本發(fā)明涉及一種中心手性-軸手性缺電子雙膦配體的合成方法。

背景技術(shù)：

手性雙膦配體是不對稱催化反應(yīng)中重要的一類配體，特別是在過渡金屬催化的反應(yīng)中起著重要的作用，因此設(shè)計和合成手性雙膦配體仍然是目前科學(xué)研究中的重要內(nèi)容。(文獻(xiàn)1：Tang,W.；Zhang,X.Chem.Rev.2003,103,3029.)

目前，已報道的雙膦配體中多為富電子的雙膦配體(相對于三苯基膦)，對于缺電子的雙膦配體還不系統(tǒng)。(文獻(xiàn)2：Genet,J.P.；Ayad,T.；Ratovelomanana-Vidal,V.Chem.Rev.2014,114,2824.)

在目前報道的研究中，人們發(fā)現(xiàn)在一些過渡金屬催化的反應(yīng)中使用缺電子的雙膦配體對反應(yīng)的活性和選擇性有著較大的改變。相對于給電子的雙膦配體，缺電子的雙膦配體往往能取得更好的催化效果。1991年，Achiwa小組首次合成了含氟的缺電子配體BIFUP和FUPMOP，自此，相繼研究出一系列在富電子雙膦配體基礎(chǔ)上進(jìn)行氟修飾的缺電子雙膦配體，而且能夠進(jìn)行很好的對映選擇性控制。(文獻(xiàn)3：Pollock,C.L.；Saunders,G.C.；Smyth,E.C.M.S.；Sorokin,V.I.J.Fluorine Chem.2008,129,142.)其中比較典型的配體如，2004年Ratovelomanana-Vidal研究組首次合成的缺電子手性配體DifluorPhos，該配體在SegPhos的亞甲基部分引入了兩個帶有強(qiáng)吸電子性質(zhì)的氟原子。在釕催化的不對稱氫化反應(yīng)中，DifluorPhos的催化效果都明顯好于其他的配體。(文獻(xiàn)4：Jeulin,S.；Duprat de Paule,S.；Ratovelomanana-Vidal,V.；Genêt,J.-P.；Champion,N.；Dellis,P.Angew.Chem.Int.Ed.2004,43,320.)在2009年，Korenaga小組合成了一種新的缺電子手性配體MeO-F₂₈-BiPhep，并把該配體應(yīng)用到銠催化的芳基硼酸對烯烴的1,4-加成反應(yīng)中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在室溫條件下該反應(yīng)就能很好的發(fā)生，并能取得很好的對映選擇性。(文獻(xiàn)5：Korenaga,T.；Osaki,K.；Maenishi,R.；Sakai,T.Org.Lett.2009,11,2325.)作者進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，該配體對于1,4-加成反應(yīng)有著很好的催化效率，轉(zhuǎn)化頻率(TOF)和轉(zhuǎn)化數(shù)(TON)分別高達(dá)53000h^-1和320,000。(文獻(xiàn)6：Korenaga,T.；Maenishi,R.；Hayashi,K.；Sakai,T.Adv.Synth.Catal.2010,352,3247.)最近，通過對MeO-BiPhep配體骨架的改造，我們也合成了一系類缺電子的軸手性雙膦配體，并將其應(yīng)用到銥催化的喹啉不對稱氫化反應(yīng)中。我們發(fā)現(xiàn)相對于MeO-BiPhep，在雙芳基骨架上引入吸電子基團(tuán)可以顯著提高配體的活性和選擇性。當(dāng)使用引入最強(qiáng)吸電子基團(tuán)三氟甲磺酰基的配體(S)-TfO-BiPhep時以及三氟甲基修飾的(S)-CF₃O-BiPhep配體，其氫化效率得到很大提高。(文獻(xiàn)7：Zhang,D.-Y.；Wang,D.-S.；Wang,M.-C.；Yu,C.-B.；Gao,K.；Zhou,Y.-G.Synthesis 2011,2796；文獻(xiàn)8：Zhang,D.-Y.；Yu,C.-B.；Wang,M.-C.；Gao,K.；Zhou,Y.-G.Tetrahedron Lett.2012,53,2556.)

從上面的例子中，我們可以看出吸電子效應(yīng)對雙膦配體的活性和選擇性有著顯著的影響，特別是當(dāng)引入吸電子能力很強(qiáng)的氟原子時。大位阻缺電子雙膦配體相對于富電子雙膦配體有以下優(yōu)勢：1)可以很好地利用π-受體特性；2)配體位阻大有利于還原消除；3)缺電子雙膦配體較富電子雙膦配體通常還原消除更快一些。(文獻(xiàn)9：Hartwig,J.F.Inorg.Chem.2007,46,1936.)軸手性缺電子雙膦配體已經(jīng)陸續(xù)被研究，但是中心手性-缺電子雙膦配體到目前為止還沒有研究，所以我們設(shè)計和合成了一種基于C₃-TunePhos骨架，中心手性-軸手性的含氟缺電子雙膦配體。從雙(磷酸二乙酯)化合物出發(fā)先進(jìn)行還原得到膦氫化合物，再進(jìn)一步合成膦氯化合物，最后與芳基格氏試劑反應(yīng)得到配體。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種具有中心手性-軸手性的缺電子雙膦配體及其合成方法，并進(jìn)一步將其應(yīng)用于芳基硼酸對不飽和烯烴的1,4-加成反應(yīng)。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一類缺電子中心手性-軸手性雙膦配體，該配體可以是消旋的或光學(xué)活性的，它具有下述結(jié)構(gòu)：

