發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及GLP-1/胰高血糖素受體激動(dòng)劑及其醫(yī)藥用途，例如用于治療代謝綜合征的病癥，包括糖尿病和肥胖癥，以及用于減少過(guò)量的食物攝入。這些GLP-1/胰高血糖素受體雙重激動(dòng)劑在GIP受體上顯示出降低的活性，從而降低低血糖癥的風(fēng)險(xiǎn)，并且其在結(jié)構(gòu)上衍生自毒蜥外泌肽-4(exendin-4)，一種純GLP-1受體激動(dòng)劑。發(fā)明背景Pocai等(Obesity2012；20:1566-1571；Diabetes2009,58,2258)和Day等(NatChemBiol2009；5:749)描述了胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和胰高血糖素受體的雙重激動(dòng)劑，例如通過(guò)將GLP-1和胰高血糖素的作用組合在一個(gè)分子中，其產(chǎn)生具有優(yōu)越于純GLP-1激動(dòng)劑的抗糖尿病作用和顯著降重效果的治療機(jī)理，除其他原因外，其是由于胰高血糖素受體介導(dǎo)的增加的飽足及能量消耗所致。Holst(Physiol.Rev.2007,87,1409)和Meier(Nat.Rev.Endocrinol.2012,8,728)描述了GLP-1受體拮抗劑，如GLP-1、利拉魯肽、和毒蜥外泌肽-4，具有3種主要藥理活性，其通過(guò)降低空腹和餐后葡萄糖(FPG和PPG)來(lái)改善T2DM患者中的血糖控制，所述3種主要藥理活性為：(i)增加的葡萄糖依賴性胰島素分泌(改善的第一階段和第二階段)，(ii)在高血糖條件下的抑制胰高血糖素活性，(iii)胃排空速率延緩，其導(dǎo)致進(jìn)食來(lái)源的葡萄糖吸收遲緩。GLP-1(7-36)-酰胺的氨基酸序列如SEQIDNO:2所示。HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2利拉魯肽是一種市場(chǎng)化的經(jīng)化學(xué)修飾的GLP-1類似物，其中除了其他修飾，將脂肪酸連接至位置20的賴氨酸導(dǎo)致了作用持續(xù)期延長(zhǎng)(DruckerDJ等,NatureDrugDisc.Rev.9,267-268,2010；Buse,JB等,Lancet,374:39-47,2009)。利拉魯肽的氨基酸序列如SEQIDNO:4所示。HAEGTFTSDVSSYLEGQAAK((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；?)EFIAWLVRGRG-OH胰高血糖素是一種29個(gè)氨基酸的肽，其在循環(huán)葡萄糖低的時(shí)候釋放至血液中。胰高血糖素的氨基酸序列如SEQIDNO:3所示。HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT-OH在低血糖期間，當(dāng)血糖水平降低至低于正常時(shí)，胰高血糖素向肝提供分解糖原并釋放葡萄糖的信號(hào)，導(dǎo)致血糖水平升高達(dá)到正常水平。近期的文獻(xiàn)顯示胰高血糖素此外還對(duì)減少體脂量、減少食物攝入、和增加能量消耗具有有益效果(KMHeppner,Physiology&Behavior2010,100,545-548)。GIP(葡萄糖依賴性的促胰島素多肽)是一種42個(gè)氨基酸的肽，在食物攝入后從腸K-細(xì)胞釋放。GIP和GLP-1是兩種來(lái)源于腸內(nèi)分泌細(xì)胞的激素，其導(dǎo)致腸降血糖素作用，占了胰島素對(duì)口服葡萄糖挑戰(zhàn)的響應(yīng)的超過(guò)70％(BaggioLL,DruckerDJ.Biologyofincretins:GLP-1andGIP.Gastroenterology2007；132:2131-2157)。GIP的氨基酸序列如SEQIDNO:5所示。YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ-OH基于GLP-1或胰高血糖素的結(jié)構(gòu)、且結(jié)合并激活胰高血糖素和GLP-1受體二者(Hjort等JournalofBiologicalChemistry,269,30121-30124,1994；DayJW等,NatureChemBiol,5:749-757,2009)且抑制體重增加和減少食物攝入的肽描述于專利申請(qǐng)WO2008/071972、WO2008/101017、WO2009/155258、WO2010/096052、WO2010/096142、WO2011/075393、WO2008/152403、WO2010/070251、WO2010/070252、WO2010/070253、WO2010/070255、WO2011/160630、WO2011/006497、WO2011/087671、WO2011/087672、WO2011/117415,WO2011/117416、WO2012/177443WO2012/177444、WO2012/150503、WO2013/004983、WO2013/092703、WO2014/041195和WO2014/041375中，其內(nèi)容再次通過(guò)提述并入本文。顯示體重降低優(yōu)于純GLP-1激動(dòng)劑。此外，不僅激活GLP-1和胰高血糖素受體、還激活GIP受體的三重共同激動(dòng)劑肽描述于WO2012/088116中以及描述于VAGault等(BiochemPharmacol,85,16655-16662,2013；Diabetologia,56,1417-1424,2013)。毒蜥外泌肽-4是一種39個(gè)氨基酸的肽，其是由吉拉毒蜥(Gilamonster)(Helodermasuspectum)產(chǎn)生的(EngJ.等,J.Biol.Chem.,267:7402-05,1992)。毒蜥外泌肽-4是胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體的激活劑，然而其對(duì)GLP受體僅顯示出很低的激活作用，并且不激活胰高血糖素受體(參見(jiàn)表1)。表1:毒蜥外泌肽-4在增加的濃度下對(duì)人GLP-1、GIP和胰高血糖素受體(以pM表示)的效力，以及如方法中所述測(cè)量形成的cAMP毒蜥外泌肽-4的氨基酸序列如SEQIDNO:1所示。HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2觀察到毒蜥外泌肽-4具有許多用GLP-1觀察到的葡萄糖調(diào)控作用。臨床和非臨床研究已顯示毒蜥外泌肽-4具有若干有益的抗糖尿病特性，包括葡萄糖依賴性的胰島素合成和分泌增強(qiáng)、葡萄糖依賴性的胰高血糖素分泌抑制、胃排空放慢、食物攝入和體重減少以及β-細(xì)胞群和β-細(xì)胞功能標(biāo)記物的增加(GentilellaR等,DiabetesObesMetab.,11:544-56,2009；NorrisSL等,DiabetMed.,26:837-46,2009；BunckMC等,DiabetesCare.,34:2041-7,2011)。這些效果不僅對(duì)于糖尿病人是有益的，并且對(duì)罹患肥胖癥的患者也是有益的。患有肥胖者的患者具有更高的患上糖尿病、高血壓、高血脂、心血管疾病和肌肉骨骼疾病的風(fēng)險(xiǎn)。相對(duì)于GLP-1，毒蜥外泌肽-4對(duì)于由二肽基肽酶-4(DPP4)的切割具有抗性，導(dǎo)致更長(zhǎng)的半衰期和體內(nèi)作用持續(xù)期(EngJ.,Diabetes,45(增刊2):152A(摘要554),1996)。與GLP-1、胰高血糖素或胃泌酸調(diào)節(jié)素相比時(shí)，毒蜥外泌肽-4還顯示出對(duì)于中性內(nèi)肽酶(NEP)的降解穩(wěn)定得多(DruceMR等,Endocrinology,150(4),1712-1721,2009)。但是毒蜥外泌肽-4在化學(xué)上是不穩(wěn)定的，這是由于位置14的甲硫氨酸氧化(HargroveDM等,Regul.Pept.,141:113-9,2007)，以及位置28的天冬酰胺的脫酰胺和異構(gòu)化(WO2004/035623)。本發(fā)明的化合物是毒蜥外泌肽-4衍生物，其除了對(duì)天然毒蜥外泌肽-4的GLP-1受體的激動(dòng)性活性之外，還顯示出對(duì)胰高血糖素受體的激動(dòng)性活性，并且其除了其他以外還具有如下修飾：位置14處的側(cè)鏈具有-NH2基團(tuán)的氨基酸，其進(jìn)一步由親脂性殘基取代(例如結(jié)合接頭的脂肪酸)和在位置27處的Aib。Bloom等(WO2006/134340)公開(kāi)了可從胰高血糖素和毒蜥外泌肽-4構(gòu)建出結(jié)合并激活胰高血糖素和GLP-1受體二者的肽作為雜交分子，其中N末端(例如殘基1-14或1-24)來(lái)源于胰高血糖素而C末端(例如殘基15-39或25-39)來(lái)源于毒蜥外泌肽-4。此類肽在位置10-13處包含胰高血糖素的氨基酸基序YSKY。Krstenansky等(Biochemistry,25,3833-3839,1986)顯示了胰高血糖素的這些殘基10-13對(duì)于其受體相互作用和對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的激活的重要性。在本發(fā)明所述的毒蜥外泌肽-4衍生物中，一些原有的(underlying)殘基與胰高血糖素和WO2006/134340中所述的肽是不同的。特別是殘基Tyr10和Tyr13，已知其有助于胰高血糖素的原纖維形成(fibrillation)(DEOtzen,Biochemistry,45,14503-14512,2006)，其在位置10由Leu取代，在位置13由非芳香族極性氨基酸Gln取代。該取代(特別是用位置23的異亮氨酸和位置24的谷氨酸的組合)產(chǎn)生具有潛在提高的生物物理特性(如溶解度或在溶液中的聚集現(xiàn)象)的毒蜥外泌肽-4衍生物。出乎意料地，在毒蜥外泌肽-4類似物的位置13用極性氨基酸對(duì)芳香族氨基酸的非保守取代產(chǎn)生了對(duì)胰高血糖素受體具有高活性的肽，而其對(duì)GLP-1受體的活性保持不變(也參見(jiàn)WO2013/186240)。此外，我們令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，與在天然毒蜥外泌肽-4的位置27處具有Lys的對(duì)應(yīng)衍生物相比，在位置27具有Aib氨基酸的抗體顯示出對(duì)GIP受體的降低的活性，如實(shí)施例5，表8所示。對(duì)GIP受體的降低的激活可能是有益的，因?yàn)橛形墨I(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)糖尿病患者中高水平的GIP有時(shí)導(dǎo)致較頻繁的低血糖癥發(fā)作(TMcLaughlin等，JClinEndocrinolMetab,95,1851-1855,2010；AHadji-Georgopoulos,JClinEndocrinolMetab,56,648-652,1983)。此外，本發(fā)明的化合物是在位置14處具有脂肪酸?；瘹埢亩掘嵬饷陔?4衍生物。這種位置14處的脂肪酸官能化產(chǎn)生這樣的毒蜥外泌肽-4衍生物，其與對(duì)應(yīng)的非?；掘嵬饷陔?4衍生物相比不僅對(duì)GLP-1受體有高活性，且對(duì)胰高血糖素受體也有高活性，例如實(shí)施例5，表7中所示的那些。此外，該修飾產(chǎn)生改進(jìn)的藥代動(dòng)力學(xué)概貌。在文獻(xiàn)(MurageEN等,Bioorg.Med.Chem.16(2008),10106-10112)中描述了在位置14處具有乙?；嚢彼岬腉LP-1類似物與天然GLP-1相比顯示出顯著降低的針對(duì)GLP-1受體的效力。本發(fā)明的化合物對(duì)于由中性內(nèi)肽酶(NEP)和二肽基肽酶-4(DPP4)的切割更具抗性，導(dǎo)致了與天然GLP-1和胰高血糖素相比更長(zhǎng)的體內(nèi)半衰期和作用持續(xù)時(shí)間。本發(fā)明的化合物優(yōu)選為不僅在中性pH是可溶的，并且在pH4.5也是可溶的。該特性可能允許用于與胰島素或胰島素衍生物以及優(yōu)選地與基礎(chǔ)胰島素如甘精胰島素/的組合治療的共制劑。發(fā)明概述天然毒蜥外泌肽-4是一種純GLP-1受體激動(dòng)劑，其對(duì)胰高血糖素受體沒(méi)有活性而對(duì)GIP受體具有低活性。本文提供了基于天然毒蜥外泌肽-4結(jié)構(gòu)但與SEQIDNO:1相比在10個(gè)或更多個(gè)位置處不同的毒蜥外泌肽-4衍生物，其中所述不同有助于改進(jìn)胰高血糖素受體處的激動(dòng)性活性。除其他取代外，位置14處的甲硫氨酸由側(cè)鏈中攜帶-NH2基團(tuán)的氨基酸取代，其進(jìn)一步由親脂性殘基(例如與接頭組合的脂肪酸)取代。此外，我們令人驚奇地發(fā)現(xiàn)用Aib取代位置27處的賴氨酸導(dǎo)致與GLP-1受體活性相比降低的GIP受體活性。對(duì)GIP受體的降低的激活可能是有益的，因?yàn)橛形墨I(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)糖尿病患者中高水平的GIP有時(shí)導(dǎo)致較頻繁的低血糖癥發(fā)作(TMcLaughlin等，JClinEndocrinolMetab,95,1851-1855,2010；AHadji-Georgopoulos,JClinEndocrinolMetab,56,648-652,1983)。本發(fā)明提供具有式(I)的肽化合物：H2N-His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-X14-X15-Glu-Glu-Ala-X19-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Aib-X28-X29-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-R1(I)X2代表選自D-Ser和Ser的氨基酸殘基，X3代表選自Gln和His的氨基酸殘基，X14代表具有官能化的-NH2側(cè)鏈基團(tuán)氨基酸殘基，其選自下組：Lys、Orn、Dab、或Dap，其中所述-NH2側(cè)鏈基團(tuán)由-Z-C(O)-R5官能化，其中Z代表所有立體異構(gòu)形式的接頭且R5是包含多至50個(gè)碳原子和選自N和O的雜原子的模塊，X15代表選自Glu和Asp的氨基酸殘基，X19代表選自Ala和Val的氨基酸殘基，X28代表選自Ala、Lys和Ser的氨基酸殘基，X29代表選自Thr、D-Ala和Gly的氨基酸殘基，R1是NH2或OH，或其鹽或溶劑合物。本發(fā)明的化合物為GLP-1和胰高血糖素受體激動(dòng)劑，所述GLP-1和胰高血糖素受體激動(dòng)劑通過(guò)在方法部分所述的測(cè)定系統(tǒng)中觀察到它們能刺激細(xì)胞內(nèi)cAMP形成而得以確定。根據(jù)本發(fā)明化合物的另一實(shí)施方案，特別是在位置14處具有賴氨酸的那些(其進(jìn)一步由親脂性殘基取代)，與GLP-1(7-36)酰胺的情況相比對(duì)于GLP-1受體表現(xiàn)出至少0.1％的相對(duì)活性(即EC50<700pM)，更優(yōu)選為1％(即EC50<70pM)、更優(yōu)選為5％(即EC50<14pM)，以及更優(yōu)選為10％(即EC50<7pM)的相對(duì)活性。此外，所述化合物與天然胰高血糖素的情況相比對(duì)于胰高血糖素受體表現(xiàn)出至少0.1％的相對(duì)活性(即EC50<1000pM)，更優(yōu)選為0.5％(即EC50<200pM)，且更優(yōu)選為1％(即EC50<100pM)的相對(duì)活性。本文所用的術(shù)語(yǔ)“活性”，優(yōu)選意指化合物激活人GLP-1受體和人胰高血糖素受體的能力。更優(yōu)選的是，此處所用的術(shù)語(yǔ)“活性”意指化合物刺激細(xì)胞內(nèi)cAMP形成的能力。本文所用的術(shù)語(yǔ)“相對(duì)活性”理解為意指化合物相較于另一種受體激動(dòng)劑，或相較于另一種受體，以一定比率激活一種受體的能力。激動(dòng)劑對(duì)受體的激活是按照本文所述來(lái)確定的(例如通過(guò)測(cè)量cAMP水平)，例如按照實(shí)施例4中所述。本發(fā)明的化合物優(yōu)選地對(duì)于hGLP-1受體具有450pmol或更低，優(yōu)選為200pmol或更低，更優(yōu)選為150pmol或更低，更優(yōu)選為100pmol或更低，更優(yōu)選為75pmol或更低，更優(yōu)選為50pmol或更低，更優(yōu)選為25pmol或更低，更優(yōu)選為15pmol或更低，更優(yōu)選為10pmol且更優(yōu)選為5pmol或更低的EC50，和/或?qū)τ谌艘雀哐撬厥荏w具有500pmol或更低，優(yōu)選為200pmol或更低，更優(yōu)選為150pmol或更低，更優(yōu)選為100pmol或更低，更優(yōu)選為75pmol或更低的EC50，和/或?qū)τ趆GIP受體具有250pmol或更高，優(yōu)選為500pmol或更高，更優(yōu)選為1000pmol或更高的EC50。特別優(yōu)選的是，對(duì)hGLP-1和人胰高血糖素受體二者的EC50是250pm或更低，更優(yōu)選為200pmol或更低，更優(yōu)選為150pmol或更低，更優(yōu)選為100pmol或更低，更優(yōu)選為60pmol或更低。對(duì)hGLP-1受體、人胰高血糖素受體和hGIP受體的EC50可以如本文的方法部分所述來(lái)確定以及用于產(chǎn)生實(shí)施例4中所述的結(jié)果。本發(fā)明的化合物具有降低腸通過(guò)率(intestinalpassage)、增加胃內(nèi)容物和/或減少患者的食物攝入的能力。本發(fā)明化合物的這些活性能在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的動(dòng)物模型中進(jìn)行評(píng)估，并且同樣描述于本文的方法部分中。本發(fā)明的化合物具有降低患者血糖水平和/或降低患者HbA1c水平的能力。本發(fā)明化合物的這些活性能在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的動(dòng)物模型中進(jìn)行評(píng)估，并且同樣描述于本文的方法部分中。本發(fā)明的化合物具有降低患者體重的能力。本發(fā)明化合物的這些活性能在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的動(dòng)物模型中進(jìn)行評(píng)估，并且同樣描述于本文的方法部分中以及實(shí)施例7和8中。發(fā)現(xiàn)式(I)的肽化合物(特別是在位置14處具有賴氨酸且進(jìn)一步由親脂性殘基取代的那些)顯示出與具有初始甲硫氨酸(來(lái)自毒蜥外泌肽-4)或位置14處的亮氨酸(參見(jiàn)表7)的衍生物相比增加的胰高血糖素受體激活。此外，甲硫氨酸的氧化(體內(nèi)或體外)不再是可能的。還發(fā)現(xiàn)具有位置27處的Aib氨基酸的化合物顯示出與在天然毒蜥外泌肽-4的位置27處具有Lys的對(duì)應(yīng)衍生物相比對(duì)GIP受體降低的活性，如實(shí)施例5，表8中所示。