,AB4),(X47,AB5),(X47,AB6),(X47,AB7),(X47,AB8),(X47,AB9),(X47,AB10),(X47,AB11),(X47,AB12),(X47,AB13),(X48,AB1),(X48,AB2),(X48,AB3),(X48,AB4),(X48,AB5),(X48,AB6),(X48,AB7),(X48,AB8),(X48,AB9),(X48,AB10),(X48,AB11),(X48,AB12)或(X48,AB13)。式（I）所示的化合物不限定為特定的異構體，包括所有可能的異構體（例如，酮-烯醇異構體、亞胺-烯胺異構體、非對映異構體、光學異構體、旋轉異構體等）、消旋體或它們的混合物。例如式（I）所示的化合物包括以下的互變異構體。[化42]另外，式（I）所示的化合物具有不對稱碳原子，也包括以下的光學異構體中的任一個。[化43]作為1個實施方式，本發(fā)明化合物為以下化合物。[化44]式（I）的化合物的光學活性體可以通過以下等方法得到：使用光學活性的起始原料的、在適當?shù)碾A段通過不對稱合成得到光學活性等中間體、或在適當?shù)碾A段進行各自消旋體即中間體或目標化合物的光學分割。作為光學分割的方法，例如可列舉使用光學活性的柱的光學異構體的分割；利用酶反應的速度論的光學分割；基于使用了手性酸或手性堿的鹽形成的基于非對映體結晶化的分割；和優(yōu)先結晶法等。式（I）所示的化合物的一個以上的氫、碳和/或其它原子可分別被氫、碳和/或其它原子的同位體取代而得。作為這樣的同位體的例子，分別包括2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、123I和36Cl之類的、氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯。式（I）所示的化合物也包括被這樣的同位體取代的化合物。被該同位體取代的化合物作為醫(yī)藥品也有用，也包括式（I）所示的化合物的全部放射性標記體。另外用于制造該"放射性標記體"的"放射性標記化方法"也包括在本發(fā)明中，作為藥代動力學研究、結合分析中的研究和/或診斷的工具有用。式（I）所示的化合物的放射性標記體可用該
技術領域：
所周知的方法制備。例如，式（I）所示的氚標記化合物可以通過利用例如使用了氚的催化劑的脫鹵素化反應在式（I）所示的特定的化合物中導入氚來制備。該方法包括在適當?shù)拇呋瘎?、例如Pd/C的存在下、堿的存在下或非存在下使式（I）所示的化合物適當?shù)嘏c被鹵素取代的前體與氚氣體反應。作為用于制造其它氚標記化合物的適當方法，可以參照IsotopesinthePhysicalandBiomedicalSciences，Vol.1，LabeledCompounds（PartA），Chapter6（1987年）。14C-標記化合物通過使用具有14C碳的原料來制備。作為式（I）所示的化合物的制藥上可接受的鹽，例如可列舉式（I）所示的化合物、與堿金屬（例如，鋰、鈉、鉀等）、堿土金屬（例如，鈣、鋇等）、鎂、過渡金屬（例如，鋅、鐵等）、氨水、有機堿（例如，三甲基胺、三乙基胺、二環(huán)己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、二乙醇胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等）和氨基酸的鹽、以及與無機酸（例如，鹽酸、硫酸、硝酸、碳酸、臭化氫酸、磷酸、碘化氫酸等）、和有機酸（例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、枸櫞酸、乳酸、酒石酸、草酸、馬來酸、富馬酸、扁桃酸、戊二酸、蘋果酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、抗壞血酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等）的鹽。特別列舉與鹽酸、硫酸、磷酸、酒石酸、甲磺酸的鹽等。這些鹽可以通過通常進行的方法形成。本發(fā)明的式（I）所示的化合物或其制藥學上可接受的鹽有時形成溶劑合物（例如水合物等）和/或結晶多形，本發(fā)明也包括那樣的各種溶劑合物和結晶多形。"溶劑合物"可以相對于式（I）所示的化合物與任意數(shù)的溶劑分子（例如水分子等）配位。通過將式（I）所示的化合物或其制藥學上可接受的鹽放置于大氣中而吸收水分，有時附著吸附水、有時形成水合物。另外，有時通過使式（I）所示的化合物或其制藥學上可接受的鹽再結晶而形成它們的結晶多形。本發(fā)明的式（I）所示的化合物或其制藥學上可接受的鹽有時形成前藥，本發(fā)明也包括那樣的各種前藥。前藥為具有能化學地或代謝地進行分解的基團的本發(fā)明化合物的衍生物，通過加溶劑分解或在生體內的生理條件下形成藥學活性的本發(fā)明化合物的化合物。前藥也包括在生體內的生理條件下受到酶的氧化、還原、水解等而轉化為式（I）所示的化合物的化合物、通過胃酸等水解而轉化為式（I）所示的化合物的化合物等。選擇適當?shù)那八幯苌锏姆椒ê椭圃斓姆椒ㄓ涊d于例如DesignofProdrugs，Elsevier，Amsterdam1985。前藥有時其本身具有活性。式（I）所示的化合物或其制藥學上可接受的鹽具有羥基時，例如，可例示通過具有羥基的化合物與適當?shù)孽｛u、適當?shù)乃狒?、適當?shù)幕酋；?、適當?shù)幕酋；狒盎旌纤狒磻蛲ㄟ^使用縮合劑進行反應而制造的?；趸苌铩⒒酋；趸苌镏惖那八帯＠缈闪信eCH3COO-、C2H5COO-、t-BuCOO-、C15H31COO-、PhCOO-、（m-NaOOCPh）COO-、NaOOCCH2CH2COO-、CH3CH（NH2）COO-、CH2N（CH3）2COO-、CH3SO3-、CH3CH2SO3-、CF3SO3-、CH2FSO3-、CF3CH2SO3-、p-CH3O-PhSO3-、PhSO3-、p-CH3PhSO3-。式（I）所示的化合物，對本領域技術人員來說，可以使用已知的合成方法同時使用下述所示的方法進行合成。起始物質為市售品、或可以根據(jù)已知的方法進行合成。下述的各合成中，各分子中，優(yōu)選保護敏感性(sensitive)或反應性高的取代基，或根據(jù)需要。此時，可以通過使用Greene’sProtectiveGroupinOrganicSynthesis，JohnWily＆Sons，2007等所記載的通常的保護基實施保護。下述的化合物以非對映體和/或對映體的混合物的形式生成，接下來操作的適當?shù)碾A段中，使用通常的技術（重結晶、硅膠色譜、手性或非手性的高速液體色譜（HPLC）、超臨界流體色譜（SFC）等）進行分割，有時以本發(fā)明的單體的對映體的形式得到，該情況作為本領域技術人員則可以理解。另外，關于下述所有的工序，可以對實施的工序的順序進行適當變更，可以分離各中間體用于下一工序。反應時間、反應溫度、溶劑、試劑、保護基等為單純的例示，反應只要不存在障礙，則沒有特別限定。一般合成法A：[化45]（式中，P1為烷基，P2分別為烷基、苯甲酰基、芐基、4-甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基等保護基或氫，Y為鹵素（例如Br、I等）、硝基、或三氟乙酰基氨基（-NHCOCF3），其它符號與前述含義相同）一般合成法A是由式（A1）所示的化合物經(jīng)過工序1～工序7的多個工序而合成式（Ia）所示的化合物的方法。根據(jù)后一工序所用的反應條件選擇保護基P1和P2，本領域技術人員則可以理解。式（A1）所示的起始物質可以利用Chem.Rev.2010，110，3600-3740記載的條件和類似的方法合成。工序1：通過亞磺酰基亞胺（A1）與來源于酯的烯醇的曼尼希反應可以合成式（A2）所示的化合物。該反應可以通過使用Chem.Rev.2010，110，3600-3740記載的條件來實施。優(yōu)選的是：烯醇可以由對應的酯、二異丙基氨基化鋰（LDA）、和TiCl（Oi-Pr）3制備，通過與（A1）反應來合成式（A2）所示的化合物。本工序所用的反應溶劑只要不抑制反應則沒有特別限定。作為溶劑的例子，包括四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、乙醚、甲苯、苯。反應溫度優(yōu)選-78℃～-30℃。反應時間沒有特別限定，通常5分鐘～24小時，優(yōu)選30分鐘～6小時。工序2：通過使（A2）脫保護可以合成式（A3）所示的化合物。本脫保護反應對本領域技術人員為已知，可以在Chem.Rev.2010，110，3600-3740記載的條件下實施。本反應可以在例如鹽酸等酸性條件下、在室溫～60℃下實施。作為溶劑的例子，包括甲醇、1，4-二噁烷、乙酸乙酯。反應時間沒有特別限定，通常1小時～24小時，優(yōu)選1小時～6小時。工序3：通過使（A3）與苯甲?；惲虼杷狨?、芐基異硫代氰酸酯等試劑反應可以合成式（A4）所示的化合物。另外，硫代光氣、硫代羰基二咪唑等試劑與由（A3）生成的異硫代氰酸酯與伯、或仲胺反應可得到式（A4）的化合物，這是為本領域技術人員則可以理解。本工序所用的溶劑只要不抑制反應則沒有特別限定。作為溶劑的例子，包括二氯甲烷、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、甲苯。反應時間沒有特別限定，通常1小時～24小時，優(yōu)選3小時～6小時。反應溫度通常為0℃～60℃，優(yōu)選0℃～室溫。另外，本工序中生成硫代脲所用的試劑只要在工序6能脫保護則沒有特別限制，作為優(yōu)選的試劑，為苯甲?；惲虼杷狨?。工序4：通過使甲基溴化鎂、乙基溴化鎂等Grignard試劑、甲基鋰、丁基鋰、苯基鋰等烷基鋰試劑與（A4）反應可合成式（A5）所示的化合物。通過階段性地加入這些親核劑可得到具有各種取代基R3a和R3b的式（A5）所示的化合物。使用的溶劑只要不抑制反應則沒有特別限制。作為優(yōu)選的溶劑的例子，包括四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、乙醚、甲苯和苯。反應溫度沒有特別限定，通常5分鐘～24小時，優(yōu)選5分鐘～6小時。反應溫度通常為-100℃～室溫，優(yōu)選-78℃～0℃。工序5：通過使用m-CPBA、過氧化氫、1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺之類的碳二亞胺試劑等試劑與（A5）進行環(huán)化可以合成式（A6）所示的化合物。另外，作為另一方法，可通過使（A5）與烷基化劑反應，在堿條件下進行環(huán)化反應也可得到（A6）所示的化合物。前者的情況下，作為適當?shù)脑噭┛闪信em-CPBA，反應溫度通常為0℃～室溫，優(yōu)選在室溫下。作為優(yōu)選的溶劑，包括二氯甲烷或氯仿。后者的情況下，作為適當?shù)耐榛瘎?，包括碘化甲基，作為適當?shù)膲A，包括氫化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀。工序6：通過以下所示的一系列反應可合成式（Ia）所示的化合物：1）Y＝H；通過式（A6）中的P2的脫保護、硝化、保護、還原、接著與胺的酰胺偶合反應可得到式（Ia）所示的化合物、2）Y＝Br或I；通過式（A6）與酰胺的Buchwald-Hartwig反應、接著P2的脫保護可得到式（Ia）所示的化合物、3）Y＝三氟乙?；被煌ㄟ^三氟乙?；被拿摫Ｗo、酰胺偶合反應、接著P2的脫保護可得到式（Ia）所示的化合物。1）～3）所用的反應條件的例子如下所示。1）Y＝H：式（A6）所示的化合物可以在Greene‘sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis記載的條件下進行脫保護。P2為苯甲?；鶗r，對于脫保護反應，作為堿使用例如肼一水合物或碳酸鉀等，作為溶劑使用例如甲醇、乙醇等，可以在室溫～80℃下實施。脫保護化合物的硝化可以利用本領域技術人員已知的方法來實施。例如通過在硫酸與三氟乙酸的混合溶劑、或硫酸等的溶劑中使用硝酸或硝酸離子可得到硝化化合物。反應溫度通常為-20℃～0℃。反應時間通常為1分鐘～1小時。脫保護化合物的脒基可以在Greene‘sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis記載的條件下用Boc基進行保護。例如Boc保護使用Boc2O和催化劑量的N，N-二甲基-4-氨基吡啶，可以在二氯甲烷、四氫呋喃等溶劑中、在室溫～50℃下實施。硝化化合物的還原可以使用本領域技術人員已知的方法來實施，可得到對應的苯胺；可以使用以下條件：1）在鹽酸或氯化銨的存在下使用鐵粉的方法、2）在氫氣氛下，使用鈀碳的方法。作為溶劑的例子，包括水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、和它們的混合溶劑。苯胺與胺的酰胺偶合反應可以利用本領域技術人員已知的方法來實施。適當?shù)呐己蠗l件為Chem.Rev.2011、111、6557-6602所記載，包括a）使用縮合劑的反應；b）使用酰氯或酰氟的反應。反應a）可以使用二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）、二異丙基碳二亞胺（DIC）、1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（EDC鹽酸鹽）、O-（7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽（HATU）、1H-（苯并三唑-1-基氧基）三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽（PyBOP）等縮合劑來實施。使用HATU、PyBOP等脲鎓鹽、鏻鹽時，反應可以在三乙基胺、二異丙基乙基胺等堿存在下進行。通過1-羥基苯并三唑（HOBt）、1-羥基-7-氮雜苯并三唑（HOAt）等催化劑的使用，有時可以促進本反應。反應所用的溶劑只要不抑制反應則沒有特別限定。作為溶劑的例子，包括二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃。反應溫度通常為0℃～50℃，優(yōu)選室溫。反應b）使用市售的酰氯或使用本領域技術人員已知的方法合成的酰氯，可以在二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯等溶劑中、三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、N，N-二甲基-4-氨基吡啶等堿存在下進行。反應溫度通常為0℃～60℃，優(yōu)選0℃～室溫。反應時間沒有特別限定，通常5分鐘～24小時，優(yōu)選30分鐘～6小時。2）Y＝Br或I：式（A6）所示的化合物與酰胺衍生物的Buchwald-Hartwig反應可以利用Metal-CatalyzedCross-CouplingReactions，2ndEd記載的方法來實施。例如可以使用三（二亞芐基丙酮）二鈀、乙酸鈀等過渡金屬催化劑和2，2’-雙（二苯基膦基）-1，1’-聯(lián)萘（BINAP）、4，5-雙（二苯基膦基）-9，9-二甲基呫噸（Xantphos）、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三異丙基聯(lián)苯基（X-Phos）等配位基，在叔丁氧基鈉、碳酸銫、磷酸鉀等堿存在下進行本反應。反應溫度通常為40℃～150℃，優(yōu)選60℃～100℃。通過在微波照射下實施有時可以存進本反應。作為溶劑的例子，包括甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷。Buchwald-Hartwig反應之后，所得的化合物的P2的脫保護可以在上述條件下進行。3）Y＝三氟乙?；被菏剑ˋ6）所示的化合物的三氟乙酰基氨基的脫保護可以利用本領域技術人員已知的方法來實施。適當?shù)臈l件記載于Greene‘sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis。例如作為通常的方法，可列舉在甲醇中、室溫下使用碳酸鉀的方法，但不限定于此。接著，酰胺偶合反應和P2的脫保護可以在與上述相同的條件下實施。一般合成法B：[化46]（式中，各符號與一般合成法A含義相同）一般合成法B是由式（A5）所示的化合物經(jīng)過多個工序合成式（Ib）所示的化合物的方法。使用式（B1）所示的化合物按照一般合成法A所記載的方法可以合成式（Ib）所示的化合物。工序1：通過將式（A5）所示的化合物的羥基轉化為Cl、Br、三氟甲磺酸鹽等離去基團進行環(huán)化反應可以合成式（B1）所示的化合物。本反應條件是本領域技術人員已知的。例如有時使用1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺等試劑進行氯化和接下來的環(huán)化。作為另一方法，可在N，N-二甲基-4-氨基吡啶、吡啶等堿存在下使用三氟甲磺酸酐。作為溶劑的例子，包括二氯甲烷、四氫呋喃。反應溫度通常為0℃～室溫，優(yōu)選0℃。反應時間沒有特別限定，通常0.5～3小時。一般合成法C：[化47]（式中，Hal為鹵素，R3a‘和R3b’各自獨立地為氫或烷基，其它各符號與一般合成法A含義相同）一般合成法C是由式（A3）所示的化合物經(jīng)過多個工序合成式（Ic）所示的化合物的方法。使用式（C6）所示的化合物，根據(jù)一般合成法A所記載的方法可以合成式（Ic）所示的化合物。工序1：通過式（A3）所示的化合物的脲形成反應可以合成式（C1）所示的化合物。該反應是本領域技術人員已知的，通常將式（A3）所示的化合物用三光氣、氯甲酸4-硝基苯基、羰基二咪唑等試劑處理后，加入雙（2，4-二甲氧基芐基）胺等胺來進行。作為這些試劑的優(yōu)選組合，可列舉氯甲酸4-硝基苯基和雙（2，4-二甲氧基芐基）胺。此時，可以在碳酸氫鈉之類的堿存在下、水、四氫呋喃、乙酸乙酯、和它們的混合溶劑等溶劑中進行反應。反應溫度通常為0℃～室溫。反應時間沒有特別限定，通常1～12小時。工序2：通過使式（C1）所示的化合物還原，可以合成式（C2）所示的化合物。本反應為本領域技術人員已知，通常使用氫化二異丁基鋁（DIBAL-H）來實施。作為溶劑的例子，包括二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯。反應溫度通常為小于-60℃，優(yōu)選小于-70℃。反應時間沒有特別限定，通常1～12小時。工序3：通過式（C2）所示的化合物與對應的鏻鎓內鹽（phosphoniumylides）的Wittig反應可以合成式（C3）所示的化合物。作為另一方法，可以討論Peterson烯烴化、Horner-Wadsworth-Emmons反應、Julia偶合、Knoevenagel縮合。這些反應為本領域技術人員已知的。例如Wittig反應一般通過使對應的鹵代烷基用三苯基膦、接著用正丁基鋰等堿處理，向其中加入式（C3）所示的化合物來實施。作為溶劑，可列舉四氫呋喃等。反應時間沒有特別限定，通常1～12小時。工序4：通過使用碘將式（C3）所示的化合物進行環(huán)化可以合成式（C4）所示的化合物。作為溶劑的例子，包括乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷。反應溫度通常為0℃～50℃，優(yōu)選室溫。反應時間沒有特別限定，通常1～12小時。工序5：式（C5）所示的化合物可以如下合成。1）將式（C4）所示的化合物鹵素化；2）將式（C4）所示的化合物羥基化，使對應的醇脫氧鹵素化。關于1），式（C4）所示的化合物的鹵素化例如可列舉氟化，可使用氟化四丁基銨（TBAF）等試劑進行。作為溶劑的例子，包括乙腈、四氫呋喃。反應溫度通常為0℃～50℃，優(yōu)選室溫。反應時間沒有特別限定，通常1～12小時。關于2），式（C4）所示的化合物的羥基化可以使用超氧化鉀（KO2）、三氟乙酸銀、三氟硼酸銀等試劑來實施。作為優(yōu)選的溶劑的例子，包括：相對于KO2為二甲基亞砜（DMSO）、相對于三氟乙酸銀為硝基甲烷-水、相對于三氟硼酸銀為DMSO-水。反應溫度沒有特別限定，優(yōu)選KO2時為室溫、三氟乙酸銀時為60℃～80℃、三氟硼酸銀時為60℃～80℃。接著的脫氧鹵素化可列舉例如脫氧氟化，可使用三氟化N，N-二乙基氨基硫（DAST）、雙（2-甲氧基乙基）氨基三氟化硫（Deoxofluor；商標）等試劑來實施。作為溶劑的例子，包括二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃。反應溫度通常為-78℃～室溫，優(yōu)選-78℃～0℃。其它條件記載于Synthesis2002，2561-2578。一般合成法D：[化48]（式中，各符號與一般合成法A含義相同）一般合成法D是由式（D1）所示的化合物經(jīng)過多個工序合成式（I）所示的化合物的方法。使用式（A5）所示的化合物根據(jù)一般合成法A和B所記載的方法可合成式（I）所示的化合物。式（D1）所示的起始物質可利用與Chem.Rev.2010，110、3600-3740記載的條件類似的方法合成。工序1：通過使式（D1）所示的化合物與式（R3aCOR3b）所示的酮加成可合成式（D2）所示的化合物。本反應可在與Chem.Rev.2010，110，3600-3740記載的條件類似的條件下進行。例如通過向由式（D1）衍生的酮亞胺中加入二異丙基氨基化鋰、接著加入式（R3aCOR3b）所示的酮可得到（D2）。作為溶劑的例子，包括四氫呋喃、甲苯。反應溫度通常為小于-60℃，優(yōu)選小于-70℃。反應時間沒有特別限定，通常1～12小時。工序2：通過使（D2）與甲基溴化鎂、乙基溴化鎂等Grignard試劑、甲基鋰、丁基鋰、苯基鋰等烷基鋰試劑反應可合成式（D3）所示的化合物。溶劑只要不抑制反應的進行則沒有特別限定。作為優(yōu)選的溶劑的例子，包括四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、乙醚、甲苯、苯。反應溫度沒有特別限定，通常5分鐘～24小時，優(yōu)選5分鐘～6小時。反應溫度通常為-78℃～室溫，優(yōu)選-78℃～-40℃。工序3：根據(jù)一般合成法A的工序2記載的方法可合成式（D4）所示的化合物。工序4：根據(jù)一般合成法A的工序3記載的方法可合成式（A5）所示的化合物。一般合成法E：[化49]（式中，P為芐基、叔丁基二甲基甲硅烷基等羥基的保護基，R為烷基或鹵代烷基，其它各符號與一般合成法A含義相同）一般合成法E是由式（E1）所示的化合物經(jīng)過多個工序合成式（I）所示的化合物的方法。使用式（E8）所示的化合物根據(jù)一般合成法A和B記載的方法可合成式（I）所示的化合物。工序1：式（E2）所示的化合物可通過在催化劑量的堿（TBAF、氟化銫、氟化鉀等）的存在下與Me3SiCF3、Me3SiCHF2、Me3SiCH2F等進行加成反應來合成。作為溶劑的例子，包括四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、乙腈、甲苯。反應溫度通常為-20℃～室溫，優(yōu)選室溫。作為另一方法，也可使用由氯化鈰（III）和烷基鋰或Grignard試劑制備的烷基或鹵代烷基鈰試劑進行本反應，可得到式（E2）所示的化合物。根據(jù)本領域技術人員已知的方法，有時不使用氯化鈰（III）而使用烷基或鹵代烷基鋰試劑或Grignard試劑可得到（E2）。工序2：通過式（E2）所示的化合物的環(huán)氧化可合成式（E3）所示的化合物。環(huán)氧化為本領域技術人員已知的，可使用m-CPBA、叔丁基過氧化氫等氧化劑在二氯甲烷、氯仿等溶劑中進行。反應時間沒有特別限定，通常0.5～3小時。反應溫度通常為-50℃～室溫。使用本領域技術人員已知的方法，也能將Sharpless不對稱環(huán)氧化之類的不對稱環(huán)氧化適用于本工序，有時在不進行光學分割而合成手性化合物時有用。適當?shù)臈l件記載于ComprehensiveOrganicSynthesis1991，7，389。工序3：通過使式（E3）所示的化合物在Ti（OEt）4等路易斯酸存在下使用疊氮化鈉進行開環(huán)反應來合成式（E4）所示的化合物。作為溶劑的例子，包括四氫呋喃、甲苯、乙基醚等的溶劑。反應時間沒有特別限定，通常1～24小時。反應溫度通常為室溫。工序4：式（E4）所示的化合物的保護可以使用芐基溴或叔丁基二甲基甲硅烷基氯來實施得到式（E5）所示的化合物。用芐基保護時，有時可在二丁基氧化錫的存在下使用芐基溴來實施保護。作為溶劑的例子，包括甲苯、甲醇、DMF、和它們的混合溶劑。反應溫度通常為60℃～100℃。用叔丁基二甲基甲硅烷基保護時，適當?shù)臈l件記載于Greene‘sProtectiveGroupinOrganicSynthesis。例如有時可在作為堿的咪唑的存在下使用叔丁基二甲基甲硅烷基氯來實施保護。作為溶劑的例子，包括四氫呋喃、二氯甲烷、DMF。