哺乳動(dòng)物細(xì)胞中最重要的細(xì)胞傳遞系統(tǒng)之一是環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)。其與由內(nèi)皮釋放并傳輸激素和機(jī)械信號(hào)的一氧化氮(NO)一起形成NO/cGMP體系。鳥苷酸環(huán)化酶催化來自鳥苷三磷酸(GTP)的cGMP的生物合成。迄今已知的該家族的代表可按照結(jié)構(gòu)特征或配體類型分為兩組：可由鈉尿肽刺激的粒狀鳥苷酸環(huán)化酶，以及可由NO刺激的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶?？扇苄曾B苷酸環(huán)化酶由兩個(gè)亞單元組成并且極有可能每個(gè)異二聚體含有一個(gè)血紅素，其是調(diào)控中心的一部分。這對(duì)于活化機(jī)理至關(guān)重要。NO能結(jié)合血紅素的鐵原子并從而顯著增加酶的活性。相反，不含血紅素的制劑不能由NO刺激。一氧化碳(CO)也能結(jié)合血紅素的中心鐵原子，但是由CO帶來的刺激明顯地小于NO帶來的刺激。通過形成cGMP以及由此所致的磷酸二酯酶、離子通道和蛋白質(zhì)激酶的調(diào)節(jié)，鳥苷酸環(huán)化酶在多種生理學(xué)過程中，特別是在平滑肌細(xì)胞的舒張和增生、血小板聚集和血小板粘附、神經(jīng)元的信號(hào)傳送中，以及基于上述過程的紊亂的病癥中起到重要作用。在病理生理學(xué)條件下，會(huì)抑制NO/cGMP系統(tǒng)，這可導(dǎo)致例如高血壓、血小板活化、增加的細(xì)胞增殖、內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛、心力衰竭、心肌梗死、血栓形成、中風(fēng)和性功能障礙。在生物體中通過靶向cGMP信號(hào)通道的影響用于此類疾病的可能不依賴于NO的治療方法因?yàn)槠淇深A(yù)期的高效率和低水平的副作用是一種有前景的方法。迄今，僅使用基于NO作用的化合物如有機(jī)硝酸鹽用于治療性刺激可溶性鳥苷酸環(huán)化酶。基于NO作用的化合物由生物轉(zhuǎn)化形成并通過攻擊血紅素的中心鐵原子而活化可溶性鳥苷酸環(huán)化酶。除副作用之外，耐受性的發(fā)生也是該治療模式的關(guān)鍵性缺點(diǎn)之一。近年來，已描述了一些直接刺激可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(即不先釋放NO)的物質(zhì)，例如，3-(5'-羥基甲基-2'-呋喃基)-1-芐基吲唑[YC-1；Wu等人,Blood84(1994),4226；Mülsch等人,Brit.J.Pharmacol.120(1997),681]、脂肪酸[Goldberg等人,J.Biol.Chem.252(1977),1279]、二苯碘鎓六氟磷酸鹽[Pettibone等人,Eur.J.Pharmacol.116(1985),307]、異甘草素[Yu等人,Brit.J.Pharmacol.114(1995),1587]和多種取代的吡唑衍生物(WO98/16223)。多種可用于治療疾病的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物尤其記載于EP0266890-A1、WO89/03833-A1、JP01258674-A[參見Chem.Abstr.112:178986]、WO96/34866-A1、EP1277754-A1、WO2006/015737-A1、WO2008/008539-A2、WO2008/082490-A2、WO2008/134553-A1、WO2010/030538-A2、WO2011/113606-A1和WO2012/165399-A1中。本發(fā)明的目的為提供新的作為可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的刺激物和適用于治療和/或預(yù)防疾病的物質(zhì)。本發(fā)明提供選自以下的化合物：ent-N-(2-氨基-5-氟-2-甲基戊基)-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(對(duì)映異構(gòu)體A)和ent-N-(2-氨基-5-氟-2-甲基戊基)-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(對(duì)映異構(gòu)體B)和ent-N-(2-氨基-4,4-二氟-2-甲基丁基)-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(對(duì)映異構(gòu)體A)和ent-N-(2-氨基-4,4-二氟-2-甲基丁基)-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(對(duì)映異構(gòu)體B)和ent-N-(2-氨基-5,5,5-三氟-2-甲基戊基)-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(對(duì)映異構(gòu)體A)和ent-N-(2-氨基-5,5,5-三氟-2-甲基戊基)-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(對(duì)映異構(gòu)體B)和ent-N-(2-氨基-5,5,5-三氟-2-甲基戊基)-2-甲基-8-[(2,3,6-三氟芐基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(對(duì)映異構(gòu)體B)及其N-氧化物、鹽、溶劑化物、N-氧化物的鹽以及N-氧化物和鹽的溶劑化物。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，優(yōu)選的鹽為生理上可接受的本發(fā)明化合物的鹽。還包括自身不適合制藥應(yīng)用但可以用于例如本發(fā)明化合物的分離或純化的鹽。本發(fā)明化合物的生理上可接受的鹽包括無機(jī)酸、羧酸和磺酸的酸加成鹽，例如下列酸的鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸和苯甲酸。本發(fā)明化合物的生理學(xué)上可接受的鹽還包括常規(guī)堿的鹽，例如且優(yōu)選堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)和衍生自氨或具有1-16個(gè)碳原子的有機(jī)胺的銨鹽，例如且優(yōu)選乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺、二甲基氨基乙醇、普魯卡因、二芐胺、N-甲基嗎啉、精氨酸、賴氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。在本發(fā)明范圍內(nèi)，溶劑化物表示本發(fā)明化合物的那些形式：本發(fā)明化合物通過與溶劑分子配位形成以固態(tài)或液態(tài)的配合物。水合物是溶劑化物的一種具體形式，其中所述配位是與水進(jìn)行。在本發(fā)明范圍內(nèi)優(yōu)選的溶劑化物是水合物。本發(fā)明的化合物可根據(jù)其結(jié)構(gòu)以不同的立體異構(gòu)形式存在，即以構(gòu)型異構(gòu)體或，若合適的話，以構(gòu)象異構(gòu)體(對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體，包括在阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的情況下的那些)的形式存在。因此本發(fā)明包括對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體及其相應(yīng)的混合物。以已知的方式，可以從這種對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物中分離出立體異構(gòu)均質(zhì)的組分；為此優(yōu)選使用色譜法，尤其是在非手性或手性相上的HPLC色譜法。如果本發(fā)明的化合物可以互變異構(gòu)形式存在，則本發(fā)明包括所有的互變異構(gòu)形式。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的所有合適的同位素變體。本發(fā)明化合物的同位素變體此處理解為是指這樣的化合物：其中在本發(fā)明化合物內(nèi)至少一個(gè)原子被替換為相同原子序數(shù)的另一個(gè)原子，但所述另一原子的原子質(zhì)量不同于自然界中通?；蛑饕嬖诘脑淤|(zhì)量?？蓳饺氡景l(fā)明化合物中的同位素的實(shí)例是：氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的那些，例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本發(fā)明化合物的特定的同位素變體(特別是其中已經(jīng)摻入一種或多種放射性同位素的那些)可能有利于，例如檢查在體內(nèi)的作用機(jī)理或活性化合物的分布；由于相對(duì)簡(jiǎn)單的可制備性和可檢測(cè)性，尤其是用3H或14C同位素標(biāo)記的化合物適用于該目的。另外，由于化合物的更強(qiáng)的代謝穩(wěn)定性，同位素(例如氘)的摻入可以產(chǎn)生特定的治療益處，例如體內(nèi)半衰期的延長(zhǎng)或所需活性劑量的降低；因此，在某些情況下，本發(fā)明化合物的這種改性還可構(gòu)成本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如通過在下文中進(jìn)一步描述的方法和在工作實(shí)施例中所述的方法，通過使用各自的試劑和/或起始物質(zhì)的相應(yīng)的同位素改性物，可制備本發(fā)明化合物的同位素變體。此外，本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前藥。術(shù)語“前藥”在本文中意指這樣的化合物：其本身可以是生物學(xué)上有活性的或無活性的，但是在它們?cè)谏眢w內(nèi)的停留時(shí)間期間，其反應(yīng)(例如代謝或水解)生成本發(fā)明的化合物。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“治療”(“treatment”或“treating”)包括抑制、延遲、阻滯、改善、減弱、限制、減少、阻止、擊退或治愈疾病、病癥、障礙、損傷或健康問題，或這樣的狀態(tài)的發(fā)生、病程或進(jìn)展和/或這樣的狀態(tài)的癥狀。在這里，術(shù)語“療法”理解為與術(shù)語“治療”同義。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“預(yù)防”、“防止”或“阻止”同義使用，且表示避免或減少獲得、遭受、罹患或具有疾病、狀況、病癥、損傷和健康問題，或這樣的狀態(tài)的發(fā)展或進(jìn)展和/或這樣的狀態(tài)的癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。疾病、病癥、障礙、損傷或健康問題的治療或預(yù)防可以為部分的或完全的。在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選具有系統(tǒng)名稱為ent-N-(2-氨基-5-氟-2-甲基戊基)-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(對(duì)映異構(gòu)體A)和結(jié)構(gòu)式為的化合物，及其N-氧化物、鹽、溶劑化物、N-氧化物的鹽以及N-氧化物和鹽的溶劑化物。在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選具有系統(tǒng)名稱為ent-N-(2-氨基-5-氟-2-甲基戊基)-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(對(duì)映異構(gòu)體B)和結(jié)構(gòu)式為的化合物，及其N-氧化物、鹽、溶劑化物、N-氧化物的鹽以及N-氧化物和鹽的溶劑化物。在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選具有系統(tǒng)名稱為ent-N-(2-氨基-4,4-二氟-2-甲基丁基)-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(對(duì)映異構(gòu)體A)和結(jié)構(gòu)式為的化合物，及其N-氧化物、鹽、溶劑化物、N-氧化物的鹽以及N-氧化物和鹽的溶劑化物。在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選具有系統(tǒng)名稱為ent-N-(2-氨基-4,4-二氟-2-甲基丁基)-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(對(duì)映異構(gòu)體B)和結(jié)構(gòu)式為的化合物，及其N-氧化物、鹽、溶劑化物、N-氧化物的鹽以及N-氧化物和鹽的溶劑化物。在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選具有系統(tǒng)名稱為ent-N-(2-氨基-5,5,5-三氟-2-甲基戊基)-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(對(duì)映異構(gòu)體A)和結(jié)構(gòu)式為的化合物，及其N-氧化物、鹽、溶劑化物、N-氧化物的鹽以及N-氧化物和鹽的溶劑化物。在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選具有系統(tǒng)名稱為ent-N-(2-氨基-5,5,5-三氟-2-甲基戊基)-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(對(duì)映異構(gòu)體B)和結(jié)構(gòu)式為的化合物，及其N-氧化物、鹽、溶劑化物、N-氧化物的鹽以及N-氧化物和鹽的溶劑化物。在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選具有系統(tǒng)名稱為ent-N-(2-氨基-5,5,5-三氟-2-甲基戊基)-2-甲基-8-[(2,3,6-三氟芐基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(對(duì)映異構(gòu)體B)和結(jié)構(gòu)式為的化合物，及其N-氧化物、鹽、溶劑化物、N-氧化物的鹽以及N-氧化物和鹽的溶劑化物。本發(fā)明還提供一種用于制備本發(fā)明化合物的方法，其特征在于[A]將式(I)的化合物其中R1代表氫或氯，T1代表(C1-C4)烷基或芐基，在惰性溶劑中在合適的堿或酸存在下反應(yīng)以得到式(II)的羧酸其中R1代表氫或氯；然后，其在惰性溶劑中在酰胺偶合條件下與選自的胺反應(yīng)以得到式(IV)的化合物其中R1代表氫或氯；以及R2代表(IV-A)、(IV-B)或(IV-C)其中*代表氮原子的連接位點(diǎn)；并且，如果R1代表氯，則在合適的過渡金屬催化劑存在下在惰性溶劑中氫化這些物質(zhì)，并任選地將所得的化合物用合適的(i)溶劑和/或(ii)酸或堿轉(zhuǎn)化成其溶劑化物、鹽和/或所述鹽的溶劑化物。所述的制備方法可通過下列合成方案(方案1)通過實(shí)施例的方式來說明：方案1：[a)：氫氧化鋰、THF/甲醇/H2O，RT；b)：HATU，4-甲基嗎啉或N,N-二異丙基乙胺、DMF；c)：乙醇、活性炭上的鈀(10％)、H2]。式(III-A)、(III-B)和(III-C)的化合物為市售的或文獻(xiàn)中已知的，或可以類似于文獻(xiàn)方法進(jìn)行制備。用于酰胺偶合的合適的惰性溶劑為，例如，醚，例如二乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；烴類，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或礦物油餾分；鹵代烴，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯；或者其他溶劑，例如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N'-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。同樣可使用上述溶劑的混合物。優(yōu)選二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺或者這些溶劑的混合物。用于酰胺形成的合適的縮合劑為，例如碳二亞胺類，例如N,N'-二乙基-、N,N'-二丙基-、N,N'-二異丙基-、N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)；光氣衍生物，例如N,N'-羰基二咪唑(CDI)；1,2-噁唑鎓化合物，例如2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓-3-硫酸鹽或2-叔丁基-5-甲基異噁唑鎓高氯酸鹽；酰氨基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉；或氯甲酸異丁酯、丙烷膦酸酐(T3P)、1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺、氰基膦酸二乙酯、雙-(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽、苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TPTU)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)或O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TCTU)；其任選地與其它助劑(例如1-羥基苯并三唑(HOBt)或N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu))和作為堿的堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)或有機(jī)堿(例如三烷基胺，例如三乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶或N,N-二異丙基乙胺)組合。優(yōu)選使用與N-甲基嗎啉組合的TBTU、與N,N-二異丙基乙胺或1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺組合的HATU。縮合通常在-20℃至+100℃的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在0℃至+60℃下進(jìn)行。