對(duì)GIP受體的降低的激活可能是有益的，因?yàn)橛形墨I(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)糖尿病患者中高水平的GIP有時(shí)導(dǎo)致較頻繁的低血糖癥發(fā)作(TMcLaughlin等，JClinEndocrinolMetab,95,1851-1855,2010；AHadji-Georgopoulos,JClinEndocrinolMetab,56,648-652,1983)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物于25℃在酸性和/或生理pH值處(例如在pH4.5和/或pH7.4處)具有高溶解度，在另一個(gè)實(shí)施方案中其至少為0.5mg/ml，而在一個(gè)具體實(shí)施方案中其至少為1mg/ml。此外，本發(fā)明的化合物優(yōu)選地在儲(chǔ)存于溶液中時(shí)具有高穩(wěn)定性。用于確定穩(wěn)定性的優(yōu)選測(cè)定條件是在40℃于溶液中于pH4.5或pH7.4處儲(chǔ)存7天。如實(shí)施例中所述通過(guò)色譜分析來(lái)確定剩余的肽量。優(yōu)選的是，在40℃于溶液中于pH4.5或pH7.4處7天后，剩余的肽是至少70％，更優(yōu)選為至少75％，更優(yōu)選為至少80％。優(yōu)選的是，本發(fā)明的化合物包含肽模塊，所述肽模塊是39個(gè)氨基羧酸的線性序列，特別是通過(guò)肽(即羧酰胺鍵(carboxamidebond))連接的α-氨基羧酸。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R1是NH2且在進(jìn)一步的實(shí)施方案中R1是OH。-Z-C(O)-R5基團(tuán)的具體優(yōu)選實(shí)施例列于下表2中，其選自：(S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；?,(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁?；?、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁酰基氨基)-丁?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八?；被?丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八?；被?乙氧基)-乙氧基]-乙?；被鶀-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七?；?氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；?。更優(yōu)選的是這些基團(tuán)的立體異構(gòu)體，特別是對(duì)映異構(gòu)體，無(wú)論是S-對(duì)映異構(gòu)體還是R-對(duì)映異構(gòu)體。表2中的術(shù)語(yǔ)“R”意指-Z-C(O)-R5在肽主鏈上的連接位點(diǎn)，即具體為L(zhǎng)ys的ε-氨基。表2進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及一組化合物，其中X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)由基團(tuán)-Z-C(O)R5官能化，其中Z代表選自γE、γE-γE、AEEAc-AEEAc-γE和AEEAc-AEEAc-AEEAc的基團(tuán)，且R5代表選自十五?；?pentadecanyl)、十七酰基(heptadecanyl)或16-羧基-十六?；?hexadecanyl)的基團(tuán)。進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及一組化合物，其中X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)由基團(tuán)-Z-C(O)R5官能化，其中Z代表選自γE、γE-γE、AEEAc-AEEAc-γE和AEEAc-AEEAc-AEEAc的基團(tuán)，且R5代表選自十五?；蚴啧；幕鶊F(tuán)。進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及一組化合物或其鹽或溶劑合物，其中X2代表D-Ser，X3代表選自Gln和His的氨基酸殘基，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)由如下官能化：(S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；?、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁?；?、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁?；被?-丁酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八?；被?丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；?、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八?；被?乙氧基)-乙氧基]-乙?；被鶀-乙氧基)-乙氧基]-乙?；被鶀-乙氧基)-乙氧基]-乙?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七?；?氨基-丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；?，X15代表選自Glu和Asp的氨基酸殘基，X19代表選自Ala和Val的氨基酸殘基，X28代表選自Ala、Lys和Ser的氨基酸殘基，X29代表選自Thr、D-Ala和Gly的氨基酸殘基，R1代表NH2。進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及一組化合物或其鹽或溶劑合物，其中X2代表D-Ser，X3代表選自Gln和His的氨基酸殘基，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)由如下官能化：(S)-4-羧基-4-十六?；被?丁酰基-、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁?；?、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁酰基氨基)-丁?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八?；被?丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八?；被?乙氧基)-乙氧基]-乙?；被鶀-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙?；?，X15代表選自Glu和Asp的氨基酸殘基，X19代表選自Ala和Val的氨基酸殘基，X28代表選自Ala、Lys和Ser的氨基酸殘基，X29代表選自Thr、D-Ala和Gly的氨基酸殘基，R1代表NH2。進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及一組化合物或其鹽或溶劑合物，其中X2代表D-Ser，X3代表His，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)由(S)-4-羧基-4-十八?；被?丁?；?、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁酰基氨基)-丁?；?官能化，X15代表選自Glu和Asp的氨基酸殘基，X19代表Ala，X28代表選自Ala和Lys的氨基酸殘基，X29代表選自D-Ala和Gly的氨基酸殘基，R1代表NH2。進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及一組化合物或其鹽或溶劑合物，其中X2代表選自D-Ser和Ser的氨基酸殘基，X3代表Gln，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)由如下官能化：(S)-4-羧基-4-十六?；被?丁酰基-、(S)-4-羧基-4-十八?；被?丁?；?、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被?-丁?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八?；被?丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八酰基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙?；被鶀-乙氧基)-乙氧基]-乙?；被鶀-乙氧基)-乙氧基]-乙?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七?；?氨基-丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；?，X15代表選自Glu和Asp的氨基酸殘基，X19代表選自Ala和Val的氨基酸殘基，X28代表選自Ala、Lys和Ser的氨基酸殘基，X29代表選自Thr、D-Ala和Gly的氨基酸殘基，R1代表NH2。進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及一組化合物或其鹽或溶劑合物，其中X2代表選自D-Ser和Ser的氨基酸殘基，X3代表Gln，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)由如下官能化：(S)-4-羧基-4-十六?；被?丁酰基-、(S)-4-羧基-4-十八?；被?丁?；?、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁酰基氨基)-丁?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；?2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八?；被?丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八酰基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙?；被鶀-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙?；?，X15代表選自Glu和Asp的氨基酸殘基，X19代表選自Ala和Val的氨基酸殘基，X28代表選自Ala、Lys和Ser的氨基酸殘基，X29代表選自Thr、D-Ala和Gly的氨基酸殘基，R1代表NH2。進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及一組化合物或其鹽或溶劑合物，其中X2代表D-Ser，X3代表選自Gln和His的氨基酸殘基，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)由(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁?；?官能化，X15代表選自Glu和Asp的氨基酸殘基，X19代表選自Ala和Val的氨基酸殘基，X28代表選自Ala和Lys的氨基酸殘基，R1代表NH2。進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及一組化合物或其鹽或溶劑合物，其中X2代表選自Ser和D-Ser的氨基酸殘基，X3代表選自Gln和His的氨基酸殘基，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)由(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被?-丁酰基-官能化，X15代表選自Glu和Asp的氨基酸殘基，X19代表選自Ala和Val的氨基酸殘基，X28代表選自Ala、Ser和Lys的氨基酸殘基，R1代表NH2。進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及一組化合物或其鹽或溶劑合物，其中X2代表D-Ser，X3代表選自Gln和His的氨基酸殘基，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)由(S)-4-羧基-4-十八?；被?丁?；?、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁?；被?-丁?；?官能化，X15代表Glu，X19代表選自Ala和Val的氨基酸殘基，X28代表選自Ala和Lys的氨基酸殘基，X29代表選自D-Ala和Gly的氨基酸殘基，R1代表NH2。進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及一組化合物或其鹽或溶劑合物，其中X2代表選自D-Ser和Ser的氨基酸殘基，X3代表選自Gln和His的氨基酸殘基，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)由如下官能化：(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁?；?、(S)-4-羧基-4-十八?；被?丁?；?、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁酰基氨基)-丁?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八?；被?丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八?；被?乙氧基)-乙氧基]-乙?；被鶀-乙氧基)-乙氧基]-乙?；被鶀-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七酰基)氨基-丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；?，X15代表Asp，X19代表選自Ala和Val的氨基酸殘基，X28代表選自Ala、Lys和Ser的氨基酸殘基，X29代表選自Thr、D-Ala和Gly的氨基酸殘基，R1代表NH2。進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及一組化合物或其鹽或溶劑合物，其中X2代表選自D-Ser和Ser的氨基酸殘基，X3代表選自Gln和His的氨基酸殘基，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)由如下官能化：(S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；?、(S)-4-羧基-4-十八?；被?丁?；?、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被?-丁?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八?；被?乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙?；被鶀-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基-，X15代表Asp，X19代表選自Ala和Val的氨基酸殘基，X28代表選自Ala、Lys和Ser的氨基酸殘基，X29代表選自Thr、D-Ala和Gly的氨基酸殘基，R1代表NH2。進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及一組化合物或其鹽或溶劑合物，其中X2代表選自D-Ser和Ser的氨基酸殘基，X3代表選自Gln和His的氨基酸殘基，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)由如下官能化：(S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；?、(S)-4-羧基-4-十八?；被?丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被?-丁酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八?；被?丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八?；被?乙氧基)-乙氧基]-乙?；被鶀-乙氧基)-乙氧基]-乙?；被鶀-乙氧基)-乙氧基]-乙?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七?；?氨基-丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；琗15代表選自Glu和Asp的氨基酸殘基，X19代表Ala，X28代表選自Ala、Lys和Ser的氨基酸殘基，X29代表選自Thr、D-Ala和Gly的氨基酸殘基，R1代表NH2。進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及一組化合物或其鹽或溶劑合物，其中X2代表選自D-Ser和Ser的氨基酸殘基，X3代表選自Gln和His的氨基酸殘基，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)由如下官能化：(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁?；?、(S)-4-羧基-4-十八?；被?丁?；?、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被?-丁?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八?；被?丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；?、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八?；被?乙氧基)-乙氧基]-乙?；被鶀-乙氧基)-乙氧基]-乙?；被鶀-乙氧基)-乙氧基]-乙?；?，X15代表選自Glu和Asp的氨基酸殘基，X19代表Ala，X28代表選自Ala、Lys和Ser的氨基酸殘基，X29代表選自Thr、D-Ala和Gly的氨基酸殘基，R1代表NH2。進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及一組化合物或其鹽或溶劑合物，其中X2代表D-Ser，X3代表Gln，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)由(S)-4-羧基-4-十八?；被?丁?；?、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被?-丁?；?官能化，X15代表選自Glu和Asp的氨基酸殘基，X19代表Val，X28代表Ala，X29代表Gly，R1代表NH2。