反應溫度通常為0℃～室溫。工序5：通過使式（E5）所示的化合物烷基化可合成式（E6）所示的化合物。本反應為本領域技術人員所既知，通常使用碘化烷基、烷基溴、烷基三氟甲磺酸酯等烷基化劑在氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉等堿存在下進行。作為溶劑的例子，包括四氫呋喃、DMF，甲苯、丙酮、乙腈。反應溫度通常為0℃～室溫。工序6：式（E7）所示的化合物可以在與Greene‘sProtectiveGroupinOrganicSynthesis記載的條件類似的條件下脫保護。例如P為芐基時，通過在催化劑量的鈀碳或氫氧化鈀的存在下進行氫化可進行脫保護。P為叔丁基二甲基甲硅烷基時，可以使用TBAF在四氫呋喃等溶劑中在0℃～室溫下進行脫保護。一般合成法F：[化50]（式中，P1為烷基；P2為叔丁基二甲基甲硅烷基等、羥基的保護基；P3為甲磺?；蚣妆交酋；渌鞣柵c一般合成法A含義相同）一般合成法F時由式（E1）所示的化合物經(jīng)過多個工序合成式（If）所示的化合物的方法。使用式（F9）所示的化合物根據(jù)一般合成法A和B記載的方法可合成式（I）所示的化合物。工序1：通過式（E1）所示的化合物與α-鹵代酯的Reformatsky反應可合成式（F1）所示的化合物。本反應為本領域技術人員所已知，通常在Tetrahedron2004，42，9325-9374記載的條件下進行。例如在四氫呋喃、乙腈、甲苯等的溶劑中使式（F1）所示的化合物與α-鹵代酯的混合物在鋅粉的存在下在室溫～100℃下反應。反應時間沒有特別限定，通常1～12小時。工序2：根據(jù)一般合成法C的工序2記載的方法可合成式（F2）所示的化合物。工序3：通過保護式（F2）所示的醇可合成式（F3）所示的化合物。保護基可根據(jù)下述工序中使用的反應條件選擇。適當?shù)谋Ｗo基記載于Greene‘sProtectiveGroupinOrganicSynthesis。例如選擇叔丁基二甲基甲硅烷基時，可使用叔丁基二甲基甲硅烷基氯在咪唑、氫化鈉等堿存在下在DMF、四氫呋喃、乙腈等溶劑中在0℃～室溫進行保護。反應時間沒有特別限定，通常0.5～6小時。收率低時，有時代替對應的氯化物使用叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯是適當?shù)?。工?：根據(jù)一般合成法E的工序2記載的方法可合成式（F4）所示的化合物。工序5：通過使式（F4）所示的化合物脫保護可合成式（F5）所示的化合物。根據(jù)式（F4）的保護基，脫保護條件可根據(jù)Greene‘sProtectiveGroupinOrganicSynthesis進行選擇。P2為叔丁基二甲基甲硅烷基時，可使用TBAF在四氫呋喃、DMF、乙腈等溶劑中在0℃～室溫下實施脫保護。反應時間沒有特別限定，通常0.5～6小時。工序6：根據(jù)一般合成法E的工序3記載的方法可合成式（F6）所示的化合物。工序7：式（F6）所示的化合物的末端醇可以在本工序中轉化為甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等對應的離去基團。本反應為本領域技術人員已知，通常根據(jù)Greene‘sProtectiveGroupinOrganicSynthesis記載的方法實施。例如可使用甲苯磺?；取⒃贜，N-二甲基氨基-4-吡啶、吡啶、三乙基胺等堿存在下、在二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈等溶劑中、在0℃～室溫下進行基于甲苯磺?；谋Ｗo。反應時間沒有特別限定，通常0.5～6小時。工序8：通過式（F7）所示的化合物的環(huán)化可合成式（F8）所示的化合物。本反應可使用碳酸鉀、碳酸鈉等堿、在甲醇、乙醇、丙酮等溶劑中在室溫實施。反應時間沒有特別限定，通常1～6小時。工序9：根據(jù)一般合成法E的工序4記載的方法可合成式（F9）所示的化合物。本發(fā)明化合物由于具有BACE1抑制作用，在通過淀粉樣β蛋白質的產(chǎn)生、分泌或沉積而誘發(fā)的疾病的治療和/或預防、癥狀改善以及進展預防中有效。作為該疾病的例子，可列舉阿爾茨海默氏癥、阿爾茨海默氏型癡呆癥、阿爾茨海默氏型老年癡呆癥、輕度認知障礙（MCI）、基于阿爾茨海默氏癥的健忘型輕度認知障礙（prodromalAlzheimer'sdisease）（例如基于阿爾茨海默氏癥的MCI等）、唐氏綜合征、記憶障礙、克雅氏?。–reutzfeldt-Jakob?。⒑商m型遺傳性淀粉樣性腦出血、腦淀粉樣血管障礙、其它變性癡呆癥、混合型癡呆癥（例如阿爾茨海默氏癥與血管性癡呆癥的并發(fā)等）、伴隨帕金森病的癡呆癥、伴隨進行性核上性麻痺的癡呆癥、伴隨皮質基底核變性癥的癡呆癥、彌漫性路易體型阿爾茨海默氏病、加齡黃斑變性癥、帕金森病、淀粉樣血管病等。另外，本發(fā)明化合物也對具有阿爾茨海默氏型癡呆癥的風險的無癥狀性的（臨床前期阿爾茨海默氏病的）患者的進展預防有效。"具有阿爾茨海默氏型癡呆癥風險的無癥狀性的患者（apatientasymptomaticatriskforAlzheimerdementia）"包括下述給藥對象：在認知上和功能上是正常的，但可觀察到阿爾茨海默氏病的潛在的超初期癥狀或隨年齡增加的典型的變化（例如MRI中觀察到輕度的白質病變等）、和/或可觀察到通過腦脊髄液Aβ1-42水平低來顯示的淀粉樣沉積的證據(jù)的給藥對象。例如，"具有阿爾茨海默氏型癡呆癥風險的無癥狀性的患者（apatientasymptomaticatriskforAlzheimerdementia）"包括下述給藥對象：臨床癡呆癥評價法（CDR）或臨床癡呆癥評價法‐日本版（CDR-J）的評分為0、和/或功能評價階段(FunctionalAssessmentStaging,FAST）為階段1或2的給藥對象。本發(fā)明化合物不僅具備BACE1抑制活性而且具備作為藥物的有用性，具有下述任一或全部的優(yōu)異特征。a）對CYP酶（例如，CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等）的抑制作用弱。b）顯示高生物利用度、低清除率等良好的藥代動力學。c）代謝穩(wěn)定性高。d）對于CYP酶（例如，CYP3A4），在本說明書記載的測定條件的濃度范圍內不顯示不可逆的抑制作用。e）不具有變異原性。f）心血管系的風險低。g）顯示高的溶解性。h）腦移行性高。i）口服吸收性高。j）半衰期長。k）非蛋白結合率高。l）Ames試驗為陰性。m）相對于BACE2，對BACE1的選擇性高。本發(fā)明化合物對BACE1的抑制活性高，和/或對其它酶例如BACE2等的選擇性高，因此可作為減輕副作用的醫(yī)藥品。進而在細胞系中的淀粉樣β產(chǎn)生抑制效果高，特別是在腦內的淀粉樣β產(chǎn)生抑制效果高，因此可作為優(yōu)異的醫(yī)藥品。另外，通過成為具有適當?shù)牧Ⅲw化學的光學活性體，可得到對于副作用安全范圍更廣的醫(yī)藥品。給予本發(fā)明的藥物組合物時，可口服或非口服地給予?？诜o藥用組合物可以以口服固形制劑（例如片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、膜劑等）、口服液體制劑（懸浮劑、乳劑、酏劑、糖漿劑、甜味劑（lemonade）、酒精劑、芳香水劑、浸膏劑（extract）、煎劑、酊劑等）等通常使用的給藥形式進行給藥，另外，可以根據(jù)通常使用的方法來制備。片劑可以為糖衣片、膜包衣片、腸溶性包衣片、緩釋片、糖錠片、舌下片、口含片、咀嚼片、或口腔內崩解片。散劑和顆粒劑可以為干糖漿。膠囊劑可以為軟膠囊劑、微囊劑或緩釋性膠囊劑。非口服給藥用組合物可以以經(jīng)皮、皮下、靜脈內、動脈內、肌肉內、腹腔內、經(jīng)粘膜、吸入、經(jīng)鼻、滴眼、滴耳或陰道內給藥等通常使用的非口服給藥形式適當?shù)亟o藥。非口服給藥時，可以以注射劑、點滴劑、外用劑（例如滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、噴霧劑、吸入劑、洗劑、注入劑、涂布劑、含嗽劑、灌腸劑、軟膏劑、硬膏劑、膠狀劑（jelly）、乳劑、貼劑、糊劑、外用散劑、栓劑等）等通常使用的任一給藥形式優(yōu)選地給藥。注射劑可以為O/W、W/O、O/W/O、W/O/W型等乳狀液。本發(fā)明化合物的口服吸收性高，因此可作為口服劑優(yōu)選給藥。根據(jù)需要，可以在劑型中混合適當?shù)馁x形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑等各種醫(yī)藥用添加劑、和有效量的本發(fā)明化合物，制成藥物組合物。另外，通過適當改變本發(fā)明化合物的有效量、劑型和/或各種醫(yī)藥用添加劑，可以作為小兒患者、高齡患者、重癥患者或手術用的藥物組合物。小兒用的藥物組合物可以對12或15歲以下的患者優(yōu)選給藥。另外，小兒用的藥物組合物可以對出生后27天以內、生后28天～23個月、2～11歲、12～16歲或18歲的患者給藥。高齡者用的藥物組合物可以對65歲以上的患者優(yōu)選給藥。本發(fā)明的藥物組合物的給藥量優(yōu)選在考慮患者的年齡、體重、疾病的種類、程度、給藥途徑等基礎上進行設定。對成人的口服給藥量通常為0.05～100mg/kg/天的范圍內，優(yōu)選0.1～10mg/kg/天的范圍內。非口服給藥時，給藥量根據(jù)給藥途徑而大不相同，但通常為0.005～10mg/kg/天的范圍內，優(yōu)選0.01～1mg/kg/天的范圍內。也可以將其分1天1次～數(shù)次地給藥。本發(fā)明化合物可以以增強該化合物的作用或降低該化合物的給予量等為目的，與乙酰膽堿酯酶抑制劑等其它阿爾茨海默氏癥、阿爾茨海默氏型癡呆癥等的治療劑（以下簡寫為聯(lián)用藥劑）組合使用。此時，本發(fā)明化合物與聯(lián)用藥劑的給藥時期沒有限定，它們對給藥對象可以同時給藥，也可以在一定時間內給藥。另外，本發(fā)明化合物和聯(lián)用藥劑可以作為分別包含活性成分的2種不同的組合物給藥，也可以作為包含兩者的活性成分的單一組合物給藥。聯(lián)用藥劑的給藥量可以以臨床上使用的用量作為基準適當?shù)剡x擇。另外，本發(fā)明化合物與聯(lián)用藥劑的配合比可以考慮給藥對象、給藥路徑、對象疾病、癥狀、組合等適當進行選擇。例如，當給藥對象為人時，相對于本發(fā)明化合物1重量份，可以以聯(lián)用藥劑在0.01～100重量份的范圍內使用。作為聯(lián)用藥劑，例如可列舉鹽酸多奈哌齊、他克林、加蘭他敏、卡巴拉汀、多奈哌齊、美金剛、長春西汀等。以下列舉實施例和試驗例進一步詳細地說明本發(fā)明，本發(fā)明不受它們限定。另外，實施例中中使用的縮寫表示以下意義。Ac　　　　　乙酰基Et　　　　　乙基Boc　　　　叔丁氧基羰基Bn　　　　　芐基Bz　　　　　苯甲?；鵐e　　　　　甲基Ph　　　　　苯基t-Bu　　　叔丁基TBS　　　　叔丁基二甲基甲硅烷基TMS　　　　三甲基甲硅烷基AIBN　　　偶氮雙異丁腈DAST　　　三氟化N，N-二乙基氨基硫DIBAL　　氫化二異丁基鋁DIPEA　　N，N-二異丙基乙基胺DMF　　　　N，N-二甲基甲酰胺DMAP　　　4-二甲基氨基吡啶DMSO　　　二甲基亞砜EDC　　　　1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺HATU　　　1-［雙（二甲基氨基）亞甲基］-1H-1，2，3-三唑并［4，5-b］吡啶鎓3-氧化物?六氟磷酸鹽LHMDS　　六甲基二硅疊氮化鋰m-CPBA　間氯過苯甲酸TFA　　　　三氟乙酸THF　　　　四氫呋喃TBAF　　　氟化四丁基銨WSCD　　　1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽。1H-NMR波譜使用BrukerAdvance400MHzspectrometer，化學位移由四甲基硅烷或殘留溶劑峰（CDCl3＝7.26ppm、DMSO-d6＝2.50ppm）表示。分析LC/MS（ESI正極或負極、保持時間（RT））數(shù)據(jù)使用ShimadzuUFLC或WatersUPLC，按照以下條件測定。柱：Shim-packXR-ODS（2.2μm、i.d.50x3.0mm）（Shimadzu）流速：1.6mL/分鐘柱溫：50℃UV檢測波長：254nm流動相：［A］含0.1%甲酸的水溶液；［B］含0.1%甲酸的乙腈溶液梯度：以溶劑［B］10%-100%的線性梯度進行3分鐘，以溶劑［B］100%維持1分鐘。[實施例1]化合物I-5的合成[化51]工序1加熱回流鋅（1.40g、21.4mmol）的THF（80ml）攪拌懸浮溶液。向懸浮液加入化合物1-1（8.46g、19.4mmol）的THF（20ml）溶液和2-溴-2-氟乙酸乙酯（3.95g、21.4mmol）的THF（10ml）溶液。在相同溫度下攪拌3小時后，將反應液用飽和NH4Cl水溶液處理，將水層用AcOEt提取。將合并的有機層用食鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以25%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以茶色油的形式得到化合物1-2（5.76g、10.6mmol、55%）。工序2向化合物1-2（5.76g、10.6mmol）和AcOH（1.22ml、21.3mmol）的THF（30ml）溶液加入KF（1.24g、21.3mmol）。加入DMF（30ml），在室溫下攪拌。在相同溫度下攪拌2.5小時后，將反應液用飽和NaHCO3水溶液處理，將水層用AcOEt提取。將合并的有機層用食鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以30%-50%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以茶色油的形式得到化合物1-3（4.01g、9.38mmol、88%）。工序3在-78℃下向化合物1-3（3.94g、9.22mmol）的CH2Cl2（40ml）溶液加入1.02mol/LDIBAL（27.1ml、27.7mmol）。在相同溫度下攪拌15分鐘后，用飽和Rochelle’s鹽水溶液處理，攪拌2.5小時。將水層用AcOEt提取，將合并的有機層用食鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾。將濾液在減壓下濃縮，以黃色無定形的形式得到化合物1-4，不進行純化地用于以下工序。在室溫下向甲基三苯基溴化鏻（8.23g、23.0mmol）的甲苯（85ml）溶液加入1.00mol/Lt-BuOKTHF溶液（21.2ml、21.2mmol）。在相同溫度下攪拌1小時后，在0℃下加入化合物1-4的甲苯（30ml）溶液。在室溫下攪拌90分鐘后，將反應液用飽和NH4Cl水溶液處理，將水層用AcOEt提取。將合并的有機層用食鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以10%-50%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以白色無定形的形式得到化合物1-5（1.57g、4.12mmol、45%）。工序4在室溫下向化合物1-5（1.57g、4.12mmol）的MeOH（16ml）溶液加入4mol/LHCl二噁烷溶液（1.54ml、6.18mmol）。在相同溫度下攪拌30分鐘后，將反應液用NaHCO3水溶液處理，將水層用AcOEt提取。將合并的有機層用H2O和食鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮而得到化合物1-6，不進行純化地用于以下工序。在0℃下向1-6的CH2Cl2（11ml）溶液加入苯甲?；惲虼杷狨ィ?.848ml、2.58mmol）。在室溫下攪拌30分鐘后，濃縮反應液，將得到的殘渣裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-25%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以黃色油的形式得到化合物1-7（1.81g、4.12mmol、定量）。工序5在0℃下向碘（2.09g、8.24mmol）的MeCN（40ml）溶液加入化合物1-7（1.81g、4.12mmol）的MeCN（14ml）溶液。在相同溫度下攪拌20分鐘后，將反應液用NaHCO3和Na2S2O3的水溶液處理。將水層用AcOEt提取。將合并的有機層用食鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-35%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以黃色無定形的形式得到化合物1-8（2.18g、3.85mmol、94%）。工序6在室溫下向化合物1-8（1.52g、2.68mmol）的DMSO（1ml）和H2O（0.1ml）溶液中加入AgBF4（1.05g、5.37mmol）。在相同溫度下攪拌2小時后，，將反應液用NaHCO3水溶液處理。將水層用AcOEt提取，將有機層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-50%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以白色無定形的形式得到化合物1-9（684mg、1.50mmol、56%）。工序7在0℃下向化合物1-9（325mg、0.712mmol）的DMF（4ml）溶液中加入咪唑（194mg、2.85mmol）和TBSCl（215mg、1.42mmol）。在室溫下攪拌20分鐘后，將反應液用H2O處理。將水層用AcOEt提取，將有機層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-30%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以白色無定形的形式得到化合物1-10（384mg、0.673mmol、95%）。工序8在室溫下向化合物1-10（384mg、0.673mmol）的THF（4ml）溶液中加入Boc2O（0.234ml、1.01mmol）和DMAP（32.9mg、0.269mmol）。在該溫度下攪拌20分鐘后，將混合液在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-30%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以白色無定形的形式得到化合物1-11（451mg、0.672mmol、定量）。工序9在室溫下向化合物1-11（451mg、0.672mmol）的THF（2ml）、MeOH（2ml）和H2O（2ml）溶液加入K2CO3（279mg、2.02mmol）。在50℃下攪拌2小時后，將反應液用H2O處理。將水層用AcOEt提取，將有機層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-30%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以白色無定形的形式得到化合物1-12（346mg、0.611mmol、91%）。工序10在室溫下向化合物1-12（346mg、0.611mmol）的THF（4ml）溶液加入Boc2O（0.213ml、0.916mmol）和DMAP（29.8mg、0.244mmol）。在相同溫度下攪拌30分鐘后，將混合液在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-30%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以白色固體的形式得到化合物1-13（370mg、0.555mmol、91%）。工序11在室溫下向化合物1-13（400mg、0.600mmol）的THF（8ml）溶液加入AcOH（0.0510ml、0.900mmol）和TBAF（1.00mol/LTHF溶液、1.80ml、1.80mmol）。在相同溫度下攪拌1小時后，將反應液用H2O處理。將水層用AcOEt提取，將有機層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以10%-50%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以白色無定形的形式得到化合物1-14（323mg、0.585mmol、98%）。工序12在-78℃下向化合物1-14（323mg、0.585mmol）的CH2Cl2（10ml）溶液加入DAST（0.257ml、1.75mmol）。在室溫下攪拌40分鐘后，將反應液用NaHCO3水溶液處理。將水層用AcOEt提取，將有機層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-30%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以白色無定形的形式得到化合物5-15（310mg、0.559mmol、96%）。工序13在室溫下攪拌Pd2（dba）3（11.6mg、0.0130mmol）和XANTPHOS（21.9mg、0.0380mmol）的二噁烷（1ml）脫氣混合液1小時。向混合液中加入二噁烷（3ml）、化合物1-15（70.0mg、0.126mmol）、5-（氟甲氧基）吡嗪-2-甲酰胺（25.9mg、0.152mmol）和碳酸銫（49.4mg、0.152mmol）。在90℃下攪拌6小時后，向反應液追加5-（氟甲氧基）吡嗪-2-甲酰胺（25.9mg、0.152mmol）和碳酸銫（49.4mg、0.152mmol）。再攪拌11小時后，將反應液用枸櫞酸水溶液處理，過濾。將水層用AcOEt提取，將有機層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-35%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以黃色油的形式得到化合物1-16（55.0mg、0.0850mmol、68%）。工序14在室溫下攪拌化合物1-16（55.0mg、0.0850mmol）的甲酸（0.982ml）溶液22小時。將反應液用K2CO3水溶液處理。將水層用AcOEt提取，將有機層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，以黃褐色固體的形式得到化合物I-5（24.0mg、0.0540mmol、63%）。[實施例2]化合物I-7的合成[化52]工序1在-78℃下向化合物2-1（2.00g、8.29mmol）的THF（20ml）溶液加入LHMDS（1.00mmol/LTHF溶液、16.6mL、16.6mmol）。攪拌40分鐘后，加入1，1，1-三氟丙烷-2-酮（1.48ml、16.6mmol）的THF（5ml）溶液，在相同溫度下攪拌20分鐘。將反應液用NH4Cl水溶液處理。將水層用AcOEt提取，將有機層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-20%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以黃色固體的形式得到化合物2-2（1.79g、5.07mmol、61%）。工序2在室溫下向化合物2-2（896mg、2.54mmol）的MeOH（12ml）溶液加入4mol/LHCl水溶液（6.34ml、12.7mmol）。在相同溫度下攪拌1小時后，將反應液用NaHCO3水溶液處理，將水層用AcOEt提取。將合并的有機層用H2O和食鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以20%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以白色固體的形式得到化合物2-3（603mg、2.41mmol、95%）。工序3向化合物2-3（500mg、2.00mmol）的甲苯（5ml）溶液加入鄰鈦酸四乙基酯（0.836ml、4.00mmol）和（S）-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺（363mg、3.00mmol）。在80℃下攪拌15分鐘后，在室溫下向反應液加入MeCN（10ml）和H2O（0.25mL），過濾分離不溶物。將濾液在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以30%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以白色固體的形式得到化合物2-4（588mg、1.66mmol、83%）。