轉(zhuǎn)化可在常壓下、在加壓下或者在減壓下(例如0.5至5bar)進(jìn)行。通常，反應(yīng)在常壓下進(jìn)行?；蛘?，還可首先將式(II)的羧酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的碳酰氯，然后可將碳酰氯直接轉(zhuǎn)化或以與式(III)的胺的單獨(dú)反應(yīng)轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物。由羧酸形成碳酰氯按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如在合適的堿存在下，例如在吡啶存在下以及任選添加二甲基甲酰胺，任選在合適的惰性溶劑中，用亞硫酰氯、磺酰氯或草酰氯處理來進(jìn)行。在式(I)的化合物中的酯基T1的水解利用常規(guī)的方法通過在惰性溶劑中用酸或堿處理該酯來進(jìn)行，其中在用堿處理的情況下，首先將形成的鹽通過用酸處理轉(zhuǎn)化成游離的羧酸。在叔丁基酯的情況下，優(yōu)選用酸進(jìn)行酯水解。在芐基酯的情況下，酯水解優(yōu)選用活性炭負(fù)載的鈀或者雷尼鎳氫解來進(jìn)行。適合用于該反應(yīng)的惰性溶劑為水或通常用于酯水解的有機(jī)溶劑。其優(yōu)選包括醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇；或者醚，例如二乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚；或其它溶劑，例如丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或二甲亞砜。還可使用所述溶劑的混合物。在堿性酯水解的情況下，優(yōu)選使用水與二噁烷、四氫呋喃、甲醇和/或乙醇的混合物。用于酯水解的適合的堿為常規(guī)的無機(jī)堿。其優(yōu)選包括堿金屬或者堿土金屬的氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀或者氫氧化鋇；或者堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀或者碳酸鈣。特別優(yōu)選氫氧化鈉或者氫氧化鋰。用于酯裂解的合適的酸通常為硫酸、氯化氫/鹽酸、溴化氫/氫溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或者三氟甲磺酸或者其混合物，任選地添加水。在叔丁酯的情況下優(yōu)選氯化氫或者三氟乙酸，而在甲酯的情況下優(yōu)選鹽酸。所述酯水解通常在0℃至+100℃、優(yōu)選在+0℃至+50℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。這些轉(zhuǎn)化可在常壓下、在加壓下或者在減壓下(例如0.5至5bar)進(jìn)行。通常，在每種情況下反應(yīng)在常壓下進(jìn)行。所用的氨基保護(hù)基團(tuán)優(yōu)選為叔丁氧基羰基(Boc)或芐氧基羰基(Z)。用于羥基或羧基官能團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)優(yōu)選為叔丁基或芐基。這些保護(hù)基團(tuán)利用常用的方法分離，優(yōu)選通過在惰性溶劑如二噁烷、二乙醚、二氯甲烷或乙酸中與強(qiáng)酸如氯化氫、溴化氫或三氟乙酸的反應(yīng)進(jìn)行；該分離任選也可在沒有額外的惰性溶劑的情況下進(jìn)行。在芐基和芐氧基羰基作為保護(hù)基團(tuán)的情況下，還可通過在鈀催化劑存在下氫解將其除去。所述保護(hù)基團(tuán)的分離任選可同時(shí)在一鍋法反應(yīng)中或在各個(gè)反應(yīng)步驟中進(jìn)行。在本文中芐基的除去通過從保護(hù)基團(tuán)化學(xué)中已知的常規(guī)方法進(jìn)行，優(yōu)選通過在鈀催化劑(例如活性炭負(fù)載的鈀)的存在下在惰性溶劑(例如乙醇或乙酸乙酯)中氫解來進(jìn)行(還參見，例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,Wiley,NewYork,1999)。式(I)的化合物已知于文獻(xiàn)中或可通過下列方法制備：將式(V)的化合物其中R1代表氫或氯在合適的堿存在下在惰性溶劑中與式(VI)的化合物反應(yīng)其中X1代表合適的離去基團(tuán)，特別是氯、溴、碘、甲磺酸根、三氟甲磺酸根或甲苯磺酸根，得到式(VII)的化合物其中R1代表氫或氯然后，其在惰性溶劑中與式(VIII)的化合物反應(yīng)，其中T1具有上述含義。所述方法通過以下方案(方案2)以示例性方式說明：方案2：[a)：i)NaOMe、MeOH，RT；ii)DMSO，RT；b)：EtOH、分子篩，回流]?？筛淖兯镜暮铣身樞?，以便各個(gè)反應(yīng)步驟可以不同的順序進(jìn)行。該改變的合成順序的實(shí)例示于方案3中。方案3：[a)：EtOH，分子篩，回流；b)：b)Cs2CO3，DMF，50℃]。用于生成咪唑并[1,2-a]吡啶基礎(chǔ)骨架的閉環(huán)(VII)+(VIII)→(I)或(V)+(VIII)→(IX)的惰性溶劑是常用的有機(jī)溶劑。其優(yōu)選包括醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、正戊醇或叔丁醇；或者醚，例如二乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚；或其他溶劑，例如丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲亞砜。還可以使用所述溶劑的混合物。優(yōu)選使用乙醇。所述閉環(huán)通常在+50℃至+150℃，優(yōu)選在+50℃至+100℃的溫度范圍內(nèi)，任選在微波中進(jìn)行。所述閉環(huán)(VII)+(VIII)→(I)或(V)+(VIII)→(IX)任選地在脫水反應(yīng)添加劑存在下，例如在分子篩(孔徑)存在下或者借助水分離器進(jìn)行。反應(yīng)(VII)+(VIII)→(I)或(V)+(VIII)→(IX)使用過量的式(VIII)的反應(yīng)物，例如用1至20當(dāng)量的反應(yīng)物(VIII)進(jìn)行，任選添加堿(例如碳酸氫鈉)，其中該添加可一次性進(jìn)行或者以多份進(jìn)行。作為方案1至3中所示的引入2,6-二氟芐基基團(tuán)的替代方案，同樣——如方案4所示——可在Mitsunobu反應(yīng)的條件下將這些中間體與式(X)的醇反應(yīng)。方案4：其中R2代表式(III-A)、(III-B)和(III-C)的化合物以及其中T1具有上述給出的含義。酚類與醇的這種Mitsunobu縮合的典型的反應(yīng)條件可在相關(guān)文獻(xiàn)，例如Hughes,D.L.Org.React.1992,42,335、Dembinski,R.Eur.J.Org.Chem.2004,2763中找到。典型地，該反應(yīng)使用活化劑(例如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD))和膦試劑(例如三苯基膦或三丁基膦)，在惰性試劑(例如THF、二氯甲烷、甲苯或DMF)中在0℃至所用溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行。本發(fā)明的化合物具有有價(jià)值的藥理學(xué)特性并且可用于預(yù)防和治療人類和動(dòng)物的疾病。本發(fā)明的化合物提供了一種其他的治療替代方案從而擴(kuò)大了藥學(xué)領(lǐng)域。本發(fā)明的化合物引起血管舒張和抑制血小板凝聚，并導(dǎo)致血壓降低和冠狀動(dòng)脈血流量上升。這些效應(yīng)經(jīng)由可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的直接刺激和cGMP中細(xì)胞內(nèi)的上升來介導(dǎo)。另外，本發(fā)明的化合物增強(qiáng)提高cGMP水平的物質(zhì)的作用，例如EDRF(內(nèi)皮衍生的舒張因子)、NO供體、原卟啉IX、花生四烯酸或苯肼衍生物。本發(fā)明的化合物適于治療和/或預(yù)防心血管疾病、肺病、血栓栓塞性疾病和纖維化疾病。因此，本發(fā)明的化合物可用在藥物中用于治療和/或預(yù)防下述疾?。盒难懿“Y如高血壓(血壓過高)、頑固性高血壓、急性和慢性心力衰竭、冠心病、穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛、外周和心臟血管疾病、心律失常、房性和室性心律失常及傳導(dǎo)紊亂，例如，I-III度房室性傳導(dǎo)阻滯(AB-阻滯I-III)、室上性快速型心律失常、心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、心室顫動(dòng)、心室撲動(dòng)、室性快速型心律失常、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速、房性和室性期外收縮、AV-交界區(qū)性期外收縮、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、暈厥、AV-結(jié)節(jié)折返性心動(dòng)過速、沃-帕-懷三氏綜合征、急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)、自身免疫性心臟疾病(心包炎、心內(nèi)膜炎、心瓣膜炎(valvolitis)、主動(dòng)脈炎、心肌病)、休克(如心源性休克、膿毒性休克和過敏性休克)、動(dòng)脈瘤、拳擊者心肌病(心室早發(fā)性收縮(PVC))；用于治療和/或預(yù)防下述疾?。貉ㄋㄈ约膊『腿毖缧募∪毖⑿募」Ｋ?、中風(fēng)、心臟肥大、暫時(shí)性和缺血性發(fā)作、驚厥前期、炎癥性心血管病癥、冠狀動(dòng)脈和外周動(dòng)脈痙攣、水腫形成例如肺水腫、腦水腫、腎水腫或者由心力衰竭、外周循環(huán)紊亂、再灌注損傷、動(dòng)脈和靜脈血栓形成、微白蛋白尿、心肌衰弱、內(nèi)皮功能障礙引起的水腫；用于防止例如在血栓溶解療法、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTA)、腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)(PTCA)、心臟移植和旁路手術(shù)以及微血管和大血管損傷(脈管炎)、纖維蛋白原水平和低密度脂蛋白(LDL)水平升高以及纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)的濃度增大之后的再狹窄；以及用于治療和/或預(yù)防勃起功能障礙和女性性功能障礙。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“心力衰竭”包括急性和慢性形式的心力衰竭，還包括更具體或相關(guān)類型的疾病，例如急性代償失調(diào)性心力衰竭、右心衰竭、左心衰竭、整體衰竭、缺血性心肌病、擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病、特發(fā)性心肌病、先天性心臟缺損、心臟瓣膜缺損伴隨的心力衰竭、二尖瓣狹窄、二尖瓣關(guān)閉不全、主動(dòng)脈瓣狹窄、主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全、三尖瓣狹窄、三尖瓣關(guān)閉不全、肺動(dòng)脈瓣狹窄、肺動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全、復(fù)合性心臟瓣膜缺損、心肌炎癥(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心力衰竭、酒精性心肌病、心臟貯積性疾病、舒張性心力衰竭和收縮性心力衰竭和現(xiàn)有慢性心力衰竭的惡化急性期(惡化心力衰竭)。另外，本發(fā)明的化合物還可用于治療和/或預(yù)防動(dòng)脈硬化、受損的脂質(zhì)代謝、低脂蛋白血癥(hypolipoproteinemias)、血脂異常、高甘油三酯血癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、無β脂蛋白血癥(abetelipoproteinaemia)、谷固醇血癥、黃瘤病、丹吉爾病、肥胖癥、肥胖以及復(fù)合性高脂血癥和代謝綜合征。本發(fā)明的化合物還用于治療和/或預(yù)防原發(fā)性和繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象、微循環(huán)受損、跛行、外周和自主神經(jīng)病、糖尿病性微血管病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、四肢糖尿病性潰瘍、壞疽、CREST綜合征、紅斑病(erythematosis)、甲癬、風(fēng)濕病以及用于促進(jìn)傷口愈合。本發(fā)明的化合物還適用于治療泌尿科疾病，例如良性前列腺綜合征(BPS)、良性前列腺增生(BPH)、良性前列腺腫大(BPE)、膀胱出口梗阻(BOO)、下泌尿道綜合征(LUTS，包括貓泌尿綜合癥(FUS))；泌尿生殖系統(tǒng)的疾病，包括神經(jīng)性膀胱過度活動(dòng)癥(OAB)和(IC)、失禁(UI)(例如混合性尿失禁、壓迫性尿失禁、壓力性尿失禁或溢流性尿失禁(MUI、UUI、SUI、OUI))、盆腔疼痛、男性和女性的泌尿生殖系統(tǒng)的器官的良性和惡性疾病。本發(fā)明的化合物還適用于治療和/或預(yù)防腎疾病，特別是急性和慢性的腎機(jī)能不全，以及急性和慢性腎衰竭。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“腎機(jī)能不全”包括腎機(jī)能不全的急性和慢性表現(xiàn)，以及潛在的或相關(guān)的腎疾病，如腎灌注不足、透析性低血壓、梗阻性尿路病、腎小球病、腎小球腎炎、急性腎小球腎炎、腎小球硬化癥、腎小管間質(zhì)性疾病、腎病變疾病(例如原發(fā)性和先天性腎病)、腎炎、免疫性腎疾病(例如腎移植排斥和免疫復(fù)合物誘發(fā)的腎病)、毒性物質(zhì)誘發(fā)的腎病變、造影劑誘發(fā)的腎病變、糖尿病性和非糖尿病性腎病變、腎盂腎炎、腎囊腫、腎硬化、高血壓性腎硬化和腎病綜合征，所述疾病可在診斷上例如具有如下特征：異常減少的肌酸酐和/或水排泄，異常增高的尿、氮、鉀和/或肌酸酐的血濃度、改變的腎酶(例如谷氨酰合成酶)活性、改變的尿滲透性或尿量、增加的微白蛋白尿、大蛋白尿、腎小球和微動(dòng)脈上的損傷、腎小管擴(kuò)張、高磷酸酯酶血癥和/或需要透析。本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物用于治療和/或預(yù)防腎機(jī)能不全后遺癥的用途，例如肺水腫、心力衰竭、尿毒癥、貧血、電解質(zhì)疾病(例如高鈣血癥、低鈉血癥)以及骨和碳水化合物代謝的疾病。另外，本發(fā)明的化合物還適用于治療和/或預(yù)防哮喘疾病、肺動(dòng)脈高血壓(PAH)和其他形式的肺性高血壓(PH)，包括與左心疾病-、HIV-、鐮狀細(xì)胞貧血-、血栓栓塞(CTEPH)-、結(jié)節(jié)病-、COPD-或肺纖維化-相關(guān)的肺性高血壓，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，急性呼吸道綜合征(ARDS)，急性肺損傷(ALI)，α-1-抗胰蛋白酶缺乏癥(AATD)，肺纖維化，肺氣腫(例如吸煙誘導(dǎo)的肺氣腫)和囊性纖維化(CF)。本發(fā)明所述的化合物還為用于防治以NO/cGMP系統(tǒng)異常為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的活性成分。其特別適用于在認(rèn)知損傷后改善知覺、注意力、學(xué)習(xí)能力或記憶力；所述認(rèn)知損傷如特別是伴隨著狀況/疾病/綜合征發(fā)生的那些，例如輕度認(rèn)知損傷、年齡相關(guān)性學(xué)習(xí)和記憶力減退、年齡相關(guān)性記憶喪失、溢血性癡呆、顱腦創(chuàng)傷、中風(fēng)、中風(fēng)后發(fā)生的癡呆(中風(fēng)后癡呆)、創(chuàng)傷后顱腦創(chuàng)傷、一般性注意力損傷、具有學(xué)習(xí)和記憶力問題的兒童的注意力損傷、阿爾茨海默病、路易體癡呆、額葉變性的癡呆(包括皮克氏綜合征、帕金森氏病、漸進(jìn)性核麻痹)、皮質(zhì)基底變性癡呆、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、亨廷頓舞蹈病、脫髓鞘作用、多發(fā)性硬化癥、丘腦退化、克-雅氏癡呆、HIV癡呆、伴有癡呆的精神分裂或Korsakoff精神病。其還適用于治療和/或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如焦慮狀態(tài)、緊張狀態(tài)和抑郁狀態(tài)、CNS相關(guān)的性功能障礙和睡眠紊亂以及用于防治食物、興奮劑和成癮性物質(zhì)攝取的病理紊亂。另外，本發(fā)明的化合物還適用于調(diào)節(jié)腦血流量并且是用于防治偏頭疼的有效藥劑。它們還適用于預(yù)防和防治腦梗塞(腦卒中)的后遺癥如中風(fēng)、腦缺血和顱腦創(chuàng)傷。本發(fā)明的化合物同樣可用于防治疼痛和耳鳴的狀態(tài)。此外，本發(fā)明的化合物具有消炎作用，因此可作為消炎劑用于治療和/或預(yù)防敗血癥(SIRS)、多器官功能衰竭(MODS、MOF)、腎臟的炎性疾病、慢性腸炎(IBD、Crohn病、UC)、胰腺炎、腹膜炎、類風(fēng)濕疾病、炎性皮膚病和炎性眼病。此外，本發(fā)明的化合物還可用于治療和/或預(yù)防自身免疫性疾病。本發(fā)明的化合物還適用于治療和/或預(yù)防內(nèi)臟器官例如肺、心臟、腎臟、骨髓以及特別是肝臟的纖維化疾病，以及皮膚纖維化和纖維化眼病。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語纖維化疾病特別包括下列術(shù)語：肝纖維化、肝硬化、肺纖維化、心內(nèi)膜心肌纖維化、腎病、腎小球性腎炎、間質(zhì)性腎纖維化、糖尿病引起的纖維化損傷、骨髓纖維化和類似的纖維化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、肥厚型疤痕(還在外科手術(shù)后形成)、痣、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變和結(jié)締組織疾病(例如結(jié)節(jié)病)。本發(fā)明的化合物還適用于防治術(shù)后疤痕形成，例如青光眼手術(shù)導(dǎo)致的疤痕。本發(fā)明的化合物還可美容性地用于老化和角質(zhì)化的皮膚。另外，本發(fā)明的化合物適用于治療和/或預(yù)防肝炎、腫瘤、骨質(zhì)疏松癥、青光眼和胃輕癱。