進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及一組化合物或其鹽或溶劑合物，其中X2代表選自D-Ser和Ser的氨基酸殘基，X3代表選自Gln和His的氨基酸殘基，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)由如下官能化：(S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；?、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁?；?、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁?；被?-丁?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八?；被?丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；?、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八?；被?乙氧基)-乙氧基]-乙?；被鶀-乙氧基)-乙氧基]-乙?；被鶀-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七酰基)氨基-丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；?，X15代表選自Glu和Asp的氨基酸殘基，X19代表選自Ala和Val的氨基酸殘基，X28代表Ala，X29代表選自D-Ala和Gly的氨基酸殘基，R1代表NH2。進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及一組化合物或其鹽或溶劑合物，其中X2代表選自D-Ser和Ser的氨基酸殘基，X3代表選自Gln和His的氨基酸殘基，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)由如下官能化：(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁?；?、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁?；?、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁?；被?-丁?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八?；被?乙氧基)-乙氧基]-乙?；被鶀-乙氧基)-乙氧基]-乙?；被鶀-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基-，X15代表選自Glu和Asp的氨基酸殘基，X19代表選自Ala和Val的氨基酸殘基，X28代表Ala，X29代表選自D-Ala和Gly的氨基酸殘基，R1代表NH2。進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及一組化合物或其鹽或溶劑合物，其中X2代表D-Ser，X3代表Gln，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)由(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被?-丁?；倌芑琗15代表Asp，X19代表Ala，X28代表Ser，X29代表選自的氨基酸殘基Thr和Gly，R1代表NH2。進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及一組化合物或其鹽或溶劑合物，其中X2代表D-Ser，X3代表選自Gln和His的氨基酸殘基，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)由(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁?；?、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被?-丁?；?官能化，X15代表選自Glu和Asp的氨基酸殘基，X19代表Ala，X28代表Lys，X29代表選自D-Ala和Gly的氨基酸殘基，R1代表NH2。進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及一組化合物或其鹽或溶劑合物，其中X2代表選自D-Ser和Ser的氨基酸殘基，X3代表選自Gln和His的氨基酸殘基，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)由如下官能化：(S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；?、(S)-4-羧基-4-十八?；被?丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被?-丁?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八酰基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙?；被鶀-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七酰基)氨基-丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；?，X15代表選自Glu和Asp的氨基酸殘基，X19代表選自Ala和Val的氨基酸殘基，X28代表選自Ala、Lys和Ser的氨基酸殘基，X29代表Gly，R1代表NH2。進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及一組化合物或其鹽或溶劑合物，其中X2代表選自D-Ser和Ser的氨基酸殘基，X3代表選自Gln和His的氨基酸殘基，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)由如下官能化：(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁?；?、(S)-4-羧基-4-十八?；被?丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被?-丁?；?、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八?；被?丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；?、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八酰基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙?；被鶀-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙?；?，X15代表選自Glu和Asp的氨基酸殘基，X19代表選自Ala和Val的氨基酸殘基，X28代表選自Ala、Lys和Ser的氨基酸殘基，X29代表Gly，R1代表NH2。進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及一組化合物或其鹽或溶劑合物，其中X2代表D-Ser，X3代表選自Gln和His的氨基酸殘基，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)由(S)-4-羧基-4-十八?；被?丁?；?、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁酰基氨基)-丁?；?官能化，X15代表選自Glu和Asp的氨基酸殘基，X19代表Ala，X28代表選自Ala和Lys的氨基酸殘基，X29代表D-Ala，R1代表NH2。進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及一組化合物或其鹽或溶劑合物，其中X2代表D-Ser，X3代表Gln，X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)由(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁酰基氨基)-丁?；?官能化，X15代表Asp，X19代表Ala，X28代表選自Ala和Ser的氨基酸殘基，X29代表選自Gly和D-Ala的氨基酸殘基，R1代表NH2。進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及一組化合物或其鹽和/或溶劑合物，其中X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)由(S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；?、(S)-4-羧基-4-十八?；被?丁?；?、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁酰基氨基)-丁?；?官能化。更進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及一組化合物或其鹽或溶劑合物，其中X14代表Lys，其中-NH2側(cè)鏈基團(tuán)由(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁酰基氨基)-丁?；?官能化。式(I)的肽化合物的具體例子是SEQIDNO:6-27的化合物，及其鹽或溶劑合物。式(I)的肽化合物的具體例子是SEQIDNO:6-22和24-27的化合物，及其鹽或溶劑合物。式(I)的肽化合物的具體例子是SEQIDNO:9、12和15的化合物，及其鹽或溶劑合物。在一些實(shí)施方案中，即當(dāng)式(I)的化合物包含遺傳學(xué)編碼的氨基酸殘基時(shí)，本發(fā)明進(jìn)一步提供編碼所述化合物的核酸(其可以是DNA或RNA)、包含這種核酸的載體以及含有這種核酸或表達(dá)載體的宿主細(xì)胞。在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供包含本發(fā)明化合物與載劑混合的組合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物是藥學(xué)上可接受的組合物，而載劑是藥學(xué)上可接受的載劑。本發(fā)明的化合物可以以鹽的形式，例如藥學(xué)上可接受的鹽，或以溶劑合物的形式，例如水合物。在再進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供用于在醫(yī)藥治療方法中，特別是在人的醫(yī)藥中使用的組合物。在一些實(shí)施方案中，核酸或表達(dá)載體可以用作治療劑，例如在基因治療中。式(I)的化合物適于沒(méi)有額外的治療有效制劑的治療應(yīng)用。然而，在其他實(shí)施方案中，所述化合物與至少一種額外的治療活性劑組合使用，如“組合治療”中所述。式(I)的化合物具體適于治療或預(yù)防由糖類和/或脂質(zhì)代謝失調(diào)引起的、與糖類和/或脂質(zhì)代謝失調(diào)相關(guān)的和/或伴隨有糖類和/或脂質(zhì)代謝失調(diào)的疾病或病癥，例如用于治療或預(yù)防高血糖癥、2型糖尿病、葡糖耐量受損、1型糖尿病、肥胖癥和代謝綜合征。而且，本發(fā)明的化合物具體適于治療或預(yù)防退行性疾病，特別是神經(jīng)退行性疾病。除其他之外，發(fā)現(xiàn)了所述化合物在預(yù)防增重或促進(jìn)減重中的用途。“預(yù)防”指的是與不治療相比的抑制或減少，并且并不一定意味著病癥的完全停止。本發(fā)明的化合物可以引起食物攝入減少和/或能量消耗增加，導(dǎo)致觀察到對(duì)于體重的效果。與其對(duì)體重的效果無(wú)關(guān)的是，本發(fā)明的化合物可以對(duì)循環(huán)的膽固醇水平具有有益效果，能夠提高脂質(zhì)水平，特別是LDL，以及HDL水平(例如提高HDL/LDL比率)。因此，本發(fā)明的化合物能用于任何由體重過(guò)量引起的或表征的病況的直接或間接治療，如對(duì)肥胖癥、病態(tài)性肥胖癥、肥胖相關(guān)的炎癥、肥胖相關(guān)的膽囊疾病、肥胖誘導(dǎo)的睡眠呼吸暫停的治療和/或預(yù)防。它們還可以用于治療和預(yù)防代謝綜合征、糖尿病、高血壓、致動(dòng)脈粥樣硬化的血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化、冠心病或中風(fēng)。它們?cè)谶@些病況中的效果可作為與它們對(duì)體重的效果的結(jié)果或與所述效果相關(guān)，或可以與其無(wú)關(guān)。優(yōu)選的醫(yī)藥用途包括延緩或預(yù)防2型糖尿病中的疾病進(jìn)展，治療代謝綜合征，治療肥胖癥或預(yù)防超重，用于減少食物攝入，增加能量消耗，降低體重，延緩從葡糖耐量受損(IGT)至2型糖尿病的進(jìn)展，延緩從2型糖尿病至需要胰島素的糖尿病的進(jìn)展，調(diào)節(jié)食欲，誘導(dǎo)飽足，預(yù)防成功減肥后的再次增重，治療超重或肥胖癥相關(guān)的疾病或病狀，治療易餓癥(bulimia)，治療暴食，治療動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、2型糖尿病、IGT、血脂異常、冠心病、脂肪肝，治療β受體阻斷劑中毒，用于抑制胃腸道運(yùn)動(dòng)的用途，與用如X射線、CT和NMR掃描等的技術(shù)的胃腸道研究聯(lián)用。進(jìn)一步優(yōu)選的醫(yī)藥用途包括治療或預(yù)防退行性疾病，特別是神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)、帕金森氏癥(Parkinson'sdisease)、亨廷頓氏癥(Huntington'sdisease)、共濟(jì)失調(diào)(ataxia)(例如，脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)(spinocerebellarataxia))、肯尼迪病(Kennedydisease)、強(qiáng)直型肌肉萎縮癥(myotonicdystrophy)、路易體癡呆(Lewybodydementia)、多系統(tǒng)性萎縮(multi-systemicatrophy)、肌萎縮性側(cè)索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)、原發(fā)性側(cè)索硬化(primarylateralsclerosis)、脊椎肌肉萎縮(spinalmuscularatrophy)、朊病毒相關(guān)的疾病(prion-associateddiseases，例如庫(kù)賈氏病(Creutzfeldt-Jacobdisease))、多發(fā)性硬化(multiplesclerosis)、毛細(xì)管擴(kuò)張(telangiectasia)、巴登氏病(Battendisease)、皮質(zhì)基底核退化(corticobasaldegeneration)、亞急性脊髓聯(lián)合退化(subacutecombineddegenerationofspinalcord)、脊髓癆(Tabesdorsalis)、泰-薩克斯病(Tay-Sachsdisease)、中毒性腦病變(toxicencephalopathy)、嬰兒雷夫敘姆病(infantileRefsumdisease)、雷夫敘姆病(Refsumdisease)、神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥(neuroacanthocytosis)、尼曼匹克病(Niemann-Pickdisease)、萊姆病(Lymedisease)、馬-約病(Machado-Josephdisease)、山多夫氏病(Sandhoffdisease)、夏伊-德雷格綜合征(Shy-Dragersyndrome)、刺猬搖擺不定癥(wobblyhedgehogsyndrome)、蛋白質(zhì)構(gòu)像病(proteopathy)、大腦β-淀粉樣血管病變(cerebralβ-amyloidangiopathy)、青光眼的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞退化(retinalganglioncelldegenerationinglaucoma)、共核蛋白病(synucleinopathies)、Tau蛋白病變(tauopathies)、額顳葉退化(frontotemporallobardegeneration,FTLD)、癡呆(dementia)、Cadasil綜合征(cadasilsyndrome)、具有淀粉樣變性的遺傳性腦出血(hereditarycerebralhemorrhagewithamyloidosis)、亞歷山大病(Alexanderdisease)、seipinopathies、家族性類淀粉神經(jīng)病變(familialamyloidoticneuropathy)、老年全身性淀粉樣變性(senilesystemicamyloidosis)、絲胺酸蛋白病變(serpinopathies)、AL(輕鏈)淀粉樣變性(AL(lightchain)amyloidosis)(原發(fā)性全身性淀粉樣變性(primarysystemicamyloidosis))、AH(重鏈)淀粉樣變性(AH(heavychain)amyloidosis)、AA(繼發(fā)性)淀粉樣變性(AA(secondary)amyloidosis)、主動(dòng)脈中層淀粉樣變性(aorticmedialamyloidosis)、ApoAI淀粉樣變性(ApoAIamyloidosis)、ApoAII淀粉樣變性(ApoAIIamyloidosis)、ApoAIV淀粉樣變性(ApoAIVamyloidosis)、芬蘭型家族性淀粉樣變性(familialamyloidosisoftheFinnishtype,FAF)、溶菌酶淀粉樣變性(Lysozymeamyloidosis)、纖維蛋白原淀粉樣變性(Fibrinogenamyloidosis)、透析淀粉樣變性(Dialysisamyloidosis)、包涵體肌炎/肌病(Inclusionbodymyositis/myopathy)、白內(nèi)障(Cataracts)、具有視紫質(zhì)突變的色素性視網(wǎng)膜炎(Retinitispigmentosawithrhodopsinmutations)、髓質(zhì)性甲狀腺癌(medullarythyroidcarcinoma)、心房淀粉樣變性(cardiacatrialamyloidosis)、垂體催乳素瘤(pituitaryprolactinoma)、遺傳性格子狀角膜營(yíng)養(yǎng)不良(Hereditarylatticecornealdystrophy)、苔蘚狀皮膚淀粉樣變性(Cutaneouslichenamyloidosis)、馬洛里小體(Mallorybodies)、角膜乳鐵蛋白淀粉樣變性(corneallactoferrinamyloidosis)、肺泡蛋白沉積癥(pulmonaryalveolarproteinosis)、齒源性(平博氏)腫瘤淀粉樣變性(odontogenic(Pindborg)tumoramyloid)、囊腫纖維化(cysticfibrosis)、鐮狀細(xì)胞病(sicklecelldisease)或重病性肌病(criticalillnessmyopathy,CIM)。