其中：

R¹為C1-C10烷基或芳基，R²為含有1個以上F的C1-C10的烷基或含有缺電子基團(tuán)的苯基：R¹所述芳基為苯基或C1-C10的烷基、甲氧基、鹵素中一種或二種以上的取代苯基；R²中的芳基可為含有F或CF₃中的一個或多個或兩者都有；n為1-5；

R²MgBr為原位制備的格氏試劑；

本發(fā)明從雙(磷酸二乙酯)化合物出，經(jīng)過還原、氯化、芳基化三步實現(xiàn)該中心手性-軸手性缺電子雙膦配體的合成。本發(fā)明操作簡便，分離純化步驟少，合成的雙膦配體有特殊的缺電子效應(yīng)。

本發(fā)明提供的是一類具有缺電子軸手性雙膦配體的設(shè)計和合成，其合成路線如下：

其中：

R¹為C1-C10烷基或芳基，R²為含有1個以上F的C1-C10的烷基或含缺電子基團(tuán)的苯基：R¹所述芳基為苯基或C1-C10的烷基、甲氧基、鹵素中一種或二種以上的取代苯基；R²中的芳基可為含有F或CF₃中的一個或多個或兩者都有；n為1-5；

R²MgBr為原位制備的格氏試劑；

反應(yīng)步驟為：

a)將LiAlH₄、有機(jī)溶劑加入到反應(yīng)瓶中，降溫至-50℃，加入TMSCl，然后滴加1的THF溶液(0.05-0.2M)，緩慢升至室溫，反應(yīng)3小時，加入甲醇，淬滅反應(yīng)，加入NaOH的水溶液，反應(yīng)液過濾、分液、水洗，再次分液，用無水硫酸鈉干燥，真空冷肼將溶劑抽干，得到棕黃色黏液-膦氫化合物，進(jìn)行下一步反應(yīng)。

b)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在耐壓管中加入三光氣，在反應(yīng)瓶中加入336和有機(jī)溶劑，將其溶解后加入到封管中，迅速關(guān)閉封管，反應(yīng)在20-40℃條件下劇烈攪拌24-72小時。將其反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至恒壓滴液漏斗中，在-78℃下滴入到步驟a得到的膦氫化合物的有機(jī)溶劑中(0.05-0.2M)，滴畢轉(zhuǎn)移至常溫條件下反應(yīng)24-72小時，將溶劑抽干，得到膦氯化合物。

c)將含有缺電子基團(tuán)的芳基化合物制備成格氏試劑，將步驟b得到的膦氯化合物溶于有機(jī)溶劑中，在-78℃下加入到格氏試劑中(0.1-0.4M)，低溫條件下反應(yīng)1-3小時，轉(zhuǎn)移至室溫反應(yīng)5-24小時，淬滅反應(yīng)，標(biāo)準(zhǔn)處理后柱層析得到中心手性-軸手性缺電子雙膦配體。

所述的有機(jī)溶劑為四氫呋喃，乙醚，1,4-二氧六環(huán)，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，苯，甲苯，二甲苯，三甲苯，乙腈，乙酸乙酯，丙酮，甲醇，乙醇中的一種或兩種以上的混合。

步驟a所用的還原劑為LiAlH₄和TMSCl的混合物。

步驟b所用的氯試劑為三光氣和336。

本發(fā)明具有以下優(yōu)點：

1.原料易得。

2.反應(yīng)步驟少。

3.合成的雙膦配體具有特殊的缺電子效應(yīng)。

4.分離步驟少。

具體實施方式

下面通過實施例詳述本發(fā)明；但本發(fā)明并不限于下述的實施例。

實施例：二(3,4,5-三氟苯基)膦配體(2a)的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將LiAlH₄(455mg,12mmol)、THF(10mL)加入到100mL Schlenk瓶中，降溫至-40℃，滴加TMSCl(1.1mL,12mmol)，加畢低溫攪拌0.5小時，滴加1a的THF溶液20mL，緩慢升至室溫，反應(yīng)3小時，緩慢加入脫氣甲醇7mL，加入6mL 30％的NaOH的脫氣水溶液，反應(yīng)液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下過濾、分液、脫氣水洗滌，再次分液，用無水硫酸鈉干燥，用脫氣乙醚萃取，真空冷肼將溶劑抽干，得到棕黃色黏液為膦氫化合物。