本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物用于治療和/或預(yù)防疾病——特別是上述疾病——的用途。本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物用于治療和/或預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、缺血、血管疾病、腎機(jī)能不全、血栓栓塞性疾病、纖維化疾病和動(dòng)脈硬化的用途。本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物用于治療和/或預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、缺血、血管疾病、腎機(jī)能不全、血栓栓塞性疾病、纖維化疾病和動(dòng)脈硬化的方法中。本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物用于制備治療和/或預(yù)防疾病——特別是上述疾病——的藥物的用途。本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物用于制備治療和/或預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、缺血、血管疾病、腎機(jī)能不全、血栓栓塞性疾病、纖維化疾病和動(dòng)脈硬化的藥物的用途。本發(fā)明還提供一種治療和/或預(yù)防疾病——特別是上述疾病——的方法，其使用有效量的至少一種本發(fā)明的化合物。本發(fā)明還提供一種治療和/或預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、缺血、血管疾病、腎機(jī)能不全、血栓栓塞性疾病、纖維化疾病和動(dòng)脈硬化的方法，其使用有效量的至少一種本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物可單獨(dú)使用或者，若需要的話，與其他活性化合物組合使用。本發(fā)明進(jìn)一步提供包含至少一種本發(fā)明的化合物和一種或多種其他活性化合物的藥物，其尤其是用于治療和/或預(yù)防上述疾病。適用于組合的活性成分的優(yōu)選實(shí)例包括：·有機(jī)硝酸鹽/酯和NO供體，例如硝普鈉、硝化甘油、單硝酸異山梨酯、二硝酸異山梨酯、嗎多明或SIN-1，和吸入性NO；·抑制環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)分解的化合物，例如，磷酸二酯酶(PDE)1、2和/或5的抑制劑，特別是PDE5抑制劑例如西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)和他達(dá)拉非(tadalafil)；·抗血栓形成試劑，例如并優(yōu)選選自血小板凝聚抑制劑、抗凝血?jiǎng)┗蚶w溶酶原物質(zhì)；·降低血壓活性物質(zhì)，例如并優(yōu)選選自鈣拮抗劑、血管緊張素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內(nèi)皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體阻滯劑、β-受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑和利尿劑；和/或·改變脂類代謝的活性化合物，例如并優(yōu)選選自甲狀腺受體激動(dòng)劑，膽固醇合成抑制劑(例如并優(yōu)選HMG-CoA還原酶抑制劑或角鯊烯合成抑制劑)，ACAT抑制劑，CETP抑制劑，MTP抑制劑，PPAR-α、PPAR-γ-和/或PPAR-δ-激動(dòng)劑，膽固醇吸收抑制劑，脂肪酶抑制劑，多聚膽汁酸吸附劑，膽汁酸重吸收抑制劑和脂蛋白(a)拮抗劑?？寡ㄐ纬稍噭﹥?yōu)選理解為意指選自血小板凝聚抑制劑、抗凝血?jiǎng)┗蚶w溶酶原物質(zhì)的化合物。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與血小板凝聚抑制劑組合施用，所述血小板凝聚抑制劑例如且優(yōu)選為阿司匹林、氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)或雙嘧達(dá)莫(dipyridamole)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與凝血酶抑制劑組合施用，所述凝血酶抑制劑例如并優(yōu)選為希美加群(ximelagatran)、達(dá)比加群(dabigatran)、美拉加群(melagatran)、比伐盧定(bivalirudin)或克賽(clexane)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與GPIIb/IIIa拮抗劑組合施用，所述GPIIb/IIIa拮抗劑例如并優(yōu)選為替羅非班(tirofiban)或阿昔單抗(abciximab)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與Xa因子抑制劑組合施用，所述Xa因子抑制劑例如并優(yōu)選為利伐沙班(BAY59-7939)、DU-176b、阿派沙班(apixaban)、奧米沙班(otamixaban)、非德沙班(fidexaban)、雷扎沙班(razaxaban)、磺達(dá)肝素(fondaparinux)、依達(dá)肝素(idraparinux)、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX9065a、DPC906、JTV803、SSR-126512或SSR-128428。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物組合施用。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與維生素K拮抗劑組合施用，所述維生素K拮抗劑例如并優(yōu)選為香豆素。降低血壓試劑優(yōu)選地理解為是指選自下述的化合物：鈣拮抗劑、血管緊張素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內(nèi)皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體阻滯劑、β-受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑和利尿劑。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與鈣拮抗劑組合施用，所述鈣拮抗劑例如并優(yōu)選為硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、維拉帕米(verapamil)或地爾硫(diltiazem)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與α-1-受體阻滯劑組合施用，所述α-1-受體阻滯劑例如并優(yōu)選為哌唑嗪。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與β-受體阻滯劑組合施用，所述β-受體阻滯劑例如并優(yōu)選為普萘洛爾(propranolol)、阿替洛爾(atenolol)、噻嗎洛爾(timolol)、吲哚洛爾(pindolol)、阿普洛爾(alprenolol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、噴布洛爾(penbutolol)、布拉洛爾(bupranolol)、美替洛爾(metipranolol)、納多洛爾(nadolol)、甲吲洛爾(mepindolol)、卡拉洛爾(carazalol)、索他洛爾(sotalol)、美托洛爾(metoprolol)、倍他洛爾(betaxolol)、塞利洛爾(celiprolol)、比索洛爾(bisoprolol)、卡替洛爾(carteolol)、艾司洛爾(esmolol)、拉貝洛爾(labetalol)、卡維地洛(carvedilol)、阿達(dá)洛爾(adaprolol)、蘭地洛爾(landiolol)、奈必洛爾(nebivolol)、依泮洛爾(epanolol)或布新洛爾(bucindolol)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與血管緊張素AII拮抗劑組合施用，所述血管緊張素AII拮抗劑例如并優(yōu)選為氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)或恩布沙坦(embursatan)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與ACE抑制劑組合施用，所述ACE抑制劑例如并優(yōu)選為依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、賴諾普利(lisinopril)、雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、福辛普利(fosinopril)、喹那普利(quinopril)、培哚普利(perindopril)或川多普利(trandopril)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與內(nèi)皮素拮抗劑組合施用，所述內(nèi)皮素拮抗劑例如并優(yōu)選為波生坦(bosentan)、達(dá)盧生坦(darusentan)、安倍生坦(ambrisentan)或西他生坦(sitaxsentan)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與腎素抑制劑組合施用，所述腎素抑制劑例如并優(yōu)選為阿利吉侖(aliskiren)、SPP-600或SPP-800。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑組合施用，所述鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑例如并優(yōu)選為螺內(nèi)酯或依普利酮(eplerenone)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與袢利尿劑例如呋塞米(furosemide)、托拉塞米(torasemide)、布美他尼(bumetanide)和吡咯他尼(piretanide)組合施用；與保鉀利尿劑例如阿米洛利(amiloride)和氨苯蝶啶(triamterene)組合施用；與醛固酮拮抗劑例如螺內(nèi)酯、坎利酸鉀(potassiumcanrenoate)和依普利酮組合施用；以及與噻嗪類利尿劑例如氫氯噻嗪、氯噻酮、希帕胺(xipamide)和吲達(dá)帕胺(indapamide)組合施用。脂類代謝調(diào)節(jié)劑優(yōu)選理解為意指選自以下的化合物：CETP抑制劑、甲狀腺受體激動(dòng)劑、膽固醇合成抑制劑(例如HMG-CoA還原酶抑制劑或角鯊烯合成抑制劑)、ACAT抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激動(dòng)劑、膽固醇吸收抑制劑、多聚膽汁酸吸附劑、膽汁酸重吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑和脂蛋白(a)拮抗劑。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與CETP抑制劑組合施用，所述CETP抑制劑例如并優(yōu)選為達(dá)塞曲匹(dalcetrapib)、BAY60-5521、anacetrapib或CETP疫苗(CETi-1)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與甲狀腺受體激動(dòng)劑組合施用，所述甲狀腺受體激動(dòng)劑例如并優(yōu)選為D-甲狀腺素、3,5,3'-三碘甲狀腺原氨酸(T3)、CGS23425或阿昔替羅(CGS26214)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與選自他汀類的HMG-CoA還原酶抑制劑組合施用，所述HMG-CoA還原酶抑制劑例如并優(yōu)選為洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、羅舒伐他汀或匹伐他汀。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與角鯊烯合成抑制劑組合施用，所述角鯊烯合成抑制劑例如并優(yōu)選為BMS-188494或TAK-475。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與ACAT抑制劑組合施用，所述ACAT抑制劑例如并優(yōu)選為阿伐麥布(avasimibe)、甲亞油脂酰胺(melinamide)、帕替麥布(pactimibe)、eflucimibe或SMP-797。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與MTP抑制劑組合施用，所述MTP抑制劑例如并優(yōu)選為英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與PPAR-γ激動(dòng)劑組合施用，所述PPAR-γ激動(dòng)劑例如并優(yōu)選為吡格列酮(pioglitazone)或羅格列酮(rosiglitazone)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與PPAR-δ激動(dòng)劑組合施用，所述PPAR-δ激動(dòng)劑例如并優(yōu)選為GW501516或BAY68-5042。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與膽固醇吸收抑制劑組合施用，所述膽固醇吸收抑制劑例如并優(yōu)選為依折麥布(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕馬苷(pamaqueside)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與脂肪酶抑制劑組合施用，所述脂肪酶抑制劑例如并優(yōu)選為奧利司他(orlistat)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與多聚膽汁酸吸附劑組合施用，所述多聚膽汁酸吸附劑例如并優(yōu)選為考來烯胺(cholestyramine)、考來替泊(colestipol)、colesolvam、考來膠(CholestaGel)或colestimide。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與膽汁酸重吸收抑制劑組合施用，所述膽汁酸重吸收抑制劑例如并優(yōu)選為ASBT(＝IBAT)抑制劑，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與脂蛋白(a)拮抗劑組合施用，所述脂蛋白(a)拮抗劑例如并優(yōu)選為吉卡賓鈣(gemcabenecalcium)(CI-1027)或煙酸。本發(fā)明進(jìn)一步提供藥物，其包含至少一種本發(fā)明化合物、通常伴有一種或多種惰性、無毒、藥學(xué)上合適的賦形劑；及其用于上面所述目的的用途。本發(fā)明的化合物可全身和/或局部地作用。為此目的，它們可以適合的方式給藥，例如通過口服、腸胃外、經(jīng)肺、經(jīng)鼻、舌下、經(jīng)舌、經(jīng)頰、直腸、真皮、經(jīng)皮、結(jié)膜或耳道給藥，或作為植入物或支架給藥。本發(fā)明的化合物可以適于這些給藥途徑的給藥形式來給藥。就口服給藥而言，合適的給藥形式為下述那些：其根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)起作用，并快速地和/或以經(jīng)修飾的方式釋放本發(fā)明化合物；其包含結(jié)晶和/或無定形化和/或溶解形式的本發(fā)明化合物，例如片劑(無包衣或包衣片劑，例如具有耐胃液性或減緩溶解性或不溶性包衣，其控制本發(fā)明化合物的釋放)、在口腔中快速崩解的片劑或膜/扁圓片、膜/凍干劑、膠囊劑(例如硬或軟明膠膠囊劑)、糖衣片劑、顆粒劑、丸劑、粉劑、乳劑、懸浮劑、氣霧劑或溶液劑。腸胃外給藥可在避免再吸收步驟(例如通過靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、心內(nèi)、脊柱內(nèi)或腰髓內(nèi)途徑)情況下或在再吸收(例如肌肉內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、經(jīng)皮或腹膜內(nèi)途徑)情況下實(shí)現(xiàn)。適用于腸胃外給藥的給藥形式包括以溶液劑、懸浮劑、乳劑、凍干劑或無菌粉劑形式的注射和輸注用制劑。就其它給藥途徑而言，合適的實(shí)例為可吸入藥物形式(尤其是粉末吸入劑和噴霧劑)、滴鼻劑、溶液劑或噴劑、用于舌、舌下或經(jīng)頰給藥的片劑、膜劑/扁圓片劑或膠囊劑、栓劑、耳或眼用制劑、陰道膠囊劑、含水懸浮劑(洗劑、振搖混合物)、親脂性懸浮劑、軟膏劑、乳膏劑、經(jīng)皮治療體系(例如膏藥)、乳狀液、膏劑、泡沫劑、撲粉、植入物或支架。優(yōu)選口服或腸胃外給藥，尤其是口服給藥?？蓪⒈景l(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化成所述的給藥形式。這可以本身已知的方式，通過與惰性、無毒、藥學(xué)上合適的助劑混合來實(shí)現(xiàn)。這些助劑包括載體(例如微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇)、溶劑(例如液體聚乙二醇)、乳化劑和分散劑或潤(rùn)濕劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨醇甘油酸酯)、粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成的和天然的聚合物(例如白蛋白)、穩(wěn)定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸)、著色劑(例如無機(jī)顏料例如鐵氧化物)以及味道和/或氣味矯正劑。一般而言，已發(fā)現(xiàn)有利的是，在腸胃外給藥的情況下給藥量為約0.001至1mg/kg體重，優(yōu)選約0.01至0.5mg/kg體重，以取得有效的效果。在口服給藥的情況下，所述劑量為約0.001-2mg/kg，優(yōu)選約0.001-1mg/kg體重。然而，在某些情況下可能需要偏離所具體指明的量，具體而言其隨著體重、給藥途徑、活性化合物的個(gè)體反應(yīng)、制劑的性質(zhì)和給藥進(jìn)行的時(shí)間或間隔而變化。