發(fā)明詳述定義本發(fā)明的氨基酸序列含有用于天然存在的氨基酸的常規(guī)單字母或三字母代碼，以及用于其他氨基酸的普遍承認(rèn)的三字母代碼，如Aib(α-氨基異丁酸)。術(shù)語(yǔ)“天然毒蜥外泌肽-4”意指具有序列HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(SEQIDNO:1)的天然毒蜥外泌肽-4。本發(fā)明提供如上文定義的肽化合物。本發(fā)明的肽化合物包含通過(guò)肽鍵即羧酰胺鍵連接的氨基羧酸的線性主鏈。除另有說(shuō)明外，優(yōu)選的是，所述氨基羧酸是α-氨基羧酸，并且更優(yōu)選地是L-α-氨基羧酸。肽化合物優(yōu)選地包含39個(gè)氨基羧酸的主鏈序列。本發(fā)明的肽化合物可以具有未修飾的側(cè)鏈，但在其中一個(gè)側(cè)鏈處攜帶至少一個(gè)修飾。為了免生疑義，在此處提供的定義中，通常認(rèn)為肽模塊(I)的序列與天然毒蜥外泌肽-4在那些規(guī)定允許變異的位置中的至少一個(gè)位置處不同?？梢哉J(rèn)為肽模塊(I)內(nèi)的氨基酸是從1至39以常規(guī)的N末端至C末端方向連續(xù)編號(hào)的。對(duì)肽模塊(I)內(nèi)的“位置”的提述應(yīng)當(dāng)照此理解，而對(duì)天然毒蜥外泌肽-4和其他分子內(nèi)的位置的提述也應(yīng)當(dāng)如此，例如在毒蜥外泌肽-4中，His在位置1處，Gly在位置2處……Met在位置14處……和Ser在位置39處。具有-NH2側(cè)鏈基團(tuán)的氨基酸殘基(例如Lys、Orn、Dab或Dap)經(jīng)官能化，所述官能化在于-NH2側(cè)鏈基團(tuán)的至少一個(gè)H原子由-Z-C(O)-R5取代，其中R5包含親脂性模塊，例如非環(huán)狀線性或分支的(C8-C30)飽和或不飽和烴基團(tuán)，其未經(jīng)取代或經(jīng)例如鹵素、-OH和/或CO2H取代而Z包含呈所有立體異構(gòu)形式的接頭，例如包含一或多個(gè)(例如1至5個(gè)，優(yōu)選為1、2或3個(gè))選自下組的氨基酸接頭基團(tuán)的接頭：γ-谷氨酸(γE)和AEEAc。優(yōu)選的基團(tuán)R5包含親脂性模塊，例如非環(huán)狀線性或分支的(C12-C20)飽和或不飽和烴基團(tuán)，例如十五酰基、十六?；蚴啧；?，其未經(jīng)取代或經(jīng)CO2H取代，優(yōu)選為十五?；?、十七?；?6-羧基-十六?；Ｔ谝恍?shí)施方案中，氨基酸接頭基團(tuán)選自γE、γE-γE、AEEAc-AEEAc-γE和AEEAc-AEEAc-AEEAc。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述氨基酸接頭基團(tuán)是γE。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述氨基酸接頭基團(tuán)是γE-γE。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述氨基酸接頭基團(tuán)是AEEAc-AEEAc-γE。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述氨基酸接頭基團(tuán)是AEEAc-AEEAc-AEEAc。在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供一種組合物，其包含如本文所述的本發(fā)明的化合物，或其鹽和/或溶劑合物，其與載劑混合。本發(fā)明還提供了本發(fā)明的化合物用作藥物的用途，特別是用于治療如下所述的情況。本發(fā)明還提供一種組合物，其中所述組合物是藥學(xué)上可接受的組合物，且所述載劑是藥學(xué)上可接受的載劑。肽合成技術(shù)人員知道用于制備本發(fā)明所述肽的多種不同方法。這些方法包括但不限于合成途徑和重組基因表達(dá)。因此，制備這些肽的一種辦法是在溶液中或在固體支持物上進(jìn)行合成，以及隨后的分離和純化。制備所述肽的一種不同的方法是在宿主細(xì)胞中進(jìn)行基因表達(dá)，所述宿主細(xì)胞中引入了編碼所述肽的DNA序列?；蛘?，可以不利用細(xì)胞系統(tǒng)而實(shí)現(xiàn)基因表達(dá)。上述方法還可以以任意方式組合。制備本發(fā)明的肽的優(yōu)選方法是在合適的樹(shù)脂上的固相合成。固相肽合成是一種發(fā)展完善的方法學(xué)(參見(jiàn)例如：Stewart和Young,SolidPhasePeptideSynthesis,PierceChemicalCo.,Rockford,Ill.,1984；E.Atherton和R.C.Sheppard,SolidPhasePeptideSynthesis.APracticalApproach,Oxford-IRLPress,NewYork,1989)。固相合成是通過(guò)如下步驟起始的：將N末端受保護(hù)的氨基酸的羧基末端連接到攜帶可切割接頭(cleavablelinker)的惰性固體支持物。這種固體支持物可以是允許起始氨基酸進(jìn)行偶聯(lián)的任何聚合物，例如三苯甲基樹(shù)脂、氯三苯甲基樹(shù)脂、Wang樹(shù)脂或Rink樹(shù)脂，其中羧基基團(tuán)(或Rink樹(shù)脂的羧酰胺)對(duì)樹(shù)脂的連接是對(duì)酸敏感的(當(dāng)使用Fmoc策略時(shí))。聚合物支持物在肽合成期間用于對(duì)α-氨基基團(tuán)進(jìn)行去保護(hù)的條件下必須是穩(wěn)定的。在第一個(gè)氨基酸偶聯(lián)到固體支持物上后，將這個(gè)氨基酸的α-氨基保護(hù)基團(tuán)去除。然后用合適的酰胺偶聯(lián)試劑將剩下的受保護(hù)的氨基酸按照肽序列代表的順序一個(gè)接一個(gè)地進(jìn)行偶聯(lián)，所述偶聯(lián)試劑例如BOP、HBTU、HATU或DIC(N,N'-二異丙基碳二亞胺)/HOBt(1-羥基苯并三唑)，其中BOP、HBTU和HATU與叔胺堿一起使用?；蛘?，脫去束縛的N末端能用除氨基酸以外的基團(tuán)進(jìn)行官能化，例如羧酸等。通常，氨基酸的反應(yīng)性(reactive)側(cè)鏈基團(tuán)是用合適的阻斷基團(tuán)來(lái)保護(hù)的。在所需要的肽被組裝后，除去這些保護(hù)基團(tuán)。在相同條件下伴隨著從樹(shù)脂上切割所需要的產(chǎn)品而將這些保護(hù)基團(tuán)除去。保護(hù)基團(tuán)和引入保護(hù)基團(tuán)的步驟可在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第三版,Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.,Wiley&Sons(NewYork:1999)中找到。在一些情況下，可能需要具有側(cè)鏈保護(hù)基團(tuán)，所述基團(tuán)能在其他側(cè)鏈保護(hù)基團(tuán)保持完好的條件下被選擇性地除去。在這種情況下，可以選擇性地將脫去束縛的官能度(functionality)進(jìn)行官能化。例如，賴氨酸可以用ivDde([1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代環(huán)己-1-亞基)-3-甲基丁基([1-(4,4-dimethyl-2,6-dioxocyclohex-1-ylidene)-3-methylbutyl))保護(hù)基團(tuán)(S.R.Chhabra等,TetrahedronLett.39,(1998),1603)來(lái)保護(hù)，所述保護(hù)基團(tuán)對(duì)于非常親核的堿基是不穩(wěn)定的，例如4％肼在DMF(二甲基甲酰胺)中。因此，如果N末端氨基基團(tuán)和所有側(cè)鏈官能體是用酸不穩(wěn)定的保護(hù)基團(tuán)來(lái)保護(hù)的，則ivDde基團(tuán)可以選擇性地用4％肼在DMF中的溶液來(lái)除去，并且然后能對(duì)相應(yīng)的游離氨基基團(tuán)進(jìn)行進(jìn)一步修飾，例如通過(guò)?；饔?。或者賴氨酸能偶聯(lián)到受保護(hù)的氨基酸，并且隨后能夠?qū)⑦@個(gè)氨基酸的氨基基團(tuán)去保護(hù)，得到另一個(gè)游離的氨基基團(tuán)，所述游離的氨基基團(tuán)可以被?；蜻B接到另一氨基酸。最后，將肽從樹(shù)脂切下。這能夠通過(guò)使用King’s混合劑(cocktail)(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.PeptideProteinRes.36,1990,255-266)來(lái)實(shí)現(xiàn)。然后能通過(guò)色譜法，例如制備型RP-HPLC來(lái)純化原材料，如果必要的話。效力此處所用的“效力”或“體外效力”是對(duì)化合物在基于細(xì)胞的測(cè)定中激活GLP-1、胰高血糖素、或GIP的能力的量度。從數(shù)字上來(lái)講，其表示為“EC50值”，這是在劑量響應(yīng)實(shí)驗(yàn)中誘導(dǎo)響應(yīng)(例如細(xì)胞內(nèi)cAMP的形成)的最大增加的一半所需的化合物有效濃度。治療用途本發(fā)明的化合物是GLP-1受體的激動(dòng)劑和GIP受體的激動(dòng)劑，以及選擇性地是胰高血糖素受體的激動(dòng)劑(例如“雙重激動(dòng)劑或三重激動(dòng)劑”)。這些肽是GIP/GLP-1共同激動(dòng)劑或GIP/GLP-1/胰高血糖素三重激動(dòng)劑，其可以提供治療益處，以通過(guò)允許對(duì)糖尿病和肥胖癥的同時(shí)治療來(lái)滿足對(duì)于靶向代謝綜合征的臨床需求。代謝綜合征是一種醫(yī)學(xué)病癥的組合，當(dāng)這些病癥一起發(fā)生時(shí)，則增加患上2型糖尿病以及動(dòng)脈粥樣硬化血管疾病(例如心臟病和中風(fēng))的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)代謝綜合征的醫(yī)學(xué)參數(shù)的定義包括糖尿病、葡糖耐量受損、空腹葡萄糖升高、抗胰島素性、尿白蛋白分泌、中心性肥胖癥、高血壓、甘油三酯升高、LDL膽固醇升高和HDL膽固醇降低。肥胖癥是一種醫(yī)學(xué)病況，其中過(guò)量的體脂肪積累到一定程度，可能對(duì)健康和預(yù)期壽命有不利影響；并且由于其在成人和兒童中愈發(fā)流行，肥胖癥成為了當(dāng)代世界里主要的可預(yù)防致死原因中的一種。它增加了多種疾病的可能性，包括心臟病、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停、一些類型的癌癥、以及骨關(guān)節(jié)炎，并且它通常大多是由食物攝入過(guò)量、能量消耗減少以及遺傳易感性的組合而引起。糖尿病(Diabetesmellitus)，通常簡(jiǎn)稱為糖尿病(diabetes)，是一組代謝性疾病；在這種疾病中人具有高血糖水平，這或是因?yàn)樯眢w不產(chǎn)生足夠的胰島素，或是因?yàn)榧?xì)胞不對(duì)產(chǎn)生的胰島素進(jìn)行響應(yīng)。最常見(jiàn)的糖尿病類型是：(1)1型糖尿病，其中身體無(wú)法產(chǎn)生胰島素；(2)2型糖尿病，其中身體無(wú)法正確地使用胰島素，以及隨時(shí)間增加的胰島素缺乏；和(3)妊娠糖尿病，其中女性因其妊娠而患上糖尿病。所有形式的糖尿病都增加長(zhǎng)期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，典型的是在許多年后患上所述并發(fā)癥。這些長(zhǎng)期并發(fā)癥大多數(shù)基于血管的損害，并且能分為兩個(gè)類別，“大血管”疾病(由較大血管的動(dòng)脈粥樣硬化引起)和“微血管疾病”(由小血管的損害引起)。大血管疾病病況的例子是缺血性心臟病(ischemicheartdisease)、心肌梗塞、中風(fēng)和周?chē)芗膊　Ｎ⒀芗膊〉睦邮翘悄虿⌒砸暰W(wǎng)膜病、糖尿病性腎病以及糖尿病性神經(jīng)病變。GLP-1和GIP以及胰高血糖素的受體是7次跨膜的異三聚體G蛋白偶聯(lián)受體家族的成員。它們結(jié)構(gòu)上彼此相關(guān)，并且不僅具有顯著水平的序列同一性，還具有相似的配體識(shí)別機(jī)制和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑。類似地，GLP-1、GIP和胰高血糖素的肽共享具有高序列同一性/相似性的區(qū)域。GLP-1和胰高血糖素產(chǎn)生自共同的前體——前胰高血糖素原(preproglucagon)，其以組織特異性方式差異性地加工，從而在腸內(nèi)分泌細(xì)胞中產(chǎn)出例如GLP-1以及在胰島的α細(xì)胞中產(chǎn)出胰高血糖素。GIP來(lái)源于較大的GIP原(proGIP)激素原前體，并從定位于小腸中的K-細(xì)胞合成和釋放。肽腸降血糖素(incretin)激素GLP-1和GIP是由腸內(nèi)分泌細(xì)胞響應(yīng)于食物而分泌的，占了多達(dá)70％的進(jìn)餐刺激性的胰島素分泌。證據(jù)說(shuō)明在患有葡糖耐量受損或2型糖尿病的受試者中GLP-1分泌減少，然而這些患者中依然保留著對(duì)GLP-1的響應(yīng)性。因此，用合適的激動(dòng)劑靶向GLP-1受體，提供了有吸引力的治療代謝病癥(包括糖尿病)的手段。GLP-1的受體分布廣泛，主要在胰島、腦、心臟、腎臟和胃腸道中發(fā)現(xiàn)。在胰腺中，GLP-1以嚴(yán)格的葡萄糖依賴性方式，通過(guò)增加來(lái)自β細(xì)胞的胰島素分泌來(lái)發(fā)揮作用。這種葡萄糖依賴性顯示GLP-1受體的激活不太可能引起低血糖癥。GIP受體也在周?chē)M織中廣泛表達(dá)，所述組織包括胰島、脂肪組織、胃、小腸、心臟、骨骼、肺、腎臟、睪丸、腎上腺皮質(zhì)、垂體、內(nèi)皮細(xì)胞、氣管、脾、胸腺、甲狀腺和腦。與其作為腸降血糖素激素的生物學(xué)功能相一致的是，胰腺的β細(xì)胞在人中表達(dá)最高水平的GIP受體。有一些臨床證據(jù)顯示，在T2DM患者中GIP受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)可能受到損傷，但顯示GIP作用是可逆的并且可以用糖尿病狀態(tài)的改善來(lái)恢復(fù)。雖然有許多關(guān)于GIP對(duì)胰島素分泌的作用也與葡萄糖無(wú)關(guān)的報(bào)道，但文獻(xiàn)中也報(bào)道了GIP的高血漿水平可能導(dǎo)致更頻繁的低血糖癥發(fā)作(TMcLaughlin等,JClinEndocrinolMetab,95,1851-1855,2010；AHadji-Georgopoulos,JClinEndocrinolMetab,56,648-652,1983)。此外，據(jù)報(bào)道肥胖受試者中的血漿GIP水平高于正常，說(shuō)明GIP可能誘導(dǎo)肥胖癥和胰島素抗性(WCreutzfeldt等，Diabetologia.1978,14,15-24)。這得到了其他報(bào)道的支持，其報(bào)道GIP受體的消除可能預(yù)防這些病況：用高脂飲食飼喂的GIP受體敲除的小鼠實(shí)際上顯示出與野生型小鼠相比的體重抑制(KMiyawaki等，NatMed.2002,8,738-42)，并且在小鼠中長(zhǎng)期施用GIP受體拮抗劑(Pro3)GIP也預(yù)防肥胖癥和胰島素抗性(VAGault等，Diabetologia.2007,50,1752-62)。因此，本發(fā)明的目標(biāo)是提供具有降低的對(duì)GIP的活性的GLP-1/胰高血糖素受體雙重激動(dòng)劑。胰高血糖素是一種29個(gè)氨基酸的肽激素，由胰腺的α細(xì)胞產(chǎn)生，并在循環(huán)的葡萄糖低時(shí)釋放到血液中。胰高血糖素的一個(gè)重要的生理學(xué)作用是在肝中刺激葡萄糖輸出，這個(gè)過(guò)程在維持體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)中針對(duì)胰島素提供了主要的反向調(diào)節(jié)機(jī)制。然而胰高血糖素受體也在肝外的組織中表達(dá)，如腎臟、心臟、脂肪細(xì)胞、淋巴母細(xì)胞、腦、視網(wǎng)膜、腎上腺和胃腸道，說(shuō)明了葡萄糖穩(wěn)態(tài)之外的更廣泛的生理學(xué)作用。相應(yīng)地，近期的研究已報(bào)道了胰高血糖素對(duì)于能量管理具有治療上的積極效果，包括刺激能量消耗和生熱作用，伴隨著食物攝入減少和體重減少?？偟膩?lái)說(shuō)，對(duì)胰高血糖素受體的刺激可能在治療肥胖癥和代謝綜合征中是有用的。胃泌酸調(diào)節(jié)素是一種肽激素，由胰高血糖素組成，所述胰高血糖素具有包含8個(gè)氨基酸的C末端延伸。像GLP-1和胰高血糖素一樣，它以前胰高血糖素原表現(xiàn)，并被被小腸的內(nèi)分泌細(xì)胞以組織特異性的方式切割和分泌。已知胃泌酸調(diào)節(jié)素刺激GLP-1和胰高血糖素兩種受體，并因此是雙重激動(dòng)劑的原型(prototype)。由于GLP-1因其抗糖尿病的效果而為人所知，GLP-1和胰高血糖素都因其食物攝入抑制效果而為人所知，而胰高血糖素還是額外的能量消耗的介導(dǎo)物，因此可以想到這兩種激素的活性結(jié)合在一個(gè)分子中能產(chǎn)生強(qiáng)效的藥物，用于對(duì)代謝綜合征的治療，特別是對(duì)其組分糖尿病和肥胖癥的治療。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療葡萄糖不耐癥、胰島素抗性、前驅(qū)糖尿病、空腹葡萄糖升高、高血糖癥、2型糖尿病、高血壓、血脂異常、動(dòng)脈硬化、冠心病、外周動(dòng)脈疾病、中風(fēng)或這些單個(gè)疾病組分的任何組合。此外，它們可用于控制食欲、進(jìn)食和卡路里攝入、增加能量消耗、防止增重、促進(jìn)減重、減少多余體重以及整體治療肥胖癥，包括病態(tài)肥胖癥。本發(fā)明的化合物是用于GLP-1受體和胰高血糖素受體的激動(dòng)劑(例如“雙重激動(dòng)劑”)，其具有降低的對(duì)GIP受體的活性且可能提供治療益處以滿足針對(duì)代謝綜合征的臨床需要，其是通過(guò)允許對(duì)糖尿病和肥胖癥的同時(shí)治療來(lái)實(shí)現(xiàn)。進(jìn)一步的可用本發(fā)明化合物治療的疾病狀態(tài)和健康狀況是肥胖癥相關(guān)的炎癥、肥胖癥相關(guān)的膽囊疾病和肥胖癥誘發(fā)的睡眠呼吸暫停。雖然這些病況可以直接或間接地與肥胖癥聯(lián)系起來(lái)，但本發(fā)明化合物的效果可以是整體或部分經(jīng)由對(duì)體重的效果介導(dǎo)的，或是與該效果無(wú)關(guān)的。進(jìn)一步地，所要治療的疾病是神經(jīng)退行性疾病如阿茲海默病或帕金森氏病，或如上所述的其他退行性疾病。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物可用于治療或預(yù)防高血糖癥、2型糖尿病、肥胖癥。