工序4在室溫下向化合物2-4（550mg、1.56mmol）的DMF（5ml）溶液加入咪唑（318mg、4.67mmol）、TMSCl（338mg、3.11mmol）和DMAP（95.0mg、0.778mmol）。在相同溫度下攪拌40分鐘后，將反應液用H2O處理。將水層用AcOEt提取，將有機層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-20%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以黃色油的形式得到化合物2-5（406mg、0.954mmol、61%）。工序5在-78℃下向化合物2-5（200mg、0.470mmol）的THF（3ml）溶液加入MeLi（1.13mmol/L乙基醚溶液、1.25mL、1.41mmol）。在0℃下攪拌30分鐘后，將反應液用NH4Cl水溶液處理。將水層用AcOEt提取，將有機層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-30%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以無色油的形式得到化合物2-6（18.0mg、0.0408mmol、8.7%）。工序6在室溫下向化合物2-6（86.0mg、0.195mmol）的MeOH（1ml）溶液加入4mol/LHCl二噁烷溶液（0.292ml、1.17mmol）。在相同溫度下攪拌17小時后，將反應液用NaHCO3水溶液處理，將水層用CHCl3提取。將合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮而得到化合物2-7，不進行純化地用于以下工序。在0℃下向2-7的CH2Cl2（1ml）溶液中加入苯甲?；惲虼杷狨ィ?.0400ml、0.292mmol。在室溫下攪拌2.5小時后，濃縮反應液。將得到的殘渣裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-25%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以黃色油的形式得到2-8（72.0mg、0.168mmol、86%）。工序7在室溫下向化合物2-8（72.0mg、0.168mmol）的MeCN（1ml）溶液加入WSCD?HCl（64.4mg、0.336mmol）。在相同溫度下攪拌20小時后，濃縮反應液。將得到的殘渣裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-20%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以無色油的形式得到化合物2-9（55.0mg、0.139mmol、83%）。工序8在室溫下向化合物2-9（55.0mg、0.139mmol）的MeOH（1ml）溶液加入K2CO3（57.8mg、0.418mmol）。在50℃下攪拌4小時后，將反應液用H2O處理，將水層用AcOEt提取。將合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮而得到化合物2-10，不進行純化地用于以下工序。在-20℃下向2-10的TFA（1ml）溶液加入硫酸（0.245ml、4.60mmol）。在0℃下攪拌5分鐘后，在-20℃下將反應液加入HNO3（0.00935ml、0.209mmol）。在0℃下攪拌15分鐘后，將反應液用K2CO3水溶液處理。將水層用AcOEt提取，將有機層用Na2SO4干燥。將濾液在減壓下濃縮，以黃色油的形式得到化合物2-11，不進行純化地用于以下工序。在室溫下向2-11的THF（1ml）溶液加入Boc2O（0.0970ml、0.419mmol）和DMAP（6.82mg、0.0560mmol）。在相同溫度下攪拌1小時后，將混合液在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-20%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以白色固體的形式得到化合物2-12（70.0mg、0.131mmol、94%）。工序9在氫氣氛下，在室溫下攪拌2-12（70.0mg、0.131mmol）和10%Pd/C（7.05mg）的MeOH（3ml）懸浮溶液。在相同溫度下攪拌1.5小時后，將混合液用Celite（注冊商標）過濾。將濾液在減壓下濃縮，以白色固體的形式得到化合物2-13（57.0mg、0.113mmol、86%），不進行純化地用于以下工序。工序10在室溫下向2-13（57.0mg、0.113mmol）的DMF（1ml）溶液加入5-氰基吡啶甲酸一水合物（18.7mg、0.113mmol）、HATU（51.4mg、0.135mmol）和DIPEA（0.0390ml、0.226mmol）。在相同溫度下攪拌1小時后，將反應液用H2O處理。將水層用AcOEt提取，將有機層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-30%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以白色無定形的形式得到化合物2-14（70.0mg、0.110mmol、98%）。工序11將化合物2-14（70.0mg、0.110mmol）的甲酸（0.972ml）溶液在室溫下攪拌19小時。將反應液用K2CO3水溶液處理。將水層用AcOEt提取，將有機層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，以白色固體的形式得到化合物I-7（40.0mg、0.0920mmol、83%）。[實施例3]化合物I-8的合成[化53]工序1在室溫下向化合物3-1（373mg、1.24mmol）的MeOH（4ml）溶液加入4mol/LHCl二噁烷溶液（0.464ml、1.86mmol）。在相同溫度下攪拌30分鐘后，將反應液用NaHCO3水溶液處理，將水層用AcOEt提取。將合并的有機層用H2O和食鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾。將濾液在減壓下濃縮，以茶色油的形式得到化合物3-2，不進行純化地用于以下工序。在0℃下向化合物3-2的CH2Cl2（3ml）溶液加入苯甲?；惲虼杷狨ィ?.255ml、1.86mmol）。在室溫下攪拌30分鐘后，濃縮反應液。將得到的殘渣裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-25%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以白色無定形的形式得到化合物3-3（397mg、1.10mmol、89%）。工序2在0℃下向碘（559mg、2.20mmol）的MeCN（30ml）溶液加入化合物3-3（397mg、1.10mmol）的MeCN（10ml）溶液。在該溫度下攪拌20分鐘后，將反應液用NaHCO3和Na2S2O3的水溶液處理。將水層用AcOEt提取。將合并的有機層用食鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-20%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以白色無定形的形式得到化合物3-4（489mg、1.01mmol、91%）。工序3在室溫下向化合物3-4（489mg、1.01mmol）的甲苯（5ml）溶液加入Bu3SnH（0.320ml、1.21mmol）和AIBN（8.26mg、0.0500mmol）。在80℃下攪拌100分鐘后，濃縮反應液。將得到的殘渣裝入氨基硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-20%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以白色無定形的形式得到化合物3-5（336mg、0.932mmol、93%）。工序4在室溫下向化合物3-5（336mg、0.932mmol）的EtOH（3ml）溶液加入肼一水合物（0.226ml、4.66mmol）。在相同溫度下攪拌14小時后，濃縮反應液。將得到的殘渣裝入氨基硅膠柱，用己烷/EtOAc以10%-50%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以白色固體的形式得到化合物3-6（195mg、0.761mmol、82%）。工序5在-20℃下向化合物3-6的TFA（2ml）溶液加入硫酸（0.507ml、9.51mmol）。在0℃下攪拌5分鐘后，在-20℃下將反應液加入HNO3（0.0510ml、1.14mmol）。在0℃下攪拌20分鐘后，將反應液用K2CO3水溶液處理。將水層用AcOEt提取，將有機層用Na2SO4干燥。將濾液在減壓下濃縮，以黃色油的形式得到化合物3-7，不進行純化地用于以下工序。在室溫下向化合物3-7的THF（2ml）溶液加入Boc2O（0.529ml、2.28mmol）和DMAP（37.1mg、0.304mmol）。在相同溫度下攪拌50分鐘后，將混合液在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-40%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以白色無定形的形式得到化合物3-8（381mg、0.760mmol、定量）。工序6在室溫下向化合物3-8（381mg、0.760mmol）的EtOH（4ml）、THF（2ml）和H2O（2ml）溶液加入NH4Cl（488mg、9.12mmol）和鐵粉（339mg、6.08mmol）。在60℃下攪拌90分鐘后，用H2O處理，用Celite（注冊商標）過濾。將水層用AcOEt提取，將有機層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-40%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以白色無定形的形式得到化合物3-9（247mg、0.524mmol、69%）。工序7在室溫下向化合物3-9（60.0mg、0.127mmol）的DMF（1ml）溶液加入5-甲氧基吡嗪-2-甲酸（20.6mg、0.134mmol）、HATU（58.1mg、0.153mmol）和DIPEA（0.0440ml、0.254mmol）。在該溫度下攪拌20分鐘后，將反應液用H2O處理。將水層用AcOEt提取，將有機層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-30%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以白色固體的形式得到化合物3-10（70.0mg、0.115mmol、91%）。工序8在室溫下攪拌化合物3-10（70.0mg、0.115mmol）的甲酸（0.972ml）溶液19小時。將反應液用K2CO3水溶液處理。將水層用AcOEt提取，將有機層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，以白色固體的形式得到化合物I-8（35.0mg、0.0860mmol、75%）。[實施例4]化合物I-13的合成[化54][化55]工序1向化合物4-1（15.0g、43.2mmol）的甲醇（150ml）溶液加入HCl-二噁烷（4M、15.1ml、60.4mmol）。在室溫下攪拌1小時后，將反應液用飽和NaHCO3水溶液終止。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮得到化合物4-2（10.5g、定量），不在其上進行純化地用于以下反應。LC/MS（Shimadzu）：RT0.83、MS計算值244.10（M＋H＋），實測值244.30.工序2在0℃下向化合物4-2（10.5g、43.2mmol）和NaHCO3（12.7g、151mmol）的AcOEt（100ml）和H2O（50ml）溶液加入氯甲酸4-硝基苯基（8.71g、43.2mmol）。在0℃下攪拌1小時后，加入雙（2，4-二甲氧基芐基）胺（13.7g、43.2mmol）。再在0℃下攪拌1小時后，將反應液用H2O終止，將水層用AcOEt提取。將有機層用K2CO3水溶液和H2O洗滌2次，除去4-硝基苯酚。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物4-3（25.3g、43.1mmol、100%、含少量的4-硝基苯酚）。工序3在-65℃下向化合物4-3（25.3g、43.2mmol、含少量的4-硝基苯酚）的CH2Cl2（125ml）溶液加入DIBAL（1.02mol/L甲苯溶液、127ml、130mmol）。在-65℃下攪拌1小時后，將反應液用AcOEt和Rochelle’s鹽（98g、346mmol）的H2O溶液終止。再在室溫下攪拌2小時后，將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物4-4（19.5g、35.9mmol、83%、3工序）。工序4在0℃下向乙基三苯基溴化鏻（28.2g、76.0mmol）的THF（129ml）溶液加入KHMDS（0.5mol/L甲苯溶液、143ml、71.3mmol）。滴加KHMDS后，向反應液快速加入化合物4-4（12.9g、23.8mmol）的THF（80ml）溶液。在0℃下攪拌30分鐘后，升溫至50℃。再攪拌1小時后，將反應液冷卻至0℃，用H2O終止。將水層用AcOEt提取，將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物4-5和4-6的混合物（12.4g、22.4mmol、94%、化合物4-5：化合物4-6＝1.5：1）?；衔?-5：化合物4-6：工序5在0℃下向碘（11.4g、44.7mmol）的乙腈（500ml）溶液加入化合物4-5和4-6（12.4g、22.4mmol）的乙腈（125ml）。在0℃下攪拌1.5小時后，將反應液用Na2S2O3水溶液和飽和NaHCO3水溶液終止。減壓下餾去乙腈，將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物4-7（8.81g、13.0mmol、58%），回收化合物4-6（3.17g、5.72mmol、26%）。工序6在室溫下向18-冠醚-6（5.45g、20.6mmol）和KO2（1.47g、20.6mmol）的DMSO（40ml）溶液加入化合物4-7（3.51g、5.16mmol）的DMSO（25ml）溶液。攪拌25分鐘后，將反應液用飽和Na2S2O3水溶液終止。將水層用AcOEt提取，將有機層用Na2SO4干燥。本反應重復3次（各工序使用300mg、2.0g和3.0g的4-7）。將各工序得到的有機層合并，進行濃縮，將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物4-8（2.05g、3.59mmol、28%、C7位為7.6：1的非對映混合物）。工序7在室溫下向化合物4-8（1.42g、2.49mmol）和九氟丁烷磺酰氯（1.61ml、8.96mmol）的甲苯（28ml）溶液中加入DBU（1.34ml、8.96mmol）。在室溫下攪拌12小時后，將反應液用飽和NH4Cl水溶液、水和2mol/LHCl水溶液終止。將水層用AcOEt提取，有機層用2mol/LNaOH水溶液洗滌。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物4-9和其外烯烴體（exoolefin）的混合物（1.0g、化合物4-9：外烯烴體＝1：1、不能分離的混合物）。LC/MS（Shimadzu）：RT1.98，MS計算值573.26（M＋H＋），實測值573.25.工序8對化合物4-9和外烯烴體的混合物（1.0g、化合物4-9：外烯烴體＝1：1、不能分離的混合物）和苯甲醚（1.34ml、12.2mmol）在室溫下加入TFA（6.73ml、87.0mmol）。在80℃下攪拌13.5小時后，將反應液冷卻至0℃，用K2CO3水溶液終止。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物4-10（251.8mg、925μmol、37%、2工序）。工序9向化合物4-10（251.8mg、925μmol）的TFA（2.4ml）溶液在-20℃下加入H2SO4（0.6ml）。在0℃下攪拌5分鐘后，將反應液冷卻至-20℃，加入HNO3（62μl、1.39mmol）。再在0℃下攪拌30分鐘后，將反應液用K2CO3水溶液終止。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物4-11（240.1mg、757μmol、82%）。工序10在室溫下向化合物4-11（240.1mg、757μmol）和DMAP（18.5mg、151μmol）的CH2Cl2（2.4ml）溶液加入Boc2O（439μl、1.89mmol）。在室溫下攪拌35分鐘后，濃縮反應液。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物4-12。將殘渣用AcOEt/己烷進行粉末化，得到化合物4-12（244.6mg、473μmol、62%）?；衔?-12中的C7位的立體化學通過X射線結晶解析確定。工序11在室溫下向化合物4-12（241.2mg、466μmol）的THF（3ml）和MeOH（1.5ml）溶液加入Pd/C（24.8mg）。在H2氣氛下，在室溫下攪拌2小時后，將反應液用Celite（注冊商標）過濾，用AcOEt洗滌。濃縮濾液，將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物4-13（214.2mg、439μmol、94%）。工序12在室溫下向化合物4-13（70.0mg、144μmol）、5-氰基吡啶甲酸一水合物（28.6mg、172μmol）和二異丙基乙基胺（50μl、287μmol）的DMF（1ml）溶液加入HATU（65.5mg、172μmol）。在室溫攪拌1.5小時后，將反應液用飽和NH4Cl水溶液終止。將水層用AcOEt提取，有機層用H2O洗滌。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物4-14（90.0mg、定量）。工序13使化合物4-14（90.0mg、144μmol）溶于甲酸（1ml），在室溫下攪拌16小時。將反應液用K2CO3水溶液終止，將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將殘渣用AcOEt/己烷進行粉末化，得到化合物I-13（48.8mg、117μmol、81%、2工序）。[實施例5]化合物I-16的合成[化56]工序1在0℃下向碘（1.05g、4.15mmol）的乙腈（45ml）溶液加入化合物4-6（1.15g、2.07mmol）的乙腈（15ml）溶液。在0℃下攪拌3天后，將反應液用飽和NaHCO3水溶液終止，加入Na2S2O3水溶液。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物5-1（1.20g、1.76mmol、85%）。工序2在室溫下向18-冠醚-6（1.62g、6.11mmol）和KO2（435mg、6.11mmol）的DMSO（25ml）溶液中加入化合物5-1（1.04g、1.53mmol）的DMSO（15ml）溶液。攪拌30分鐘后，將反應液在0℃下用飽和Na2S2O3水溶液終止。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物5-2（291mg、510μmol、33%）。工序3在-65℃下向化合物5-2（290mg、508μmol）的CH2Cl2（6ml）溶液加入DAST（537μl、4.06mmol）。在室溫下攪拌22.5小時后，將反應液在0℃下用飽和NaHCO3水溶液終止。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物5-3和其內烯烴體的混合物（212mg、化合物5-3：內烯烴體（endoolefin）＝2.5：1、不能分離的混合物）。由1HNMR比算出的化合物5-3的收率為53%。工序4對化合物5-3和外烯烴體的混合物（5-3的正味重量：172mg、300μmol）和苯甲醚（316μl、2.89mmol）在室溫下加入TFA（1.59ml、20.7mmol）。在80℃下攪拌17小時后，將反應液冷卻至0℃，用K2CO3水溶液終止。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物5-4（103mg、定量）。工序5在-20℃下向化合物5-4（103mg、300μmol）的TFA（1.2ml）溶液加入H2SO4（0.3ml）。在0℃下攪拌5分鐘后，將反應液冷卻至-20℃，加入HNO3（25μl、567μmol）。在0℃下攪拌30分鐘后，將反應液用K2CO3水溶液終止。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物5-5（86.3mg、272μmol、91%、2工序）。工序6在室溫下化合物5-5（86.3mg、272μmol）和DMAP（16.6mg、135μmol）的CH2Cl2（2ml）溶液加入Boc2O（158μl、680μmol）。在室溫下攪拌50分鐘后，濃縮反應液。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物5-6（129mg、248μmol、91%）。工序7在室溫下向化合物5-6（129mg、248μmol）的THF（2ml）和MeOH（1ml）溶液加入Pd/C（26.4mg）。在H2氣氛下，在室溫下攪拌7.5小時后，將反應液用Celite（注冊商標）過濾，用AcOEt洗滌。濃縮濾液，將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物5-7（104mg、214μmol、86%）。工序8在室溫下向化合物5-7（44.2mg、90.7μmol）、5-（氟甲氧基）吡嗪-2-甲酸（18.7mg、109μmol）和二異丙基乙基胺（32μl、181μmol）的DMF（1ml）溶液中加入HATU（41.4mg、109μmol）。在室溫下攪拌50分鐘后，將反應液用飽和NH4Cl水溶液終止。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物5-8（51.6mg、80.4μmol、89%）。工序9將化合物5-8（51.6mg、80.4μmol）溶于甲酸（0.75ml），在室溫下攪拌18.5小時。將反應液在0℃下用K2CO3水溶液終止，將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將殘渣用AcOEt/己烷進行粉末化，得到化合物I-16（31.0mg、70.2μmol、87%）。[實施例6]化合物I-28的合成[化57]工序1在-78℃下向二異丙基胺（37.7mL、0.265mol）的THF（260mL）攪拌溶液滴加正丁基鋰（2.65mol/L己烷溶液、100mL、0.265mol）。在0℃下攪拌25分鐘后，繼續(xù)在-78℃下滴加丙酸乙酯（30.4mL、0.265mol）、氯三異丙氧基鈦（IV）（84.0mL、0.353mol）的THF（70mL）溶液。攪拌30分鐘后，在-78℃下滴加化合物6-1（21.3g、0.088mol）的THF（70mL）溶液。將反應液在-78℃下攪拌30分鐘。反應用氯化銨飽和溶液終止。將得到的混合液用Celite（注冊商標）過濾，濾液用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾。減壓餾去溶劑，將粗產(chǎn)物利用快速柱色譜（硅膠、己烷：乙酸乙酯以3：1-1：1的梯度）純化，以黃褐色油的形式得到化合物6-2（24.8g、82%）。本物質以非對映體的混合物形式得到。工序2在-78℃下向二異丙基胺（37.7mL、0.265mol）的THF（260mL）攪拌溶液中滴加正丁基鋰（2.65mol/L己烷溶液、100mL、0.265mol）。在0℃下攪拌25分鐘后，繼續(xù)在-78℃下滴加丙酸乙酯（30.4mL、0.265mol）、氯三異丙氧基鈦（IV）（84.0mL、0.353mol）的THF（70mL）溶液。攪拌30分鐘后，在-78℃下滴加化合物6-1（21.3g、0.088mol）的THF（70mL）溶液。將反應液在-78℃下攪拌30分鐘。反應用氯化銨飽和溶液終止。將得到的混合液用Celite（注冊商標）過濾，濾液用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾。減壓餾去溶劑，將粗產(chǎn)物利用快速柱色譜（硅膠、己烷：乙酸乙酯以3：1-1：1的梯度）純化，以黃褐色油的形式得到化合物6-2（24.8g、82%）。本物質以非對映體的混合物形式得到。在氮氣氛下，在0℃下向化合物6-3（1.04g、3.47mmol）的THF（20mL）攪拌溶液加入三甲基（三氟甲基）硅烷（1.05mL、6.95mmol）和TBAF（1mol/LTHF溶液、0.243mL、0.243mmol）。在0℃下攪拌1小時后，反應用水終止。將混合液用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾。減壓餾去溶劑而得到粗產(chǎn)物，不在其上進行純化地用于以下反應。在0℃下向粗產(chǎn)物的甲醇（15mL）攪拌溶液加入鹽酸（4mol/L二噁烷溶液、1.30mL、5.20mmol）。在室溫下攪拌20小時后，反應用碳酸氫鈉飽和溶液終止。將混合液用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾。減壓餾去溶劑而得到粗產(chǎn)物，不在其上進行純化地用于以下反應。在0℃下向粗產(chǎn)物的二氯甲烷（15mL）攪拌溶液加入苯甲?；惲虼杷狨ィ?.559mL、4.16mmol）。在室溫下攪拌2.5小時后，將混合液減壓濃縮。將粗產(chǎn)物利用快速柱色譜（硅膠、己烷：乙酸乙酯為3：1）純化，以黃色無定形的形式得到化合物6-4（620mg、42%）。本物質以非對映體的混合物形式得到。工序4在室溫下攪拌化合物6-4（620mg、1.45mmol）和WSCD?HCl（555mg、2.89mmol）的乙腈（12mL）懸浮液20小時。向反應液加入水，用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾。減壓餾去溶劑，將粗產(chǎn)物利用快速柱色譜（硅膠、己烷：乙酸乙酯為85：15）純化，以無色油的形式得到化合物6-5（258mg、45%）。工序5在室溫下攪拌化合物6-5（258mg、0.654mmol）和碳酸鉀（271mg、1.96mmol）的甲醇（5mL）懸浮液3天。向反應液加入水，用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾。減壓餾去溶劑而得到粗產(chǎn)物，不在其上進行純化地用于以下反應。在-20℃下向粗產(chǎn)物的TFA（1.1mL）攪拌溶液加入硫酸（0.28mL、5.25mmol），接著加入硝酸（0.044mL、0.982mmol）。在-20℃至-10℃下攪拌75分鐘后，反應用飽和碳酸鉀溶液終止。將混合液用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾。減壓餾去溶劑，將粗產(chǎn)物利用快速柱色譜（硅膠、己烷：乙酸乙酯為2：1-1：1的梯度）純化，以無色無定形的形式得到化合物6-6（149mg、68%）。工序6在60℃下攪拌化合物6-6（85.7mg、0.256mmol）、鐵粉（114mg、2.05mmol）、和氯化銨（164mg、3.07mmol）的乙醇（0.8mL）/THF（0.4mL）/水（0.4mL）懸浮液2.5小時。冷卻至室溫，用Celite（注冊商標）過濾。濾液用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾。減壓餾去溶劑而得到粗產(chǎn)物，不在其上進行純化地用于以下反應。在室溫下向粗產(chǎn)物和鹽酸水溶液（2mol/L、0.081mL、0.161mmol）的甲醇（1mL）攪拌溶液加入5-氰基吡啶甲酸一水合物（29.5mg、0.177mmol）和WSCD?HCl（37.1mg、0.161mmol）。在室溫下攪拌1小時后，將反應用氫氧化鈉水溶液終止。將混合液用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾。減壓餾去溶劑，將粗產(chǎn)物利用快速柱色譜（氨基硅膠、己烷：乙酸乙酯為1：1-0：1的梯度）純化，以灰白色固體的形式得到化合物I-28（58.1mg、74%）。[實施例7]化合物I-33的合成[化58]工序1在室溫下攪拌化合物7-1（6.2g、18.1mmol）（I-28的合成中間體）和鹽酸（4mol/L二噁烷溶液、6.77mL、27.1mmol）的甲醇（45mL）溶液75分鐘。反應用飽和碳酸氫鈉溶液終止。將混合液用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾。減壓餾去溶劑而得到粗產(chǎn)物，不在其上進行純化地用于以下反應。在室溫下攪拌粗產(chǎn)物和Boc2O（5.79mL、27.1mmol）的THF（40mL）溶液16小時，接著加熱至50℃，反應24小時。冷卻至室溫，減壓濃縮。將粗產(chǎn)物利用快速柱色譜（硅膠、己烷：乙酸乙酯為9：1）純化，以黃褐色油的形式得到化合物7-2（5.7g、93%）。本物質以非對映體的混合物形式得到。工序2在0℃下向化合物7-2（5.12g、15.1mmol）的THF（25mL）和甲醇（25mL）攪拌溶液緩慢加入硼氫化鈉（2.85g、75.0mmol）。在0℃下攪拌2小時后，在0℃下緩慢加入硼氫化鈉（2.85g、75.0mmol）。在室溫下攪拌得到的混合液16.5小時。反應用鹽酸水溶液終止。將混合液用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾。減壓餾去溶劑而得到粗產(chǎn)物，不在其上進行純化地用于以下反應。在氮氣氛下，在0℃下向粗產(chǎn)物的二氯甲烷（50mL）攪拌溶液加入戴斯-馬丁高碘烷（9.54g、22.5mmol）。在室溫下攪拌4.5天后，反應用碳酸氫鈉和硫代硫酸鈉的飽和溶液終止。將混合液用二氯甲烷提取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾。減壓餾去溶劑，將粗產(chǎn)物利用快速柱色譜（硅膠、己烷：乙酸乙酯以1：1-1：2的梯度）純化，以無色膠狀物質的形式得到化合物7-3（2.15g、49%）。本物質以非對映體的混合物形式得到。工序3攪拌化合物7-3（2.15g、7.28mmol）和Hunig’s堿（6.36mL、36.4mmol）的THF（10mL）溶液，回流25.5小時。冷卻至室溫，減壓餾去溶劑。將粗產(chǎn)物利用快速柱色譜（硅膠、己烷：乙酸乙酯以87：13-85：15的梯度）純化，以無色膠狀物質的形式得到化合物7-4（1.81g、84%）。本物質以非對映體的混合物形式得到。工序4在0℃下向化合物7-4（1.81g、6.13mmol）的DMF（18mL）攪拌溶液加入二氟甲基三甲基硅烷（3.35mL、24.5mmol）和氟化銫（279mg、1.84mmol）。在室溫下攪拌4.5天后，在0℃下加入TBAF（1mol/LTHF溶液、6.13mL、6.13mmol）。將得到的混合液在0℃下攪拌1小時，加入水。將混合液用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾。減壓餾去溶劑，使用己烷和乙酸乙酯（1：1），用硅膠過濾殘渣。減壓濃縮濾液得到粗產(chǎn)物，不在其上進行純化地用于以下反應。在0℃下向粗產(chǎn)物的二氯甲烷（15mL）攪拌溶液加入TFA（1.73mL、22.5mmol）。在室溫下攪拌2.5小時后，反應用碳酸氫鈉飽和溶液終止。將混合液用二氯甲烷提取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾。減壓餾去溶劑而得到粗產(chǎn)物，不在其上進行純化地用于以下反應。在0℃下向粗產(chǎn)物的二氯甲烷（15mL）攪拌溶液加入苯甲?；惲虼杷狨ィ?.724mL、5.39mmol）。在室溫下攪拌100分鐘后，減壓餾去溶劑。將粗產(chǎn)物利用快速柱色譜（硅膠、己烷：乙酸乙酯為3：1）純化，以橙色無定形的形式得到化合物7-5（749mg、41%）。本物質以非對映體的混合物形式得到。工序5在室溫下攪拌化合物7-5（749mg、1.83mmol）和WSCD?HCl（700mg、3.65mmol）的乙腈（7mL）懸浮液15小時。向反應液加入水，用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾。減壓餾去溶劑，將粗產(chǎn)物利用快速柱色譜（硅膠、己烷：乙酸乙酯為5：1～3：1～2：1的梯度）純化，以黃色無定形的形式得到化合物7-6（248mg、36%）。本物質以非對映體的混合物形式得到。工序6在室溫下攪拌化合物7-6（248mg、0.659mmol）、Boc2O（0.214mL、0.988mmol）和DMAP（16.1mg、0.132mmol）的THF（3mL）溶液3小時。減壓餾去溶劑，將粗產(chǎn)物利用快速柱色譜（硅膠、己烷：乙酸乙酯為91：9-84：16的梯度）純化，以無色膠狀物質的形式得到化合物7-7（140mg、45%）。工序7在室溫下攪拌化合物7-7（140mg、0.294mmol）和碳酸鉀（122mg、0.881mmol）的甲醇（2mL）懸浮液2小時。向反應液加入水，用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾。減壓餾去溶劑而得到粗產(chǎn)物，不在其上進行純化地用于以下反應。在室溫下攪拌粗產(chǎn)物和TFA（0.226mL、2.93mmol）的二氯甲烷（2mL）溶液6.5小時。反應用碳酸鉀飽和溶液終止，用二氯甲烷提取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾。減壓餾去溶劑而得到粗產(chǎn)物，不在其上進行純化地用于以下反應。在-25℃下向粗產(chǎn)物的TFA（1mL）攪拌溶液加入硫酸（0.12mL、2.25mmol），接著加入硝酸（0.020mL、0.441mmol）。在-25℃--15℃下攪拌1.5小時后，反應用碳酸鉀飽和溶液終止。將混合液用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾。減壓餾去溶劑，將粗產(chǎn)物利用快速柱色譜（氨基硅膠、己烷：乙酸乙酯為2：1-1：1的梯度）純化，以無色無定形的形式得到化合物7-8（82.6mg、89%）。工序8在60℃下攪拌化合物7-8（82.6mg、0.260mmol）、鐵粉（116mg、2.08mmol）、和氯化銨（167mg、3.12mmol）的乙醇（0.8mL）、THF（0.4mL）、和水（0.4mL）懸浮液100分鐘。冷卻至室溫，Celite（注冊商標）で過濾。濾液用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾。減壓餾去溶劑得到粗產(chǎn)物（77.7mg），不在其上進行純化地用于以下反應。在室溫下向粗產(chǎn)物（18.8mg）和鹽酸水溶液（2mol/L、0.033mL、0.065mmol）的甲醇（1mL）攪拌溶液加入5-（氟甲氧基）吡嗪-2-甲酸（12.4mg、0.072mmol）和WSCD?HCl（15.1mg、0.079mmol）。在室溫下攪拌1小時后，將反應用氫氧化鈉水溶液終止。將混合液用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾。減壓餾去溶劑，將粗產(chǎn)物利用快速柱色譜（氨基硅膠、己烷：乙酸乙酯為1：1-0：1的梯度）純化，以灰白色固體的形式得到化合物I-33（25.0mg、87%）。[實施例8]化合物I-34的合成[化59]工序1在0℃下向化合物8-1（4.59g、23.63mmol）的THF（45ml）溶液加入DIBAL的1.04mol/L甲苯溶液（56.8ml、59.1mmol）。在相同溫度下攪拌2小時后，用飽和Rochelle’s鹽水溶液處理，攪拌1.5小時。將水層用AcOEt提取，將合并的有機層用食鹽水洗滌。將有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。使粗化合物溶于CH2Cl2（30mL），在0℃下加入戴斯-馬丁高碘烷（11.94g、28.2mmol）。在室溫下攪拌2小時后，用飽和NaHCO3水溶液處理，攪拌0.5小時。將水層用AcOEt提取，將合并的有機層用食鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾。將濾液在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-40%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以無色油的形式得到化合物8-2（3.67g、22.35mmol、95%）。工序2在-10℃下向化合物8-2（2.01g、12.25mmol）和（三氟甲基）三甲基硅烷（2.61g、2.72mmol）的THF（30ml）溶液加入TBAF的1.00mol/LTHF溶液（0.123ml、0.123mmol）。在0℃下攪拌1小時后，加入TBAF的1.00mol/LTHF溶液（1.23ml、1.23mmol），在室溫下攪拌1小時。將反應液用H2O稀釋，將水層用AcOEt提取。將合并的有機層用H2O和食鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾。將濾液在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-30%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以黃色油的形式得到化合物8-3（2.81g、12.00mmol、98%）。工序3在0℃下向化合物8-3（3.2g、13.66mmol）的CH2Cl2（40ml）溶液加入m-CPBA（6.74g、27.3mmol）。在室溫下攪拌2小時后，用2mol/LNaOH（20.5ml）處理，攪拌0.5小時。將水層用AcOEt提取，將合并的有機層用食鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾。將濾液在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物不在其上進行純化地用于以下反應。工序4在室溫下向化合物8-4（3.42g、13.67mmol）和Ti（OEt）4（18.71g、82mmol）的DMF（30ml）溶液加入NaN3（3.55mg、54.7mmol）。在相同溫度下攪拌20小時后，用飽和枸櫞酸水溶液處理，攪拌1小時。將水層用AcOEt提取，將合并的有機層用食鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾。將濾液在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以20%-60%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以黃色固體的形式得到化合物8-5（3.03g、11.26mmol、82%）。工序5在室溫下向化合物8-5（3.03g、11.25mmol）的甲苯（30ml）和MeOH（30ml）溶液加入二丁基氧化錫（3.36g、13.51mmol）。在110℃下攪拌3小時后，濃縮反應液。將脫水甲苯（30ml）加入殘渣，使混合液在減壓下濃縮并干燥。將殘渣溶于甲苯（30ml），在室溫下加入四丁基溴化銨（0.726g、2.251mmol）和芐基溴（3.34ml、28.1mmol）。在110℃下攪拌20小時后，將反應液用H2O稀釋，用AcOEt提取。將有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/乙酸乙酯以0%-30%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以無色油的形式得到化合物8-6（3.1g、8.09mmol、72%）。工序6在0°C下向NaH（939mg、23.48mmol）的THF（40ml）懸浮液加入化合物8-6（3.0g、7.83mmol）。在室溫下攪拌30分鐘后，加入MeI（2.45ml、39.1mmol），在室溫下攪拌30分鐘。將反應液用飽和NH4Cl水溶液處理，將水層用AcOEt提取。將合并的有機層用食鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾。將濾液在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-30%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以無色油的形式得到化合物8-7（3.03g、7.63mmol、97%）。工序7在氫氣氛下在室溫下攪拌化合物8-7（3.0g、7.55mmol）和10%Pd/C（600mg）的MeOH（40ml）懸浮液。在相同溫度下攪拌24小時后，將混合液用Celite（注冊商標）過濾。將濾液在減壓下濃縮，以白色固體的形式得到化合物8-8（2.13g、7.57mmol、100%），不進行純化地用于以下工序。工序8在0℃下向化合物8-8（2.13g、7.57mmol）的CH2Cl2（30mL）攪拌溶液加入苯甲酰基異硫代氰酸酯（1.22mL、6.82mmol）。在室溫下攪拌2小時后，濃縮反應液，將得到的殘渣裝入硅膠柱，用己烷/乙酸乙酯以0%-50%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以黃色無定形的形式得到化合物8-9（3.03g、6.82mmol、90%）。工序9在室溫下向化合物8-9（3.03g、6.84mmol）的乙腈（30mL）攪拌溶液加入EDC（3.93g、20.52mmol）。在相同溫度下攪拌20小時后，將反應液用H2O稀釋，用乙酸乙酯提取。合并有機層，用食鹽水洗滌。將有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物不在其上進行純化地用于以下反應。工序10在氮氣氛下在室溫下向化合物8-10（2.81g、6.85mmol）的THF（40mL）攪拌溶液加入Boc2O（2.385mL、10.27mmol）和DMAP（251mg、2.05mmol）。攪拌1小時后，將反應液用H2O稀釋，用乙酸乙酯提取。合并有機層，用食鹽水洗滌。有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。使粗化合物溶于甲醇（40mL），在0℃下加入K2CO3（2.50g、18.1mmol）。在室溫下攪拌2小時后，將反應液用H2O稀釋，用乙酸乙酯提取。有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/乙酸乙酯以0%-30%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，得到Boc-保護化合物。將該化合物溶于CH2Cl2（15mL），在0℃下加入TFA（4ml）。在室溫下攪拌2小時后，將反應液用20%Na2CO3水溶液終止，用乙酸乙酯提取。有機層用MgSO4干燥，過濾。將濾液在減壓下濃縮，以白色無定形的形式得到化合物8-11（1.16g、3.79mmol、55%），不進行純化地用于以下工序。工序11在-10℃下向化合物8-11（1.14g、3.72mmol）的TFA（4.9ml）溶液中加入硫酸（1.25ml、23.5mmol）。在-10℃下攪拌5分鐘后，在-10℃下向反應液加入HNO3（0.36ml、5.58mmol）。在-10℃下攪拌30分鐘后，將反應液用K2CO3水溶液處理。將水層用AcOEt提取，將有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將濾液在減壓下濃縮，以白色無定形的形式得到化合物8-12（1.23g、3.50mmol、94%）。工序12在室溫下向化合物8-12（1.2g、3.42mmol）和DMAP（125mg、1.027mmol）的THF（10ml）溶液中加入Boc2O（2.38ml、10.3mmol）。在相同溫度下攪拌2小時攪拌后，將混合液在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-30%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以白色無定形的形式得到化合物8-13（1.73g、3.14mmol、92%）。工序13在氫氣氛下，在室溫下攪拌化合物8-13（1.73g、3.14mmol）和10%Pd/C（300mg）的MeOH（8ml）和THF（6ml）懸浮液。在相同溫度下攪拌2小時后，將混合液用Celite（注冊商標）過濾。將濾液在減壓下濃縮，以白色無定形的形式得到化合物8-14（1.63g、3.13mmol、99%），不進行純化地用于以下工序。工序14在室溫下向化合物8-14（201mg、0.385mmol）的CH2Cl2（2ml）溶液加入5-氰基吡啶甲酸一水合物（70.4mg、0.424mmol）、HATU（161mg、0.424mmol）和DIPEA（0.101ml、0.578mmol）。在相同溫度下攪拌18小時后，將反應液用H2O處理。將水層用AcOEt提取，將有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-50%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以白色無定形的形式得到化合物8-15（245mg、0.376mmol、98%）。工序15在0℃下向化合物8-15（44mg、0.073mmol）的CH2Cl2（1.5ml）溶液加入TFA（0.5ml）。在室溫下攪拌2小時后，將反應液用20%K2CO3水溶液終止。將水層用AcOEt提取，合并有機層，用食鹽水洗滌。將有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物用超臨界流體色譜（SFC）（Chiralpak（注冊商標）IB；5-40%乙基醇（含0.1%的二乙基胺））純化，以白色固體的形式得到化合物I-34（58mg、0.128mmol、34%）。[實施例9]化合物I-35的合成[化60]工序1在室溫下向鋅（1.20g、18.27mmol）的THF（10ml）懸浮液加入溴二氟乙酸乙酯（5.19g、25.6mmol）的THF（10ml）溶液和化合物9-1（1.2g、7.31mmol）的THF（10ml）溶液。在相同溫度下攪拌2小時后，將反應液用飽和NH4Cl水溶液處理，將水層用AcOEt提取。將合并的有機層用食鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-40%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以無色油的形式得到化合物9-2（1.91g、6.63mmol、91%）。工序2在0℃下向化合物9-2（2.09g、7.24mmol）的MeOH（80ml）溶液加入NaBH4（822mg、21.7mmol）。在相同溫度下攪拌0.5小時后，用飽和NH4Cl水溶液處理，攪拌0.5小時。將水層用AcOEt提取，將合并的有機層用食鹽水洗滌。將有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-40%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以無色油的形式得到化合物9-3（1.70g、6.91mmol、95%）。工序3在室溫下向化合物9-3（1.71g、6.94mmol）的CH2Cl2（30ml）溶液加入TBSCl（2.09g、13.89mmol）和咪唑（0.946g、13.89mmol）。在相同溫度下攪拌0.5小時后，用水處理，攪拌0.5小時。將水層用AcOEt提取，將合并的有機層用食鹽水洗滌。將有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-20%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以無色油的形式得到化合物9-4（1.95g、5.42mmol、78%）。工序4在0℃下向化合物9-4（1.95g、5.42mmol）的CH2Cl2（30ml）溶液加入m-CPBA（2.67g、10.8mmol）。在室溫下攪拌2小時后，用2mol/LNaOH（20.5ml）處理，攪拌0.5小時。將水層用AcOEt提取，將合并的有機層用食鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-30%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以無色油的形式得到化合物9-5（1.92g、5.10mmol、94%）。