因而，在一些情況下，用小于上述最小量可足以應(yīng)付，而在其他情況下，必須超過所述上限。在更大量的給藥情況下，在一天中將其分成多個(gè)單獨(dú)劑量可能是恰當(dāng)?shù)摹Ｏ铝泄ぷ鲗?shí)施例闡明了本發(fā)明。本發(fā)明不限于所述實(shí)施例。除非另有說明，在下列實(shí)驗(yàn)和實(shí)施例中的百分比是重量百分比，份是重量份。用于液/液溶液的溶劑比、稀釋比和濃度數(shù)據(jù)各自基于體積計(jì)。A.實(shí)施例縮寫和首字母簡(jiǎn)略詞：LC/MS和HPLC方法：方法1(LC-MS)：儀器：具有WatersUPLCAcquity的MicromassQuattroPremier；柱：ThermoHypersilGOLD1.9μ50x1mm；流動(dòng)相A：1l的水+0.5ml的50％甲酸，流動(dòng)相B：1l的乙腈+0.5ml的50％濃度的甲酸：梯度：0.0min90％A→0.1min90％A→1.5min10％A→2.2min10％A；烘箱：50℃；流速：0.33ml/min；UV檢測(cè)：210nm。方法2(LC-MS)：儀器：WatersACQUITYSQDUPLCSystem；柱：WatersAcquityUPLCHSST31.8μ50x1mm；流動(dòng)相A：1l的水+0.25ml的99％甲酸，流動(dòng)相B：1l的乙腈+0.25ml的99％濃度的甲酸；梯度：0.0min90％A→1.2min5％A→2.0min5％A；烘箱：50℃；流速：0.40ml/min；UV檢測(cè)：210-400nm。方法3(LC-MS)：儀器：具有WatersUPLCAcquity的MicromassQuattroPremier；柱：ThermoHypersilGOLD1.9μ50x1mm；流動(dòng)相A：1l的水+0.5ml的50％甲酸，流動(dòng)相B：1l的乙腈+0.5ml的50％濃度的甲酸；梯度：0.0min97％A→0.5min97％A→3.2min5％A→4.0min5％A；烘箱：50℃；流速：0.3ml/min；UV檢測(cè)：210nm。方法4(LC-MS)：MS儀器：Waters(Micromass)QM；HPLC儀器：Agilent1100系列；柱：AgilentZORBAExtend-C183.0x50mm3.5微米；流動(dòng)相A：1l的水+0.01mol的碳酸銨，流動(dòng)相B：1l的乙腈；梯度：0.0min98％A→0.2min98％A→3.0min5％A→4.5min5％A；烘箱：40℃；流速：1.75ml/min；UV檢測(cè)：210nm。方法5(LC-MS)：儀器：WatersACQUITYSQDUPLCSystem；柱：WatersAcquityUPLCHSST31.8μ30x2mm；流動(dòng)相A：1l的水+0.25ml的99％甲酸，流動(dòng)相B：1l的乙腈+0.25ml的99％濃度的甲酸；梯度：0.0min90％A→1.2min5％A→2.0min5％A；烘箱：50℃；流速：0.60ml/min；UV檢測(cè)：208-400nm方法6(GC-MS)：儀器：ThermoScientificDSQII，ThermoScientificTraceGCUltra；柱：RestekRTX-35MS，15mx200μmx0.33μm；氦的恒定流速：1.20ml/min；烘箱：60℃；入口：220℃；梯度：60℃，30℃/min→300℃(保持3.33min)。除非另有說明，在下列實(shí)驗(yàn)和實(shí)施例中的百分比是重量百分比，份是重量份。用于液/液溶液的溶劑比、稀釋比和濃度數(shù)據(jù)各自基于體積計(jì)。在下列段落中報(bào)道的1HNMR譜中的質(zhì)子信號(hào)的多重峰代表在每種情況下所觀察到的信號(hào)形式，并未考慮任何高階信號(hào)現(xiàn)象。在所有的1HNMR譜數(shù)據(jù)中，化學(xué)位移δ以ppm表示。另外，起始材料、中間體和工作實(shí)施例可以水合物存在。未進(jìn)行水含量的定量測(cè)定。在某些情況下，所述水合物可影響1HNMR譜，并可能移動(dòng)和/或顯著地拓寬1HNMR中的水信號(hào)。在1HNMR譜中，化學(xué)體系“2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶”的甲基基團(tuán)以單峰出現(xiàn)(往往在DMSO-d6中以及在2.40-2.60ppm范圍內(nèi))，并且本身是清晰可辨別的并與溶劑信號(hào)重疊或完全在溶劑信號(hào)之下。在1HNMR譜中，可假設(shè)該信號(hào)是存在的。當(dāng)利用上述方法(其中洗脫液包含添加劑，例如三氟乙酸、甲酸或氨)通過制備型HPLC純化本發(fā)明化合物時(shí)，如果本發(fā)明化合物包含充足的堿性或酸性官能度，則本發(fā)明化合物可以鹽形式得到，例如作為三氟乙酸鹽、甲酸鹽或銨鹽。這種鹽可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方法轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離堿或酸。在下述本發(fā)明的合成中間體和工作實(shí)施例的情況下，任何具體指明的以相應(yīng)堿或酸的鹽形式的化合物通常為未知精確化學(xué)計(jì)量的組合物的鹽，如通過各自的制備和/或純化方法得到的。因此，除非詳細(xì)具體說明，在這種鹽的情況下，添加的名稱和結(jié)構(gòu)式(例如“鹽酸鹽”、“三氟乙酸鹽”、“鈉鹽”或“xHCl”、“xCF3COOH”、“xNa+”)不應(yīng)當(dāng)理解為按化學(xué)計(jì)量的意義，但是就其中存在的成鹽組分而言，其僅僅具有描述性特征。這相應(yīng)地適用于如果合成中間體或工作實(shí)施例或其鹽通過所述制備和/或純化方法以未知化學(xué)計(jì)量的組合物的溶劑化物(例如水合物)的形式(假設(shè)它們?yōu)榇_定的類型)來得到。起始材料和中間體：實(shí)施例1A5-氯-2-硝基吡啶-3-醇在冰冷卻下，將30g的5-氯吡啶-3-醇(232mmol，1當(dāng)量)溶解在228ml濃硫酸中，并在0℃下緩慢地加入24ml濃硝酸。將反應(yīng)加熱至RT，攪拌過夜，然后攪拌入冰/水混合物中并再攪拌30min。將固體濾出，用冷水洗滌并用空氣干燥。得到33g(理論的82％)標(biāo)題化合物，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化地用于下一步反應(yīng)。LC-MS(方法2):Rt＝0.60minMS(ESneg):m/z＝172.9/174.9(M-H)-1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.71(d,1H)；8.10(d,1H)；12.14(br.1H)。實(shí)施例2A5-氯-3-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-硝基吡啶首先將33g的5-氯-2-硝基吡啶-3-醇(實(shí)施例1A；189mmol，1當(dāng)量)和61.6g的碳酸銫(189mmol，1當(dāng)量)加入528ml的DMF中，加入40.4g的2,6-二氟芐基溴化物(189mmol，1當(dāng)量)并將混合物在RT下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物攪拌入水/1N鹽酸水溶液中。將固體濾出，用水洗滌并用空氣干燥，得到54.9g(理論的97％)標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝5.46(s,2H)；7.22(t,2H)；7.58(q,1H)；8.28(d,1H)；8.47(d,1H)。實(shí)施例3A5-氯-3-[(2,6-二氟芐基)氧基]吡啶-2-胺首先將59.7g的5-氯-3-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-硝基吡啶(199mmol，1當(dāng)量)加入600ml的乙醇中，加入34.4g的鐵粉(616mmol，3.1當(dāng)量)，并將混合物加熱回流。緩慢地滴加152ml的濃鹽酸，并將混合物在回流下再沸騰30min。將反應(yīng)混合物冷卻，并攪拌至冰水混合物中。將所得的混合物用乙酸鈉調(diào)節(jié)至pH為5。將固體濾出，用水洗滌并用空氣干燥，然后在50℃下減壓下干燥。得到52.7g(理論的98％)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt＝0.93minMS(ESpos):m/z＝271.1/273.1(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝5.14(s,2H)；5.82(br.s,2H)；7.20(t,2H)；7.35(d,1H)；7.55(q,1H)；7.56(d,1H)。實(shí)施例4A6-氯-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯首先將40g的5-氯-3-[(2,6-二氟芐基)氧基]吡啶-2-胺(實(shí)施例3A；147.8mmol，1當(dāng)量)加入800ml乙醇中，加入30g粉末狀分子篩和128g的2-氯乙酰乙酸乙酯(739mmol，5當(dāng)量)，并將混合物在回流下加熱過夜。將反應(yīng)混合物濃縮，并將殘余物溶于乙酸乙酯中并過濾。將乙酸乙酯相用水洗滌，干燥，過濾和濃縮。得到44g(理論的78％)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt＝1.27minMS(ESpos):m/z＝381.2/383.2(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.36(t,3H)；2.54(s,3H；被DMSO信號(hào)掩蔽)；4.37(q,2H)；5.36(s,2H)；7.26(t,2H)；7.38(d,1H)；7.62(q,1H)；8.92(d,1H)。實(shí)施例5A6-氯-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸將44g的6-氯-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(實(shí)施例4A；115mmol，1當(dāng)量)溶解在550ml的THF和700ml的甲醇中，加入13.8g的氫氧化鋰(其溶解在150ml的水中；577mmol，5當(dāng)量)，并將混合物在RT下攪拌過夜。加入1N的鹽酸水溶液并將混合物在減壓下濃縮。將所得的固體濾出并用水洗滌。得到34g標(biāo)題化合物(理論的84％)。LC-MS(方法1):Rt＝1.03minMS(ESpos):m/z＝353.0/355.0(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.54(s,3H；與DMSO信號(hào)重疊)；5.36(s,2H)；7.26(t,2H)；7.34(d,1H)；7.61(q,1H)；8.99(d,1H)；13.36(br.s,1H)。實(shí)施例6A3-[(2,6-二氟芐基)氧基]吡啶-2-胺在RT下，首先將51g的甲醇鈉(953mmol，1.05當(dāng)量)加入1000ml的甲醇中，加入100g的2-氨基-3-羥基吡啶(908mmol，1當(dāng)量)，并將混合物在RT下再攪拌15min。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘余物溶于2500ml的DMSO中，并加入197g的2,6-二氟芐基溴化物(953mmol，1.05當(dāng)量)。在RT下4h后，將反應(yīng)混合物倒入20l的水中，將混合物再攪拌15min并過濾出固體。將該固體用1l的水和100ml的異丙醇和500ml的石油醚洗滌并在高真空下干燥。得到171g標(biāo)題化合物(理論的78％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝5.10(s,2H)；5.52(br.s,2H),6.52(dd,1H)；7.16-7.21(m,3H)；7.49-7.56(m,2H)。實(shí)施例7A8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯首先將170g的3-[(2,6-二氟芐基)氧基]吡啶-2-胺(實(shí)施例6A；719mmol，1當(dāng)量)加入3800ml的乙醇中，并加入151g粉末狀分子篩和623g的2-氯乙酰乙酸乙酯(3.6mol，5當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在回流下加熱24h，然后通過硅膠濾出并在減壓下濃縮。將混合物在RT下保持48h，并濾出所形成的固體。然后用少量的異丙醇將固體攪拌三次，然后濾出，并用二乙醚洗滌。得到60.8g(理論的23％)標(biāo)題化合物。將過濾步驟合并的濾液濃縮，并將殘余物用環(huán)己烷/二乙醚流動(dòng)相在硅膠上進(jìn)行色譜分析。又得到46.5g(理論的18％；總收率：理論的41％)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt＝1.01minMS(ESpos):m/z＝347(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.36(t,3H)；2.54(s,3H；被DMSO信號(hào)掩蔽)；4.36(q,2H)；5.33(s,2H)；7.11(t,1H)；7.18-7.27(m,3H)；7.59(quint,1H)；8.88(d,1H)。實(shí)施例8A8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸將107g的8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(實(shí)施例7A；300mmol，1當(dāng)量)溶于2.8l的THF/甲醇(1:1)中，加入1.5l的1N氫氧化鋰水溶液(1.5mol，5當(dāng)量)，并將混合物在RT下攪拌16h。將有機(jī)溶劑在減壓下除去，并在冰浴中用1N的鹽酸水溶液將所得水溶液調(diào)節(jié)至pH為3-4。將所得固體濾出，用水和異丙醇洗滌并在減壓下干燥。得到92g(理論的95％)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt＝0.62minMS(ESpos):m/z＝319.1(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.55(s,3H；與DMSO信號(hào)重疊)；5.32(s,2H)；7.01(t,1H)；7.09(d,1H)；7.23(t,2H)；7.59(quint,1H)；9.01(d,1H)。實(shí)施例9Arac-2-氨基-5,5,5-三氟-2-甲基戊腈首先將8.0g(57.1mmol)的5,5,5-三氟戊-2-酮[CAS登錄號(hào)：1341078-97-4；為市售的，或者該甲基酮可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的文獻(xiàn)方法來制備，例如通過a)根據(jù)Y.Baietal.AngewandteChemie2012,51,4112-4116、K.Hiroietal.Synlett2001,263-265、K.Mikamietal.1982ChemistryLetters,1349-1352由4,4,4-三氟丁醛通過兩步法制備；b)或根據(jù)A.A.Wubeetal.BioorganicandMedicinalChemistry2011,19,567-579、G.M.Rubottometal.JournalofOrganicChemistry1983,48,1550-1552、T.Chenetal.JournalofOrganicChemistry1996,61,4716-4719由4,4,4-三氟丁酸來制備。該產(chǎn)品可通過蒸餾或色譜法來分離。]加入47.8ml的2N氨的甲醇溶液中，在室溫下加入3.69g(75.4mmol)的氰化鈉和4.03g(75.4mmol)的氯化銨，并將混合物在回流下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，加入二乙醚并將存在的固體濾出。將濾液中的溶劑在標(biāo)準(zhǔn)壓力下蒸餾出來。得到作為殘余物的8.7g標(biāo)題化合物(理論的92％)，將其用于后續(xù)階段而不經(jīng)進(jìn)一步純化。GC-MS(方法6):Rt＝1.90minMS(ESpos):m/z＝151(M-CH3)+實(shí)施例10Arac-芐基(2-氰基-5,5,5-三氟戊-2-基)氨基甲酸酯首先將8.7g(52.36mmol)的來自實(shí)施例9A的rac-2-氨基-5,5,5-三氟-2-甲基戊腈加入128ml的四氫呋喃/水＝9/1中，并加入22.43g(162.3mmol)的碳酸鉀。在0℃下，緩慢地滴加8.93g(52.36mmol)的氯甲酸芐基酯。然后將混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝?，并在室溫下攪拌過夜。將上清液溶劑慢慢倒出，每次用100ml的四氫呋喃將殘余物攪拌兩次，然后每次都將上清液溶劑慢慢倒出。將合并的有機(jī)相濃縮，并將粗產(chǎn)品通過硅膠色譜法(流動(dòng)相：環(huán)己烷/乙酸乙酯，梯度9/1至4/1)純化。得到11.14g標(biāo)題化合物(理論的68％)。LC-MS(方法2):Rt＝1.01minMS(ESpos):m/z＝301(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):d[ppm]＝1.58(s,3H),2.08-2.21(m,2H),2.24-2.52(m,2H),5.09(s,2H),7.29-7.41(m,5H),8.17(br.s,1H)。實(shí)施例11Aent-芐基(2-氰基-5,5,5-三氟戊-2-基)氨基甲酸酯(對(duì)映異構(gòu)體A)通過手性相上的制備型分離將11.14g的來自實(shí)施例10A的rac-芐基(2-氰基-5,5,5-三氟戊-2-基)氨基甲酸酯分離成對(duì)映異構(gòu)體[柱：DaicelChiralpakAZ-H，5μm，SFC，250x50mm；流動(dòng)相：94％二氧化碳，6％甲醇；流速：200ml/min，溫度：38℃，壓力：135bar；檢測(cè)：210nm]。對(duì)映異構(gòu)體A：4.12g(約79％ee)Rt＝1.60min[SFC，DaicelChiralpakAZ-H，250x4.6mm，5μm；流動(dòng)相：90％二氧化碳，10％的醇；流速：3ml/min，溫度：30℃，檢測(cè)：220nm]。