與GLP-1、胰高血糖素和胃泌酸調(diào)節(jié)素相比，毒蜥外泌肽-4具有有益的物理化學(xué)特性，如溶液中和生理?xiàng)l件下的溶解度和穩(wěn)定性(包括對(duì)于通過(guò)酶(如DPP-4或NEP)降解的酶穩(wěn)定性)，這導(dǎo)致了更長(zhǎng)的體內(nèi)作用持續(xù)時(shí)間。因此，純GLP-1受體激動(dòng)劑毒蜥外泌肽-4可以充當(dāng)良好的起始主鏈來(lái)獲得具有GLP-1/胰高血糖素受體雙重激動(dòng)作用的毒蜥外泌肽-4類似物。然而，毒蜥外泌肽-4也顯示了在化學(xué)上不穩(wěn)定，這是由于其位置14處的甲硫氨酸氧化以及位置28處天冬酰胺的脫酰胺和異構(gòu)化。因此，可能通過(guò)位置14處的甲硫氨酸的取代和對(duì)已知易于經(jīng)由天冬酰胺鍵的形成(aspartimideformation)而降解的序列(特別是位置28和29處的Asp-Gly或Asn-Gly)的避免，而進(jìn)一步改善穩(wěn)定性。藥物組合物術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”表示含有在混合時(shí)相容的成分并且能夠施用的混合物。藥物組合物可以包含一種或多種藥用的藥物。此外，藥物組合物可以包含載劑、緩沖劑、酸化劑、堿化劑、溶劑、佐劑、張度調(diào)節(jié)劑(tonicityadjusters)、軟化劑、膨脹劑(expanders)、防腐劑、物理與化學(xué)穩(wěn)定劑例如表面活性劑、抗氧化劑以及其他組分，無(wú)論這些被認(rèn)為是活性還是非活性成分。可以找到供技術(shù)人員制備藥物組合物的指導(dǎo)，例如在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,(第20版)A.R.GennaroA.R.編,2000,LippencottWilliams&Wilkins，和R.C.Rowe等(編),HandbookofPharmaceuticalExcipients,PhP，2013年5月更新。本發(fā)明的毒蜥外泌肽-4肽衍生物或其鹽是連同可接受的藥物載劑、稀釋劑或賦形劑(其作為藥物組合物的一部分)一起施用的?！八帉W(xué)上可接受的載劑”是生理學(xué)上可接受(例如生理學(xué)上可接受的pH)的載劑，同時(shí)所述載劑保持了與其一起施用的物質(zhì)的治療特性。標(biāo)準(zhǔn)的可接受的藥物載劑及其配制物是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且在例如如下文獻(xiàn)中描述：Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,(第20版)A.R.GennaroA.R.編,2000,LippencottWilliams&Wilkins，和R.C.Rowe等(編),HandbookofPharmaceuticalExcipients,PhP，2013年5月更新。一種示例性的藥學(xué)上可接受的載劑是生理鹽水溶液。在一個(gè)實(shí)施方案中，載劑選自下組：緩沖劑(例如檸檬酸鹽/檸檬酸)、酸化劑(例如鹽酸)、堿化劑(例如氫氧化鈉)、防腐劑(例如苯酚)、助溶劑(例如聚乙二醇400)、張度調(diào)節(jié)劑(例如甘露醇)、穩(wěn)定劑(例如表面活性劑、抗氧化劑、氨基酸)。使用的濃度在生理學(xué)可接受的范圍內(nèi)?？山邮艿乃幬镙d劑或稀釋劑包括在適合口服、直腸、鼻或胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)以及透皮)施用的配制物中使用的那些。典型的本發(fā)明的化合物是胃腸外施用的。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”意指本發(fā)明化合物的鹽，所述鹽在哺乳動(dòng)物中使用時(shí)是安全有效的。藥學(xué)上可接受的鹽可以包括但不限于酸加成鹽(acidadditionsalt)和堿式鹽。酸加成鹽的例子包括氯化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸(氫)鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、甲苯磺酸鹽或甲磺酸鹽。堿式鹽的例子包括具有無(wú)機(jī)陽(yáng)離子的鹽，例如堿金屬或堿土金屬的鹽，如鈉、鉀、鎂或鈣鹽；以及具有有機(jī)陽(yáng)離子的鹽，如胺鹽。藥學(xué)上可接受的鹽的進(jìn)一步例子在如下文獻(xiàn)中描述：Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,(第20版)A.R.GennaroA.R.編,2000,LippencottWilliams&Wilkins，或HandbookofPharmaceuticalSalts,Properties,SelectionandUse,P.H.Stahl,C.G.Wermuth編,2002,VerlagHelveticaChimicaActa,Zurich,Switzerland與Wiley-VCH,Weinheim,Germany組合出版。術(shù)語(yǔ)“溶劑合物”意指本發(fā)明化合物或其鹽與溶劑分子的復(fù)合物，所述溶劑分子例如有機(jī)溶劑分子和/或水。在藥物組合物中，毒蜥外泌肽-4衍生物可以是單體或寡聚體形式的。術(shù)語(yǔ)“治療上有效量”的化合物意指無(wú)毒但足以提供所需效果的量的化合物。需要多少量的式(I)的化合物來(lái)達(dá)到所需的生物學(xué)效果取決于一些因素，例如選擇的具體化合物、預(yù)期用途、施用模式和患者的臨床情況。在每個(gè)個(gè)案中合適的“有效”量是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以用常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定的。例如式(I)的化合物的“治療上有效量”是約0.01-50mg/劑，優(yōu)選為0.1-10mg/劑。本發(fā)明的藥物組合物是適于胃腸外(例如皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)和靜脈內(nèi))、口服、直腸、局部和經(jīng)口(例如舌下)施用的藥物組合物，雖然在每個(gè)個(gè)案中最適合的施用模式依賴于要治療的病況的性質(zhì)和嚴(yán)重程度及每個(gè)案例中所用的式(I)化合物的性質(zhì)。合適的藥物組合物可以是分開(kāi)的單元的形式，例如小瓶或安瓿中的膠囊、片劑和粉劑，其各自含有限定量的化合物；作為粉劑或顆粒；作為水或非水液體中的溶液或懸液(suspension)；或作為水包油或油包水乳劑。它可以以單劑量或多劑量的可注射形式提供，例如以筆的形式。如已經(jīng)提及的，組合物可以通過(guò)任何合適的藥學(xué)方法來(lái)制備，所述方法包括使活性成分和載劑(可由一種或多種額外成分組成)開(kāi)始接觸的步驟。在一些實(shí)施方案中，所述藥物組合物可以與用于施用的裝置一起提供，例如與注射器、注射筆或自動(dòng)注射器一起提供。這些裝置可以與藥物組合物分別提供，或是預(yù)先裝填所述藥物組合物。組合治療本發(fā)明的化合物，GLP-1和胰高血糖素受體的雙重拮抗劑，能廣泛地與其他藥理學(xué)活性化合物組合，如RoteListe2014中所提及的所有藥物，例如RoteListe2014第1章中提及的所有減重劑或食欲抑制劑、RoteListe2014第58章中提及的所有降脂劑、RoteListe2014中提及的所有抗高血壓劑和腎保護(hù)劑(nephroprotective)、或RoteListe2014第36章中提及的所有利尿劑。活性成分組合特別是可用于在作用上的協(xié)同性改善。它們或是能通過(guò)分開(kāi)施用活性成分來(lái)應(yīng)用于患者；或是能以組合產(chǎn)品的形式，其中多數(shù)活性成分存在于一個(gè)藥物制劑中。當(dāng)通過(guò)分開(kāi)施用來(lái)施用所述活性成分時(shí)，可以同時(shí)或序貫地進(jìn)行。下文提到的大多數(shù)活性成分在USPDictionaryofUSANandInternationalDrugNames,USPharmacopeia,Rockville2011中公開(kāi)。其他適合這種組合的活性物質(zhì)特別包括例如這樣的活性物質(zhì)，所述活性物質(zhì)針對(duì)一種提到的適應(yīng)癥加強(qiáng)一種或多種活性物質(zhì)的治療效果；和/或這樣的活性物質(zhì)，所述活性物質(zhì)允許減少一種或多種活性物質(zhì)的劑量。適于組合的治療劑包括例如抗糖尿病藥，如：胰島素和胰島素衍生物，例如：甘精胰島素(Glargine)/270-330U/mL甘精胰島素(insulinglargine)(EP2387989A)、300U/mL甘精胰島素(EP2387989A)、賴谷胰島素(Glulisin)/地特胰島素(Detemir)/賴脯胰島素(Lispro)/德谷胰島素(Degludec)/德谷胰島素Plus(DegludecPlus)、門(mén)冬胰島素(Aspart)、基礎(chǔ)胰島素和類似物(例如LY-2605541、LY2963016、NN1436)、聚乙二醇化的胰島素Lispro、Linjeta、NN1045、胰島素加Symlin(InsulinplusSymlin)、PE0139、速效和短效胰島素(例如Linjeta、PH20、NN1218、HinsBet)、(APC-002)水凝膠、口服、吸入、經(jīng)皮和舌下胰島素(例如Afrezza、Tregopil、TPM02、Capsulin、口服胰島素、ORMD-0801、NN1953、NN1954、NN1956、VIAtab、Oshadi口服胰島素)。其他還包括與白蛋白或另一蛋白質(zhì)通過(guò)雙功能接頭鍵合的那些胰島素衍生物。GLP-1、GLP-1類似物和GLP-1受體激動(dòng)劑，例如：利西拉來(lái)(Lixisenatide)/AVE0010/ZP10/Lyxumia、艾塞那肽(Exenatide)/毒蜥外泌肽-4/Byetta/Bydureon/ITCA650/AC-2993、利拉魯肽/Victoza、索馬魯肽(Semaglutide)、他司魯肽(Taspoglutide)、Syncria/阿必魯肽(Albiglutide)、度拉糖肽(Dulaglutide)、rExendin-4、CJC-1134-PC、PB-1023、TTP-054、Langlenatide/HM-11260C、CM-3、GLP-1Eligen、ORMD-0901、NN-9924、NN-9926、NN-9927、Nodexen、Viador-GLP-1、CVX-096、ZYOG-1、ZYD-1、GSK-2374697、DA-3091、MAR-701、MAR709、ZP-2929、ZP-3022、TT-401、BHM-034、MOD-6030、CAM-2036、DA-15864、ARI-2651、ARI-2255、艾塞那肽-XTEN和胰高血糖素-Xten。DPP4抑制劑，例如：阿格列汀(Alogliptin)/Nesina、Trajenta/利拉利汀(Linagliptin)/BI-1356/Ondero/Trajenta/Tradjenta/Trayenta/Tradzenta、沙格列汀(Saxagliptin)/Onglyza、西他列汀(Sitagliptin)/捷諾維(Januvia)/Xelevia/Tesave/Janumet/Velmetia、Galvus/維格列汀(Vildagliptin)、阿拉格列汀(Anagliptin)、吉格列汀(Gemigliptin)、特力利汀(Teneligliptin)、美格列汀(Melogliptin)、曲格列汀(Trelagliptin)、DA-1229、奧格列汀(Omarigliptin)/MK-3102、KM-223、艾格列汀(Evogliptin)、ARI-2243、PBL-1427、哌諾沙星(Pinoxacin)。SGLT2抑制劑，例如：Invokana/卡格列凈(Canaglifozin)、Forxiga/達(dá)格列凈(Dapagliflozin)、瑞格列凈(Remoglifozin)、舍格列凈(Sergliflozin)、依帕列凈(Empagliflozin)、伊格列凈(Ipragliflozin)、托格列凈(Tofogliflozin)、魯格列凈(Luseogliflozin)、LX-4211、Ertuglifozin/PF-04971729、RO-4998452、EGT-0001442、KGA-3235/DSP-3235、LIK066、SBM-TFC-039，雙胍類(例如美福明(Metformin)、丁福明(Buformin)、苯乙福明(Phenformin))、噻唑烷二酮類(例如吡格列酮(Pioglitazone)、利格列酮(Rivoglitazone)、羅格列酮(Rosiglitazone)、曲格列酮(Troglitazone))、雙重PPAR激動(dòng)劑(例如阿格列扎(Aleglitazar)、莫格列扎(Muraglitazar)、替格列扎(Tesaglitazar))、磺酰脲類(例如甲苯磺丁脲(Tolbutamide)、格列苯脲(Glibenclamide)、格列美脲(Glimepiride)/亞莫利(Amaryl)、格列吡嗪(Glipizide))、美格列奈類(例如那格列奈(Nateglinide)、瑞格列奈(Repaglinide)、米格列奈(Mitiglinide))、α-葡糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖(Acarbose)、米格列醇(Miglitol)、伏格列波糖(Voglibose))，胰淀素(Amylin)及胰淀素類似物(例如普蘭林肽(Pramlintide)、Symlin)。GPR119激動(dòng)劑(例如GSK-263A、PSN-821、MBX-2982、APD-597、ZYG-19、DS-8500)，GPR40激動(dòng)劑(例如呋格列泛(Fasiglifam)/TAK-875、TUG-424、P-1736、JTT-851、GW9508)。其他適合的組合伴侶是塞克洛瑟(Cycloset)、11-β-HSD的抑制劑(例如LY2523199、BMS770767、RG-4929、BMS816336、AZD-8329、HSD-016、BI-135585)、葡糖激酶的活化劑(例如TTP-399、AMG-151、TAK-329、GKM-001)、DGAT的抑制劑(例如LCQ-908)、蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1的抑制劑(例如曲度奎明(Trodusquemine))、葡萄糖-6-磷酸酶的抑制劑、果糖-1,6-二磷酸酶的抑制劑、糖原磷酸化酶的抑制劑、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的抑制劑、糖原合酶激酶的抑制劑、丙酮酸脫氫激酶(pyruvatedehydrokinase)的抑制劑、α2-拮抗劑、CCR-2拮抗劑、SGLT-1抑制劑(例如LX-2761)、雙重SGLT2/SGLT1抑制劑。一種或多種脂質(zhì)降低劑也適于作為組合伴侶，如例如：HMG-CoA-還原酶抑制劑(例如辛伐他汀(Simvastatin)、阿托伐他汀(Atorvastatin))、貝特類(例如苯扎貝特(Bezafibrate)、非諾貝特(Fenofibrate))、煙酸及其衍生物(例如Niacin)、PPAR-(α、γ或α/γ)激動(dòng)劑或調(diào)節(jié)劑(例如阿格列扎)、PPAR-δ激動(dòng)劑、ACAT抑制劑(例如阿伐麥布(Avasimibe))、膽固醇吸收抑制劑(例如依折麥布(Ezetimibe))、膽汁酸結(jié)合物質(zhì)(例如消膽胺/考來(lái)烯胺(Cholestyramine))、回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑、MTP抑制劑或PCSK9調(diào)節(jié)劑。HDL-升高化合物，如：CETP抑制劑(例如托徹普(Torcetrapib)、安塞曲匹(Anacetrapid)、達(dá)塞曲匹(Dalcetrapid)、依塞曲匹(Evacetrapid)、JTT-302、DRL-17822、TA-8995)或ABC1調(diào)節(jié)劑。其他適合的組合伴侶是一種或多種用于治療肥胖癥的活性物質(zhì)，如例如：西布曲明(Sibutramine)、特索芬辛(Tesofensine)、奧利司他(Orlistat)、大麻素-1受體的拮抗劑、MCH-1受體拮抗劑、MC4受體激動(dòng)劑、NPY5或NPY2拮抗劑(例如韋利貝特(Velneperit))、β-3-激動(dòng)劑、瘦素或瘦素模擬物、5HT2c受體的激動(dòng)劑(例如氯卡色林(Lorcaserin))，或布普品(bupropione)/那曲酮(naltrexone)、布普品/唑尼沙胺(zonisamide)、布普品/芬特明(phentermine)或普蘭林肽/美曲普汀(metreleptin)的組合。其他合適的組合伴侶是：進(jìn)一步的胃腸肽如肽YY3-36(PYY3-36)或其類似物、胰多肽(PP)或其類似物。胰高血糖素受體激動(dòng)劑或拮抗劑，GIP受體激動(dòng)劑或拮抗劑，葛瑞林(ghrelin)拮抗劑或反向激動(dòng)劑、類爪蟾肽(Xenin)及其類似物。此外，具有影響高血壓、慢性心力衰竭或動(dòng)脈粥樣硬化的藥物的組合是合適的，如例如：血管緊張素II受體拮抗劑(例如替米沙坦(telmisartan)、坎地沙坦(candesartan)、纈沙坦(valsartan)、氯沙坦(losartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、奧美沙坦(olmesartan)、他索沙坦(tasosartan)、阿齊沙坦(azilsartan))、ACE抑制劑、ECE抑制劑、利尿劑、β-阻斷劑、鈣拮抗劑、中樞作用高血壓藥(centrally-actinghypertensives)、α-2-腎上腺素能受體拮抗劑、中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑、凝血細(xì)胞聚集抑制劑等或其組合。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽與至少一種上述作為組合伴侶的活性物質(zhì)進(jìn)行組合用于制備適用于治療或預(yù)防疾病或病況的藥物的用途，所述疾病或病況能受到對(duì)GLP-1和胰高血糖素受體的結(jié)合和對(duì)它們活性的調(diào)節(jié)的影響。優(yōu)選地，這是代謝綜合征背景下的疾病，特別是上述列出的疾病或病況中的一種，最特別是糖尿病或肥胖癥或其并發(fā)癥。根據(jù)本發(fā)明的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽與一種或多種活性物質(zhì)的組合使用可以同時(shí)、分開(kāi)或序貫地進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽與另一種活性物質(zhì)的組合使用可以同時(shí)或在錯(cuò)開(kāi)的時(shí)間進(jìn)行，但特別要在短時(shí)間間隔內(nèi)進(jìn)行。如果將它們同時(shí)施用，則將兩種活性物質(zhì)一起給予患者；如果將它們?cè)阱e(cuò)開(kāi)的時(shí)間施用，則將兩種活性物質(zhì)在少于或等于12小時(shí)的時(shí)期內(nèi)給予患者，但特別要少于或等于6小時(shí)。