工序5在0℃下向化合物9-5（1.92g、5.10mmol）的THF（25ml）溶液加入TBAF的1.00mol/LTHF溶液（5.61ml、5.61mmol）。在相同溫度下攪拌2小時后，用飽和NaHCO3水溶液處理，攪拌0.5小時。將水層用AcOEt提取，將合并的有機層用食鹽水洗滌。將有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以10%-50%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以無色油的形式得到化合物9-6（1.31g、5.00mmol、98%）。工序6在室溫下向9-6（1.31g、5.00mmol）和Ti（OEt）4（6.85g、30.0mmol）的DMF（12ml）溶液加入NaN3（1.30g、20.0mmol）。在相同溫度下攪拌20小時后，用飽和枸櫞酸水溶液處理，攪拌1小時。將水層用AcOEt提取，將合并的有機層用食鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾。將濾液在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以20%-60%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以白色固體的形式得到化合物9-7（1.38g、4.52mmol、90%）。工序7在0℃下向化合物9-7（1.38g、4.52mmol）和對甲苯磺?；龋?.95g、4.97mmol）的CH2Cl2（26ml）溶液加入DMAP（1.11g、9.04mmol）。在相同溫度下攪拌2小時后，用飽和NaHCO3水溶液處理，攪拌0.5小時。將水層用AcOEt提取，將合并的有機層用0.1mol/LHCl水溶液和食鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾。將濾液在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-30%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以無色油的形式得到化合物9-8（1.92g、4.18mmol、92%）。工序8在室溫下向化合物9-8（1.92g、4.18mmol）的MeOH（30ml）溶液加入K2CO3（1.16g、8.36mmol）。在相同溫度下攪拌20小時后，用水處理，攪拌0.5小時。將水層用AcOEt提取，將合并的有機層用食鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾。將濾液在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-30%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以無色油的形式得到化合物9-9（1.10g、3.84mmol、92%）。工序9在氫氣氛下，在室溫下攪拌化合物9-9（1.05g、3.66mmol）的MeOH（25ml）和10%Pd/C（200mg）懸浮液。在相同溫度下攪拌24小時后，將混合液用Celite（注冊商標）過濾。將濾液在減壓下濃縮，以白色固體的形式得到化合物9-10（0.9g、3.47mmol、95%），不進行純化地用于以下工序。工序10在0℃下向化合物9-10（750mg、2.87mmol）的CH2Cl2（15mL）攪拌溶液加入苯甲酰基異硫代氰酸酯（0.579mL、4.31mmol）。在室溫下攪拌6小時后，濃縮反應液，將得到的殘渣裝入硅膠柱，用己烷/乙酸乙酯以0%-35%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以無色無定形的形式得到化合物9-11（1.07g、2.51mmol、87%）。工序11在室溫下向化合物9-11（1.156g、2.72mmol）的乙腈（15mL）攪拌溶液加入EDC（1.04g、5.45mmol）。在相同溫度下攪拌20小時后，將反應液用H2O稀釋，用乙酸乙酯提取。合并有機層，用食鹽水洗滌。將有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/乙酸乙酯以0%-40%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以白色固體的形式得到化合物9-12（853mg、2.19mmol、80%）。工序12在室溫下向化合物9-12（853mg、2.19mmol）的THF（10mL）攪拌溶液加入Boc2O（0.761mL、3.28mmol）和DMAP（80mg、0.656mmol）。攪拌1小時后，將反應液用H2O稀釋，用乙酸乙酯提取。合并有機層，用食鹽水洗滌。將有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將粗化合物溶于甲醇（15mL），在0℃下加入K2CO3（904mg、6.54mmol）。在室溫下攪拌2小時后，將反應液用H2O稀釋，用乙酸乙酯提取。將有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/乙酸乙酯以0%-30%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，得到Boc-保護化合物。使化合物溶于CH2Cl2（5mL），在0℃下加入TFA（1.5ml）。在室溫下攪拌2小時后，將反應液用20%Na2CO3水溶液終止，用乙酸乙酯提取。將有機層用MgSO4干燥，過濾。將濾液在減壓下濃縮，以白色無定形的形式得到化合物9-13（538mg、1.88mmol、86%），不進行純化地用于以下工序。工序13在-10℃下向化合物9-13（538mg、1.88mmol）的TFA（2.2ml）溶液加入硫酸（0.65ml、12.2mmol）。在-10℃下攪拌5分鐘后，在-10℃下向反應液加入HNO3（0.18ml、2.82mmol）。在-10℃下攪拌30分鐘后，將反應液用K2CO3水溶液處理。將水層用AcOEt提取，將有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物用超臨界流體色譜（SFC）（Chiralpak（注冊商標）IC；0-65%甲基醇（包含0.1%的二乙基胺））純化，以白色無定形的形式得到化合物9-14（300mg、0.91mmol、48%）。工序14在氫氣氛下，在室溫下攪拌化合物9-14（71mg、0.21mmol）和10%Pd/C（20mg）的MeOH（2ml）懸浮液。在相同溫度下攪拌2小時后，將混合液用Celite（注冊商標）過濾。將濾液在減壓下濃縮，以白色無定形的形式得到化合物9-15（63mg、0.21mmol、98%），不進行純化地用于以下工序。工序15在室溫下向化合物9-15（63mg、0.21mmol）的CH2Cl2（2ml）溶液加入5-氰基吡啶甲酸一水合物（38.2mg、0.23mmol）、EDC（48mg、0.25mmol）和2mmol/LHCl（水溶液、0.11ml、0.209mmol）。在相同溫度下攪拌1小時后，將反應液用H2O處理。將水層用AcOEt提取，將有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以30%-70%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以白色固體的形式得到化合物I-35（66mg、0.153mmol、73%）。[實施例10]化合物I-63的合成[化61][化62]工序1：化合物10-4的合成在室溫下向3，3-二氟環(huán)丁烷甲酸（化合物10-1、3.00g、22.0mmol）的DMF（30ml）溶液加入Cs2CO3（14.4g、44.1mmol）和BnBr（2.62ml、22.0mmol）。在50℃下攪拌20分鐘后，用H2O處理，將水層用AcOEt提取。將合并的有機層用H2O和食鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾。將濾液在減壓下濃縮，以黃色油的形式得到化合物10-2，不進行純化地用于以下工序。在-78℃下向二異丙基胺（2.91ml、20.5mmol）的THF（25ml）溶液加入1.6mol/L正BuLi（12.2ml、19.5mmol）。在相同溫度下攪拌30分鐘后，加入化合物10-2（3.30g、14.6mmol）的THF（10ml）溶液，將其攪拌1小時，接著加入Ti（OiPr）3Cl（4.89ml、20.5mmol）的THF（10ml）溶液。在相同溫度下10分鐘后，加入10-3（2.35g、9.74mmol）的THF（10ml）溶液。在相同溫度下攪拌1小時，用飽和NH4Cl水溶液處理。將水層用AcOEt提取，將合并的有機層用食鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾。將濾液在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以30%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以黃色油的形式得到化合物10-4（1.24g、2.65mmol、27%）。工序2：化合物10-6的合成在室溫下向化合物10-4（1.24g、2.65mmol）的MeOH（8ml）溶液加入HCl的4mol/L二噁烷溶液（0.995ml、3.98mmol）。在相同溫度下攪拌1小時后，將反應液用NaHCO3水溶液處理，將水層用CHCl3提取。將合并的有機層用H2O和食鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾。將濾液在減壓下濃縮，以茶色油的形式得到化合物10-5，不進行純化地用于以下工序。在室溫下向化合物10-5的MeOH（10ml）溶液加入Boc2O（1.85ml、7.96mmol）。在60℃下攪拌16小時后，濃縮反應液。將得到的殘渣裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-10%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以無色油的形式得到10-6（914mg、1.97mmol、74%）。工序3：化合物10-7的合成在0℃下向化合物10-6（914mg、1.97mmol）的THF（9ml）溶液加入LiBH4的3mol/LTHF溶液（1.97ml、5.92mmol）和MeOH（0.240ml、5.92mmol）。在室溫下攪拌30分鐘后，用H2O和AcOH處理。將水層用AcOEt提取，將合并的有機層用食鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾。將濾液在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以20%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以白色固體的形式得到化合物10-7（693mg、1.93mmol、98%）。工序4：化合物10-8的合成在室溫下向化合物10-7（693mg、1.93mmol）的CH2Cl2（7ml）溶液加入DMP（2.13g、5.01mmol）。在相同溫度下攪拌16小時后，用NaHCO3水溶液和NaHSO3水溶液處理。將水層用CHCl3提取，將合并的有機層用食鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾。將濾液在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以20%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以白色固體的形式得到化合物10-8（356mg、0.996mmol、52%）。工序5：化合物10-9的合成在室溫下向甲基三苯基溴化鏻（890mg、2.49mmol）的甲苯（8ml）溶液加入t-BuOK的1.00mol/LTHF溶液（2.29ml、2.29mmol）。在相同溫度下攪拌1小時后，在10℃下加入化合物10-8（356mg、0.996mmol）的甲苯（4ml）溶液，在室溫下攪拌1小時。將反應液用飽和NH4Cl水溶液處理，將水層用AcOEt提取。將合并的有機層用食鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾。將濾液在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-20%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以無色油的形式得到化合物10-9（304mg、0.855mmol、86%）。工序6：化合物10-11的合成在室溫下攪拌化合物10-9（304mg、0.855mmol）的4mol/LHCl（二噁烷溶液、2.14ml、8.55mmol）溶液30分鐘。將反應液用NaHCO3水溶液處理，將水層用AcOEt提取。將合并的有機層用H2O和食鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾。將濾液在減壓下濃縮，以茶色油的形式得到化合物10-10，不進行純化地用于以下工序。在室溫下向化合物10-10的CH2Cl2（2ml）溶液加入苯甲?；惲虼杷狨ィ?.176ml、1.28mmol）。在相同溫度下攪拌15小時后，濃縮反應液。將得到的殘渣裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-20%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以白色無定形的形式得到化合物10-11（347mg、0.829mmol、97%）。工序7：化合物10-12的合成在0℃下向碘（421mg、1.66mmol）的MeCN（9ml）溶液加入化合物10-11（347mg、0.829mmol）的MeCN（5ml）溶液。在相同溫度下攪拌2小時后，將反應液用NaHCO3和Na2S2O3水溶液處理。將水層用AcOEt提取。將合并的有機層用食鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，己烷/EtOAc以0%-15%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以白色無定形的形式得到化合物10-12（343mg、0.630mmol、76%）。工序8：化合物10-13的合成在室溫下向化合物10-12（343mg、0.630mmol）的甲苯（5ml）溶液加入Bu3SnH（0.251ml、0.945mmol）和AIBN（10.4mg、0.0630mmol）。在80℃下攪拌1小時后，濃縮反應液。將得到的殘渣裝入氨基硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-20%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以白色無定形的形式得到化合物10-13（212mg、0.507mmol、80%）。工序9：化合物10-14的合成在室溫下向1-5（212mg、0.507mmol）的MeOH（1ml）和THF（1ml）溶液加入肼一水合物（0.246ml、5.07mmol）。在相同溫度下攪拌13小時后，濃縮反應液。將得到的殘渣裝入氨基硅膠柱，用己烷/EtOAc以10%-50%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以白色無定形的形式得到化合物10-14（150mg、0.477mmol、94%）。工序10：化合物10-16的合成在-20℃下向1-6的TFA（1.3ml）溶液加入硫酸（0.318ml、5.96mmol）。在0℃下攪拌5分鐘后，在-20℃下向反應液加入HNO3（0.0320ml、0.716mmol）。在0℃下攪拌20分鐘后，將反應液用K2CO3水溶液處理。將水層用AcOEt提取，將有機層用Na2SO4干燥。將濾液在減壓下濃縮，以黃色油的形式得到1-15，不進行純化地用于以下工序。在室溫下向化合物10-15的THF（2ml）溶液加入Boc2O（0.331ml、1.43mmol）和DMAP（23.3mg、0.190mmol）。在相同溫度下攪拌30分鐘后，將混合液在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-20%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以白色無定形的形式得到10-16（252mg、0.450mmol、95%）。工序11：化合物10-17的合成在室溫下向化合物10-16（252mg、0.450mmol）的EtOH（2ml）、THF（1ml）和H2O（1ml）溶液加入NH4Cl（289mg、5.40mmol）和Fe（201mg、3.60mmol）。在60℃下攪拌1小時后，用H2O處理，用Celite（注冊商標）過濾。將水層用AcOEt提取，將有機層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-30%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以白色無定形的形式得到化合物10-17（177mg、0.334mmol、74%）。工序10：化合物10-18的合成在室溫下向化合物10-17（50.0mg、0.0940mmol）的DMF（1ml）溶液加入5-氟吡啶甲酸（13.3mg、0.0940mmol）、HATU（43.1mg、0.113mmol）和DIPEA（0.0330ml、0.189mmol）。在相同溫度下攪拌30分鐘后，將反應液用H2O處理。將水層用AcOEt提取，將有機層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物裝入硅膠柱，用己烷/EtOAc以0%-30%洗脫。將收集的餾分減壓濃縮，以無色油的形式得到化合物10-18（58.0mg、0.0890mmol、94%）。工序11：化合物I-63的合成在室溫下向化合物10-18（58.0mg、0.0890mmol）的CH2Cl2（0.7ml）溶液加入TFA（0.226ml、2.93mmol）。在相同溫度下攪拌17小時后，將反應液用K2CO3水溶液處理。將水層用AcOEt提取，將有機層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮而以白色固體的形式得到化合物I-63（34.0mg、0.0750mmol、85%）。[實施例11]化合物I-40的合成[化63][化64]工序1在室溫下向化合物11-1（16.1g、46.5mmol）的甲醇（160ml）溶液加入HCl-二噁烷（4M、16.3ml、65.0mmol）。在室溫攪拌1.5小時后，濃縮反應液，用飽和NaHCO3水溶液終止。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮得到化合物11-2（12.8g、定量）。將得到的化合物11-2不在其上進行純化地用于以下反應。LC/MS（Shimadzu）：RT0.80，MS計算值244.11（M＋H＋），實測值244.00.工序2在室溫下向化合物11-2（12.8g、46.5mmol）的甲醇（55ml）溶液加入Boc2O（32.4ml、140mmol）。在60℃下攪拌4小時后，濃縮反應液。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物11-3（21.35g、定量、含有Boc2O、化合物3：Boc2O＝1：0.8）。工序3在-65℃下向化合物11-3（含11.4g、24.7mmol、Boc2O）的CH2Cl2（110ml）溶液加入DIBAL（1.02M甲苯溶液、107ml、109mmol）。在-65℃下拌50分鐘后，將反應液用AcOEt和Rochelle’s鹽（93g、331mmol）的H2O溶液終止。在室溫攪拌1.5小時后，將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮得到化合物11-4（7.87g、定量）。將得到的化合物11-4不在其上進行純化地用于以下反應。工序4在室溫下向化合物11-4（7.87g、24.7mmol）和2-溴-2，2-二氟乙酸乙酯（15.0g、74.1mmol）的THF（150ml）溶液加入鋅（4.84g、74.1mmol）。在70℃下攪拌1.5小時后，將反應液冷卻至0℃，用飽和NH4Cl水溶液終止。將得到的混合液用Celite（注冊商標）過濾，用AcOEt洗滌。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物11-5（1.40g、4.01mmol、16%、4工序）。工序5在室溫下向化合物11-5（1.40g、4.01mmol）的THF（28ml）溶液加入LiBH4（175mg、8.02mmol）。在室溫下攪拌45分鐘后，將反應液用飽和NH4Cl水溶液終止。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物11-6（740mg、2.41mmol、60%）。工序6在室溫下向化合物11-6（850mg、2.77mmol）、PPh3（2.90g、11.1mmol）和咪唑（753mg、11.1mmol）的THF（17ml）溶液加入碘（2.81g、11.1mmol）。在80℃下攪拌16小時后，將反應液冷卻至0℃，用Na2S2O3水溶液終止。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物11-7（1.07g、2.57mmol、93%）。工序7在室溫下向化合物11-7（1.07g、2.57mmol）和Boc2O（1.19ml、5.13mmol）的CH2Cl2（20ml）溶液加入DMAP（157mg、1.28mmol）。在室溫下攪拌45分鐘后，濃縮反應液。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物11-8（1.33g、2.57mmol、100%）。工序8在室溫下向化合物11-8（1.33g、2.57mmol）和正Bu3SnH（1.64ml、6.16mmol）的甲苯（26ml）溶液加入AIBN（63.2mg、385μmol）。在80℃下攪拌1小時后，將反應液冷卻至室溫，濃縮。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物11-9（717.1mg、1.83mmol、71%）。工序9在室溫下向化合物11-9（717.1mg、1.83mmol）的EtOH（12ml）和H2O（6ml）溶液加入Ba（OH）2?8H2O（1.73g、5.50mmol）。在室溫攪拌1.5小時后，將反應液用枸櫞酸水溶液終止。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將殘渣用AcOEt和己烷洗滌，過濾不溶物。濃縮濾液，將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物11-10（630.1mg、1.73mmol、94%）。工序10在室溫下向化合物11-10（630.1mg、1.73mmol）的MeOH（6ml）溶液加入HCl-二噁烷（4M、1.73ml、6.90mmol）。在50℃下攪拌2.5小時后，濃縮反應液，用飽和NaHCO3水溶液終止。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將得到的化合物11-11不在其上進行純化地用于以下反應。工序11在室溫下向化合物11-11的CH2Cl2（3ml）溶液加入BzNCS（348μl、2.59mmol）。在室溫下攪拌2.5小時后，濃縮反應液。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物11-12（630.9mg、1.47mmol、85%、2工序）。工序12在室溫下向化合物11-12（630.9mg、1.47mmol）的CH3CN（12ml）溶液加入WSCD鹽酸鹽（565mg、2.95mmol）。在50℃下攪拌1.5小時后。將反應液冷卻至室溫，用H2O終止。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物11-13（564.0mg、1.43mmol、97%）。工序13在室溫下向化合物11-13（554.0mg、1.40mmol）的MeOH（22ml）溶液加入K2CO3（1.17g、8.43mmol）。