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用于綴合的細胞毒性微管溶素化合物的制作方法

文檔序號:11887207閱讀:來源:國知局

技術特征:

1.一種式(I)的化合物

其中,

n是0或1;

X是O或S;

Y是CO基團或者CH2基團或一鍵;

R2和R3分別為H或烷基、環(huán)烷基、雜烷基或雜環(huán)烷基,可選的,上述所有基團可被取代,或者R2和R3一起是式(CH2)m其中m是2、3、4或5;

R4是H、烷基、環(huán)烷基、雜烷基或雜環(huán)烷基,可選的,上述所有基團可以被取代;

R5是H、烷基、環(huán)烷基、雜烷基或雜環(huán)烷基,可選的,上述所有基團可以被取代;

R6是H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、芳烷基或雜芳烷基,可選的,上述所有基團可以被取代;

R7是H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、芳烷基或雜芳烷基,可選的,上述所有基團可以被取代;

R8是H、烷基、雜烷基、芳烷基或雜芳烷基,可選的,上述所有基團可以被取代;

并且,

R1是H、雜烷基或者式-X1-L1-A1或-X1-CH2-CH2-S-S-Py基團,其中Py是2-吡啶基;

以及

R9是H、OH、SH、CN、NH2、NO2、鹵素或者烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳氧基或雜芳氧基,可選的,上述所有基團可被取代;以及

R10是OH、NH2、NHNH2、O-NH2或者雜烷基、雜芳基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基或者雜芳氧基,可選的,上述所有基團可被取代;

或者

R1是H、烷基或雜烷基,可選的,上述所有基團可以被取代;

R9是H、OH、SH、CN、NH2、NO2、鹵素或者烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳氧基或雜芳氧基,可選的,上述所有基團可被取代;以及

R10是式-X2-L2-A2或-X2-CH2-CH2-S-S-Py基團,其中Py是2-吡啶基,或者如果Y是一個鍵的話,Py是雜芳基;

或者

R1是H、烷基或雜烷基,可選的,上述所有基團可以被取代;

R9是式-X3-L3-A3或-X3-CH2-CH2-S-S-Py基團,其中Py是2-吡啶基;以及

R10是OH、NH2、NHNH2、O-NH2或者雜烷基、雜芳基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基或者雜芳氧基,可選的,上述所有基團可被取代;

X1是一個鍵或者-CO-O-、-CO-、-NH-或-NHCO-O-;

X2是-NH-NH-CO-O、-NH-NH-CO-S-、-NH-NH-CO-NH-、-NH-CO-、NH-NH-、-O-、-O-NH-、-S-或NH-;

X3是-O-、-S-、-NH-、-O-NH-、-O-CO-NH-、-O-CO-、-NH-CO-、NH-CO-O-、-NH-CO-NH-、-NHNHCO-O-、-NHNHCO-S-或者-NHNHCO-NH-;

L1是線性的、可被取代的烯基,鏈中包含1-20個碳原子,或者是線性的、可選被取代的雜烯基,鏈中包含1-50個碳原子并且包含1-20個氧原子、硫原子和/或氮原子,其中該線性烯烴或雜烯烴基可包含一個或多個亞芳基或者雜亞芳基;

L2是線性的、可被取代的烯基,鏈中包含1-20個碳原子,或者是線性的、可選被取代的雜烯基,鏈中包含1-50個碳原子并且包含1-20個氧原子、硫原子和/或氮原子,其中該線性烯烴或雜烯烴基可包含一個或多個亞芳基或者雜亞芳基;

L3是線性的、可被取代的烯基,鏈中包含1-20個碳原子,或者是線性的、可選被取代的雜烯基,鏈中包含1-50個碳原子并且包含1-20個氧原子、硫原子和/或氮原子,其中該線性烯烴或雜烯烴基可包含一個或多個亞芳基或者雜亞芳基;

A1是OH、SH、NH2、N3或者NH-C1-6烷基、式-NH-CO-CH2-NH-(CO-CH2-NH-)wCO-CH2-NH2基團,或者C2-C6炔基或者可選被取代的雜芳基或者可選被取代的雜環(huán)烷基或者可選被取代的雜烷基環(huán)烷基或者可選被取代的雜芳烷基或者可選被取代的芳基或者可選被取代的芳烷基,其中w是1-5中的整數(shù);并且

A2是OH、SH、NH2、N3或者NH-C1-6烷基、式-NH-CO-CH2-NH-(CO-CH2-NH-)wCO-CH2-NH2基團,或者C2-C6炔基或者可選被取代的雜芳基或者可選被取代的雜環(huán)烷基或者可選被取代的雜烷基環(huán)烷基或者可選被取代的雜芳烷基或者可選被取代的芳基或者可選被取代的芳烷基,其中w是1-5中的整數(shù);

A3是OH、SH、NH2、N3或者NH-C1-6烷基、式-NH-CO-CH2-NH-(CO-CH2-NH-)wCO-CH2-NH2基團,或者C2-C6炔基或者可選被取代的雜芳基或者可選被取代的雜環(huán)烷基或者可選被取代的雜烷基環(huán)烷基或者可選被取代的雜芳烷基或者可選被取代的芳基或者可選被取代的芳烷基,其中w是1-5中的整數(shù);

或它們藥理學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。

2.根據權利要求1所述的化合物,所述化合物具有以下化學式(II):

其中R1、R6、R8、R9、R10和X如權利要求1所定義。

3.根據權利要求1或2所述的化合物,其中R6是C1-6烷基、式-CH2CH2OH的基團或者式CH2OR61或CH2OCOR62的基團,其中R61是C1-6烷基,R62是C1-6烷基、C2-C6烯基、苯基或者CH2-苯基。