LC-MS(方法2):Rt＝1.01minMS(ESpos):m/z＝301(M+H)+實(shí)施例12Aent-芐基(2-氰基-5,5,5-三氟戊-2-基)氨基甲酸酯(對(duì)映異構(gòu)體B)通過手性相上的制備型分離將11.14g的來自實(shí)施例10A的rac-芐基(2-氰基-5,5,5-三氟戊-2-基)氨基甲酸酯分離成對(duì)映異構(gòu)體[柱：DaicelChiralpakAZ-H，5μm，SFC，250x50mm；流動(dòng)相：94％二氧化碳，6％甲醇；流速：200ml/min，溫度：38℃，壓力：135bar；檢測(cè)：210nm]。對(duì)映異構(gòu)體B：4.54g(約70％ee，約89％的純度)Rt＝1.91min[SFC，DaicelChiralpakAZ-H，250x4.6mm，5μm；流動(dòng)相：90％二氧化碳，10％甲醇；流速：3ml/min，溫度：30℃，檢測(cè)：220nm]。LC-MS(方法2):Rt＝1.01minMS(ESpos):m/z＝301(M+H)+實(shí)施例13Aent-芐基(1-氨基-5,5,5-三氟-2-甲基戊-2-基)氨基甲酸酯(對(duì)映異構(gòu)體A)將4.12g(13.17mmol)的來自實(shí)施例11A的ent-芐基(2-氰基-5,5,5-三氟戊-2-基)氨基甲酸酯(對(duì)映異構(gòu)體A)溶解在39ml的7N的氨于甲醇的溶液中，并在氬氣下加入4g的雷尼鎳(50％的含水漿液)。將反應(yīng)混合物在高壓釜中在20-30bar下氫化過夜。再加入1g雷尼鎳(50％的含水漿液)，并將反應(yīng)混合物在高壓釜中在20-30bar下氫化5h。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，用甲醇洗滌并濃縮。得到3.35g(理論的56％；純度約67％)目標(biāo)化合物，將其用于后續(xù)階段而不經(jīng)進(jìn)一步純化。LC-MS(方法5):Rt＝1.68minMS(ESpos):m/z＝305(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):d[ppm]＝1.13(s,3H),1.40(br.s,2H),1.70-1.80(m,1H),1.83-1.95(m,1H),2.08-2.2(m,2H),4.98(s,2H),6.85(br.s,1H),7.28-7.41(m,5H)。實(shí)施例14Aent-芐基(1-氨基-5,5,5-三氟-2-甲基戊-2-基)氨基甲酸酯(對(duì)映異構(gòu)體B)將4.54g(13.45mmol；純度約89％)的來自實(shí)施例12A的ent-芐基(2-氰基-5,5,5-三氟戊-2-基)氨基甲酸酯(對(duì)映異構(gòu)體B)溶解在39ml的7N的氨于甲醇的溶液中，并在氬氣下加入5g的雷尼鎳(50％的含水漿液)。將反應(yīng)混合物在高壓釜中在20-30bar下氫化3h。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，用甲醇洗滌并濃縮。得到4.20g(理論的97％；純度約95％)目標(biāo)化合物，將其用于后續(xù)階段而不經(jīng)進(jìn)一步純化。LC-MS(方法4):Rt＝2.19minMS(ESpos):m/z＝305(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):d[ppm]＝1.13(s,3H),1.40(br.s,2H),1.69-1.80(m,1H),1.83-1.96(m,1H),2.07-2.22(m,2H),4.98(s,2H),6.85(br.s,1H),7.27-7.40(m,5H)。實(shí)施例15Arac-2-[(二苯基亞甲基)氨基]-4,4-二氟丁腈首先將18g(81.72mmol)的[(二苯基亞甲基)氨基]乙腈加入500ml的abs.THF中，并在氬氣下于-78℃下加入39.22ml(98.06mmol)的正丁基鋰(在己烷中2.5N)，并將混合物在-78℃下攪拌15min。然后，將反應(yīng)溶液溫?zé)嶂?℃。逐滴加入17.25g(89.89mmol)的1,1-二氟-2-碘乙烷，并在0℃下將混合物再攪拌15min。在0℃下，先將水，后將乙酸乙酯加入反應(yīng)溶液中，并用半飽和的氯化鈉水溶液將混合物洗滌三次。將合并的水相用乙酸乙酯重萃取兩次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠色譜法(流動(dòng)相：二氯甲烷/環(huán)己烷＝1/1)純化。得到13.57g目標(biāo)化合物(理論的49％，純度為84％)。LC-MS(方法3):Rt＝2.48minMS(ESpos):m/z＝285(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.53-2.61(m,2H；與溶劑峰部分重疊),4.50(t,1H),6.08-6.41(m,1H),7.23-7.33(m,2H),7.38-7.47(m,2H),7.49-7.67(m,6H).實(shí)施例16Arac-2-[(二苯基亞甲基)氨基]-5-氟戊腈在氬氣下于-78℃下向18g(81.72mmol)的[(二苯基亞甲基)氨基]乙腈于500ml的abs.THF的初始進(jìn)料中加入39.22ml(98.06mmol)的正丁基鋰(在己烷中2.5N)，并將混合物在-78℃下攪拌15min。然后，將反應(yīng)溶液溫?zé)嶂?℃，并向反應(yīng)溶液中逐滴加入16.9g(89.89mmol)的1-氟-3-碘丙烷，其在0℃下再攪拌15min。在0℃下，先將水，后將乙酸乙酯加入反應(yīng)溶液中，并用飽和氯化鈉水溶液將混合物洗滌。用乙酸乙酯將水相萃取兩次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠色譜法(流動(dòng)相：100％甲苯；用二氯甲烷/環(huán)己烷＝1/1至2/1再純化)純化。得到16.73g目標(biāo)化合物(理論的73％)。LC-MS(方法3):Rt＝2.50minMS(ESpos):m/z＝281(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.66-1.85(m,2H),1.87-2.00(m,2H),4.26-4.41(m,2H),4.43-4.55(m,1H),7.20-7.33(m,2H),7.38-7.48(m,2H),7.48-7.63(m,6H)。實(shí)施例17Arac-2-[(二苯基亞甲基)氨基]-4,4-二氟-2-甲基丁腈在氬氣下于-78℃下向13.07g(38.62mmol)的來自實(shí)施例15A的rac-2-[(二苯基亞甲基)氨基]-4,4-二氟丁腈于255ml的abs.THF的初始進(jìn)料中加入15.6ml(39.0mmol)的正丁基鋰(在己烷中2.5N)，并將混合物在-78℃下攪拌10min。然后，在-78℃下將22.6g(154.46mmol)的碘甲烷加入反應(yīng)溶液中。將反應(yīng)混合物在3.5h內(nèi)逐漸升至0℃。在0℃下，先將水，后將乙酸乙酯加入，并用飽和的氯化鈉水溶液將混合物洗滌兩次。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠色譜法(流動(dòng)相：環(huán)己烷/乙酸乙酯＝15/1)純化。得到11.4g目標(biāo)化合物(理論的91％，純度為92％)。LC-MS(方法3):Rt＝2.52minMS(ESpos):m/z＝299(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.67(s,3H),2.55-2.77(m,2H),6.14-6.48(m,1H),7.28-7.34(m,2H),7.36-7.44(m,2H),7.44-7.54(m,6H)。實(shí)施例18Arac-2-[(二苯基亞甲基)氨基]-5-氟-2-甲基戊腈在氬氣下于-78℃下向16.73g(59.68mmol)的來自實(shí)施例16A的rac-2-[(二苯基亞甲基)氨基]-5-氟戊腈于394ml的abs.THF的初始進(jìn)料中加入24.11ml(60.27mmol)的正丁基鋰(在己烷中2.5N)，并將混合物在-78℃下攪拌10min。然后，在-78℃下將34.93g(238.70mmol)的碘甲烷加入反應(yīng)溶液中。將反應(yīng)混合物在4.5h內(nèi)逐漸升至0℃。在0℃下，先將水，后將乙酸乙酯加入，并將混合物用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠色譜法(流動(dòng)相：環(huán)己烷/乙酸乙酯＝15/1)純化。得到18.94g目標(biāo)化合物(理論的95％，純度88％)。LC-MS(方法3):Rt＝2.55minMS(ESpos):m/z＝295(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.62(s,3H),1.73-1.90(m,2H),1.94-2.03(m,1H),2.04-2.18(m,1H),4.47(t,1H),4.58(t,1H),7.23-7.33(m,2H),7.35-7.43(m,2H),7.44-7.56(m,6H)。實(shí)施例19Arac-2-氨基-4,4-二氟-2-甲基丁腈鹽酸鹽將10.84g(33.43mmol；純度92％)的來自實(shí)施例17A的rac-2-[(二苯基亞甲基)氨基]-4,4-二氟-2-甲基丁腈溶于156ml的四氫呋喃和6ml的水中，加入73.5ml(36.77mmol)的氯化氫溶液(在二乙醚中0.5N)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。然后將16.71ml(33.43mmol)的氯化氫溶液(在二乙醚中2N)加入反應(yīng)溶液中，并將混合物濃縮。將分離出的粗產(chǎn)品直接進(jìn)行進(jìn)一步反應(yīng)而不經(jīng)進(jìn)一步純化。LC-MS(方法3):Rt＝0.32minMS(ESpos):m/z＝135(M-HCl+H)+實(shí)施例20Arac-芐基(2-氰基-4,4-二氟丁-2-基)氨基甲酸酯首先將來自實(shí)施例19A的粗產(chǎn)品rac-2-氨基-4,4-二氟-2-甲基丁腈鹽酸鹽加入109ml的四氫呋喃/水(1:1)中，并加入18.94g(137.06mmol)的碳酸鉀和6.27g(36.77mmol)氯甲酸芐基酯。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。再將1.14g(6.69mmol)的氯甲酸芐基酯加入反應(yīng)中，并將混合物在室溫下再攪拌2h。然后進(jìn)行相分離，并將水相用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，然后用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠色譜法(流動(dòng)相：環(huán)己烷/乙酸乙酯，梯度20/1至5/1)純化。得到7.68g目標(biāo)化合物(經(jīng)兩步達(dá)到理論的61％，純度71％)。LC-MS(方法3):Rt＝2.04minMS(ESpos):m/z＝269(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):d[ppm]＝1.65(s,3H),2.51-2.65(m,2H),5.10(s,2H),6.08-6.41(m,1H),7.27-7.44(m,5H),8.24(br.s,1H)。實(shí)施例21Arac-2-氨基-5-氟-2-甲基戊腈鹽酸鹽將18.94g(56.62mmol；純度88％)的來自實(shí)施例18A的rac-2-[(二苯基亞甲基)氨基]-5-氟-2-甲基戊腈溶于264.6ml的四氫呋喃和10.2ml的水中，加入124.6ml(62.28mmol)的氯化氫溶液(在二乙醚中0.5N)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。然后將28.3ml(56.62mmol)的氯化氫溶液(在二乙醚中2N)加入反應(yīng)溶液中，并將混合物濃縮。將分離出的粗產(chǎn)品直接進(jìn)行進(jìn)一步反應(yīng)而不經(jīng)進(jìn)一步純化。LC-MS(方法3):Rt＝0.25minMS(ESpos):m/z＝131(M-HCl+H)+實(shí)施例22Arac-芐基(2-氰基-5-氟戊-2-基)氨基甲酸酯首先將來自實(shí)施例21A的粗產(chǎn)品rac-2-氨基-5-氟-2-甲基戊腈鹽酸鹽加入185ml的四氫呋喃/水(1:1)中，并加入32.09g(232.18mmol)的碳酸鉀和10.63g(62.29mmol)氯甲酸芐基酯。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。再將1.93g(11.33mmol)氯甲酸芐基酯加入反應(yīng)中，并將混合物在室溫下再攪拌2h。然后進(jìn)行相分離，并將水相用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，然后用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠色譜法(流動(dòng)相：環(huán)己烷/乙酸乙酯，梯度20/1至5/1)純化。得到11.77g目標(biāo)化合物(經(jīng)兩步達(dá)到理論的72％，純度92％)。LC-MS(方法3):Rt＝2.03minMS(ESpos):m/z＝265(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):d[ppm]＝1.55(s,3H),1.66-1.85(m,2H),1.86-2.04(m,2H),4.40(t,1H),4.52(t,1H),5.08(s,2H),7.28-7.44(m,5H),8.05(br.s,1H)。實(shí)施例23Aent-芐基(2-氰基-4,4-二氟丁-2-基)氨基甲酸酯(對(duì)映異構(gòu)體A)通過手性相上的制備型分離將7.68g(20.33mmol,純度71％)的來自實(shí)施例20A的rac-芐基(2-氰基-4,4-二氟丁-2-基)氨基甲酸酯分離成對(duì)映異構(gòu)體[柱：DaicelChiralpakAY-H，5μm，250x20mm；流動(dòng)相：80％異己烷，20％異丙醇；流速：25ml/min，溫度：22℃，檢測(cè)：210nm]。對(duì)映異構(gòu)體A：收率：2.64g(>99％ee)Rt＝6.67min[ChiralpakAY-H，5μm，250x4.6mm；流動(dòng)相：80％異己烷，20％異丙醇；流速：3ml/min，檢測(cè)：220nm]。實(shí)施例24Aent-芐基(2-氰基-4,4-二氟丁-2-基)氨基甲酸酯(對(duì)映異構(gòu)體B)通過手性相上的制備型分離將7.68g(20.33mmol，純度71％)的來自實(shí)施例20A的rac-芐基(2-氰基-4,4-二氟丁-2-基)氨基甲酸酯分離成對(duì)映異構(gòu)體[柱：DaicelChiralpakAY-H，5μm，250x20mm；流動(dòng)相：80％異己烷，20％異丙醇；流速：25ml/min，溫度：22℃，檢測(cè)：210nm]。對(duì)映異構(gòu)體B：收率：2.76g(93％ee)Rt＝7.66min[ChiralpakAY-H，5μm，250x4.6mm；流動(dòng)相：80％異己烷，20％異丙醇；流速：3ml/min，檢測(cè)：220nm]。實(shí)施例25Aent-芐基(2-氰基-5-氟戊-2-基)氨基甲酸酯(對(duì)映異構(gòu)體A)通過手性相上的制備型分離將11.77g(40.97mmol,純度92％)的來自實(shí)施例22A的rac-芐基(2-氰基-5-氟戊-2-基)氨基甲酸酯分離成對(duì)映異構(gòu)體[柱：SFCDaicelChiralpakAZ-H，5μm，250x30mm；流動(dòng)相：90％的CO2，10％甲醇；流速：100ml/min，溫度：40℃，檢測(cè)：210nm]。對(duì)映異構(gòu)體A：收率：5.7g(>99％ee)Rt＝1.76min[SFC，ChiralpakAZ-3，3μm，50x4.6mm；流動(dòng)相：CO2/甲醇梯度(5％至60％的甲醇)；流速：3ml/min，檢測(cè)：220nm]。實(shí)施例26Aent-芐基(2-氰基-5-氟戊-2-基)氨基甲酸酯(對(duì)映異構(gòu)體B)通過手性相上的制備型分離將11.77g(40.97mmol,純度92％)的來自實(shí)施例22A的rac-芐基(2-氰基-5-氟丁-2-基)氨基甲酸酯分離成對(duì)映異構(gòu)體[柱：SFCDaicelChiralpakAZ-H，5μm，250x30mm；流動(dòng)相：90％的CO2，10％甲醇；流速：100ml/min，溫度：40℃，檢測(cè)：210nm]。對(duì)映異構(gòu)體B：收率：5.0g(>99％ee)Rt＝1.97min[SFC，ChiralpakAZ-3，3μm，50x4.6mm；流動(dòng)相：CO2/甲醇梯度(5％至60％的甲醇)；流速：3ml/min，檢測(cè)：220nm]。實(shí)施例27Aent-芐基(1-氨基-4,4-二氟-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸酯(對(duì)映異構(gòu)體A)將2.3g(8.57mmol)的來自實(shí)施例23A的ent-芐基(2-氰基-4,4-二氟丁-2-基)氨基甲酸酯(對(duì)映異構(gòu)體A)溶于75ml的7N氨的甲醇溶液中，并在氬氣下加入2.66g的雷尼鎳(50％的含水漿液)。將反應(yīng)混合物在高壓釜中在20-30bar下氫化1.5h。將反應(yīng)混合物經(jīng)Celite過濾，用甲醇和2N氨的甲醇溶液洗滌，并濃縮。得到2.23g目標(biāo)化合物(理論的94％)。LC-MS(方法3):Rt＝1.48minMS(ESpos):m/z＝273(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):d[ppm]＝1.19(s,3H),1.48(br.s,2H),2.08-2.40(m,2H),2.53-2.72(m,2H；與溶劑峰部分重疊),5.00(s,2H),5.90-6.23(m,1H),6.95(br.s,1H),7.25-7.41(m,5H)。實(shí)施例28Aent-芐基(1-氨基-4,4-二氟-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸酯(對(duì)映異構(gòu)體B)將2.76g(10.29mmol)的來自實(shí)施例24A的ent-芐基(2-氰基-4,4-二氟丁-2-基)氨基甲酸酯(對(duì)映異構(gòu)體B)溶于90ml的7N氨的甲醇溶液中，并在氬氣下加入3.19g雷尼鎳(50％的含水漿液)。將反應(yīng)混合物在高壓釜中在20-30bar下氫化1.5h。將反應(yīng)混合物經(jīng)Celite過濾，用甲醇和2N氨的甲醇溶液洗滌，并濃縮。