在80℃下攪拌3小時后，將反應液冷卻至室溫，用H2O終止。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物11-14（374.5mg、1.29mmol、92%）。工序14在-20℃下向化合物11-14（360.0mg、1.24mmol）的TFA（4ml）溶液加入H2SO4（1ml）。在0℃下攪拌5分鐘后，將反應液冷卻至-20℃，加入HNO3（83μl、1.86mmol）。在0℃下攪拌15分鐘后，將反應液用K2CO3水溶液終止。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物11-15（530mg、定量）。工序15在室溫下向化合物11-15（530mg、定量）和Boc2O（864μl、3.72mmol）的CH2Cl2（7ml）溶液加入DMAP（182mg、1.49mmol）。在室溫下攪拌1小時后，濃縮反應液。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物11-16（603.8mg、1.13mmol、91%、2工序）。工序16在室溫下向化合物11-16（603.8mg、1.13mmol）的THF（8ml）和MeOH（4ml）溶液加入Pd/C（60.0mg）。在H2氣氛下，在室溫下攪拌3.5小時后，將反應液用Celite（注冊商標）過濾，殘渣用AcOEt洗滌。濃縮濾液，將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物11-17。將得到的化合物11-17在AcOEt/己烷中進行粉末化，再純化，得到化合物11-17（482.9mg、955μmol、85%）。工序17在室溫下向化合物11-17（70.0mg、138μmol）、5-氰基吡啶甲酸一水合物（27.6mg、166μmol）和二異丙基乙基胺（48μl、277μmol）的DMF（2ml）溶液加入HATU（63.2mg、166μmol）。在室溫下攪拌50分鐘后，將反應液用飽和NH4Cl水溶液終止。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物11-18（91.6mg、定量）。工序18在室溫下使化合物11-18（91.6mg）溶于甲酸（1ml、26.1mmol）。在室溫下攪拌8小時后，將反應液用K2CO3水溶液終止。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將殘渣在AcOEt/己烷中進行粉末化而純化，得到純化合物I-40（52.2mg、120μmol、87%、2工序）。[實施例12]化合物I-82的合成[化65][化66]工序1在室溫下向化合物12-1（1.50g、4.88mmol）和咪唑（798mg、11.7mmol）的DMF（15ml）溶液加入TBSCl（883mg、5.86mmol）。在室溫下攪拌45分鐘后，將反應液用飽和NaHCO3水溶液終止。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮得到化合物12-2。將得到的化合物12-2不在其上進行純化地用于以下反應。LC/MS（Shimadzu）：RT2.59，MS計算值422.18（M＋H＋），實測值422.00.工序2在室溫下向化合物12-2和Boc2O（6.57ml、28.3mmol）的CH2Cl2（20ml）溶液加入DMAP（238mg、1.95mmol）。在室溫下攪拌1小時后，濃縮反應液。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物12-3（2.60g、定量）。工序3在室溫下向化合物12-3（2.60g）的MeOH（25ml）溶液加入K2CO3（2.70g、19.5mmol）。在室溫下攪拌45分鐘后，將反應液用飽和NH4Cl水溶液終止。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮得到化合物12-4。將得到的化合物12-4不在其上進行純化地用于以下反應。LC/MS（Shimadzu）：RT2.94，MS計算值496.25（M＋H＋），實測值496.25.工序4在室溫下向化合物12-4的CH2Cl2（50ml）溶液加入TFA（5ml、64.9mmol）。在室溫下攪拌1小時后，將反應液用NaHCO3和K2CO3的飽和水溶液終止。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物12-5（1.53g、3.87mmol、79%、4工序）。工序5在室溫下向化合物12-5（1.53g、3.87mmol）的CH2Cl2（6ml）溶液加入BzNCS（780μl、5.80mmol）。在室溫下攪拌1小時后，濃縮反應液。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物12-6（2.07g、含有化合物12-7）。工序6在室溫下向化合物12-6（2.07g）的CH3CN（21ml）溶液加入WSCD鹽酸鹽（1.42g、7.41mmol）。在50℃下攪拌1.5小時后，將反應液冷卻至室溫，用H2O終止。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮得到化合物12-7。將得到的化合物12-7不在其上進行純化地用于以下反應。LC/MS（Shimadzu）：RT3.06，MS計算值525.22（M＋H＋），實測值525.20.工序7在室溫下向化合物12-7的THF（20ml）溶液加入TBAF（1MTHF溶液、7.41ml、7.41mmol）。在室溫下攪拌10分鐘后，將反應液用飽和NH4Cl水溶液終止。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物12-8（1.55g、3.78mmol、98%、3工序）。工序8在室溫下向化合物12-8（500mg、1.22mmol）的CH2Cl2（10ml）溶液加入戴斯-馬丁高碘烷（1.03g、2.44mmol）。在室溫下攪拌1小時后，將反應液用NaHCO3和Na2S2O3的飽和水溶液終止。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮得到化合物12-9。將得到的化合物12-9不在其上進行純化地用于以下反應。LC/MS（Shimadzu）：RT1.86，MS計算值427.13（M＋H＋），實測值427.10.工序9在0℃下向甲基三苯基溴化鏻（1.39g、3.90mmol）的THF（8ml）懸浮液加入KHMDS（0.5M甲苯溶液、7.31ml、3.65mmol）。在0℃下攪拌20分鐘后，加入化合物12-9的THF（8ml）溶液。在室溫下攪拌3小時后，將反應液用H2O終止。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物12-10（255.3mg、628μmol、52%）。工序10在室溫下向化合物12-10（225.3mg、554μmol）和Boc2O（257μl、1.11mmol）的CH2Cl2（4.6ml）溶液加入DMAP（13.6mg、111μmol）。在室溫下攪拌40分鐘后，濃縮反應液。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物12-11（289.6mg、定量）。工序11在試驗管內，在0℃下向NaOH水溶液（30%、2ml）和Et2O（6ml）的混合液加入1-甲基-1-亞硝基尿素（571mg、2.77mmol）。在0℃下攪拌20分鐘后，有機層的顏色變?yōu)辄S色，暗示可制備重氮甲烷的Et2O溶液。在0℃下在另一燒瓶中向化合物12-11（289.6mg）和Pd（OAc）2（24.9mg、111μmol）的Et2O（6ml）懸浮液加入該重氮甲烷的Et2O溶液。在0℃下攪拌15分鐘后，將反應液用H2O和AcOH終止。加入飽和NaHCO3水溶液，將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物12-12（275.7mg、530μmol、96%、2工序）。工序12在室溫下向化合物12-12（313.6mg、602μmol）的MeOH（3ml）溶液加入K2CO3（416mg、3.01mmol）。在室溫下攪拌40分鐘后，將反應液用H2O終止。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物12-13（233.1mg、560μmol、93%）。工序13在室溫下使化合物12-13（233.1mg、560μmol）溶于TFA（2ml）。在室溫下攪拌45分鐘后，加入反應液，冷卻至-20℃，H2SO4（0.5ml）。在0℃下攪拌5分鐘后，將反應液冷卻至-20℃，加入HNO3（75μl、1.68mmol）。在0℃下攪拌50分鐘后，將反應液用K2CO3水溶液終止。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮得到化合物12-14（326.3mg、定量）。將得到的化合物12-14不在其上進行純化地用于以下反應。工序14在室溫下向化合物12-14（326.3mg、定量）和Boc2O（325μl、1.40mmol）的CH2Cl2（6ml）溶液加入DMAP（103mg、840μmol）。在室溫下攪拌40分鐘后，濃縮反應液。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物12-15（276.1mg、492μmol、88%、2工序）。工序15在室溫下向化合物12-15（276.1mg、492μmol）的THF（3ml）和MeOH（1.5ml）溶液加入Pd/C（52.4mg）。在H2氣氛下，在室溫下攪拌6.5小時后，將反應液用Celite（注冊商標）過濾，將殘渣用AcOEt洗滌。濃縮濾液，將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物12-16（240.9mg、453μmol、92%）。工序16在室溫下向化合物12-16（70.0mg、132μmol）、5-（氟甲氧基）吡嗪-2-甲酸（27.2mg、158μmol）和二異丙基乙基胺（46μl、263μmol）的DMF（2ml）溶液加入HATU（60.1mg、158μmol）。在室溫下攪拌50分鐘后，將反應液用飽和NH4Cl水溶液終止。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物12-17（86.6mg、126μmol、96%）。工序17在室溫下使化合物12-17（86.6mg、126μmol）溶于甲酸（1ml、26.1mmol）。在室溫下攪拌15小時后，將反應液用K2CO3水溶液終止。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。通過將殘渣在己烷中進行粉末化而純化，得到純化合物I-82（52.8mg、109μmol、86%）。[實施例13]化合物I-109的合成[化67]工序1在室溫下攪拌化合物3-4（1.25g、2.57mmol）和四氟硼酸銀（I）（1.00g、5.14mmol）的DMSO（6.3mL）和水（0.63mL）溶液3.5小時。反應用碳酸氫鈉飽和溶液終止。將得到的混合液用Celite（注冊商標）過濾，將濾液用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用水洗滌，減壓濃縮。將粗產(chǎn)物利用快速柱色譜（硅膠、己烷：乙酸乙酯為2：1）純化，以無色無定形的形式得到化合物13-1（560mg、58%）。工序2在0℃下向化合物13-1（560mg、0.84mmol）和氫化鈉（179mg、4.46mmol、油中60%）的THF（6mL）攪拌懸浮液加入碘甲烷（0.465mL、7.44mmol）。在0℃下攪拌2小時后，反應用氯化銨飽和溶液終止。用乙酸乙酯提取，將合并的有機層用水洗滌。減壓餾去溶劑，將粗產(chǎn)物利用快速柱色譜（硅膠、己烷：乙酸乙酯為4：1-3：1的梯度）純化，以無色無定形的形式得到化合物13-2（326g、56%）。工序3在室溫下攪拌化合物13-2（326mg、0.84mmol）和肼一水合物（0.405mL、8.35mmol）的乙醇（5mL）溶液18小時。將混合液減壓濃縮，將粗產(chǎn)物利用快速柱色譜（氨基硅膠、己烷：乙酸乙酯為1：1）純化，以無色膠狀物質的形式得到化合物13-3（210mg、88%）。工序4在-20℃下向化合物13-3（210mg、0.73mmol）和硫酸（0.520mL、9.76mmol）的三氟乙酸（2.1mL）攪拌懸浮液加入硝酸（0.049mL、1.10mmol）。在-20℃～-10℃之間攪拌30分鐘后，反應用碳酸鉀溶液終止。用乙酸乙酯提取，將合并的有機層用水洗滌。減壓餾去溶劑得到化合物13-4（231mg）作為粗產(chǎn)物，不在其上進行純化地用于以下反應。工序5在80℃下攪拌化合物13-4（231mg）、鐵（311mg、5.58mmol）、和氯化銨（447mg、8.37mmol）的甲苯（2mL）和水（2mL）懸浮液2小時。冷卻至室溫后，反應用碳酸鉀溶液終止。將混合液用Celite（注冊商標）過濾，將濾液用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用水洗滌，減壓濃縮得到化合物13-5（206mg）作為粗產(chǎn)物，不在其上進行純化地用于以下反應。工序6在-78℃下向化合物13-5（55.6mg）的二氯甲烷（1.1mL）攪拌溶液加入三溴化硼（0.922mL、0.922mmol、1mol/L二氯甲烷溶液）。在0℃下攪拌3小時后，在-78℃下加入三溴化硼（0.553mL、0.553mmol）。在0℃下攪拌1小時后，反應用碳酸氫鈉飽和溶液終止。用乙酸乙酯提取，將合并的有機層用水洗滌。減壓餾去溶劑得到化合物13-6（58.1mg）作為粗產(chǎn)物，不在其上進行純化地用于以下反應。工序7在室溫下向化合物13-6（58.1mg）和鹽酸（0.092mL、0.184mmol、2mol/L水溶液）的攪拌溶液加入5-（氟甲氧基）吡嗪-2-甲酸（31.7mg、0.184mmol）和WSCD（38.9mg、0.203mmol）。在室溫下攪拌45分鐘后，反應用碳酸氫鈉飽和溶液終止。將混合液用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾。減壓餾去溶劑，將粗產(chǎn)物在己烷中進行粉末化，得到I-109（64.5mg、74%、4工序）。[實施例14]化合物I-94的合成[化68][化69]工序1在室溫下向化合物14-1（537.7mg、1.29mmol）的二甲基乙酰胺（2.5ml）和H2O（2.5ml）懸浮液加入鋅（421mg、6.45mmol）。在80℃下攪拌2小時后，將反應液冷卻至0℃，用Na2S2O3水溶液終止。將得到的混合液用Celite（注冊商標）過濾，將殘渣用AcOEt洗滌。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮，得到化合物14-2。將得到的化合物14-2不在其上進行純化地用于以下反應。工序2在室溫下向化合物14-2和Boc2O（748μl、3.22mmol）的CH2Cl2（3.5ml）溶液加入DMAP（79mg、645μmol）。在室溫攪拌1.5小時后，濃縮反應液。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物14-3（436.3mg、1.17mmol、91%、2工序）。工序3在室溫下向化合物14-3（456.3mg、1.23mmol）的MeOH（5ml）溶液加入K2CO3（679mg、4.91mmol）。在室溫下攪拌15分鐘后，將反應液用飽和NH4Cl水溶液終止。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮，得到化合物14-4。將得到的化合物14-4不在其上進行純化地用于以下反應。LC/MS（Shimadzu）：RT2.15，MS計算值346.16（M＋H＋），實測值346.15.工序4在室溫下向化合物14-4的CH2Cl2（5ml）溶液加入TFA（1ml、13.0mmol）。在室溫下攪拌1小時后，將反應液用NaHCO3和K2CO3的飽和水溶液終止。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物14-5（254.6mg、1.04mmol、84%、2工序）。工序5在室溫下向化合物14-5（254.6mg、1.04mmol）的CH2Cl2（2.5ml）溶液加入BzNCS（209μl、1.56mmol）。在室溫下攪拌2.5小時后，濃縮反應液。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物14-6（375.5mg、919μmol、89%）。工序6在室溫下向化合物14-6（375.5mg、919μmol）的CH3CN（7ml）溶液加入WSCD鹽酸鹽（352mg、1.84mmol）。在50℃下攪拌1小時后，將反應液冷卻至室溫，用H2O終止。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮，得到化合物14-7。將得到的化合物14-7不在其上進行純化地用于以下反應。工序7在室溫下向化合物14-7和Boc2O（427μl、1.84mmol）的CH2Cl2（3.5ml）溶液加入DMAP（22.5mg、184μmol）。在室溫下攪拌30分鐘后，濃縮反應液。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物14-8（416.5mg、878μmol、95%）。工序8在試驗管內，在0℃下向NaOH水溶液（30%、4ml）和Et2O（4ml）的混合液加入1-甲基-1-亞硝基尿素（905mg、4.39mmol、5當量）。在0℃下攪拌20分鐘后，有機層的顏色變?yōu)辄S色，暗示可以制備重氮甲烷的Et2O溶液。在另一燒瓶中在-30℃下向化合物14-8（416.5mg、878μmol）和Pd（OAc）2（39.4mg、176μmol、0.2當量）的Et2O（4ml）懸浮液加入該重氮甲烷的Et2O溶液。將反應液在-20℃下攪拌，分多次加入上述制備的重氮甲烷的Et2O溶液（5x5當量）和Pd（OAc）2（0.2x2當量），直至化合物14-8完全消耗。在-20℃下從最初添加重氮甲烷溶液起攪拌3小時后，將反應液用H2O和AcOH終止。加入飽和NaHCO3水溶液，將得到的將混合液用Celite（注冊商標）過濾。將濾液用AcOEt洗滌。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物14-9（259.2mg、531μmol、60%）。工序9在室溫下向化合物14-9（259.2mg、531μmol）的MeOH（5ml）溶液加入K2CO3（367mg、2.65mmol）。在室溫下攪拌20分鐘后，將反應液用H2O終止。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物14-10（117.4mg、305μmol、58%）。工序10將化合物14-10（117.4mg、305μmol）在室溫下溶于TFA（1ml）。在室溫下攪拌1小時后，加入反應液冷卻至-20℃，H2SO4（250μl）。在0℃下攪拌5分鐘后，加入反應液冷卻至-20℃，HNO3（41μl、916μmol）。在0℃下攪拌25分鐘后，將反應液用K2CO3水溶液終止。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物14-11（82.8mg、251μmol、82%）。工序11在室溫下向化合物14-11（82.8mg、251μmol）和Boc2O（175μl、754μmol）的CH2Cl2（1ml）溶液加入DMAP（30.7mg、251μmol）。在室溫下攪拌30分鐘后，濃縮反應液。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物14-12（83.8mg、158μmol、63%）。工序12在室溫下向化合物14-12（83.8mg、158μmol）的THF（0.5ml）和MeOH（1ml）溶液加入Pd/C（8.4mg）。在H2氣氛下，在室溫下攪拌4.5小時后，將反應液用Celite（注冊商標）過濾，將殘渣用AcOEt洗滌。濃縮濾液，將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物14-13（65.4mg、131μmol、83%）。工序13在室溫下向化合物14-13（41.0mg、82μmol）、5-（氟甲氧基）吡嗪-2-甲酸（17.0mg、98μmol）和二異丙基乙基胺（29μl、164μmol）的DMF（2ml）溶液加入HATU（37.5mg、98μmol）。在室溫下攪拌1小時后，將反應液用飽和NH4Cl水溶液終止。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將殘渣用硅膠色譜純化，得到化合物14-14（49.4mg、76μmol、92%）。工序14在室溫下使化合物14-14（49.4mg、76μmol）溶于甲酸（1ml、26.1mmol）。在室溫下攪拌16.5小時后，將反應液用K2CO3水溶液終止。將水層用AcOEt提取。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮。將殘渣在己烷中固化，得到純I-94（25.9mg、57μmol、76%）。與上述相同地合成以下化合物。表中，RT表示LC/MS保留時間（分鐘）。[表1-1][表1-2][表1-3][表1-4][表1-5][表1-6][表1-7][表1-8][表1-9][表1-10][表1-11][表1-12][表1-13][表1-14][表1-15][表1-16][表1-17][表1-18][表1-19][表1-20]以下記載本發(fā)明化合物的試驗例。[實施例15]（試驗例1-1:BACE1抑制作用的測定:96-孔）向96孔半?yún)^(qū)板（黒色板：コースター社制）的各孔中加入48.5μl的基質肽（生物素-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu：X＝ε-氨基-正己酸、Eu＝銪穴狀化合物）溶液，添加0.5μl的本發(fā)明化合物（DMSO溶液）和1μl的重組人BACE1（R＆Dsystems社制）后，在30℃下反應3.5小時?；|肽通過使生物素-XSEVNLDAEFRHDSGC（肽研究所制）與CryptateTBPCOOHmonoSMP（CISbiointernational社制）反應而合成。基質肽的最終濃度為9.7nmol/L，重組人BACE1的最終濃度為500nmol/L，在乙酸鈉緩沖液（50mmol/L乙酸鈉、pH5.0、0.008%TritonX-100）中實施反應。反應結束后，在各孔中各添加溶于磷酸緩沖液（150mmol/LK2HPO4-KH2PO4、pH7.0、0.008%TritonX-100、0.8mol/LKF）的8.0μg/ml的Streptavidin-XL665（CISbiointernational社制）50μl，在30℃下靜置45分鐘。然后，使用ARVO-X42030Multilabel讀數(shù)器（PerkinElmerlifesciences社制）測定熒光強度（激發(fā)波長320nm、測定波長620nm和665nm）。酶活性由各測定波長的計數(shù)率（10,000x計數(shù)665/計數(shù)620）求出，算出酶活性為50%抑制的濃度（IC50）。（試驗例1-2:BACE1抑制作用的測定:384-孔）向384-孔板（黒色板：Corning社制）的各孔加入5μl的基質肽（生物素-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu：X＝ε-氨基-正己酸、Eu＝銪穴狀化合物）溶液，添加0.1μl的本發(fā)明化合物（（DMSO溶液）和5μl的重組人BACE1（R＆Dsystems社制）后，在25℃下反應2小時。基質肽通過使生物素-XSEVNLDAEFRHDSGC（肽研究所制）與CryptateTBPCOOHmonoSMP（CISbiointernational社制）反應而合成?；|肽的最終濃度為.7nmol/L、重組人BACE1的最終濃度為500nmol/L，反應緩沖液使用乙酸鈉緩沖液（50mmol/L乙酸鈉、pH5.0、0.008%TritonX-100）。反應結束后，在各孔中各添加溶于磷酸緩沖液（150mmol/LK2HPO4-KH2PO4、pH7.0、0.008%TritonX-100、0.8mol/LKF）的8.0μg/ml的Streptavidin-XL665（CISbiointernational社制）10μl，在25℃下靜置30分鐘。