因而，在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種藥物，其包含根據(jù)本發(fā)明的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽和作為組合伴侶的上述活性物質(zhì)中的至少一種，任選地連同一種或多種惰性載劑和/或稀釋劑。根據(jù)本發(fā)明的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及要與之組合的額外的活性物質(zhì)，可以一起都存在于一種配制物中，所述配制物例如在小瓶或藥匣中，或是分別在兩種相同或不同的配制物中，所述配制物例如所謂的試劑盒的部分(kit-of-parts)。附圖說(shuō)明圖1：在高脂飼喂的雌性C57BL/6小鼠中用50μg/kg每日兩次(bid)的SEQIDNO:6和SEQIDNO:7進(jìn)行的4周的皮下治療期間的體重進(jìn)展。數(shù)據(jù)為均值+SEM。圖2：在高脂飼喂的雌性C57BL/6小鼠中用50μg/kg每日兩次的SEQIDNO:6和SEQIDNO:7進(jìn)行的4周的皮下治療期間的百分比相對(duì)體重變化。數(shù)據(jù)為均值+SEM。圖3：在高脂飼喂的雌性C57BL/6小鼠中用50μg/kg每日兩次的SEQIDNO:6和SEQIDNO:7的4周治療前及后2天的總脂肪量的確定，其通過(guò)核磁共振(NMR)測(cè)得。數(shù)據(jù)為均值+SEM。圖4：在高脂飼喂的雌性C57BL/6小鼠中皮下施用50μg/kg的化合物SEQIDNO:6和SEQIDNO:7對(duì)血糖的急性效果。數(shù)據(jù)為均值+SEM。圖5：在高脂飼喂的雌性C57BL/6小鼠中用50μg/kg每日兩次(bid)的SEQIDNO:9進(jìn)行的4周的皮下治療期間的體重進(jìn)展。數(shù)據(jù)為均值+SEM。圖6：在高脂飼喂的雌性C57BL/6小鼠中用50μg/kg每日兩次的SEQIDNO:9進(jìn)行的4周的皮下治療期間的百分比相對(duì)體重變化。數(shù)據(jù)為均值+SEM。圖7：在高脂飼喂的雌性C57BL/6小鼠中用50μg/kg每日兩次的SEQIDNO:9的4周治療前及后2天的總脂肪量的確定，其通過(guò)核磁共振(NMR)測(cè)得。數(shù)據(jù)為均值+SEM。圖8：在高脂飼喂的雌性C57BL/6小鼠中皮下施用50μg/kg的化合物SEQIDNO:9對(duì)血糖的急性效果。數(shù)據(jù)為均值+SEM。方法采用的略縮語(yǔ)如下：AA氨基酸AEEAc(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙?；鵦AMP環(huán)單磷酸腺苷Boc叔丁氧羰基BOP(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)六氟磷酸鏻BSA牛血清白蛋白tBu叔丁基DCM二氯甲烷Dde1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亞環(huán)己基)-乙基ivDde1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亞環(huán)己基)3-甲基-丁基DICN,N'-二異丙基碳二亞胺DIPEAN,N-二異丙基乙胺DMEM杜貝可氏修飾伊格氏培養(yǎng)基(Dulbecco’smodifiedEagle’smedium)DMF二甲基甲酰胺DMS二甲基硫醚(dimethylsulfide)EDT乙二硫醇(ethanedithiol)FA甲酸FBS胎牛血清Fmoc芴基甲基氧基羰基(fluorenylmethyloxycarbonyl)HATUO-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽HBSSHanks’平衡鹽溶液HBTU2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基-脲鎓六氟磷酸鹽HEPES2-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸HOBt1-羥基苯并三唑HOSuN-羥基琥珀酰亞胺HPLC高效液相色譜HTRF均相時(shí)間分辨熒光IBMX3-異丁基-1-甲基黃嘌呤LC/MS液相色譜/質(zhì)譜法Mmt單甲氧基-三苯甲基Palm棕櫚酰基PBS磷酸鹽緩沖鹽水PEG聚乙二醇PK藥代動(dòng)力學(xué)RP-HPLC反相高效液相色譜Stea硬脂?；鵗FA三氟乙酸Trt三苯甲基UV紫外γEγ-谷氨酸肽化合物的一般合成材料：不同的Rink-氨基樹(shù)脂(4-(2’,4’-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基乙酰胺基-正亮氨?；被谆鶚?shù)脂，MerckBiosciences；4-[(2,4-二甲氧基苯基)(Fmoc-氨基)甲基]苯氧基乙酰胺基甲基樹(shù)脂，AgilentTechnologies)用于肽酰胺的合成，其負(fù)載在0.2-0.7mmol/g范圍內(nèi)。受Fmoc保護(hù)的天然氨基酸購(gòu)自ProteinTechnologiesInc.、SennChemicals、MerckBiosciences、Novabiochem、IrisBiotech、Bachem、Chem-ImpexInternational或MATRIXInnovation。在合成過(guò)程中自始至終使用了下列標(biāo)準(zhǔn)氨基酸：Fmoc-L-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-L-Asn(Trt)-OH、Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-L-Cys(Trt)-OH、Fmoc-L-Gln(Trt)-OH、Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-L-His(Trt)-OH、Fmoc-L-Ile-OH、Fmoc-L-Leu-OH、Fmoc-L-Lys(Boc)-OH、Fmoc-L-Met-OH、Fmoc-L-Phe-OH、Fmoc-L-Pro-OH、Fmoc-L-Ser(tBu)-OH、Fmoc-L-Thr(tBu)-OH、Fmoc-L-Trp(Boc)-OH、Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-L-Val-OH。此外，如下特殊氨基酸購(gòu)自上述相同的供應(yīng)商：Fmoc-L-Lys(ivDde)-OH、Fmoc-L-Lys(Mmt)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-D-Ser(tBu)-OH、Fmoc-D-Ala-OH、Boc-L-His(Boc)-OH(可以作為甲苯溶劑合物獲得)和Boc-L-His(Trt)-OH。在例如Prelude肽合成儀(ProteinTechnologiesInc)或類似的自動(dòng)化合成儀上用標(biāo)準(zhǔn)Fmoc化學(xué)法和HBTU/DIPEA激活進(jìn)行固相肽合成。用DMF作為溶劑。去保護(hù)：20％哌啶/DMF，進(jìn)行2x2.5分鐘。洗滌：7xDMF。偶聯(lián)2:5:10200mMAA/500mMHBTU/2MDIPEA在DMF中進(jìn)行2x20分鐘。洗滌：5xDMF。當(dāng)Lys側(cè)鏈經(jīng)修飾時(shí)，將Fmoc-L-Lys(ivDde)-OH或Fmoc-L-Lys(Mmt)-OH用于相應(yīng)的位置中。合成完成后，根據(jù)改良的文獻(xiàn)步驟(S.R.Chhabra等,TetrahedronLett.39,(1998),1603)，用4％肼水合物在DMF中的溶液將ivDde基團(tuán)除去。通過(guò)用1％TFA在二氯甲烷中的溶液重復(fù)處理，將Mmt基團(tuán)除去。隨后通過(guò)用所需酸的N-羥基琥珀酰亞胺酯處理樹(shù)脂或是通過(guò)用偶聯(lián)試劑如HBTU/DIPEA或HOBt/DIC，以進(jìn)行?；?。用King’s切割混合劑將所有已合成的肽從樹(shù)脂切下，所述混合劑由82.5％TFA、5％苯酚、5％水、5％茴香硫醚、2.5％EDT組成。然后將粗制的肽在二乙醚或二異丙醚中沉淀，離心并凍干。通過(guò)分析型HPLC來(lái)分析所述肽，并通過(guò)ESI質(zhì)譜法進(jìn)行檢查。通過(guò)常規(guī)制備型RP-HPLC純化步驟來(lái)純化粗制的肽?；蛘?，通過(guò)手動(dòng)操作合成程序來(lái)合成肽：將0.3g經(jīng)干燥Rink酰胺MBHA樹(shù)脂(0.66mmol/g)放入裝有聚丙烯過(guò)濾膜的聚乙烯容器中。在DCM(15ml)中使樹(shù)脂膨脹1小時(shí)并在DMF(15ml)中膨脹1小時(shí)。通過(guò)以20％(v/v)哌啶/DMF溶液處理兩次歷時(shí)5分鐘及15分鐘而將樹(shù)脂上的Fmoc基團(tuán)去保護(hù)。以DMF/DCM/DMF(各6:6:6次)洗滌樹(shù)脂。使用Kaiser測(cè)試(定量法)確認(rèn)Fmoc從固體支持物的移除。將干燥DMF中的C-端Fmoc-氨基酸(對(duì)應(yīng)于樹(shù)脂負(fù)載為5當(dāng)量過(guò)量)添加至去除保護(hù)的樹(shù)脂并且以DMF中5當(dāng)量過(guò)量的DIC與HOBT來(lái)開(kāi)始偶聯(lián)。反應(yīng)混合物中各個(gè)反應(yīng)物的濃度為約0.4M。在轉(zhuǎn)子上于室溫旋轉(zhuǎn)混合物2小時(shí)。過(guò)濾樹(shù)脂并且以DMF/DCM/DMF(各6:6:6次)洗滌。肽樹(shù)脂等分試樣在偶聯(lián)完成時(shí)進(jìn)行的Kaiser測(cè)試為陰性(樹(shù)脂上無(wú)色)。在第一個(gè)氨基酸附接之后，使用乙酸酐/吡啶/DCM(1:8:8)將樹(shù)脂中的未反應(yīng)氨基基團(tuán)(若有的話)封端/加帽(capped)20分鐘，以避免任何的序列刪除。在封端/加帽之后，用DCM/DMF/DCM/DMF(分別為6/6/6/6次)洗滌。通過(guò)以20％(v/v)哌啶/DMF溶液處理兩次歷時(shí)5分鐘與15分鐘，將附接有C-端氨基酸肽基樹(shù)脂上的Fmoc基團(tuán)去保護(hù)。用DMF/DCM/DMF(各6:6:6次)洗滌樹(shù)脂。對(duì)肽樹(shù)脂等分試樣在Fmoc-脫除保護(hù)完成時(shí)進(jìn)行的Kaiser測(cè)試為陽(yáng)性。使用FmocAA/DIC/HOBt方法利用對(duì)應(yīng)于DMF中的樹(shù)脂負(fù)載的5當(dāng)量過(guò)量，將Rink酰胺MBHA樹(shù)脂上的靶序列中的其余氨基酸進(jìn)行偶聯(lián)。反應(yīng)混合物中各反應(yīng)物的濃度為約0.4M。在轉(zhuǎn)子上于室溫旋轉(zhuǎn)混合物2小時(shí)。過(guò)濾樹(shù)脂并用DMF/DCM/DMF(各6:6:6次)進(jìn)行洗滌。在每一偶聯(lián)步驟以及Fmoc去保護(hù)步驟之后，進(jìn)行Kaiser測(cè)試以確認(rèn)反應(yīng)完成。在線性序列完成之后，用作為分支點(diǎn)或修飾點(diǎn)的賴氨酸的ε-氨基基團(tuán)通過(guò)使用DMF中的2.5％肼水合物去保護(hù)15分鐘2次，并用DMF/DCM/DMF(各6:6:6次)洗滌。在DMF中，使用Fmoc-Glu(OH)-OtBu用DIC/HOBt方法(相對(duì)于樹(shù)脂負(fù)載的5當(dāng)量過(guò)量)將谷氨酸的γ-羧基端附接至Lys的ε-氨基基團(tuán)。在轉(zhuǎn)子上于室溫旋轉(zhuǎn)混合物2小時(shí)。過(guò)濾樹(shù)脂并用DMF/DCM/DMF(分別為6x30ml)洗滌。將谷氨酸上的Fmoc基團(tuán)通過(guò)以20％(v/v)哌啶/DMF溶液處理兩次歷時(shí)5及15分鐘(分別為25ml)而去保護(hù)。用DMF/DCM/DMF(各6:6:6次)洗滌樹(shù)脂。在Fmoc-脫除保護(hù)完成時(shí)對(duì)肽樹(shù)脂等分試樣進(jìn)行的Kaiser測(cè)試為陽(yáng)性。若側(cè)鏈分支還另含有一個(gè)γ-谷氨酸，于DMF中用DIC/HOBt方法(相對(duì)于樹(shù)脂負(fù)載的5當(dāng)量過(guò)量)使用第二個(gè)Fmoc-Glu(OH)-OtBu用以附接至γ-谷氨酸的游離氨基基團(tuán)。在轉(zhuǎn)子上于室溫旋轉(zhuǎn)混合物2小時(shí)。過(guò)濾樹(shù)脂并用DMF/DCM/DMF(分別為6x30ml)洗滌。通過(guò)以20％(v/v)哌啶/DMF溶液處理兩次歷時(shí)5及15分鐘(25mL)而將γ-谷氨酸上的Fmoc基團(tuán)去保護(hù)。用DMF/DCM/DMF(各6:6:6次)洗滌樹(shù)脂。在Fmoc-去保護(hù)完成時(shí)對(duì)肽樹(shù)脂等分試樣進(jìn)行的Kaiser測(cè)試為陽(yáng)性。棕櫚酸和硬脂酸附接至谷氨酸的側(cè)鏈：向γ-谷氨酸的游離氨基基團(tuán)添加溶解于DMF中的棕櫚酸或硬脂酸(5當(dāng)量)，并通過(guò)添加DMF中的DIC(5當(dāng)量)及HOBt(5當(dāng)量)來(lái)起始偶聯(lián)。用DMF/DCM/DMF(各6:6:6次)洗滌樹(shù)脂。從樹(shù)脂最終切割肽：用DMC(6x10ml)、MeOH(6x10ml)及醚(6x10ml)來(lái)洗滌通過(guò)手動(dòng)合成所合成的肽基樹(shù)脂，并在真空烘干箱中干燥過(guò)夜。通過(guò)用試劑混合物(80.0％TFA/5％硫代苯甲醚/5％苯酚/2.5％EDT，2.5％DMS與5％DCM)在室溫處理肽-樹(shù)脂3小時(shí)，從而完成從固體支持物對(duì)肽的切割。通過(guò)過(guò)濾收集切割混合物并用TFA(2ml)與DCM(2x5ml)洗滌樹(shù)脂。在氮?dú)庀聦⑦^(guò)量TFA及DCM濃縮至少量并添加少量DCM(5-10ml)至殘余物中且在氮?dú)庀抡舭l(fā)。重復(fù)過(guò)程3-4次以去除大部分的揮發(fā)性雜質(zhì)。將殘余物冷卻至0℃并添加無(wú)水醚以將肽沉淀。將沉淀的肽離心并去除上清液醚且添加新鮮的醚至肽中并再次離心。粗制樣品經(jīng)制備型HPLC純化并冷凍干燥。通過(guò)LCMS確認(rèn)肽的身分。分析型HPLC/UPLC方法A：在210-225nm處檢測(cè)柱：WatersACQUITYCSHTMC181.7μm(150x2.1mm)于50℃溶劑：H2O+0.5％TFA:ACN+0.35％TFA(流速0.5ml/min)梯度：80:20(0分鐘)至80:20(3分鐘)至25:75(23分鐘)至2:98(23.5分鐘)至2:98(30.5分鐘)至80:20(31分鐘)至80:20(37分鐘)任選地使用質(zhì)量分析儀：LCTPremier，電噴霧陽(yáng)離子模式方法B：在210-225nm處檢測(cè)柱：AriesprepXBC18(4.6x250mm，3.6μm)，溫度：25℃溶劑：H2O+0.1％TFA:ACN+0.1％TFA(流速1ml/min)梯度：用2％緩沖液B來(lái)平衡柱并通過(guò)2％至70％緩沖液B的梯度在15分鐘過(guò)程中進(jìn)行洗脫。一般制備型HPLC純化步驟將粗制的肽或者在純化系統(tǒng)、Jasco半制備型HPLC系統(tǒng)、或Agilent1100HPLC系統(tǒng)上進(jìn)行純化。根據(jù)要純化的粗制肽的量，使用不同大小和不同流速的制備型RP-C18-HPLC柱。采用乙腈+0.1％TFA(B)和水+0.1％TFA(A)作為洗脫液。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并凍干，以獲得純化的產(chǎn)物，通常是作為T(mén)FA鹽。毒蜥外泌肽-4衍生物的溶解度和穩(wěn)定性測(cè)試測(cè)試一批肽的溶解度和穩(wěn)定性之前，先確定其純度(HPLC-UV)。對(duì)于溶解度測(cè)試，靶濃度為10mg純化合物/mL。因此，在不同的緩沖體系中，基于之前確定的％純度以10mg/mL化合物的濃度從固體樣品制備溶液。在溫和攪拌2小時(shí)后，從上清進(jìn)行HPLC-UV，所述上清通過(guò)以4500rpm離心20分鐘獲得。然后通過(guò)用UV峰面積進(jìn)行的0.2μL-注射的對(duì)比來(lái)確定溶解度，所述UV峰面積是用DMSO中濃度為1.2mg/mL的肽儲(chǔ)液(基于％純度)，注射范圍為0.2-2μl的各種體積而獲得的。該分析還起到穩(wěn)定性測(cè)試起點(diǎn)(t0)的作用。對(duì)于穩(wěn)定性測(cè)試，為溶解度獲得的上清的等分試樣在40℃儲(chǔ)存7天。在這個(gè)時(shí)間過(guò)程后，將樣品在4500rpm離心20分鐘，并用HPLC-UV分析上清。為了進(jìn)行剩余肽量的確定，按照如下等式將靶化合物在t0和t7的峰面積進(jìn)行比較，得到“％剩余肽”，其遵循如下等等式：％剩余肽＝[(峰面積肽t7)x100]/峰面積肽t0。穩(wěn)定性表示為“％剩余肽”。用方法A作為HPLC/UPLC方法，于214nm處檢測(cè)。GLP-1、胰高血糖素和GIP受體效力的體外細(xì)胞測(cè)定通過(guò)功能測(cè)定法來(lái)確定化合物對(duì)受體的激動(dòng)作用，所述測(cè)定法測(cè)量穩(wěn)定表達(dá)人GLP-1、GIP或胰高血糖素受體的HEK-293細(xì)胞系的cAMP響應(yīng)。用來(lái)自CisbioCorp.(目錄號(hào)：62AM4PEC)的試劑盒，基于HTRF(均相時(shí)間分辨熒光)來(lái)確定細(xì)胞的cAMP含量。為了制備，將細(xì)胞分入T175培養(yǎng)瓶并在培養(yǎng)基(DMEM/10％FBS)中過(guò)夜生長(zhǎng)至接近匯合狀態(tài)(confluency)。然后除去培養(yǎng)基，并用無(wú)鈣和鎂的PBS洗滌細(xì)胞，然后用accutase酶(Sigma-Aldrich，目錄號(hào)A6964)進(jìn)行蛋白酶處理。洗滌脫離的細(xì)胞并將其重懸于測(cè)定緩沖液(1xHBSS；20mMHEPES,0.1％BSA,2mMIBMX)中，并確定細(xì)胞密度。然后將其稀釋至400000細(xì)胞/ml，并將25μl的等分試樣分裝至96孔板的孔中。為了測(cè)量，將25μl的測(cè)試化合物在測(cè)定緩沖液中的溶液添加到孔中，然后室溫溫育30分鐘。添加稀釋于裂解緩沖液(試劑盒組分)中的HTRF試劑后，將平板溫育1小時(shí)，然后測(cè)量665/620nm處的熒光比。通過(guò)檢測(cè)引起最大響應(yīng)的50％激活的濃度(EC50)來(lái)對(duì)激動(dòng)劑的體外效力進(jìn)行量化。用于在小鼠和豬中量化毒蜥外泌肽-4衍生物的生物分析篩選方法小鼠接受1mg/kg的皮下(s.c.)給藥。將小鼠處死(sacrified)并在施用后0.25,0.5、1、2、4、8、16和24小時(shí)后收集血樣。