得到2.64g目標(biāo)化合物(理論的88％，純度93％)。LC-MS(方法3):Rt＝1.49minMS(ESpos):m/z＝273(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):d[ppm]＝1.19(s,3H),1.48(br.s,2H),2.08-2.40(m,2H),2.53-2.73(m,2H；與溶劑峰部分重疊),5.00(s,2H),5.90-6.24(m,1H),6.95(br.s,1H),7.25-7.41(m,5H)。實(shí)施例29Aent-芐基(1-氨基-5-氟-2-甲基戊-2-基)氨基甲酸酯(對(duì)映異構(gòu)體A)將5.7g(21.57mmol)的來自實(shí)施例25A的ent-芐基(2-氰基-5-氟戊-2-基)氨基甲酸酯(對(duì)映異構(gòu)體A)溶于125ml的7N氨的甲醇溶液中，并在氬氣下加入6.68g雷尼鎳(50％的含水漿液)。將反應(yīng)混合物在高壓釜中在20-30bar下氫化4.5h。將反應(yīng)混合物經(jīng)Celite過濾，用甲醇和2N氨的甲醇溶液洗滌，并濃縮。得到5.22g目標(biāo)化合物(理論的77％，純度85％)。LC-MS(方法3):Rt＝1.51minMS(ESpos):m/z＝269(M+H)+實(shí)施例30Aent-芐基(1-氨基-5-氟-2-甲基戊-2-基)氨基甲酸酯(對(duì)映異構(gòu)體B)將5.0g(18.92mmol)的來自實(shí)施例26A的ent-芐基(2-氰基-5-氟戊-2-基)氨基甲酸酯(對(duì)映異構(gòu)體B)溶于110ml的7N氨的甲醇溶液中，并在氬氣下加入5.86g雷尼鎳(50％的含水漿液)。將反應(yīng)混合物在高壓釜中在20-30bar下氫化4.5h。將反應(yīng)混合物經(jīng)Celite過濾，用甲醇和2N氨的甲醇溶液洗滌，并濃縮。得到4.6g目標(biāo)化合物(理論的84％，純度93％)。LC-MS(方法3):Rt＝1.47minMS(ESpos):m/z＝269(M+H)+實(shí)施例31Aent-芐基{1-[({6-氯-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-5-氟-2-甲基戊-2-基}氨基甲酸酯三氟乙酸鹽(對(duì)映異構(gòu)體A)將250mg(0.71mmol)的來自實(shí)施例5A的6-氯-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸溶于2.36ml的DMF中，加入350mg(0.92mmol)的HATU和0.62ml(3.54mmol)的N,N-二異丙基乙胺，并將混合物在室溫下攪拌20min。然后加入291mg(0.92mmol,純度85％)來自實(shí)施例29A的ent-芐基(1-氨基-5-氟-2-甲基戊-2-基)氨基甲酸酯(對(duì)映異構(gòu)體A)。30min后，加入水并將所得固體濾出且用水洗滌。將殘余物通過制備型HPLC(RP18柱，流動(dòng)相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)純化。將產(chǎn)品餾分合并并濃縮。得到397mg標(biāo)題化合物(理論的71％；純度91％)。LC-MS(方法2):Rt＝1.21minMS(ESpos):m/z＝603(M-TFA+H)+1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):d[ppm]＝1.22(s,3H),1.52-1.75(m,3H),1.80-1.93(m,1H),2.53(s,3H；與溶劑峰重疊),3.49-3.61(m,2H),4.29-4.38(m,1H),4.39-4.51(m,1H),5.00(s,2H),5.37(s,2H),7.07-7.17(m,1H),7.20-7.38(m,8H),7.54-7.64(m,1H),7.90(t,1H),8.76(d,1H)。實(shí)施例32Aent-芐基{1-[({6-氯-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-5-氟-2-甲基戊-2-基}氨基甲酸酯三氟乙酸鹽(對(duì)映異構(gòu)體B)將250mg(0.71mmol)的來自實(shí)施例5A的6-氯-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸溶于2.36ml的DMF中，加入350mg(0.92mmol)的HATU和0.62ml(3.54mmol)的N,N-二異丙基乙胺，并將混合物在室溫下攪拌20min。然后，加入267mg(0.92mmol,純度93％)來自實(shí)施例30A的ent-芐基(1-氨基-5-氟-2-甲基戊-2-基)氨基甲酸酯(對(duì)映異構(gòu)體B)。30min后，加入水并將所得固體濾出且用水洗滌。將殘余物通過制備型HPLC(RP18柱，流動(dòng)相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)純化。將產(chǎn)品餾分合并并濃縮。得到328mg標(biāo)題化合物(理論的61％；純度94％)。LC-MS(方法2):Rt＝1.21minMS(ESpos):m/z＝603(M-TFA+H)+實(shí)施例33Aent-芐基{1-[({6-氯-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-4,4-二氟-2-甲基丁-2-基}氨基甲酸酯三氟乙酸鹽(對(duì)映異構(gòu)體A)將250mg(0.71mmol)的來自實(shí)施例5A的6-氯-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸溶于2.36ml的DMF中，加入350mg(0.92mmol)的HATU和0.62ml(3.54mmol)的N,N-二異丙基乙胺，并將混合物在室溫下攪拌20min。然后加入256mg(0.92mmol)來自實(shí)施例27A的ent-芐基(1-氨基-4,4-二氟-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸酯(對(duì)映異構(gòu)體A)。60min后，加入水并將所得固體濾出且用水洗滌。將殘余物通過制備型HPLC(RP18柱，流動(dòng)相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)純化。將產(chǎn)品餾分合并并濃縮。得到439mg標(biāo)題化合物(理論的86％)。LC-MS(方法2):Rt＝1.22minMS(ESpos):m/z＝607(M-TFA+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):d[ppm]＝1.29(s,3H),2.05-2.25(m,2H),2.53(s,3H；與溶劑峰重疊),3.54-3.62(m,2H；與溶劑峰重疊),5.01(s,2H),5.38(s,2H),5.98-6.29(m,1H),7.18-7.39(m,9H),7.54-7.64(m,1H),7.95(t,1H),8.74(d,1H)。實(shí)施例34Aent-芐基{1-[({6-氯-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-4,4-二氟-2-甲基丁-2-基}氨基甲酸酯三氟乙酸鹽(對(duì)映異構(gòu)體B)將250mg(0.71mmol)的來自實(shí)施例5A的6-氯-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸溶于2.36ml的DMF中，加入323mg(0.85mmol)的HATU和0.62ml(3.54mmol)的N,N-二異丙基乙胺，并將混合物在室溫下攪拌20min。然后加入246mg(0.85mmol，93％純度)來自實(shí)施例28A的ent-芐基(1-氨基-4,4-二氟-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸酯(對(duì)映異構(gòu)體B)。30min后，加入水并將所得固體濾出且用水洗滌。將殘余物通過制備型HPLC(RP18柱，流動(dòng)相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)純化。將產(chǎn)品餾分合并并濃縮。得到431mg標(biāo)題化合物(理論的82％)。LC-MS(方法2):Rt＝1.21minMS(ESpos):m/z＝607(M-TFA+H)+1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):d[ppm]＝1.29(s,3H),2.06-2.24(m,2H),2.53(s,3H；與溶劑峰重疊),3.55-3.62(m,2H),5.01(s,2H),5.38(s,2H),6.00-6.29(m,1H),7.19-7.39(m,9H),7.55-7.64(m,1H),7.99(t,1H),8.74(d,1H)。實(shí)施例35Aent-芐基{1-[({8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-5,5,5-三氟-2-甲基戊-2-基}氨基甲酸酯三氟乙酸鹽(對(duì)映異構(gòu)體A)將80mg(0.24mmol)來自實(shí)施例8A的8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸溶于0.8ml的DMF中，加入121mg(0.32mmol)的HATU和0.21ml(1.22mmol)的N,N-二異丙基乙胺，并將混合物在室溫下攪拌20min。然后加入102mg(0.32mmol，純度95％)的ent-芐基(1-氨基-5,5,5-三氟-2-甲基戊-2-基)氨基甲酸酯(對(duì)映異構(gòu)體A)。在RT下攪拌過夜后，將混合物濃縮，加入水、乙腈和TFA，并將產(chǎn)物通過制備型HPLC(RP18柱，流動(dòng)相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)純化。將產(chǎn)物餾分合并并濃縮。得到85mg標(biāo)題化合物(理論的43％；純度88％)。LC-MS(方法2):Rt＝1.07minMS(ESpos):m/z＝605(M-TFA+H)+實(shí)施例36Aent-芐基{1-[({8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-5,5,5-三氟-2-甲基戊-2-基}氨基甲酸酯(對(duì)映異構(gòu)體B)將80mg(0.24mmol)來自實(shí)施例8A的8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸溶于0.8ml的DMF中，加入121mg(0.32mmol)的HATU和0.21ml(1.22mmol)的N,N-二異丙基乙胺，并將混合物在室溫下攪拌20min。然后，加入102mg(0.32mmol,純度95％)來自實(shí)施例14A的ent-芐基(1-氨基-5,5,5-三氟-2-甲基戊-2-基)氨基甲酸酯(對(duì)映異構(gòu)體B)。30min后，加入水，并將所得固體濾出并用水洗滌。將該固體在高真空下干燥。得到150mg標(biāo)題化合物(理論的99％)。LC-MS(方法2):Rt＝1.08minMS(ESpos):m/z＝605(M-TFA+H)+實(shí)施例37A3-[(2,3,6-三氟芐基)氧基]吡啶-2-胺在RT下，首先將29.05g(537.7mmol)的甲醇鈉加入560ml的甲醇中，加入56.4g(512.1mmol)的2-氨基吡啶-3-醇，并在RT下連續(xù)攪拌15min。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘余物溶于1400ml的DMSO中并加入121g(537.7mmol)的2-(溴甲基)-1,3,4-三氟苯。在RT下4h后，將反應(yīng)混合物倒入20升的水中，將混合物再攪拌15min，并將固體濾出。將固體用1l的水洗滌，然后通過硅膠色譜法(流動(dòng)相：環(huán)己烷/乙酸乙酯＝2/1)純化。得到77.7g標(biāo)題化合物(理論的60％)。LC-MS(方法2):Rt＝0.48minMS(ESpos):m/z＝255(M+H)+實(shí)施例38A5-溴-3-[(2,3,6-三氟芐基)氧基]吡啶-2-胺將76.4g(300.5mmol)來自實(shí)施例37A的3-[(2,3,6-三氟芐基)氧基]吡啶-2-胺懸浮在1300ml的10％濃度的硫酸中，并將混合物冷卻至0℃。將18.6ml(360.6mmol)的溴溶于200ml的乙酸中，然后在90分鐘內(nèi)滴加到反應(yīng)溶液中，用冰冷卻。滴加結(jié)束后，將混合物在0℃下再攪拌1.5h，然后用600ml的乙酸乙酯稀釋，并攪拌5min，并將水相分離出來。將水相用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相合并并用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌兩次。加入二氯甲烷/甲醇(9/1)的混合物并進(jìn)行相分離。將有機(jī)相干燥并濃縮。將殘余物通過制備型HPLC(RP18柱，ChromatorexC18，10μM，350x100mm，流動(dòng)相：甲醇/水梯度)純化。得到44g(理論的44％)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt＝0.97minMS(ESpos):m/z＝333/335(M+H)+實(shí)施例39A6-溴-2-甲基-8-[(2,3,6-三氟芐基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯首先將44g(132.1mmol)來自實(shí)施例38A的5-溴-3-[(2,3,6-三氟芐基)氧基]吡啶-2-胺加入600ml的乙醇中，加入25g粉末狀分子篩和108.7g(660.4mmol)的2-氯乙酰乙酸乙酯，并將混合物在回流下加熱2天。將反應(yīng)混合物過濾并濃縮。將殘余物懸浮在二氯甲烷中，并通過硅膠色譜法(流動(dòng)相：二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝20/1)純化。將產(chǎn)物餾分濃縮，將600ml乙腈加入殘余物中，將混合物攪拌30min并將固體濾出且干燥。得到24.40g(理論的42％)標(biāo)題化合物。LC-MS(方法2):Rt＝1.27minMS(ESpos):m/z＝443/445(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.36(t,3H),2.54(s,3H；與DMSO信號(hào)重疊),4.37(q,2H),5.41(s,2H),7.26-7.36(m,1H),7.42-7.46(m,1H),7.64-7.75(m,1H),9.00-9.03(m,1H)。實(shí)施例40A6-溴-2-甲基-8-[(2,3,6-三氟芐基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸將0.5g(1.13mmol)來自實(shí)施例39A的6-溴-2-甲基-8-[(2,3,6-三氟芐基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯溶于24ml的THF/甲醇(5/1)中，加入5.6ml(5.6mmol)的氫氧化鋰溶液(在水中1M)，并將混合物在40℃下攪拌過夜。將混合物濃縮，將殘余物懸浮在24ml的二噁烷中并加入5.6ml(5.6mmol)的1N氫氧化鈉水溶液。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌過夜。將反應(yīng)溶液幾乎完全濃縮。將殘余物溶于少量的THF/水中并用鹽酸酸化。將所形成的固體在室溫下攪拌30min，然后濾出并用水洗滌。將固體在高真空下干燥。得到0.44g標(biāo)題化合物(理論的94％)。LC-MS(方法2):Rt＝0.90minMS(ESpos):m/z＝415/417(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.54(s,3H；與DMSO信號(hào)重疊),5.41(s,2H),7.26-7.35(m,1H),7.38-7.41(m,1H),7.63-7.74(m,1H),9.05-9.09(m,1H),13.34(br.s,1H)。實(shí)施例41Aent-芐基{1-[({6-溴-2-甲基-8-[(2,3,6-三氟芐基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-5,5,5-三氟-2-甲基戊-2-基}氨基甲酸酯三氟乙酸鹽(對(duì)映異構(gòu)體B)將210mg(0.50mmol)來自實(shí)施例40A的6-溴-2-甲基-8-[(2,3,6-三氟芐基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸溶于1.75ml的DMF中，加入245mg(0.64mmol)的HATU和0.43ml(2.48mmol)的N,N-二異丙基乙胺，并將混合物在室溫下攪拌10min。然后，加入206mg(0.64mmol,純度95％)來自實(shí)施例14A的ent-芐基(1-氨基-5,5,5-三氟-2-甲基戊-2-基)氨基甲酸酯(對(duì)映異構(gòu)體B)。所有起始原料已反應(yīng)(約60min)后，加入乙腈/水和TFA，然后將反應(yīng)溶液通過制備型HPLC(RP18柱，流動(dòng)相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)純化。得到294mg標(biāo)題化合物(理論的68％；純度94％)。LC-MS(方法2):Rt＝1.34minMS(ESpos):m/z＝701/703(M+H)+工作實(shí)施例：實(shí)施例1ent-N-(2-氨基-5-氟-2-甲基戊基)-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(對(duì)映異構(gòu)體A)將397mg(0.50mmol，純度91％)來自實(shí)施例31A的ent-芐基{1-[({6-氯-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-5-氟-2-甲基戊-2-基}氨基甲酸酯三氟乙酸鹽(對(duì)映異構(gòu)體A)溶于12.9ml的乙醇中，加入16g負(fù)載在活性炭上的鈀(10％)，并將混合物在標(biāo)準(zhǔn)壓力下氫化1.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液利用微孔過濾器過濾并將濾液濃縮。將殘余物通過制備型HPLC(RP18柱，流動(dòng)相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)純化。將產(chǎn)物餾分合并并濃縮。