然后，使用RUBYstar（BMGLABTECH社制）測定熒光強度（激發(fā)波長320nm、測定波長620nm和665nm）。酶活性由各測定波長的計數(shù)率（10,000x計數(shù)665/計數(shù)620）求出，算出酶活性為50%抑制的濃度（IC50）。[表2-1]化合物編號IC50值nmol/L測定方式I-113.396-孔I-267.996-孔I-361.396-孔I-411.596-孔I-529.996-孔I-61596-孔I-747.596-孔I-811.896-孔I-910.396-孔I-1025.896-孔I-1110296-孔I-1256.896-孔I-133296-孔I-1452.296-孔I-1515.296-孔I-1630.396-孔I-1759.796-孔I-181896-孔I-1946.596-孔I-2072.796-孔I-2126.996-孔I-222396-孔I-2334.496-孔I-249796-孔I-2515696-孔I-2633.996-孔I-2740.596-孔I-2822.696-孔I-29156096-孔I-3052.196-孔I-3122.396-孔I-3243.696-孔I-3349.296-孔I-3416.596-孔I-3513.196-孔I-362296-孔I-4021.1384-孔I-4114.6384-孔I-4214.7384-孔I-4321.896-孔I-4469.696-孔I-4513496-孔I-4623.6384-孔[表2-2]I-474.77384-孔I-487.49384-孔I-493.13384-孔I-507.77384-孔I-5117.5384-孔I-527.62384-孔I-5314.5384-孔I-5413384-孔I-5519.8384-孔I-5611.9384-孔I-5716.1384-孔I-5813.7384-孔I-5910.9384-孔I-606.62384-孔I-6115.4384-孔I-627.74384-孔I-6311.9384-孔I-647.06384-孔I-6521.9384-孔I-665.62384-孔I-675.47384-孔I-6811.6384-孔I-699.24384-孔I-7010.6384-孔I-7112384-孔I-7515.6384-孔I-763.77384-孔I-7745.8384-孔I-787.35384-孔I-7913.2384-孔I-8035.5384-孔I-8116.9384-孔I-8225.1384-孔I-8330.3384-孔I-8412.9384-孔I-8515.4384-孔I-86101384-孔I-8721.4384-孔I-8814.4384-孔I-8915.1384-孔I-9015.3384-孔I-916.37384-孔I-928.27384-孔[表2-3]I-9344.5384-孔I-9422.4384-孔I-9523.5384-孔I-9621.2384-孔I-9710.5384-孔I-9924.5384-孔I-10026384-孔I-10125.3384-孔I-10223.4384-孔I-10317.3384-孔I-10410.8384-孔I-10530.5384-孔I-10619.4384-孔I-10723.5384-孔I-108136384-孔I-10910.8384-孔I-11022.5384-孔I-11110.3384-孔I-112141384-孔I-113164384-孔I-11441.5384-孔I-11534.3384-孔I-1167.84384-孔（試驗例1-3:BACE2抑制作用的測定）向96-孔板（黒色板：コースター社制）的各孔加入89μL的基質肽（SEVNLDAEFRHDSGYEK-生物素）溶液，添加1μl的本發(fā)明化合物（DMSO溶液）和10μl的人BACE2（表達了人BACE2胞外域的FreeStyleTM293-F細胞條件培養(yǎng)基純化而得）后，在37℃下反應1小時?；|肽的最終濃度為1000nmol/L、人BACE2的最終濃度為20ng/L，反應緩沖液使用乙酸鈉緩沖液（50mmol/L乙酸鈉、pH4.5、0.25mg/mL牛血清白蛋白）。反應結束后，向反應液加入30μl的1MTris-HCL（pH7.6）。將反應液加入用82E1（抗淀粉樣β抗體；免疫生物研究所制）涂覆了的各孔中，在4℃反應一晩。反應后洗滌5次，向各孔加入Neutravidin-HorseradishPeroxidaseconjugated（ThermoFisher社），在室溫下反應1小時。洗滌5次后，向各孔加入SupersignalpicosolutionA和B（ThermoFisher社制）的混合液45μL。利用ARVOMX1420Multilabel讀數(shù)器（PerkinElmerlifesciences社制）測定各孔的化學發(fā)光的計數(shù)。酶活性由各測定波長的計數(shù)率（10,000x計數(shù)665/計數(shù)620）求出，算出酶活性為50%抑制的濃度（IC50）。[實施例16]（試驗例2-1：細胞中的β淀粉樣（Aβ）產(chǎn)生抑制作用的測定：96-孔）以8×105細胞/mL制備過表達了人野生型βAPP的神經(jīng)芽細胞種SH-SY5Y細胞（SH/APPwt），每1孔各150μl接種于96孔培養(yǎng)板（Falcon社制），在37℃、5%二氧化碳培養(yǎng)箱內培養(yǎng)2小時。然后，將本發(fā)明化合物（DMSO（二甲基亞砜）溶液）以2μl/50μl培養(yǎng)基的方式事先添加?懸浮，將所得溶液添加至細胞液。即，最終DMSO濃度為1%、細胞培養(yǎng)液為200μl。從試驗化合物的添加起培養(yǎng)24小時后，回收培養(yǎng)上清各100μl，測定其中所含的Aβ量。Aβ量的測定方法如下所示。向384-孔半?yún)^(qū)微板（黒色微板；コースター社制）加入均一系時間分解熒光（HTRF）測定試劑（Amyloidβ1-40肽；CISbiointernational社制）10μl、和培養(yǎng)上清10μl，并混合，避光，4℃靜置一晩。然后，使用微板讀數(shù)器（ArtemisK-101；古野電氣社）測定熒光強度（激發(fā)波長337nm、測定波長620nm和665nm）。Aβ量由各測定波長的計數(shù)率（10000x計數(shù)665/計數(shù)620）求出，由至少不同的6個用量算出Aβ產(chǎn)生為50%抑制的用量（IC50）。（試驗例2-2：細胞中的β淀粉樣（Aβ）產(chǎn)生抑制作用的測定：384-孔）以4×105細胞/mL制備過表達了人野生型βAPP的神經(jīng)芽細胞種SH-SY5Y細胞（SH/APPwt），每孔各50μl接種于384-孔培養(yǎng)板（Corning社制），添加本發(fā)明的試驗化合物（DMSO溶液）0.5μl。最終DMSO濃度為1%、細胞培養(yǎng)液為50μl。從接種細胞起培養(yǎng)24小時后，回收培養(yǎng)上清各5μl，測定其中所含的Aβ量。Aβ量的測定方法如下所示。向384-孔板（黒色板；Corning社制）加入均一系時間分解熒光（HTRF）測定試劑（Amyloidβ1-40肽；CISbiointernational社制）5μl、和培養(yǎng)上清5μl，混合，避光，4℃靜置一晩。然后，使用EnVision（PerkinElmerlifesciences社制）測定熒光強度（620nm和665nm）。Aβ量由各測定波長的計數(shù)率（計數(shù)665/計數(shù)620）求出，由至少不同的6個用量算出Aβ產(chǎn)生為50%抑制的用量（IC50）。[表3-1]化合物編號IC50值nmol/L測定方式I-10.50496-孔I-23.7396-孔I-33.5996-孔I-40.69796-孔I-52.8896-孔I-61.2996-孔I-72.5296-孔I-80.2696-孔I-90.23596-孔I-100.70896-孔I-114.2196-孔I-121.8896-孔I-131.1296-孔I-142.0996-孔I-150.6596-孔I-161.1296-孔I-173.2396-孔I-180.57396-孔I-191.296-孔I-204.1996-孔I-212.9396-孔I-224.2296-孔I-231.5396-孔I-242.2896-孔I-254.3196-孔I-261.7696-孔I-276.796-孔I-281.596-孔I-2993.596-孔I-302.3396-孔I-310.66896-孔I-322.3996-孔I-331.0796-孔I-341.8596-孔I-350.39196-孔I-362.2996-孔I-406384-孔I-4115384-孔I-4221384-孔I-430.61596-孔I-442.1196-孔[表3-2]I-455.7196-孔I-462.4384-孔I-471.2384-孔I-485.4384-孔I-490.025384-孔I-500.39384-孔I-510.41384-孔I-520.42384-孔I-530.89384-孔I-547.2384-孔I-550.3384-孔I-560.53384-孔I-570.68384-孔I-580.68384-孔I-590.058384-孔I-600.29384-孔I-611.3384-孔I-620.25384-孔I-635.4384-孔I-640.22384-孔I-651.1384-孔I-660.13384-孔I-670.56384-孔I-680.41384-孔I-690.42384-孔I-702384-孔I-710.54384-孔I-758.3384-孔I-761.6384-孔I-7779384-孔I-786.7384-孔I-794.5384-孔I-8018384-孔I-8121384-孔I-8217384-孔I-8314384-孔I-842.3384-孔I-854.8384-孔I-862.21384-孔I-870.66384-孔I-880.13384-孔I-891.5384-孔I-900.51384-孔I-910.25384-孔I-921384-孔I-9328384-孔I-943.5384-孔[表3-3]I-95450384-孔I-961.8384-孔I-972.5384-孔I-990.99384-孔I-10013384-孔I-10111384-孔I-1021.6384-孔I-1032.1384-孔I-1040.49384-孔I-1050.74384-孔I-1062.6384-孔I-1070.42384-孔I-1088.8384-孔I-1090.45384-孔I-1101.1384-孔I-1110.97384-孔I-11250384-孔I-11340384-孔I-1145.1384-孔I-1157.2384-孔I-1160.99384-孔[實施例17]（試驗例3-1：大鼠腦內β淀粉樣減少作用）將本發(fā)明化合物懸浮于0.5%甲基纖維素，調整以使最終濃度為2mg/mL，對雄性Crl：SD大鼠（7～9周齡），以10mg/kg的方式口服給藥?；鶆φ战M僅給予0.5%甲基纖維素，以各組3～8只實施給藥試驗。給藥3小時后摘除腦，分離大腦半球，測定重量后，快速地在液氮中冷凍，直至提取日在-80℃下保存。將冷凍的大腦半球在冰冷下轉移至特氟隆（注冊商標）制勻漿器，加入重量的4倍容量的提取緩沖液（含有1%CHAPS（｛3-〔（3-氯酰胺丙基）二甲基氨基〕-1-丙磺酸鹽｝）、20mmol/LTris-HCl（pH8.0）、150mmol/LNaCl、Complete（Roche社制）蛋白酶抑制劑），重復上下振動進行2分鐘勻漿進行可溶化。將懸浮液轉移至離心管，放置在冰上3小時以上，然后，進行100，000xg、4℃、20分鐘離心。離心后，將上清轉移至β淀粉樣40測定用的ELISA板（和光純藥工業(yè)制：制品編號294-62501）。ELISA測定按照所附的說明書進行。減少作用以相對于各試驗的基劑對照組的腦內β淀粉樣40的比例的形式算出。（試驗例3-2：小鼠腦內β淀粉樣減少作用）將本發(fā)明化合物溶于20%羥基-β-環(huán)糊精，制備以使最終濃度為2mg/mL，對雄性Crl：CD1（ICR）小鼠（6～8周齡）以1～10mg/kg的方式口服給藥。溶劑對照組僅給予20%羥基-β-環(huán)糊精，以各組3～6只實施給藥試驗。給藥1～6小時后摘除腦，分離大腦半球，測定重量后，快速在液氮中冷凍，直至提取日在-80℃下保存。將冷凍的大腦半球轉移至加入了8倍容量的提取緩沖液（含有0.4%DEA（二乙基胺）、50mmol/LNaCl、Complete蛋白酶抑制劑（Roche社制））和陶瓷珠的勻漿管，放置在冰上20分鐘。然后，使用MPBIOFastPrep（注冊商標）-24，用LysingmatrixD（1.4mm陶瓷珠）進行6m/s、20秒勻漿。將管離心1分鐘，將上清轉移至離心管，進行221，000xg、4℃、50分鐘離心。離心后，為了總β淀粉樣測定，將上清轉移至用β淀粉樣的N末端的抗體涂覆了的Nuncマキシソープ（注冊商標）板（ThermoFisherScientific社制），在4℃下培養(yǎng)一晩。將板用TBS-T（含0.05%TritonX-100的三緩沖液生理食鹽水）洗滌，將溶于含有0.1%酪蛋白的PBS（pH7.4）的HRP標記4G8添加至板中，在4℃で培養(yǎng)1小時。用TBS-T洗滌后，將SuperSignalELISA光度計用化學發(fā)光基質（PicoChemiluminescentSubstrate）（ThermoScientific社制）添加至板中。用ARVO（注冊商標）MX1420Multilabel讀數(shù)器（PerkinElmer社制）快速測定化學發(fā)光。減少作用以相對于各試驗的溶劑對照組的腦內總β淀粉樣的比例的形式算出。[實施例18]（試驗例4-1：CYP3A4熒光MBI試驗）CYP3A4熒光MBI試驗是考察基于代謝反應的化合物的CYP3A4抑制的增強的試驗。利用CYP3A4酶（大腸菌表達酶）使7-芐基氧基三氟甲基香豆素（7-BFC）進行脫芐基化，生成發(fā)出熒光的代謝物7-羥基三氟甲基香豆素（7-HFC）。以7-HFC生成反應作為指標來評價CYP3A4抑制。反應條件如下所示：基質：5.6μmol/L7-BFC；預反應時間：0或30分鐘；反應時間：15分鐘；反應溫度：25℃（室溫）；CYP3A4含量（大腸菌表達酶）：預反應時62.5pmol/mL、反應時6.25pmol/mL（10倍稀釋時）；本發(fā)明化合物濃度為0.625、1.25、2.5、5、10、20μmol/L（6分）。在96孔板中向作為預反應液的K-Pi緩沖液（pH7.4）中以上述預反應的組成加入酶、本發(fā)明化合物溶液。在另一96孔板中用基質和K-Pi緩沖液進行1/10稀釋，將其一部分移行，添加作為輔酶的NADPH，開始作為指標的反應（無預反應），規(guī)定的時間反應后，添加乙腈/0.5mol/LTris（三羥基氨基甲烷）＝4/1（V/V）溶液，由此停止反應。另外向殘留的預反應液中也添加NADPH以開始預反應（有預反應），規(guī)定時間預反應后，在另一96孔板中用基質和K-Pi緩沖液進行1/10稀釋，將其一部分移行，開始作為指標的反應。規(guī)定的時間反應后，添加乙腈/0.5mol/LTris（三羥基氨基甲烷）＝4/1（V/V），由此停止反應。在各自進行指標反應的板中，用熒光板讀數(shù)器測定作為代謝物的7-HFC的熒光值（Ex＝420nm、Em＝535nm）。代替本發(fā)明化合物溶液，將溶解本發(fā)明化合物的溶劑即DMSO添加至反應體系中，將其作為對照（100%）。算出加入有本發(fā)明化合物溶液的各濃度的殘存活性（%），使用濃度和抑制率，通過基于邏輯模型的逆推定而算出IC50。IC50值的差為5μM以上時為陽性（＋），3μM以下時為陰性（-）。以下的化合物為陰性。I-2、3、4、5、6、7、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、36、40、41、42、43、44、45、71和86。（試驗例4-2：CYP3A4（MDZ）MBI試驗）CYP3A4（MDZ）MBI試驗是關于本發(fā)明化合物的CYP3A4抑制的由基于代謝反應的增強來評價Mechanismbasedinhibition（MBI）能的試驗。使用匯集的人肝微粒體以咪達唑侖（MDZ）的1-氫氧化反應作為指標來評價CYP3A4抑制。反應條件如下所示：基質：10μmol/LMDZ；預反應時間：0或30分；反應時間：2分鐘；反應溫度：37℃；匯集的人肝微粒體的蛋白質含量：預反應時0.5mg/mL、反應時0.05pmg/mL（10倍稀釋時）；本發(fā)明化合物濃度、1、5、10、20μmol/L（4點）。在96孔板中向作為預反應液的K-Pi緩沖液（pH7.4）中以上述的預反應的組成加入?yún)R集的人肝微粒體、本發(fā)明化合物溶液。在另一96孔板中用基質和K-Pi緩沖液進行1/10稀釋，將其一部分移行，添加作為輔酶的NADPH，開始作為指標的反應（無預反應），規(guī)定的時間反應后，添加甲醇/乙腈＝1/1（V/V）溶液，由此停止反應。另外向殘留的預反應液中也添加NADPH以開始預反應（有預反應），規(guī)定時間預反應后，在另一96孔板中用基質和K-Pi緩沖液進行1/10稀釋，將其一部分移行，開始作為指標的反應。規(guī)定的時間反應后，添加甲醇/乙腈＝1/1（V/V）溶液，由此停止反應。以3000rpm離心15分鐘后，將上清中的1-氫氧化咪達唑侖利用LC/MS/MS進行定量。代替本發(fā)明化合物溶液，將溶解本發(fā)明化合物的溶劑即DMSO添加至反應體系中，將其作為對照（100%）。算出加入有本發(fā)明化合物溶液的各濃度的殘存活性（%），使用濃度和抑制率，通過基于邏輯模型的逆推定而算出IC50。將"預反應開始時的IC值/預反應開始30分鐘后的IC值"作為ShiftedIC值，ShiftedIC值為1.5以上時為陽性，為1.0以下時為陰性。以下的化合物為陰性。I-50、52、54、56、64、65、75、77、81、82、88、89、90、91、94、97、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、111、114和115。[實施例19]（試驗例5：CYP抑制試驗）CYP抑制試驗是相對于人肝微粒體的CYP酶的典型的基質代謝反應評價本發(fā)明化合物的抑制效果的試驗。作為人主要CYP5分子種（CYP1A2、2C9、2C19、2D6、和3A4）的指標反應，使用以下：7-乙氧基試鹵靈的O-脫乙基化（CYP1A2）、甲苯丁酰胺的甲基-氫氧化（CYP2C9）、甲狀腺素的4’-氫氧化（CYP2C19）、右美沙芬的O脫甲基化（CYP2D6）、特非那定的氫氧化（CYP3A4）。市售的人肝微粒體用作酶源。反應條件如下所示：基質：0.5μmol/L乙氧基試鹵靈（CYP1A2）：100μmol/L甲苯丁酰胺（CYP2C9）：50μmol/LS-甲狀腺素（CYP2C19）：5μmol/L右美沙芬（CYP2D6）：1μmol/L特非那定（CYP3A4）；反應時間：15分鐘；反應溫度：37℃；酶：匯集的人肝微粒體0.2mg蛋白質/mL；本發(fā)明化合物濃度：1、5、10、20μmol/L（4點）。在96孔板中向作為反應溶液的50mmol/LHepes緩沖液中以上述組成加入各5種基質、人肝微粒體、本發(fā)明化合物。向96孔板添加作為輔酶的NADPH開始代謝反應。在37℃反應15分鐘后，添加甲醇/乙腈＝1/1（v/v）溶液，由此停止反應。在3000rpm、15分鐘的離心操作后，將上清中的試鹵靈（CYP1A2代謝物）用熒光板讀數(shù)器定量，將羥基甲苯丁酰胺（CYP2C9代謝物）、4’-羥基甲狀腺素（CYP2C19代謝物）、右啡烷（CYP2D6代謝物）、特非那定醇代謝物（CYP3A4代謝物）用LC/MS/MS定量。代替本發(fā)明化合物溶液，將溶解本發(fā)明化合物的溶劑即DMSO添加至反應體系中，將其作為對照（100%）。算出加入有本發(fā)明化合物溶液的各濃度的殘存活性（%），使用濃度和抑制率，通過基于邏輯模型的逆推定而算出IC50。CYP1A220μM以上：化合物I-1、2、3、4、5、6、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、30、31、32、33、34、35、36、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114和116CYP1A210μM以上：化合物I-29和115CYP2C920μM以上：化合物I-1、10、12、13、14、15、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、40、41、42、43、44、45、55、56、57、58、59、60、61、71、78、86、87、88、89、90、102、105、106、112、113和115CYP2C910μM以上：化合物I-2、3、4、5、11、16、49、62、63、75、77、79、80、81、94、95、96、99、103、104、107、110和114CYP2C1920μM以上：化合物I-1、2、3、4、5、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、75、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115和116CYP2C1910μM以上：化合物I-6和76CYP2D620μM以上：化合物I-1、4、10、13、15、18、20、23、25、26、27、28、29、31、34、35、36、40、43、45、49、52、53、64、85、87、88、89、90、96、102、103、104、105、106、107、112、113、114、115和116CYP2D610μM以上：化合物I-11、12、22、24、32、44、46、48、70、78、99、108和110CYP3A420μM以上：化合物I-1、2、3、4、5、6、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、40、41、42、43、44、45、47、48、49、50、52、53、64、65、71、86、87、88、89、90、91、92、94、96、97、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115和116CYP3A410μM以上：化合物I-51、55、56、57、61、66、68、69、70、78、79、80、81和95[實施例20]（試驗例6：FluctuationAmestest）將冷凍保存的鼠傷寒沙門氏菌（SalmonellatyphimuriumTA98株、TA100株）各20μL接種于10mL的液體營養(yǎng)培養(yǎng)基（2.5%OxoidnutrientbrothNo.2），在37℃下震蕩培養(yǎng)10小時。將7.70mL的TA98株培養(yǎng)液離心（2000×g、10分鐘）并除去培養(yǎng)液。將菌懸浮于7.70mL的MicroF緩沖液（K2HPO4：3.5g/L、KH2PO4：1g/L、（NH4）2SO4：1g/L、枸櫞酸三鈉二水合物：0.25g/L、MgSO4?7H20：0.1g/L），添加至120mL的Exposure培養(yǎng)基（含有生物素：8μg/mL、組氨酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL的MicroF緩沖液）。將3.42mL的TA100株培養(yǎng)液添加至Exposure培養(yǎng)基130mL，制備試驗菌液。將本發(fā)明化合物DMSO溶液（由最高用量50mg/mL以2～3倍公比稀釋數(shù)倍）、作為陰性對照的DMSO、在非代謝活性化條件下作為陽性對照的相對于TA98株為50μg/mL的4-硝基喹啉-1-氧化物DMSO溶液、相對于TA100株為0.25μg/mL的2-（2-呋喃基）-3-（5-硝基-2-呋喃基）丙烯酰胺DMSO溶液、在代謝活性化條件下作為陽性對照的相對于TA98株為40μg/mL的2-氨基蒽DMSO溶液、相對于TA100株為20μg/mL的2-氨基蒽DMSO溶液各12μL與試驗菌液588μL（在代謝活性化條件下試驗菌液498μL與S9mix90μL的混合液）混和。在37℃下震蕩培養(yǎng)90分鐘。將暴露了本發(fā)明化合物的菌液460μL混合于Indicator培養(yǎng)基（含有生物素：8μg/mL、組氨酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL、溴甲酚紫：37.5μg/mL的MicroF緩沖液）2300μL，各50μL以48孔/用量分注于微板，在37℃下靜置培養(yǎng)3天。含有通過氨基酸（組氨酸）合成酶基因的突變而獲得増殖能的菌的孔，通過pH變化由紫色變?yōu)辄S色。將每單位用量的48孔中的變?yōu)辄S色的菌増殖孔進行計數(shù)，與陰性對照組進行比較評價變異原性。變異原性為陰性顯示為（-）、陽性顯示為（＋）。