蛋白質(zhì)沉淀后經(jīng)由液相色譜質(zhì)譜法(LC/MS)分析血漿樣品。用5.2.1版WinonLin(非房室模型)計(jì)算PK參數(shù)和半衰期。雌性小型豬接受0.1mg/kg的皮下(s.c.)給藥。在施用后0.25、0.5、1、2、4、8、24、32、48、56和72小時(shí)后收集血樣。蛋白質(zhì)沉淀后經(jīng)由液相色譜質(zhì)譜法(LC/MS)分析血漿樣品。用5.2.1版WinonLin(非房室模型)計(jì)算PK參數(shù)和半衰期。小鼠中的胃排空和腸通過(guò)率使用體重在20-30g的雌性NMRI小鼠。使小鼠適應(yīng)圈養(yǎng)條件至少1周。使小鼠禁食過(guò)夜，而始終保持水的供應(yīng)。在研究當(dāng)日將小鼠稱重，單獨(dú)籠養(yǎng)，并允許其能接觸500mg的飼料30分鐘，而水則被移除。在30分鐘飼喂期結(jié)束時(shí)飼料保持已移除，并進(jìn)行稱重。然后，同時(shí)施用測(cè)試化合物/參比化合物或其在對(duì)照組中的載體(vehicle)。60分鐘后，通過(guò)強(qiáng)飼法(gavage)將著色的、非熱量的食團(tuán)(bolus)灌輸(instilled)到胃中。同時(shí)施用測(cè)試化合物/參考化合物或其在對(duì)照組中的介質(zhì)，以在施用著色食團(tuán)時(shí)達(dá)到Cmax。再過(guò)30分鐘后，處死動(dòng)物，并準(zhǔn)備好胃和小腸。將已填滿的胃稱重，排空，小心清潔，并干燥和再次稱重。計(jì)算的胃內(nèi)容物說(shuō)明胃排空的程度。不用力地將小腸縷直，并測(cè)量其長(zhǎng)度。然后測(cè)量從腸的胃開(kāi)端至腸內(nèi)容物食團(tuán)到達(dá)的最遠(yuǎn)端的距離。按照后者距離和小腸總長(zhǎng)度的百分比來(lái)給出腸通過(guò)率。對(duì)于雌性和雄性小鼠二者可獲得可比較的數(shù)據(jù)。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析用Everstat6.0通過(guò)單因素方差分析，然后用Dunnetts或Newman-Keuls作為事后檢驗(yàn)(post-hoctest)分別來(lái)進(jìn)行。在p<0.05水平處，認(rèn)為差異是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的。Dunnetts檢驗(yàn)僅用于比較與介質(zhì)對(duì)照的對(duì)比。Newman-Keul's測(cè)試用于所有成對(duì)比較(即對(duì)比介質(zhì)和參考組)。小鼠中對(duì)食物攝入的自動(dòng)化評(píng)估使用體重在20-30g的雌性NMRI小鼠。使小鼠適應(yīng)豢養(yǎng)條件至少1周，并且在評(píng)估設(shè)備中單獨(dú)籠養(yǎng)至少1天，此時(shí)同時(shí)記錄基本數(shù)據(jù)。在研究當(dāng)天，在接近熄燈階段(lights-offphase)(熄燈12小時(shí))皮下施用測(cè)試產(chǎn)品，并且隨后立即啟動(dòng)飼料消耗評(píng)估。評(píng)估包括在22小時(shí)內(nèi)連續(xù)的監(jiān)測(cè)(每30分鐘)。在數(shù)天重復(fù)這個(gè)操作是可能的。將評(píng)估限制至22小時(shí)是出于實(shí)踐上的理由，以允許在操作之間對(duì)動(dòng)物再次稱重，再次填喂飼料和施用水和藥物。結(jié)果可以評(píng)估為22小時(shí)內(nèi)的積累數(shù)據(jù)，或是差別化至30分鐘的間隔。對(duì)于雌性和雄性小鼠二者可獲得可比較的數(shù)據(jù)。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析是用Everstat6.0通過(guò)對(duì)重復(fù)測(cè)量的雙因素方差分析和Dunnett's事后分析來(lái)進(jìn)行的。在p<0.05的水平的差異被認(rèn)為是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的。在飲食誘導(dǎo)的肥胖(DIO)C57BL/6雌性小鼠中，在皮下治療后對(duì)于血糖和體重的急性和慢性效果使雌性C57BL/6NCrl小鼠以小組養(yǎng)在特定的無(wú)病原體屏障設(shè)施中，進(jìn)行12h光照/黑暗循環(huán)，其能自由接觸水和標(biāo)準(zhǔn)或高脂肪飲食。在預(yù)先飼喂的高脂肪飲食后，將小鼠分層至治療組(n＝8)，以使每組具有相似的均值體重。包括了年齡一致、能任意接觸標(biāo)準(zhǔn)食物的組作為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組。在實(shí)驗(yàn)之前，用介質(zhì)溶液皮下注射小鼠并稱重，進(jìn)行3天，以使其適應(yīng)該程序。(1)在飼養(yǎng)的DIO小鼠中對(duì)于血糖的急性效果：在即將首次施用(s.c.)介質(zhì)(磷酸鹽緩沖溶液)或毒蜥外泌肽-4衍生物(溶于磷酸鹽緩沖液中)之前分別取得初始血樣。施用體積為5mL/kg。動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)期間能接觸到水和它們各自對(duì)應(yīng)的飲食。在t＝0小時(shí)、t＝1小時(shí)、t＝2小時(shí)、t＝3小時(shí)、t＝4小時(shí)、t＝6小時(shí)和t＝24小時(shí)處測(cè)量血糖水平(方法：Accu-Check血糖儀)。血液采樣通過(guò)無(wú)麻醉尾部切口進(jìn)行。(2)在雌性DIO小鼠中對(duì)于體重的慢性效果：2)在雌性DIO小鼠中對(duì)體重的慢性效用：小鼠每天兩次分別在早晨與晚上，在光照階段開(kāi)始與結(jié)束時(shí)利用介質(zhì)或毒蜥外泌肽-4衍生物處理4周。每天記錄體重。在治療開(kāi)始前兩天與第26天，通過(guò)核磁共振(NMR)來(lái)測(cè)量總脂肪量。使用Everstat6.0通過(guò)對(duì)重復(fù)量測(cè)量的雙因素方差分析與Dunnetts事后檢驗(yàn)分析(葡萄糖概貌)，以及單因素方差分析然后是Dunnetts事后檢驗(yàn)(體重、體脂肪)來(lái)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。在p<0.05水平處，與經(jīng)介質(zhì)處理的DIO對(duì)照小鼠相比的差異被認(rèn)為是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的。在雌性糖尿病dbdb小鼠中的4周處理對(duì)于葡萄糖、HbA1c以及口服葡萄糖耐量的效果使用具有平均非空腹葡萄糖值為14.5mmol/l以及體重為37-40g的8周齡雌性糖尿病dbdb小鼠。小鼠被分別標(biāo)記并使小鼠適應(yīng)豢養(yǎng)條件至少一周。在研究開(kāi)始前7天，測(cè)量非空腹葡萄糖以及HbA1c的基線值，研究開(kāi)始前5天，依據(jù)其HbA1c值將小鼠分配至數(shù)組與數(shù)個(gè)鼠籠(每個(gè)鼠籠5只小鼠，每組10只)以確保組間的較低與較高值平均分布(分層)。通過(guò)在早晨與下午每天兩次皮下施用來(lái)處理小鼠4周。在研究第21天由尾尖獲得血液樣品供HbA1c之用，并在第4周中評(píng)估口服葡萄糖耐量?？诜咸烟悄土繙y(cè)試是在早晨沒(méi)有在先額外化合物施用的情況下完成的，主要是評(píng)估長(zhǎng)期處理以及較少的急性化合物施用的效果。小鼠在口服葡萄糖施用之前禁食4小時(shí)(2g/kg，t＝0分鐘)。在葡萄糖施用之前以及在15、30、60、90、120與180分鐘抽取血液樣品。在最后一次血液取樣之后恢復(fù)飼喂。結(jié)果表示為相對(duì)于基線的變化，葡萄糖以mmol/l計(jì)而HbA1c以％計(jì)。使用Everstat6.0版基于SAS通過(guò)單因素方差分析，然后是Dunnett’s事后檢驗(yàn)相對(duì)于介質(zhì)對(duì)照來(lái)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。在p<0.05水平處，差異被認(rèn)為是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的。在非空腹雌性糖尿病dbdb-小鼠中的葡萄糖降低使用均值非空腹葡萄糖數(shù)值為20-22mmol/l且體重為42g+/-0.6g(SEM)的雌性糖尿病dbdb-小鼠。將小鼠分別標(biāo)記并使小鼠適應(yīng)豢養(yǎng)條件至少一周。在研究開(kāi)始前3-5天，依據(jù)小鼠的非空腹葡萄糖值將小鼠分配至數(shù)組與數(shù)個(gè)鼠籠(每個(gè)鼠籠4只小鼠，每組8只)以確保組間的較低與較高值平均分布(分層)。在研究當(dāng)天，將小鼠稱重并給藥(t＝0)。在即將施用化合物之前移除飼料，但水保持為可取用，且在尾部切割處抽取第一個(gè)血液樣品(基線)。在30、60、90、120、240、360以及480分鐘處于尾部切割處抽取進(jìn)一步的血液樣品。使用Everstat6.0版基于SAS通過(guò)雙因素方差分析對(duì)重復(fù)測(cè)量值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，然后是Dunnett’s事后檢驗(yàn)相對(duì)于介質(zhì)對(duì)照來(lái)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。在p<0.05水平處，差異被認(rèn)為是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的。實(shí)施例本發(fā)明通過(guò)如下實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步闡述。實(shí)施例1：SEQIDNO:9的合成在NovabiochemRink-Amide樹(shù)脂(4-(2’,4’-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基乙酰胺基-正亮氨?；被谆鶚?shù)脂)、100-200目(mesh)、0.34mmol/g的負(fù)載量(loading)上進(jìn)行固相合成。用HBTU/DIPEA-激活來(lái)應(yīng)用Fmoc-合成策略。在位置14處使用Fmoc-Lys(ivDde)-OH和位置1處使用Boc-His(Trt)-OH用于固相合成方案中。根據(jù)文獻(xiàn)(S.R.Chhabra等,TetrahedronLett.39,(1998),1603)，在樹(shù)脂上從肽切割ivDde-基團(tuán)。此后采用DIPEA作為堿基將Palm-γGlu-γGlu-OSu偶聯(lián)至脫去束縛的氨基基團(tuán)。用King’s混合劑(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.PeptideProteinRes.36,1990,255-266)從樹(shù)脂將肽切下。通過(guò)制備型HPLC在Waters柱(XBridge,BEH130,PrepC185μM)上用乙腈/水梯度(兩種緩沖液均具有0.1％TFA)來(lái)純化粗制產(chǎn)品。通過(guò)LCMS(方法A)分析純化的肽。對(duì)在保留時(shí)間為12.69分鐘的峰下發(fā)現(xiàn)的質(zhì)量信號(hào)(masssignals)進(jìn)行的解卷積(deconvolution)揭示了肽質(zhì)量為4581.5，其與預(yù)期值4581.1是一致的。實(shí)施例2：SEQIDNO:5的合成在經(jīng)干燥的Rink酰胺MBHA樹(shù)脂(0.66mmol/g)上進(jìn)行了如方法部分所述的手動(dòng)合成程序。以DIC/HOBt-激活來(lái)實(shí)施Fmoc-合成策略。位置14處使用了Fmoc-Lys(ivDde)-OH以及位置1處使用了Boc-His(Boc)-OH。依據(jù)改良的文獻(xiàn)程序(S.R.Chhabra等,TetrahedronLett.39,(1998),1603)使用DMF中的4％肼水合物在樹(shù)脂上從肽切下ivDde-基團(tuán)。使用King’s混合劑將肽從樹(shù)脂切下(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.PeptideProteinRes.36,1990,255-266)。通過(guò)制備型HPLC使用乙腈/水梯度(兩種緩沖液均具有0.1％TFA)來(lái)純化粗制產(chǎn)物。通過(guò)LCMS(方法B)來(lái)分析純化的肽。對(duì)在保留時(shí)間為10.46分鐘的峰下發(fā)現(xiàn)的質(zhì)量信號(hào)進(jìn)行的解卷積揭示了肽質(zhì)量為4450.5，其與預(yù)期值4451.9是一致的。以類似的方式，合成和表征了表3中列出的肽。表3：合成的肽及計(jì)算的對(duì)發(fā)現(xiàn)的分子量的比較的列表以類似的方式，可以合成表4中地如下肽：表4：可以以類似方式合成的肽的列表SEQIDNO23實(shí)施例3：穩(wěn)定性和溶解度如方法部分所述評(píng)估了肽化合物的穩(wěn)定性和溶解度。結(jié)果示于表5中。表5：穩(wěn)定性和溶解度實(shí)施例4：GLP-1、胰高血糖素和GIP受體的體外數(shù)據(jù)如方法部分所述，通過(guò)將表達(dá)人胰高血糖素受體(人胰高血糖素R)、人GIP受體(hGIP-R)或人GLP-1受體(hGLP-1R)的細(xì)胞暴露于濃度增加的列出的化合物以及測(cè)量形成的cAMP，確定了肽化合物在GLP-1、胰高血糖素和GIP受體處的效力。結(jié)果示于表6中：表6：毒蜥外泌肽-4衍生物在GLP-1、胰高血糖素和GIP受體處的EC50值(以pM表示)SEQIDNOEC50hGLP-1REC50人胰高血糖素-REC50hGIP-R62.617.71538.571.59.0908.081.84.8538.091.811.83600.0106.5140.0982.0111.25.1560.0122.866.0335.5132.76.82540.0142.124.75360.0151.812.35500.0161.835.47780.0172.447.17080.0183.610.327500.0192.017.07170.0204.388.420200.0211.09.12450.0221.86.44160.0242.476.514100.0252.143.28320.0262.040.65530.0272.155.43220.0實(shí)施例5：對(duì)比測(cè)試測(cè)試了一組選擇的在位置14處包含官能化的氨基酸的創(chuàng)造性的毒蜥外泌肽-4衍生物對(duì)比在該位置14處具有非官能化的氨基酸的對(duì)應(yīng)化合物或相同氨基酸序列。參考對(duì)化合物和在GLP-1、胰高血糖素和GIP受體處的對(duì)應(yīng)的EC50值(以pM表示)示于表7中。如其所示，創(chuàng)造性的毒蜥外泌肽-4衍生物顯示出相比于在位置14處具有非官能化氨基酸的化合物更為優(yōu)越的活性。此外，測(cè)試了一組選擇的在位置27處包含Aib的創(chuàng)造性的毒蜥外泌肽-4衍生物的選擇對(duì)比在位置27處具有賴氨酸的對(duì)應(yīng)化合物(其作為非天然毒蜥外泌肽-4)或相同氨基酸序列。參考對(duì)化合物和在GLP-1、胰高血糖素和GIP受體處的對(duì)應(yīng)的EC50值(以pM表示)示于表8中。如其所示，創(chuàng)造性的毒蜥外泌肽-4衍生物顯示出相比于在位置27處具有Lys的非天然毒蜥外泌肽-4的對(duì)應(yīng)衍生物降低的對(duì)GIP受體的活性。表7：包含在位置14處的非官能化氨基酸的毒蜥外泌肽-4衍生物對(duì)比包含在位置14處的官能化氨基酸的毒蜥外泌肽-4衍生物或相同氨基酸序列的比較。對(duì)GLP-1、胰高血糖素和GIP受體的EC50值以pM表示。(K＝賴氨酸，L＝亮氨酸，γE-x53＝(S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；?，γE-x70＝(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁?；?，γE-γE-x53＝(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁?；被?-丁?；?))表8：包含在位置27處的Aib的毒蜥外泌肽-4衍生物對(duì)比包含在位置27處的Lys的毒蜥外泌肽-4衍生物或相同氨基酸序列的比較。在GLP-1、胰高血糖素和GIP受體處的EC50值以pM表示。實(shí)施例6：小鼠中的藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)試用上述方法部分所述確定了藥代動(dòng)力學(xué)概貌。計(jì)算出的T1/2和Cmax值顯示于表9中。表9：小鼠中毒蜥外泌肽-4衍生物的藥代動(dòng)力學(xué)概貌SEQIDNOT1/2[h]Cmax[ng/ml]93.86560.0實(shí)施例7：飲食誘導(dǎo)的肥胖(DIO)C57BL/6雌性小鼠中SEQIDNO:6和SEQIDNO:7在皮下處理后對(duì)血糖和體重的急性及慢性效果(1)葡萄糖概貌在血液取樣以確定血糖基線水平之后，對(duì)喂養(yǎng)飲食誘導(dǎo)的肥胖雌性C57BL/6小鼠皮下施用50μg/kg的SEQIDNO:6、50μg/kg的SEQIDNO:7或磷酸鹽緩沖溶液(標(biāo)準(zhǔn)或高脂飲食的介質(zhì)對(duì)照)。在預(yù)定的時(shí)間點(diǎn)，取得更多血液樣品來(lái)測(cè)量血糖并產(chǎn)生24小時(shí)的血糖概貌(參見(jiàn)圖4)。(2)體重肥胖的C57BL/6雌性小鼠經(jīng)每天兩次以50μg/kgSEQIDNO:6、50μg/kgSEQIDNO:7或介質(zhì)皮下處理4周。每天記錄體重，并在4周的處理開(kāi)始之前及之后確定了體脂含量。用50μg/kgSEQIDNO:6或50μg/kgSEQIDNO:7的處理顯示出與介質(zhì)DIO對(duì)照小鼠相比在每日體重方面的下降(表10，圖1和2)。這些變化是因?yàn)轶w脂降低所致，如體脂含量的絕對(duì)變化所示(表10，圖3)。表10：在4周的治療期DIO小鼠中的體重變化(均值±SEM)實(shí)例(劑量)總體重變化(g)體脂變化(g)對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)飲食+0.86±0.3+0.73±0.2對(duì)照高脂肪飲食+4.40±0.6+2.95±0.6SEQIDNO:6(50μg/kg每日兩次)-6.08±0.6-4.64±0.4SEQIDNO:7(50μg/kg每日兩次)-7.25±0.7-5.12±0.6實(shí)施例8：飲食誘導(dǎo)的肥胖(DIO)C57BL/6雌性小鼠中SEQIDNO:9在皮下處理后對(duì)于血糖和體重的急性和慢性效果(1)葡萄糖概貌在血液取樣以確定血糖基線水平之后，喂養(yǎng)飲食誘導(dǎo)的肥胖C57BL/6雌性小鼠經(jīng)皮下施用50μg/kg的SEQIDNO:9或磷酸鹽緩沖溶液(標(biāo)準(zhǔn)或高脂肪飲食的介質(zhì)對(duì)照)。