然后，將殘余物溶于二氯甲烷和少量的甲醇中，并用少量的飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次。將水相用二氯甲烷萃取兩次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮并凍干。得到73g目標(biāo)化合物(理論的33％)。LC-MS(方法2):Rt＝0.56minMS(ESpos):m/z＝435(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):d[ppm]＝1.02(s,3H),1.30-1.42(m,2H),1.43-1.88(m,4H),2.53(s,3H；與溶劑峰重疊),3.17-3.30(m,2H),4.30-4.39(m,1H),4.42-4.52(m,1H),5.30(s,2H),6.92(t,1H),7.00(d,1H),7.18-7.28(m,2H),7.54-7.63(m,1H),7.65-7.77(m,1H),8.62(d,1H)。實(shí)施例2ent-N-(2-氨基-5-氟-2-甲基戊基)-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(對(duì)映異構(gòu)體B)將328mg(0.43mmol，純度94％)來自實(shí)施例32A的ent-芐基{1-[({6-氯-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-5-氟-2-甲基戊-2-基}氨基甲酸酯三氟乙酸鹽(對(duì)映異構(gòu)體B)溶于11.1ml的乙醇中，加入14mg負(fù)載在活性炭上的鈀(10％)，并將混合物在標(biāo)準(zhǔn)壓力下氫化3小時(shí)。將反應(yīng)溶液通過Celite過濾，將濾餅用乙醇洗滌并將濾液濃縮。將殘余物通過制備型HPLC(RP18柱，流動(dòng)相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)純化。將產(chǎn)物餾分合并并濃縮。然后，將殘余物溶于二氯甲烷和少量的甲醇中，并用少量的飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次。將水相用二氯甲烷萃取兩次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮并凍干。得到53mg目標(biāo)化合物(理論的28％)。LC-MS(方法4):Rt＝2.11minMS(ESpos):m/z＝435(M+H)+1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):d[ppm]＝1.02(s,3H),1.32-1.42(m,2H),1.52(br.s,2H),1.62-1.86(m,4H),2.53(s,3H；與溶劑峰重疊),3.17-3.29(m,2H),4.32-4.39(m,1H),4.43-4.50(m,1H),5.30(s,2H),6.92(t,1H),7.00(d,1H),7.18-7.27(m,2H),7.55-7.63(m,1H),7.66-7.75(m,1H),8.62(d,1H)。實(shí)施例3ent-N-(2-氨基-4,4-二氟-2-甲基丁基)-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(對(duì)映異構(gòu)體A)將439mg(0.61mmol)來自實(shí)施例33A的ent-芐基{1-[({6-氯-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-4,4-二氟-2-甲基丁-2-基}氨基甲酸酯三氟乙酸鹽(對(duì)映異構(gòu)體A)溶于15.6ml的乙醇中，加入19mg負(fù)載在活性炭上的鈀(10％)，并將混合物在標(biāo)準(zhǔn)壓力下氫化75min。將反應(yīng)溶液利用微孔過濾器過濾并將濾液濃縮。將殘余物通過制備型HPLC(RP18柱，流動(dòng)相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)純化。將產(chǎn)物餾分合并并濃縮。然后，將殘余物溶于二氯甲烷和少量甲醇中，并用少量的飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次。將水相用二氯甲烷萃取兩次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮并凍干。得到85g目標(biāo)化合物(理論的31％)。LC-MS(方法2):Rt＝0.60minMS(ESpos):m/z＝439(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):d[ppm]＝1.08(s,3H),1.70(br.s,2H),1.83-1.99(m,2H),2.54(s,3H；與溶劑峰重疊),3.20-3.35(m,2H；與溶劑峰重疊),5.30(s,2H),6.08-6.42(m,1H),6.92(t,1H),7.00(d,1H),7.18-7.28(m,2H),7.54-7.64(m,1H),7.87(t,1H),8.62(d,1H)。實(shí)施例4ent-N-(2-氨基-4,4-二氟-2-甲基丁基)-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(對(duì)映異構(gòu)體B)將431mg(0.59mmol)來自實(shí)施例34A的ent-芐基{1-[({6-氯-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-4,4-二氟-2-甲基丁-2-基}氨基甲酸酯三氟乙酸鹽(對(duì)映異構(gòu)體B)溶于15.1ml的乙醇中，加入19mg負(fù)載在活性炭上的鈀(10％)，并將混合物在標(biāo)準(zhǔn)壓力下氫化75min。將反應(yīng)溶液利用微孔過濾器過濾并將濾液濃縮。將殘余物通過制備型HPLC(RP18柱，流動(dòng)相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)純化。將產(chǎn)物餾分合并并濃縮。然后，將殘余物溶于二氯甲烷和少量甲醇中，并用少量飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次。將水相用二氯甲烷萃取兩次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮并凍干。得到90mg目標(biāo)化合物(理論的34％)。LC-MS(方法2):Rt＝0.60minMS(ESpos):m/z＝439(M+H)+1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):d[ppm]＝1.08(s,3H),1.70(br.s,2H),1.84-1.98(m,2H),2.54(s,3H；與溶劑峰重疊),3.22-3.32(m,2H；與溶劑峰重疊),5.30(s,2H),6.10-6.38(m,1H),6.92(t,1H),7.00(d,1H),7.18-7.27(m,2H),7.55-7.63(m,1H),7.88(t,1H),8.62(d,1H)。實(shí)施例5ent-N-(2-氨基-5,5,5-三氟-2-甲基戊基)-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(對(duì)映異構(gòu)體A)將85mg(0.11mmol，純度88％)來自實(shí)施例35A的ent-芐基{1-[({8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-5,5,5-三氟-2-甲基戊-2-基}氨基甲酸酯三氟乙酸鹽(對(duì)映異構(gòu)體A)溶于2.7ml的乙醇中，加入3.5mg負(fù)載在活性炭上的鈀(10％)，并將混合物在標(biāo)準(zhǔn)壓力下氫化1.5h。將反應(yīng)溶液利用微孔過濾器過濾，將濾餅用乙醇洗滌并將濾液濃縮。將殘余物通過制備型HPLC(RP18柱，流動(dòng)相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)純化。將產(chǎn)物餾分合并并濃縮。然后，將殘余物溶于二氯甲烷和少量甲醇中，并用少量飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次。將水相用二氯甲烷萃取兩次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮并凍干。得到95mg目標(biāo)化合物(理論的95％，純度93％)。LC-MS(方法2):Rt＝0.63minMS(ESpos):m/z＝471(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):d[ppm]＝1.02(s,3H),1.47-1.57(m,2H),1.61(br.s,2H),2.24-2.48(m,2H),2.55(s,3H；與溶劑峰重疊),3.18-3.31(m,2H,與溶劑峰部分重疊),5.31(s,2H),6.93(t,1H),7.01(d,1H),7.18-7.27(m,2H),7.55-7.64(m,1H),7.76-7.83(m,1H),8.59(d,1H)。實(shí)施例6ent-N-(2-氨基-5,5,5-三氟-2-甲基戊基)-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(對(duì)映異構(gòu)體B)將150mg(0.21mmol)來自實(shí)施例36A的ent-芐基{1-[({8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-5,5,5-三氟-2-甲基戊-2-基}氨基甲酸酯(對(duì)映異構(gòu)體B)溶于5.2ml的乙醇中，加入32μl(0.42mmol)的TFA和7mg負(fù)載在活性炭上的鈀(10％)，并將混合物在標(biāo)準(zhǔn)壓力下氫化5.5h。將反應(yīng)溶液利用微孔過濾器過濾，將濾餅用乙醇洗滌并將濾液濃縮。將殘余物通過制備型HPLC(RP18柱，流動(dòng)相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)純化。將產(chǎn)物餾分合并并濃縮。然后，將殘余物溶于二氯甲烷和少量甲醇中，并用少量飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次。將水相用二氯甲烷萃取兩次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮并凍干。得到95mg目標(biāo)化合物(理論的98％)。LC-MS(方法2):Rt＝0.66minMS(ESpos):m/z＝471(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):d[ppm]＝1.03(s,3H),1.47-1.58(m,2H),1.69(br.s,2H),2.25-2.48(m,2H),2.55(s,3H；與溶劑峰重疊),3.18-3.31(m,2H,與溶劑峰部分重疊),5.31(s,2H),6.93(t,1H),7.01(d,1H),7.18-7.27(m,2H),7.55-7.64(m,1H),7.77-7.83(m,1H),8.60(d,1H)。實(shí)施例7ent-N-(2-氨基-5,5,5-三氟-2-甲基戊基)-2-甲基-8-[(2,3,6-三氟芐基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(對(duì)映異構(gòu)體B)將294mg(0.34mmol，純度94％)來自實(shí)施例41A的ent-芐基{1-[({6-溴-2-甲基-8-[(2,3,6-三氟芐基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-5,5,5-三氟-2-甲基戊-2-基}氨基甲酸酯三氟乙酸鹽(對(duì)映異構(gòu)體B)溶于36ml的乙醇中，加入78μl(1.02mmol)的TFA和11mg的負(fù)載在活性炭上的鈀(10％)，并在標(biāo)準(zhǔn)壓力下進(jìn)行氫化6h。將反應(yīng)溶液利用微孔過濾器過濾，將濾餅用乙醇洗滌并將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。將殘余物通過制備型HPLC(RP18柱，流動(dòng)相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)純化。將產(chǎn)物餾分合并并濃縮。然后，將殘余物溶于二氯甲烷和少量甲醇中，并用少量飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次。將水相用二氯甲烷重萃取兩次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮并凍干。得到138mg目標(biāo)化合物(理論的82％，純度98％)。LC-MS(方法2):Rt＝0.64minMS(ESpos):m/z＝489(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):d[ppm]＝1.02(s,3H),1.47-1.70(m,4H),2.21-2.48(m,2H),2.56(s,3H),3.18-3.30(m,2H,與溶劑峰部分重疊),5.36(s,2H),6.93(t,1H),7.01(d,1H),7.24-7.33(m,1H),7.59-7.72(m,1H),7.76-7.84(m,1H),8.60(d,1H)。B.藥理學(xué)效力的評(píng)估使用下列縮寫：ATP三磷酸腺苷Brij35聚氧乙烯(23)月桂基醚BSA牛血清白蛋白DTT二硫蘇糖醇TEA三乙醇胺。下列分析可以證明本發(fā)明化合物的藥理學(xué)作用：B-1.借助PPi檢測(cè)測(cè)量sGC酶活性可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)在刺激下將GTP轉(zhuǎn)化成cGMP和焦磷酸鹽(PPi)。借助WO2008/061626中記載的方法檢測(cè)PPi。該分析中產(chǎn)生的信號(hào)隨反應(yīng)的進(jìn)行而增加并充當(dāng)sGC酶活性的量度。借助PPi參考曲線，該酶可以已知方式表征，例如用轉(zhuǎn)化速率、可刺激性或米氏常數(shù)來表征。試驗(yàn)的實(shí)施為了進(jìn)行該試驗(yàn)，首先將29μl酶溶液(0-10nM可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(根據(jù)等人,JournalofMolecularMedicine77(1999)14-23制備)，在50mMTEA、2mM氯化鎂、0.1％BSA(級(jí)分V)、0.005％Brij35中，pH7.5)置入微孔板中，并加入1μl刺激物溶液(在DMSO中的0-10μM的3-嗎啉代斯德酮亞胺(3-morpholinosydnonimine)，SIN-1，Merck)。將微孔板在室溫下培養(yǎng)10分鐘。然后加入20μl檢測(cè)混合物(在50mMTEA、2mM氯化鎂、0.1％BSA(級(jí)分V)、0.005％Brij35中的1.2nM熒火蟲熒光素酶(PhotinuspyralisLuziferase，Promega)、29μM脫氫熒光素(根據(jù)Bitler&McElroy,Arch.Biochem.Biophys.72(1957)358制備)、122μM熒光素(Promega)、153μMATP(Sigma)和0,4mMDTT(Sigma)，pH7.5)。通過添加20μl底物溶液(在50mMTEA、2mM氯化鎂、0.1％BSA(級(jí)分V)、0.005％Brij中的1.25mM5'-三磷酸鳥苷(Sigma)，pH7.5)引發(fā)酶反應(yīng)并在光度計(jì)中連續(xù)分析。B-2.對(duì)重組鳥苷酸環(huán)化酶報(bào)告細(xì)胞系的效果使用重組鳥苷酸環(huán)化酶報(bào)告細(xì)胞系來測(cè)定本發(fā)明化合物的細(xì)胞活性，如F.Wunder等人,Anal.Biochem.339,104-112(2005)所述。本發(fā)明化合物的代表性MEC值(MEC＝最低有效濃度)示于下表中(在某些情況下作為各獨(dú)立測(cè)量的平均值)：表A：實(shí)施例MEC[μM]10.320.330.340.350.160.0370.09B-3.體外血管舒張作用將兔子在頸部敲昏并放血。取出主動(dòng)脈，除去粘附組織，分割成1.5mm寬的環(huán)，將其在預(yù)應(yīng)力下在37℃下獨(dú)立地置于5毫升的器官浴中，該器官浴含有具有下列組成(各自以mM計(jì))的卡波金(carbogen)噴射的Krebs-Henseleit溶液：氯化鈉：119；氯化鉀：4.8；二水合氯化鈣：1；七水合硫酸鎂：1.4；磷酸二氫鉀：1.2；碳酸氫鈉：25；葡萄糖：10。收縮力用StathamUC2細(xì)胞測(cè)定，使用A/D轉(zhuǎn)換器(DAS-1802HC，KeithleyInstrumentsMunich)放大并數(shù)字化，并平行記錄在線性記錄器上。為了產(chǎn)生收縮，將苯腎上腺素以遞增的濃度累積添加到該浴中。在數(shù)個(gè)控制周期后，每次在每個(gè)后續(xù)運(yùn)行中以遞增劑量加入待研究的物質(zhì)，并將收縮程度與在前一個(gè)運(yùn)行中得到的收縮程度比較。這用于計(jì)算將控制值程度降低50％所需的濃度(IC50值)。標(biāo)準(zhǔn)給藥體積為5μl，浴溶液中的DMSO含量相當(dāng)于0.1％。B-4.麻醉大鼠的血壓測(cè)量將體重300-350克的雄性Wistar大鼠用戊硫代巴比妥(100mg/kgi.p.)麻醉。氣管切開后，將導(dǎo)管插入股動(dòng)脈中以測(cè)量血壓。受試物質(zhì)作為溶液通過管飼法口服給藥或經(jīng)股靜脈靜脈內(nèi)給藥(Stasch等人Br.J.Pharmacol.2002；135：344-355)。B-5.有意識(shí)的自發(fā)性高血壓大鼠的血壓的無線電遙測(cè)測(cè)量將購自美國DATASCIENCESINTERNATIONALDSI的市售遙測(cè)系統(tǒng)用于下述有意識(shí)的大鼠的血壓測(cè)量。該系統(tǒng)由3個(gè)主要部件構(gòu)成：可植入發(fā)射器(遙測(cè)發(fā)射器)；接收器(接收器)，其經(jīng)多路轉(zhuǎn)換器(DSIDataExchangeMatrix)連接至數(shù)據(jù)采集計(jì)算機(jī)。該遙測(cè)系統(tǒng)能夠在動(dòng)物平時(shí)的棲所中連續(xù)記錄有意識(shí)的動(dòng)物的血壓、心率和身體活動(dòng)。動(dòng)物材料對(duì)體重>200克的成年雌性自發(fā)性高血壓大鼠(SHROkamoto)進(jìn)行研究。