4.根據前述權利要求中任意一項所述的化合物,其中R8是H、乙?;?、-CH2OCH3或C1-6烷基。

5.根據前述權利要求中任意一項所述的化合物,其中R1是H、甲基或式-CO-CH2-NH-CH3;R9是H、OH、SH、F、CN、NH2、苯基、甲基、甲氧基、CF3、乙酰氧基、NH甲基或二甲基;R10是式–X2-L2-A2或-X2-CH2-CH2-S-S-Py。

6.根據權利要求1-4中任意一項所述的化合物,其中R1是H、甲基或式-CO-CH2-NH-CH3;R9是式–X3-L3-A3或-X3-CH2-CH2-S-S-Py;并且R10是OH、式O-C1-6烷基、O-CH2-苯基或四唑基。

7.根據權利要求1-4中任意一項所述的化合物,其中R1是式-X1-L1-A1或-X1-CH2-CH2-S-S-Py;R9是H、OH、SH、F、CN、NH2、苯基、甲基、甲氧基、CF3、乙酰氧基、NH甲基或二甲基;R10是OH、式O-C1-6烷基、O-CH2-苯基或四唑基。

8.根據權利要求1-4中任意一項所述的化合物,其中R1是H或雜烷基;R9是H、OH、SH、F、CN、NH2、苯基、甲基、甲氧基、CF3、乙酰氧基、NH甲基或二甲基;R10是OH、式O-C1-6烷基、O-CH2-苯基或四唑基。

9.根據權利要求1-4中任意一項所述的化合物,其中R1是H、甲基或雜烷基;R9是H、OH、SH、F、CN、NH2、苯基、甲基、甲氧基、CF3、乙酰氧基、NH甲基或二甲基;Y是一個鍵;且R10是四唑基。

10.根據權利要求1-7中任意一項所述的化合物,其中X1是-CO-或-CO-O-;X2是-NH-NH-CO-O-、-NH-NH-、-NH-或-NH-CO-;或者X3是-O-、-NH-、-NH-CO-或-O-CO-NH-。

11.根據權利要求1-7中任一項所述的化合物,其中L1是-(CH2)r-、-(CO-CH2-NH)v-CO-CH2-或-(CH2CH2O)g-CH2CH2-,其中r是1-10中的整數(shù),v是1-10中的整數(shù),并且其中g是0-12中的整數(shù);或者L2是-(CH2)s-、-(CO-CH2-NH)x-CO-CH2-或-(CH2CH2O)p-CH2CH2-,其中s是1-10中的整數(shù),x是1-10中的整數(shù),并且其中p是0-12中的整數(shù);或者L3是-(CH2)o-、-(CO-CH2-NH)y-CO-CH2-或-(CH2CH2O)q-CH2CH2-,其中o是1-10中的整數(shù),y是1-10中的整數(shù)且q是0-12中的整數(shù)。

12.根據權利要求1-7中任意一項所述的化合物,其中L1、L2或L3是下式基團:

-(CH2CH2O)g-CH2CH2-NH-CO-(CH2)b-;或

-(CH2CH2O)g-CH2CH2-NH-CO-(CH2)d-CO-NH-CH2-;

其中b是1-10中的整數(shù),d是1-10中的整數(shù),并且g是0-12中的整數(shù)。

13.根據權利要求1-7中任意一項所述的化合物,其中L1、L2或L3是下式基團:

14.根據權利要求1-7中任意一項所述的化合物,其中L1、L2或L3是下式基團:

其中e是從0到10的整數(shù)。

15.根據權利要求1-7中任意一項所述的化合物,其中L1、L2或L3包含下式基團:

16.根據權利要求1-7和10-13中任一項所述的化合物,其中A1是-NH2、-N3、-NH甲基或-C≡CH或馬來酰亞胺基或者下式基團:

A2是-NH2、-N3、-NH甲基或-C≡CH或馬來酰亞胺基或者下式基團:

A3是-NH2、-N3、-NH甲基或-C≡CH或馬來酰亞胺基或者下式基團:

17.根據權利要求1-4和7中任意一項所述的化合物,其中R1選自下述基團:

其中*表示結合至式(I)或(II)的結合點。

18.根據權利要求1-5中任意一項所述的化合物,其中R10選自下述基團:

其中*表示結合至式(I)或(II)的結合點。

19.根據權利要求1-4和6中任意一項所述的化合物,其中R9選自下述基團:

其中*表示結合至式(I)或(II)的結合點。

20.根據權利要求1、3、4、17和19中任一項所述的化合物,所述化合物具有以下化學式(III):

其中n、x、R1、R6、R8和R9如權利要求1所定義的,或者是其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物。

21.根據權利要求20所述的化合物,其中

R1是氫、甲基或雜烷基;

R6是C1-6烷基、式-CH2OR61或者式CH2OCOR62的基團,其中R61是C1-6烷基,R62是C1-6烷基、C2-C6烯基、苯基或者CH2-苯基;

R8是H、乙酰基、-CH2OCH3或C1-6烷基;

R9是H、OH、F、CN、NH2、苯基、甲基、甲氧基、CF3、乙酰氧基、NH甲基或N-二甲基;

n是0或1;并且

X是S。

22.根據權利要求1、3-8、10-19中任一項所述的化合物,所述化合物具有以下化學式(IV):

其中X、R1、R6、R8、R9和R10如權利要求1所定義的,R2是C1-6烷基,并且R3是C1-6烷基。

23.根據權利要求1所述的化合物,所述化合物選自下述化合物:

24.根據前述權利要求中任一項所述的化合物,所述化合物用于治療癌癥或者用于制造治療癌癥的藥物。

25.根據前述權利要求1-24中任一項所述的化合物用于綴合至載體或目標分子如小分子、聚合物、生物分子如抗體、蛋白、肽和抗體片段的用途。

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