在預(yù)定的時(shí)間點(diǎn)，取得了更多血液樣品來(lái)測(cè)量血糖并產(chǎn)生了24小時(shí)的血糖概貌。SEQIDNO:9證實(shí)了相比于DIO對(duì)照的血糖降低(圖8，均值±SEM)。(2)體重肥胖的C57BL/6雌性小鼠經(jīng)每天兩次以50μg/kgSEQIDNO:9或介質(zhì)皮下處理4周。每天記錄體重，并在4周處理開(kāi)始之前及之后確定體脂含量。用50μg/kgSEQIDNO:9處理顯示出相比于介質(zhì)DIO對(duì)照小鼠在每日體重方面的下降(表11，圖5和6)。這些變化是由體脂降低所致，如體脂含量的絕對(duì)變化所示(表11，圖7)。表11：在4周的治療期DIO小鼠中的體重變化(均值±SEM)實(shí)例(劑量)總體重變化(g)體脂變化(g)對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)飲食+0.94±0.4+2.56±0.4對(duì)照高脂肪飲食+3.83±0.5+5.00±0.5SEQIDNO:9(50μg/kg每日兩次)-6.56±1.0-5.65±0.9表12：序列序列表<110>賽諾菲(Sanofi)<120>衍生自毒蜥外泌肽-4的GLP-1/胰高血糖素受體雙重激動(dòng)劑<130>DE2014/030<150>EP14305502.8<151>2014-04-07<160>34<170>PatentIn版本3.5<210>1<211>39<212>PRT<213>吉拉毒蜥(Helodermasuspectum)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C末端<400>1HisGlyGluGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnMetGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>2<211>30<212>PRT<213>人(Homosapiens)<220><221>MOD_RES<222>(30)..(30)<223>酰胺化的C末端<400>2HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspValSerSerTyrLeuGluGly151015GlnAlaAlaLysGluPheIleAlaTrpLeuValLysGlyArg202530<210>3<211>29<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>3HisSerGlnGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSer151015ArgArgAlaGlnAspPheValGlnTrpLeuMetAsnThr2025<210>4<211>31<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(20)..(20)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)處經(jīng)官能化如Lys((S)-4-羧基-4-十六?；?丁?；?<400>4HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspValSerSerTyrLeuGluGly151015GlnAlaAlaLysGluPheIleAlaTrpLeuValArgGlyArgGly202530<210>5<211>42<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>5TyrAlaGluGlyThrPheIleSerAspTyrSerIleAlaMetAspLys151015IleHisGlnGlnAspPheValAsnTrpLeuLeuAlaGlnLysGlyLys202530LysAsnAspTrpLysHisAsnIleThrGln3540<210>6<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)處經(jīng)官能化如Lys((S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁?；被?-丁?；?<220><221>MOD_RES<222>(27)..(27)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C末端<400>6HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaAlaArgLeuPheIleGluTrpLeuXaaAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>7<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)處經(jīng)官能化如Lys((S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁酰基氨基)-丁?；?<220><221>MOD_RES<222>(27)..(27)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C末端<400>7HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysAspGlu151015GluAlaAlaArgLeuPheIleGluTrpLeuXaaAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>8<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)處經(jīng)官能化如Lys((S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁?；?<220><221>MOD_RES<222>(27)..(27)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C末端<400>8HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysAspGlu151015GluAlaAlaArgLeuPheIleGluTrpLeuXaaAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>9<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)處經(jīng)官能化如Lys((S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁?；被?-丁?；?<220><221>MOD_RES<222>(27)..(27)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C末端<400>9HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysAspGlu151015GluAlaAlaArgLeuPheIleGluTrpLeuXaaAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>10<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)處經(jīng)官能化如Lys((S)-4-羧基-4-十八?；被?丁?；?<220><221>MOD_RES<222>(27)..(27)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C末端<400>10HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuXaaAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>11<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)處經(jīng)官能化如Lys((S)-4-羧基-4((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁?；被?丁酰基)<220><221>MOD_RES<222>(27)..(27)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C末端<400>11HisSerGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysAspGlu151015GluAlaAlaArgLeuPheIleGluTrpLeuXaaAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>12<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)處經(jīng)官能化如Lys((S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被?-丁?；?<220><221>MOD_RES<222>(27)..(27)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(29)..(29)<223>Xaa是D-Ala<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C末端<400>12HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysAspGlu151015GluAlaAlaArgLeuPheIleGluTrpLeuXaaAlaXaaGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>13<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)處經(jīng)官能化如Lys((S)-4-羧基-4-十八?；被?丁酰基)<220><221>MOD_RES<222>(27)..(27)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C末端<400>13HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysAspGlu151015GluAlaAlaArgLeuPheIleGluTrpLeuXaaAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>14<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)處經(jīng)官能化如Lys((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；?<220><221>MOD_RES<222>(27)..(27)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C末端<400>14HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysAspGlu151015GluAlaAlaArgLeuPheIleGluTrpLeuXaaAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>15<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)處經(jīng)官能化如Lys((S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁酰基氨基)-丁?；?<220><221>MOD_RES<222>(27)..(27)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C末端<400>15HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysAspGlu151015GluAlaAlaArgLeuPheIleGluTrpLeuXaaSerGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>16<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)處經(jīng)官能化如Lys((S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁?；被?-丁?；?<220><221>MOD_RES<222>(27)..(27)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C末端<400>16HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaAlaArgLeuPheIleGluTrpLeuXaaAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>17<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)處經(jīng)官能化如Lys((S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁?；被?-丁酰基)<220><221>MOD_RES<222>(27)..(27)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C末端<400>17HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysAspGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuXaaAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>18<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)處經(jīng)官能化如Lys((S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六?；被?丁酰基氨基)-丁?；?<220><221>MOD_RES<222>(27)..(27)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C末端<400>18HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysAspGlu151015GluAlaAlaArgLeuPheIleGluTrpLeuXaaSerThrGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>19<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)處經(jīng)官能化如Lys((S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁?；被?-丁酰基)<220><221>MOD_RES<222>(27)..(27)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C末端<400>19HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysAspGlu151015GluAlaAlaArgLeuPheIleGluTrpLeuXaaLysGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>20<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)處經(jīng)官能化如Lys((2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六?；被?丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；?<220><221>MOD_RES<222>(27)..(27)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C末端<400>20HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysAspGlu151015GluAlaAlaArgLeuPheIleGluTrpLeuXaaAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>21<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)處經(jīng)官能化如Lys((2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八?；被?丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；?<220><221>MOD_RES<222>(27)..(27)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C末端<400>21HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysAspGlu151015GluAlaAlaArgLeuPheIleGluTrpLeuXaaAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>22<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基側(cè)鏈基團(tuán)處經(jīng)官能化如Lys([2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八?；被?乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙?；被鶀-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)<220><221>MOD_RES<222>(27)..(27)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C末端<400>22HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysAspGlu151015GluAlaAlaArgLeuPheIleGluTrpLeuXaaAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>23<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES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