[實施例21]（試驗例7：溶解性試驗）本發(fā)明化合物的溶解度在1%DMSO添加條件下確定。用DMSO制備10mmol/L化合物溶液，將本發(fā)明化合物溶液2μL分別添加至JP-1液（在氯化鈉2.0g、鹽酸7.0mL中加入水制成1000mL）、JP-2液（參照表4）各198μL中。在25℃下靜置16小時或在室溫下震蕩1小時后，吸引濾過混合液。將濾液利用甲醇/水＝1/1（v/v）或MeCN/MeOH/H2O（＝1/1/2）稀釋10或100倍，使用LC/MS或固相提取（SPE）/MS通過絕對標準曲線法測定濾液中的化合物濃度。[表4-1]化合物編號條件JP-2液JP1　μMJP2_μMI-1*1A＞50＞50I-2*1A23.3＞50I-3*1A＞50＞50I-4*1A35.8＞50I-5*1A34.3＞50I-7*1A＞50＞50I-8*1A46.4＞50I-9*2A＞50＞50I-10*1A40＞50I-11*1A42.7＞50I-12*1A36.1＞50I-13*1A39.6＞50I-14*1A38.3＞50I-15*2A31.9＞50I-16*2A30.1＞50I-17*2A33.9＞50I-18*1A36＞50I-19*1A37.1＞50I-20*1A38.9＞50I-21*1A28.8＞50I-22*1A31.2＞50I-23*1A46.7＞50I-24*1A38.8＞50I-25*1A46.7＞50[表4-2]I-26*1A41.9＞50I-27*1A39.7＞50I-28*1A40.4＞50I-29*1A35＞50I-30*1A39.2＞50I-31*1A38.8＞50I-32*1A＞50＞50I-33*2A39.4＞50I-34*1A44.4＞50I-35*1A＞50＞50I-36*2A37.615.9I-40*2A＞50＞50I-41*2A＞50＞50I-42*2A＞50＞50I-43*1A29.9＞50I-44*1A34＞50I-45*1A35.8＞50I-46*2A＞508.3I-47*2A＞5030.5I-48*2A＞5039.5I-49*2A＞50＞50I-50*2B＞50＞50I-51*2B＞50＞50I-52*2B＞5013.9I-53*2B＞50＞50I-54*2B＞5038.6I-55*2B＞50＞50I-56*2B＞50＞50I-57*2B＞50＞50I-58*2B＞50＞50I-59*2B＞50＞50I-60*2B＞50＞50I-61*2B＞50＞50I-62*2B＞50＞50I-63*2B＞50＞50I-64*2B＞50＞50I-65*2B＞50＞50I-66*2B＞50＞50I-67*2B＞50＞50I-68*2B＞509.1I-69*2B＞50＞50I-70*2B＞50＞50I-71*2A＞50＞50[表4-3]I-75*2B＞503I-76*2B＞508.2I-77*2B＞5011.1I-78*2B＞50＞50I-79*2B＞50＞50I-80*2B＞50＞50I-81*2B＞5019.3I-82*2B＞50＞50I-83*2B＞5029.6I-84*2B＞5049.4I-85*2B47.20.6I-86*2A＞50＞50I-87*2B＞50＞50I-88*2B＞50＞50I-89*2B＞50＞50I-90*2B＞50＞50I-91*2B＞50＞50I-92*2B＞50＞50I-93*2B＞506.1I-94*2B＞50＞50I-95*2B＞50＞50.0I-96*2B45.8＞50.0I-97*2B＞50＞50.0I-99*2B＞50＞50.0I-100*2B＞50＞50.0I-101*2B＞50＞50.0I-102*2B＞50＞50.0I-103*2B49.4＞50.0I-104*2B40.6＞50.0I-105*2B47.3＞50.0I-106*2B42＞50.0I-107*2B33.5＞50.0I-108*2B＞50＞50I-109*2B＞5019I-110*2B42.1＞50.0I-111*2B48.4＞50.0I-112*2B＞50.0＞50.0I-113*2B＞50.048.6I-114*2B＞50.0＞50.0I-115*2B＞50.0＞50.0I-116*1A＞50＞50*1：在25℃下靜置16小時*2：在室溫下震蕩1小時A：將0.2mol/L磷酸二氫鉀溶液用0.2mol/L氫氧化鈉溶液/水＝1/1.5調整為pH6.8B：將磷酸二氫鉀3.40g和無水磷酸氫二鈉3.55g溶于水，達到1000mL。[實施例22]（試驗例8：代謝穩(wěn)定性試驗）使市售的匯集的人肝微粒體與本發(fā)明化合物反應一定時間，通過反應樣品與未反應樣品的比較算出殘存率，評價本發(fā)明化合物被肝代謝的程度。在含人肝微粒體0.5mg蛋白質/mL的0.2mL的緩沖液（50mmol/LTris-HClpH7.4、150mmol/L氯化鉀、10mmol/L氯化鎂）中，在1mmol/LNADPH存在下37℃反應0分鐘或30分鐘（酸化的反應）。反應后，向甲醇/乙腈＝1/1（v/v）溶液100μL添加反應液50μL，混合，以3000rpm離心15分鐘。將該離心上清中的本發(fā)明化合物用LC/MS/MS或固相提?。⊿PE）/MS定量，將0分鐘反應時的化合物量作為100%，計算反應后的本發(fā)明化合物的殘存量。[表5]化合物編號殘存率（%）化合物編號殘存率（%）化合物編號殘存率（%）I-182.4I-4384.5I-8667.5I-288I-4486.4I-8781I-381.4I-4593.5I-8883.5I-782I-4697.8I-8986.7I-995.7I-4796.9I-9083.1I-1095.6I-4892.9I-9174.4I-11104I-4995.4I-9281I-1297.8I-5176.5I-9382.2I-13101I-5260.3I-9496.8I-14103I-53109I-95105I-15104I-5491I-96101I-1697.6I-5966.8I-9989.4I-1871.4I-6171.5I-10060.2I-1969.9I-6375.8I-10191.8I-2075.4I-6480.3I-10278.1I-2386.6I-6596.5I-10378.3I-2495.5I-6667I-10477.7I-2589.1I-6769I-10556.8I-2676I-6977.6I-10684.1I-2784.7I-7074.3I-10764.2I-2998.2I-7163I-10892.1I-3185I-7585.2I-10986.8I-3294.6I-7793.1I-11081.1I-3387.5I-81101I-11164.9I-40106I-8296.5I-11480.5I-41105I-8355.3I-11578.9I-4268.2I-8593.2I-116106[實施例23]（試驗例9：hERG試驗）以本發(fā)明化合物的心電圖QT間隔延長風險評價作為目的，使用表達了humanether-a-go-gorelatedgene（hERG）通道的CHO細胞，研究本發(fā)明化合物對在心室再分極過程中起重要作用的延遲整流K＋電流（IKr）的作用。使用全自動膜片鉗系統(tǒng)（QPatch；SophionBioscienceA/S），利用全細胞膜片鉗法，將細胞保持在-80mV的膜電位。給予-50mV的leak電位后，記錄給予＋20mV的脫分極刺激2秒，再給予-50mV的再分極刺激2秒時誘發(fā)的IKr。產(chǎn)生的電流穩(wěn)定后，將本發(fā)明化合物以目標濃度溶解了的細胞外液（NaCl：145mmol/L、KCl：4mmol/L、CaCl2：2mmol/L、MgCl2：1mmol/L、HEPES（4-（2-羥基乙基）-1-哌嗪乙磺酸）：10mmol/L、葡萄糖：10mmol/L，pH＝7.4）在室溫條件下用于細胞10分鐘。由得到的IKr，使用解析軟件（FalsterPatch；SophionBioscienceA/S），以保持膜電位中的電流值作為基準，計測尾峰值電流的絕對值。另外，算出相對于本發(fā)明化合物使用前的尾峰值電流的抑制率，與介質使用組（0.1%二甲基亞砜溶液）進行比較，評價對本發(fā)明化合物的IKr的影響。[表6]化合物編號hERG3uM%化合物編號hERG3uM%I-238.7I-4927.2I-345.5I-5034.3I-447.9I-5139.4I-527.7I-5255.7I-747.4I-5347.9I-816.7I-5437.7I-930.6I-5539.5I-1142.5I-5637.6I-1235.5I-5858.6I-1352.8I-6229.6I-1416.1I-6353.2I-1557I-6441.3I-1631.5I-6528I-1719.5I-6627.1I-1844.8I-6756.5I-1918.8I-7058.6I-2030.4I-7117I-2151.1I-7521.3I-2214.2I-765.8I-246.7I-7744.1I-2541.9I-7839.6I-2629.6I-797.8I-2728.8I-808.9I-2836.2I-8149.3I-2945.4I-8217.5I-3015.1I-8318.1I-3127.4I-8428.8I-3215.2I-8541.4I-3321.9I-8623.8I-3415.5I-8713.8I-3541.1I-8845.6I-3629.9I-8942.7I-4048.4I-9011.4I-4124.8I-9111.3I-4215.5I-9425.7I-4428.9I-10839.5I-4551.6I-10911I-4633.4I-11645.5I-4740.4[實施例24]（試驗例10：粉末溶解度試驗）向適當?shù)娜萜髦羞m量加入本發(fā)明化合物，向各容器中分別添加JP-1液（向氯化鈉2.0g、鹽酸7.0mL中加入水，達到1000mL）、JP-2液（將磷酸二氫鉀3.40g和無水磷酸氫二鈉3.55g溶于水，達到1000mL，1體積中加入水1體積）、20mmol/L?；悄懰徕c（TCA）/JP-2液（向TCA1.08g中加入JP-2液，達到100mL）200μL。添加試驗液后，在本發(fā)明化合物的全部量溶解時，適當追加本發(fā)明化合物。密閉，在37℃下震蕩1小時后過濾，向各濾液100μL添加甲醇100μL，進行2倍稀釋。稀釋倍率根據(jù)需要進行變更。確認是否有氣泡和析出物，密閉震蕩。利用絕對標準曲線法使用HPLC定量本發(fā)明化合物。[實施例25]（試驗例11：藥代動力學試驗）口服吸收性的研究實驗材料和方法（1）使用動物：小鼠或大鼠（2）飼養(yǎng)條件：小鼠或大鼠自由攝取固形飼料和自來水。（3）給藥量、分組的設定：口服給藥、靜脈內給藥以規(guī)定的給藥量進行給藥。如下所示地設定組（根據(jù)各化合物給藥量有變更）。口服給藥1～30mg/kg（n＝2～3）靜脈內給藥0.5～10mg/kg（n＝2～3）（4）給藥液的制備：口服給藥時以溶液或懸浮液的形式給藥。靜脈內給藥進行可溶化而給藥。（5）給藥方法：口服給藥是利用口服探頭強制地給藥至胃內。靜脈內給藥是利用帶注射器的導管從尾靜脈給藥。（6）評價項目：經(jīng)時地采血，使用LC/MS/MS測定血漿中本發(fā)明化合物濃度。（7）統(tǒng)計解析：隨著血漿中本發(fā)明化合物濃度推移，使用非線形最小二乘法程序WinNonlin（注冊商標）算出血漿中濃度‐時間曲線下面積（AUC），根據(jù)口服給藥組和靜脈內給藥組的AUC算出本發(fā)明化合物的生物利用度（BA）。[表7]化合物編號BA%I-166.7I-251.3I-338.8I-483.2I-732.8I-827.4I-931.4I-1046.3I-1247.4I-1347.3I-1440.5I-1537.4I-1939.1I-2444I-4036.2I-4135.2I-4228.7I-4622.2I-5239.1I-11678.7[實施例26]（試驗例12：腦移行性試驗）向大鼠以0.5mg/mL/kg的用量靜脈給予本發(fā)明化合物。在30分鐘后在異氟烷麻醉下通過腹大動脈全采血，放血處死。然后，摘除腦，用蒸餾水制備20-25%的勻漿。另一方面，得到的血液離心處理后，制成血漿。然后，向腦樣品中以1：1添加對照血漿，向血漿樣品中1：1添加對照腦勻漿，將各樣品利用LC/MS/MS進行測定。將得到的測定時的面積比（腦/血漿）作為Kp值。[表8]化合物編號腦KpI-12.0I-22.9I-32.3I-42.0I-72.0I-81.8I-93.3I-101.1I-121.0I-130.56I-141.1I-150.79I-190.51I-303.2I-400.74I-411.9I-422.0I-461.9I-471.1I-482.1I-520.63I-624.8I-651.7I-911.0I-1161.8[實施例27]（試驗例13：Ames試驗）使用沙門氏菌（Salmonellatyphimurium）TA98、TA100、TA1535、TA1537和大腸菌（Escherichiacoli）WP2uvrA作為試驗菌株，在基于預培養(yǎng)法的非代謝活性化條件下和代謝活性化條件下實施Ames試驗，考察本發(fā)明化合物的基因突變誘發(fā)性的有無。[實施例28]（試驗例14：P-gp基質試驗）1.細胞：a.MDR1/LLC-PK1（BectonDickinson）b.LLC-PK1（BectonDickinson）2.對照基質：a.地高辛（2μM）方法1.將MDR1表達LLC-PK1細胞及其母細胞用A培養(yǎng)基（在199培養(yǎng)基（Invitrogen）中添加10%FBS（Invitrogen）、慶大霉素（0.05mg/mL、Invitrogen）和潮霉素B（100μg/mL、Invitrogen））在37℃、5%CO2/95%O2氣體下培養(yǎng)。為了轉運實驗，這些細胞在Transwell（商標）（96孔、孔徑：0.4μm、コースター）中以1.4×104細胞/內室（insert）的密度進行播種，將B培養(yǎng)基（在199培養(yǎng)基中添加10%FBS和慶大霉素0.05mg/mL）添加至進料器。這些細胞在CO2培養(yǎng)箱（5%CO2/95%O2氣體、37℃）中培養(yǎng)，每培養(yǎng)開始后48～72小時，交換頂端和基底的培養(yǎng)基。細胞在播種后4～6天使用。2.內室中，通過吸引除去培養(yǎng)了MDR1表達細胞或母細胞的培養(yǎng)基，用HBSS清洗。將頂端側（140μL）或基底側（175μL）用轉運緩沖液（含對照基質和本發(fā)明化合物）置換，然后，采取供體側的規(guī)定液量（50μL）的轉運緩沖液，求出對照基質和本發(fā)明化合物的初期濃度。在37℃培養(yǎng)一定時間后，采取供體側和受體側的規(guī)定液量（50μL）的轉運緩沖液。分析實施2次或3次。3.將采取的液體中的對象基質和本發(fā)明化合物用LC/MS/MS進行定量。解析測定單層的MDR1表達細胞和母細胞的膜透過量，使用Excel2003，利用下式求出膜透過系數(shù)（Pe）：Pe（cm/sec）＝膜透過量（pmol）/細胞膜面積（cm2）/初期濃度（nM）/培養(yǎng)時間（秒）在此，膜透過量使通過規(guī)定時間（秒）培養(yǎng)后的基質的透過濃度（nM、受體側的濃度）乘以量（mL）來算出，細胞膜面積為0.1433（cm2）。EffluxRatio利用下式求出：EffluxRatio＝由基底側向頂端側方向的Pe/由頂端側向基底側方向的Pe凈通量（Netflux）利用下式求出：Netflux＝MDR1表達細胞的EffluxRatio/母細胞的EffluxRatio。[表9]化合物編號ER比（細胞：MDR1/LLC-PK1）化合物編號ER比（細胞：MDR1/LLC-PK1）I-11.2I-591.2I-81.3I-601.4I-91.1I-620.7I-104I-643.2I-132.4I-651.1I-142.2I-660.6I-152.7I-670.9I-161.8I-710.92I-170.73I-750.8I-281.2I-761I-312.9I-771.2I-333.2I-791.7I-352.1I-820.96I-401.1I-861.5I-411.4I-873.4I-421.5I-903.1I-444.6I-911.5I-461.5I-940.79I-471.3I-962.0I-481.1I-1011.1I-501.1I-1031.4I-510.56I-1041.4I-522.1I-1061.9I-541.9I-1081.4I-550.9I-1098.5I-561.4I-1161.1I-570.6[實施例29]（試驗例15：P-gp轉運的抑制效果）材料1.細胞：a.MDR1/LLC-PK1（BectonDickinson）b.LLC-PK1（BectonDickinson）2.對照基質：a.［3H］地高辛（1μM）b.［14C］甘露醇（5μM）3.對照抑制物質：環(huán)孢素A（10μM）方法1.將MDR1表達LLC-PK1細胞及其母細胞用A培養(yǎng)基（在199培養(yǎng)基（Invitrogen）中添加10%FBS（Invitrogen）、慶大霉素（0.05mg/mL、Invitrogen）和潮霉素B（100μg/mL、Invitrogen））在37℃、5%CO2/95%O2氣體下培養(yǎng)。為了轉運實驗，這些細胞在Transwell（商標）（24孔、孔徑：0.4μm、コースター）中以4×104細胞/內室（insert）的密度進行播種，將B培養(yǎng)基（在199培養(yǎng)基中添加10%FBS和慶大霉素0.05mg/mL）添加至進料器。這些細胞在CO2培養(yǎng)箱（5%CO2/95%O2氣體、37℃）中培養(yǎng)，每培養(yǎng)開始后48～72小時，交換頂端和基底的培養(yǎng)基。細胞在播種后6～9天使用。2.通過吸引除去培養(yǎng)了MDR1表達細胞或母細胞的培養(yǎng)基，用HBSS清洗。將頂端側（250μL）或基底側（850μL）用轉運緩沖液（含對照基質,本發(fā)明化合物的存在下或非存在下）置換，然后，采取供體側的規(guī)定液量（50μL）的轉運緩沖液，求出對照基質的初期濃度。在37℃培養(yǎng)一定時間后，采取供體側和受體側的規(guī)定液量（50μL）的轉運緩沖液。分析實施3次。3.使一定量（50μL）的轉運緩沖液與5mL的閃爍液混合，通過液體閃爍計數(shù)器測定放射能。解析測定單層的MDR1表達細胞和母細胞的膜透過量，使用Excel2003，利用下式求出膜透過系數(shù)（Pe）：Pe（cm/sec）＝膜透過量（pmol）/細胞膜面積（cm2）/初期濃度（nM）/培養(yǎng)時間（秒）在此，膜透過量使通過規(guī)定時間（秒）培養(yǎng)后的基質的透過濃度（nM、受體側的濃度）乘以量（mL）來算出，細胞膜面積為0.33（cm2）。EffluxRatio利用下式求出：EffluxRatio＝由基底側向頂端側方向的Pe/由頂端側向基底側方向的Pe凈通量（Netflux）利用下式求出：Netflux＝MDR1表達細胞的EffluxRatio/母細胞的EffluxRatio對照組的比例以本發(fā)明化合物存在下和非存在下的對照化合物的凈通量比的形式求出。IC50值使用WinNonlin（注冊商標）藥代動力學解析程序求出。[實施例30]（試驗例16：mdr1a（-/-）B6小鼠P-gp基質試驗）材料動物：mdr1a（-/-）B6小鼠（敲除小鼠）或C57BL/6J小鼠（野生小鼠）方法1.動物在給予本發(fā)明化合物前可以攝取食物。2.本發(fā)明化合物在各時間點給予3只動物，血液及腦樣品在給予后的規(guī)定時間點（例：15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時或24小時）采取。血液（0.3～0.7mL）使用血液凝固防止劑（EDTA和肝素）的注射器，以體干采血進行采取。血液和組織（腦等）樣品立即冰冷卻。3.血液樣品進行離心分離（1780xg、10分鐘）除去細胞，得到血漿。然后，將血漿樣品轉移至干凈的試管，直至分析在-70℃下保存。4.組織（腦等）樣品以組織重量：蒸餾水（ml）比＝1：3勻漿，轉移至干凈的試管，直至分析在-70℃下保存。5.對血漿和組織（腦等）樣品進行除蛋白后，用LC/MS/MS分析。測定中使用由空白血漿或空白腦樣品和已知量的分析物作成的標準曲線，為了進行測定法的真度及精度的確認而使用質量對照用樣品。6.在用于求出藥代動力學參數(shù)的適當?shù)臄?shù)學方法中導入血漿和腦濃度值（ng/mL和ng/g）。例如使用WinNonlin（注冊商標）作為藥代動力學解析軟件建模程序。解析Kp；組織/血中濃度比Kp比＝敲除（KO）小鼠的Kp值/野生（Wild）小鼠的Kp值組織AUC/血漿AUC的KO/Wild比＝｛組織AUC/血漿AUC（KO小鼠）｝/｛組織AUC/血漿AUC（野生小鼠）｝。[表10]化合物編號Kp比（2mg/kg、po、2小時）I-14.12I-20.959I-35.16I-42.92I-74.21I-82.22I-93.13I-146.32I-168.13I-285.41I-303.63I-355.15I-406.97I-412.66I-422.07I-466.13I-472.12I-485.57I-1164.54[實施例31]（試驗例17：麻醉豚鼠心血管系試驗）動物：豚鼠（Slc：Hartley、4～6周齡、雄性）、N＝4試驗設計：給藥量：3、10和30mg/kg（原則）（累計給予本發(fā)明化合物）組成：介質組成：二甲基乙酰胺（DMA）：聚乙二醇400（PEG400）：蒸餾水（D.W.）＝1：7：2（原則）將本發(fā)明化合物溶于DMA，添加PEG400和蒸餾水（D.W.）。制備最終濃度為1.5、5和15mg/mL溶液。給藥途徑和給藥時間：10分鐘的靜脈內注射（2mL/kg）0～10分鐘：3mg/kg、30～40分鐘：10mg/kg、60～70分鐘：30mg/kg介質對照組也以與上述相同的時間進行給藥。組構成：介質對照組和本發(fā)明化合物組（各組4只）評價方法：評價項目：平均血壓（mmHg）、心率（利用血壓波形的計測（拍/分鐘））、QTc（ms）和毒代動力學（TK）試驗順序：對豚鼠進行基于氨基甲酸乙酯（1.4g/kg，i.p.）的麻醉，將聚乙烯管插入頸動脈（為了血壓測定和血液采取）和頸靜脈（為了本發(fā)明化合物的注入）。將電極裝置于皮下（第II誘導）。將血壓、心率和心電圖（ECG）使用PowerLab（注冊商標）系統(tǒng)（ADInstruments）進行測定。毒代動力學：在各評價時間點，從頸動脈使用含肝素鈉的注射器采取約0.3mL的血液（血漿約為150μL），立即冰冷卻。離心分離（4℃、10000rpm、9300×g、2分鐘）得到血漿樣品。血漿的分離在冰冷下或4℃下進行。得到的血漿（TK樣品）在超低溫庫內（設定溫度：-80℃）保管。分析方法：平均血壓和心率取各評價時間點的30秒的平均值。ECG參數(shù)（QT間隔（ms）和QTc）通過評價時間點的10秒的連續(xù)拍動的平均波形來計測。QTc（Fridericia的校正式；QTc＝QT/（RR）1/3））使用PowerLab（注冊商標）系統(tǒng)來計算。在所有的4只動物中，根據(jù)給藥0.5小時前至試驗結束所有的ECG記錄記錄目視評價心律不齊的表現(xiàn)。評價時點：給藥前（predosing）和最初給藥起10、25、40、55、70和85分鐘后QTc數(shù)據(jù)解析：以給藥前值作為100%，求出自給藥前值的QTc的變化率（%）。在同一評價時間點，將相對的QTc與介質對照值進行比較。制劑例以下所示的制劑例僅為例示，不意圖對發(fā)明的范圍作任何限定。制劑例1片劑本發(fā)明化合物　　　　　　　　　15mg乳糖　　　　　　　　　　　　　15mg硬脂酸鈣　　　　　3mg將硬脂酸鈣以外的成分均勻地混合，破碎造粒并干燥，制成適當大小的顆粒劑。接著添加硬脂酸鈣，壓縮成形制成片劑。制劑例2膠囊劑本發(fā)明化合物　　　　　　　　　10mg硬脂酸鎂　10mg乳糖　　　　　　　　　　　　　80mg將上述成分均勻地混合制成粉末或細粒狀。將得到的混合物填充入膠囊容器。制劑例3顆粒劑本發(fā)明化合物　　　　　　　　　30g乳糖　　　　　　　　　　　　　265g硬脂酸鎂　　　　　5g將上述成分充分混合，壓縮成型后，粉碎，整粒，過篩，制成適當大小的顆粒劑。制劑例4：口腔內崩解片混合本發(fā)明化合物和結晶纖維素，造粒后壓片制成口腔內崩解片。制劑例5：干糖漿混合本發(fā)明化合物和乳糖，粉碎，整粒，過篩，制成適當大小的干糖漿。制劑例6：注射劑混合本發(fā)明化合物和磷酸緩沖液，制成注射劑。制劑例7：點滴劑混合本發(fā)明化合物和磷酸緩沖液，制成注射劑。制劑例8：吸入劑混合本發(fā)明化合物和乳糖并細細粉碎，由此制成吸入劑。制劑例9：軟膏劑混合本發(fā)明化合物和凡士林，制成軟膏劑。制劑例10：貼劑混合本發(fā)明化合物和粘著石膏等基劑，制成貼劑。工業(yè)適用性本發(fā)明化合物可成為作為通過淀粉樣β蛋白質的產(chǎn)生、分泌和/或沉積而誘發(fā)的疾病的治療或預防劑有用的藥物。當前第1頁1 2 3