來自京都岡本醫(yī)學(xué)院(OkamotoKyotoSchoolofMedicine,1963)的SHR/NCrl由極高的高血壓的雄性WistarKyoto大鼠和略微高血壓的雌性大鼠雜交品種，并在F13中運(yùn)送至美國國立衛(wèi)生研究院(U.S.NationalInstitutesofHealth)。在發(fā)射器植入后，將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物單獨(dú)飼養(yǎng)在3型Macrolon籠子中。它們可隨意獲得標(biāo)準(zhǔn)飼料和水。實(shí)驗(yàn)室中的晝夜節(jié)律通過室內(nèi)照明在6:00am和7:00pm變化。發(fā)射器植入在第一次試驗(yàn)使用之前至少14天，將所用的TA11PA–C40遙測(cè)發(fā)射器在無菌條件下以外科手術(shù)植入到實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中。在傷口愈合和植入物已穩(wěn)定后，以這種方式儀器化的動(dòng)物可重復(fù)使用。為了植入，將禁食動(dòng)物用戊巴比妥(Nembutal，Sanofi：50mg/kgi.p.)麻醉并對(duì)其大面積的腹部進(jìn)行剃毛和消毒。沿白線打開腹腔后，在杈上方沿顱骨方向?qū)⒃撓到y(tǒng)的充滿液體的測(cè)量導(dǎo)管插入降主動(dòng)脈中，并用組織膠(VetBonDTM，3M)固定。將發(fā)射器外殼在腹膜內(nèi)固定到腹壁肌肉上，并逐層縫合傷口。手術(shù)后，給予抗生素(TardomyocelCOMP，Bayer，1ml/kgs.c.)以防止感染。物質(zhì)和溶液除非另有說明，在每種情況下受試物質(zhì)通過管飼法口服給藥至一組動(dòng)物(n＝6)。根據(jù)5ml/kg體重的給藥體積，將受試物質(zhì)溶解在合適的溶劑混合物中或懸浮在0.5％tylose中。將溶劑處理的動(dòng)物組用作對(duì)照。實(shí)驗(yàn)提綱為24個(gè)動(dòng)物配置該遙測(cè)測(cè)量單元。各實(shí)驗(yàn)在實(shí)驗(yàn)編號(hào)下記錄(V年月日)。為生活在該系統(tǒng)中的每個(gè)儀器化大鼠配備單獨(dú)的接收天線(1010Receiver，DSI)。植入的發(fā)射器可通過內(nèi)置磁開關(guān)從外部激活。在實(shí)驗(yàn)運(yùn)轉(zhuǎn)中將其切換至發(fā)射。發(fā)出的信號(hào)可通過數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)(DataquestTMA.R.T.forWINDOWS，DSI)在線檢測(cè)并進(jìn)行相應(yīng)的加工。在每種情況下將數(shù)據(jù)儲(chǔ)存在為此目的創(chuàng)建的和帶有試驗(yàn)號(hào)的文件夾中。在標(biāo)準(zhǔn)程序中，各自以10秒的周期測(cè)量下列這些：收縮血壓(SBP)舒張血壓(DBP)平均動(dòng)脈壓(MAP)心率(HR)活動(dòng)力(ACT)。在計(jì)算機(jī)控制下以5分鐘為間隔重復(fù)采集測(cè)量值。作為絕對(duì)值的所得的源數(shù)據(jù)在圖表中用當(dāng)前測(cè)得的氣壓(AmbientPressureReferenceMonitor；APR-1)校正并儲(chǔ)存為獨(dú)立數(shù)據(jù)?？稍趤碜灾圃焐坦?DSI)的大量文件中得出其他技術(shù)細(xì)節(jié)。除非另有說明，在實(shí)驗(yàn)日的9:00am給予受試物質(zhì)。在給藥后，24小時(shí)內(nèi)測(cè)量上述參數(shù)。評(píng)估在實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，所得的獨(dú)立數(shù)據(jù)用分析軟件(DATAQUESTTMA.R.T.TMANALYSIS)分類?？瞻字翟诖思僭O(shè)為給藥前兩小時(shí)的時(shí)間，因此所選數(shù)據(jù)集包含從實(shí)驗(yàn)日的7:00am到第二天的9:00am的時(shí)期。數(shù)據(jù)通過平均值測(cè)定(15分鐘的平均值)在預(yù)設(shè)時(shí)間內(nèi)平滑并作為文本文件夾轉(zhuǎn)移到儲(chǔ)存介質(zhì)中。將以這種方式預(yù)分類和壓縮的測(cè)量值轉(zhuǎn)移到Excel模板中并制成表格。對(duì)于每個(gè)實(shí)驗(yàn)日，將所得的數(shù)據(jù)儲(chǔ)存在帶有實(shí)驗(yàn)編號(hào)的專用文件夾中。結(jié)果和實(shí)驗(yàn)方案以紙件形式儲(chǔ)存在用編號(hào)分類的文件夾中。文獻(xiàn)：KlausWitte,KaiHu,JohannaSwiatek,ClaudiaMüssig,GeorgErtlandLemmer:Experimentalheartfailureinrats:effectsoncardiovascularcircadianrhythmsandonmyocardialβ-adrenergicsignaling.CardiovascRes47(2):203-405,2000；KozoOkamoto:Spontaneoushypertensioninrats.IntRevExpPathol7:227-270,1969；MaartenvandenBuuse:CircadianRhythmsofBloodPressure,HeartRate,andLocomotorActivityinSpontaneouslyHypertensiveRatsasMeasuredWithRadio-Telemetry.Physiology&Behavior55(4):783-787,1994。B-6.靜脈和口服給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的測(cè)定在雄性CD-1小鼠、雄性Wistar大鼠和雌性比格犬中測(cè)定本發(fā)明化合物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。靜脈給藥在小鼠和大鼠的情況下通過物種特異性的血漿/DMSO制劑實(shí)現(xiàn)，在狗的情況中通過水/PEG400/乙醇制劑實(shí)現(xiàn)。在所有物種中，基于水/PEG400/乙醇制劑，通過管飼法進(jìn)行溶解物質(zhì)的口服給藥。大鼠血的移出通過在物質(zhì)給藥前將硅酮導(dǎo)管插入右頸外靜脈中來簡(jiǎn)化。在實(shí)驗(yàn)前至少一天用異氟醚麻醉和給予止痛劑(阿托品/力莫敵(3/1)0.1mls.c.)進(jìn)行該手術(shù)。在物質(zhì)給藥后至少24至最多72小時(shí)的終端時(shí)間點(diǎn)的時(shí)期內(nèi)采血(通常大于10個(gè)時(shí)間點(diǎn))。將血移入肝素化管中。然后通過離心獲得血漿；必要時(shí)，可儲(chǔ)存在-20℃下直至進(jìn)一步處理。將內(nèi)標(biāo)物(其還可為化學(xué)無關(guān)的物質(zhì))添加到本發(fā)明化合物的樣品、校準(zhǔn)樣品和合格品(qualifier)中，然后用過量乙腈進(jìn)行蛋白質(zhì)沉淀。在添加與LC條件匹配的緩沖液以及隨后渦旋后，在1000g下進(jìn)行離心。使用C18反相柱和可變的流動(dòng)相混合物通過LC-MS/MS分析上清液。通過來自特定選擇的離子監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)的提取離子色譜圖的峰高度或面積定量所述物質(zhì)。利用核準(zhǔn)的藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算程序，使用測(cè)得的血漿濃度/時(shí)間曲線圖計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，如AUC、Cmax、t1/2(終末半衰期)、F(生物利用度)、MRT(平均停留時(shí)間)和CL(清除率)。由于在血漿中進(jìn)行物質(zhì)量化，需要測(cè)定該物質(zhì)的血液/血漿分布，以便能夠相應(yīng)地調(diào)節(jié)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。為此，在搖擺輥混合機(jī)(rockingrollermixer)中將指定量的物質(zhì)在所述物種的肝素化全血中培養(yǎng)20分鐘。在1000g下離心后，測(cè)量(借助LC-MS/MS；見上文)和通過計(jì)算C血液/C血漿值的比率來測(cè)定血漿濃度。B-7.代謝研究為了測(cè)定本發(fā)明化合物的代謝特征，將本發(fā)明化合物與來自多種動(dòng)物物種(例如大鼠、狗)以及人類來源的重組人細(xì)胞色素P450(CYP)酶、肝微粒體或原發(fā)性新鮮肝細(xì)胞一起培養(yǎng)，以獲得和比較關(guān)于非常足夠地完全的肝I期和肝II期代謝的信息以及關(guān)于參與代謝的酶的信息。以約0.1-10μM的濃度培養(yǎng)本發(fā)明的化合物。為此，制備具有0.01-1mM濃度的本發(fā)明化合物在乙腈中的原液，然后以1:100稀釋度吸移到培養(yǎng)混合物中。將肝微粒體和重組酶在37℃下在50mM的pH7.4的磷酸鉀緩沖液中在含和不含NADPH生成體系(其由1mMNADP+、10mM葡萄糖-6-磷酸和1單位的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶構(gòu)成)的情況下培養(yǎng)。原發(fā)性肝細(xì)胞同樣在37℃下以懸浮液形式在WilliamsE培養(yǎng)基中培養(yǎng)。在0-4h的培養(yǎng)時(shí)間后，該培養(yǎng)混合物用乙腈(最終濃度約30％)終止，并以約15000xg離心蛋白質(zhì)。由此終止的樣品直接進(jìn)行分析或儲(chǔ)存在-20℃直至分析。通過具有紫外線和質(zhì)譜檢測(cè)的高效液相色譜法(HPLC-UV-MS/MS)進(jìn)行分析。為此，培養(yǎng)樣品的上清液用合適的C18反相柱和由乙腈與10mM甲酸銨水溶液或0.05％甲酸構(gòu)成的可變流動(dòng)相混合物來進(jìn)行色譜分離。與質(zhì)譜數(shù)據(jù)聯(lián)合的UV色譜圖用于代謝物的鑒定、結(jié)構(gòu)解析和定量估測(cè)以及用于本發(fā)明化合物在培養(yǎng)混合物中的定量代謝減少。B-8.Caco-2滲透性試驗(yàn)借助Caco-2細(xì)胞系(用于在胃腸屏障上的滲透性預(yù)測(cè)而建立的體外模型(Artursson，P.和Karlsson，J.(1991)Correlationbetweenoraldrugabsorptioninhumansandapparentdrugpermeabilitycoefficientsinhumanintestinalepithelial(Caco-2)cells.Biochem.Biophys.175(3)，880-885))測(cè)定受試物質(zhì)的滲透性。將CaCo-2細(xì)胞(ACCNo.169，DSMZ，DeutscheSammlungvonMikroorganismenundZellkulturen，Braunschweig，德國)播種在帶有插件的24孔板中并培養(yǎng)14至16天。對(duì)于滲透性研究，將受試物質(zhì)溶解在DMSO中并用轉(zhuǎn)移緩沖液(HanksBufferedSaltSolution，Gibco/Invitrogen，含19.9mM葡萄糖和9.8mMHEPES)稀釋至最終試驗(yàn)濃度。為了測(cè)定受試物質(zhì)從頂端到基底外側(cè)的滲透性(PappA-B)，將包含受試物質(zhì)的溶液置于Caco-2細(xì)胞單層的頂面上，并將轉(zhuǎn)移緩沖液置于基底外側(cè)面上。為了測(cè)定受試物質(zhì)從基底外側(cè)到頂端的滲透性(PappB-A)，將包含受試物質(zhì)的溶液置于Caco-2細(xì)胞單層的基底外側(cè)面上，并將轉(zhuǎn)移緩沖液置于頂面上。在實(shí)驗(yàn)開始時(shí)，從各自的供體隔室中取樣以確保質(zhì)量平衡。在37℃下培養(yǎng)2小時(shí)后，從兩個(gè)隔室中取樣。通過LC-MS/MS分析樣品并計(jì)算表觀滲透系數(shù)(Papp)。對(duì)于每個(gè)細(xì)胞單層，測(cè)定熒光黃(LuciferYellow)的滲透性以確保細(xì)胞層完整性。在每次試驗(yàn)過程中，還測(cè)定阿替洛爾(低滲透性的標(biāo)記物)和柳氮磺胺吡啶(主動(dòng)排泄的標(biāo)記物)的滲透性作為質(zhì)量控制。B-9.hERG鉀電流實(shí)驗(yàn)hERG(人類ether-a-go-go相關(guān)的基因)鉀電流對(duì)人心臟動(dòng)作電位的復(fù)極化有顯著貢獻(xiàn)(Scheel等人，2011)。在極少數(shù)情況下，通過藥物抑制此電流可導(dǎo)致潛在致命的心律失常，因此在藥物開發(fā)期間的早期階段進(jìn)行研究。此處所用的功能性hERG實(shí)驗(yàn)基于穩(wěn)定表達(dá)KCNH2(HERG)基因的重組HEK293細(xì)胞系(Zhou等人，1998)。通過“全細(xì)胞電壓鉗”技術(shù)(Hamill等人，1981)在自動(dòng)化體系(PatchlinerTM；Nanion，慕尼黑，德國)中研究這些細(xì)胞，其控制膜電壓并在室溫下測(cè)量hERG鉀電流。軟件PatchControlHTTM(Nanion)控制Patchliner系統(tǒng)、數(shù)據(jù)捕獲和數(shù)據(jù)分析。電壓通過由PatchMasterProTM軟件控制的2EPC-10quadro放大器來控制(兩者：HEKAElektronik，Lambrecht，德國)。具有中等電阻的NPC-16芯片(～2MΩ；Nanion)充當(dāng)用于電壓鉗實(shí)驗(yàn)的平面基底。NPC-16芯片被細(xì)胞內(nèi)-和細(xì)胞外溶液(參見Himmel，2007)以及細(xì)胞懸浮液填充。在形成千兆歐姆密封和建立全細(xì)胞模式(包括多種自動(dòng)定性步驟)之后，在-80mV保持電位下將細(xì)胞膜夾緊。隨后的電壓鉗記錄改變指令電壓至+20mV(持續(xù)1000ms)、-120mV(持續(xù)500ms)，并返回到-80mV保持電位；這每12秒重復(fù)一次。在初始穩(wěn)定階段(大約5-6分鐘)之后，將受試物質(zhì)溶液以逐漸升高的濃度(例如0.1、1和10μmol/l)(每個(gè)濃度下曝露約5-6分鐘)由移液管移入，然后進(jìn)行數(shù)個(gè)洗滌步驟。將電位從+20mV改變至-120mV所產(chǎn)生的向內(nèi)“尾”電流的振幅用于定量hERG鉀電流，并被描述為時(shí)間的函數(shù)(IgorProTM軟件)。在不同的時(shí)間間隔(例如測(cè)試物質(zhì)前的穩(wěn)定階段，測(cè)試物質(zhì)的第一/第二/第三濃度)結(jié)束時(shí)的電流振幅用于建立濃度/效應(yīng)曲線，從該曲線計(jì)算受試物質(zhì)的半數(shù)最大抑制濃度IC50。HamillOP,MartyA,NeherE,SakmannB,SigworthFJ.Improvedpatch-clamptechniquesforhigh-resolutioncurrentrecordingfromcellsandcell-freemembranepatches.PfluegersArch1981；391:85-100.HimmelHM.Suitabilityofcommonlyusedexcipientsforelectrophysiologicalin-vitrosafetypharmacologyassessmentofeffectsonhERGpotassiumcurrentandonrabbitPurkinjefiberactionpotential.JPharmacolToxicolMethods2007；56:145-158.ScheelO,HimmelH,Rascher-EggsteinG,KnottT.Introductionofamodularautomatedvoltage-clampplatformanditscorrelationwithmanualhumanether-a-go-gorelatedgenevoltage-clampdata.AssayDrugDevTechnol2011；9:600-607.ZhouZF,GongQ,YeB,FanZ,MakielskiJC,RobertsonGA,JanuaryCT.PropertiesofhERGchannelsstablyexpressedinHEK293cellsstudiedatphysiologicaltemperature.BiophysJ1998；74:230-241。C.藥物組合物的工作實(shí)施例本發(fā)明的化合物可被轉(zhuǎn)化成下列藥物制劑：片劑:組成:100mg本發(fā)明化合物、50mg乳糖(一水合物)、50mg玉米淀粉(天然的)、10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP25)(BASF，Ludwigshafen，德國)，和2mg硬脂酸鎂。片劑重量212mg。直徑8mm，曲率半徑12mm。生產(chǎn):使用5％(w/w)的PVP于水中的溶液，將本發(fā)明化合物、乳糖和淀粉的混合物造粒。將該顆粒干燥，隨后與硬脂酸鎂混合5分鐘。用常規(guī)壓片機(jī)壓制該混合物(關(guān)于片劑的形式，參見上文)。用于壓制的指導(dǎo)值為15kN的壓力?？诜腋?組成:1000mg本發(fā)明化合物、1000mg乙醇(96％)、400mg(黃原膠，購自FMC，Pennsylvania，美國)和99g水。10ml口服懸浮液相當(dāng)于100mg本發(fā)明化合物的單一劑量。生產(chǎn):將Rhodigel懸浮于乙醇中，將本發(fā)明化合物加入所述懸浮液中。在攪拌下加入水。將所述混合物攪拌約6h，直到Rhodigel溶脹完全?？诜芤?組成:500mg本發(fā)明化合物、2.5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400。20g口服溶液相當(dāng)于100mg本發(fā)明化合物的單一劑量。生產(chǎn):在攪拌下，將本發(fā)明化合物懸浮于聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中。持續(xù)攪拌至本發(fā)明化合物完全溶解。i.v.溶液:將本發(fā)明化合物以低于飽和溶解度的濃度溶于生理學(xué)可接受的溶劑(例如等滲鹽水、5％葡萄糖溶液和/或30％PEG400溶液)中。將所得的溶液無菌過濾，并分配于無菌且無熱原的注射容器中。當(dāng)前第1頁1 2 3