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在耐壓管中加入三光氣(1.187g,4mmol)，在Schlenk瓶中加入336(95mg,0.234mmol)和重蒸甲苯3mL，將其溶解后加入到封管中，迅速關(guān)閉封管，反應(yīng)在35℃條件下劇烈攪拌三天。將其反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至恒壓滴液漏斗中，在-78℃滴入到上述膦氫化合物的DCM溶液(20mL)中，滴畢轉(zhuǎn)移至常溫條件下反應(yīng)，有氣泡快速冒出。反應(yīng)三天，將溶劑抽干，得到膦氯化合物。

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在Schlenk瓶中加入鎂屑(428mg,17.6mmol)，加入THF(5mL)，加入100mg一粒碘，在恒壓滴液漏斗中加入30mL 3,4,5-三氟溴苯溶液，滴幾滴到體系中，加熱66℃引發(fā)反應(yīng)，繼續(xù)滴入該溶液，滴畢在50℃條件下反應(yīng)1小時，轉(zhuǎn)移至-78℃冷浴中，將上述膦氯化合物的THF溶液(30mL)逐滴加到17.6mmol溴苯的格氏試劑中。加畢，保持低溫1.5小時，然后緩慢升至室溫，攪拌1小時。得到深紅棕色微懸液，TLC檢測反應(yīng)完全。0℃下加入飽和NH₄Cl溶液淬滅反應(yīng)，分液，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌后，無水Na₂SO₄干燥，過濾，濾液減壓濃縮得淡黃色固體，快速柱層析純化，三步總收率16％。mp:177–178℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.23(t,J＝7.9Hz,2H),7.06–7.01(m,4H),6.91(d,J＝7.8Hz,2H),6.61–6.55(m,4H),6.52(d,J＝7.0Hz,2H),4.43–4.34(m,2H),1.69(t,J＝3.9Hz,2H),1.23(d,J＝6.4Hz,6H).¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.14(t,³J_F-C＝5.0Hz),151.70(dm,¹J_F-C＝253.3Hz),151.11(dm,¹J_F-C＝250.4Hz),140.40(dq, ¹J_F-C＝253.2Hz,²J_F-C＝14.2Hz),135.89,134.38(t,²J_F-C＝16.0Hz),133.24–132.94(m),131.93–131.71(m),130.24,126.71,119.69,117.94–117.32(m),75.94,40.94,21.93.¹⁹F NMR(376MHz,CDCl3)δ-132.6(d,J＝20.3Hz),-133.9(d,J＝20.3Hz),-158.0(t,J＝20.3Hz),-158.8(t,J＝20.2Hz).³¹P NMR(162MHz,CDCl₃)δ-5.9.HRMS Calculated For C₄₁H₂₅F₁₂O₂P₂[M+H]⁺839.1135,found:839.1133.

應(yīng)用例1：芳基硼酸對環(huán)己烯酮的不對稱加成

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在10ml Schlenk瓶中加入L(5.3mg,6.3μmol), μ-dichlorotetraethylene dirhodium(I)(1.2mg,3μmol),KOH(27mg,0.48mmol),0.8mL甲苯、0.3mL水，室溫攪拌5分鐘。向體系中加入苯硼酸(4a)(176mg,1.44mmol)，2-環(huán)己烯-1-酮(3a)(115mg,1.2mmol)，然后在室溫下攪拌0.5小時。向體系中加入飽和NaHCO₃溶液，用AcOEt萃取三次，干燥，旋干并快速柱層析，得到無色油狀液體(R)-3-苯基環(huán)己酮(208mg,99％yield,>99％ee)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.36–7.29(m,2H),7.25–7.18(m,3H),3.04–2.96(m,1H),2.65–2.29(m,4H),2.19–2.00(m,2H),1.89–1.70(m,2H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ211.1,144.5,128.8,126.8,126.7,49.0,44.8,41.3,32.9,25.6.[α]²⁰_D＝+23.5(c 1.0,CHCl₃).HPLC(AD-H,Hexane/i-PrOH＝97/3,flow rate＝0.7ml/min):t₁＝10.6min,t₂＝12.4min(maj).

應(yīng)用例2：苯硼酸對3-戊烯-2-酮的不對稱加成

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在10ml Schlenk瓶中加入L(5.3mg,6.3μmol),μ-dichlorotetraethylene dirhodium(I)(1.2mg,3μmol),KOH(27mg,0.48mmol),0.8mL甲苯、0.3mL水，室溫攪拌5分鐘。向體系中加入苯硼酸(4a)(176mg,1.44mmol)，3-戊烯-2-酮(3b)(101mg,1.2mmol)，然后在室溫下攪拌0.5小時。向體系中加入飽和NaHCO₃溶液，用AcOEt萃取三次，干燥，旋干并快速柱層析，得到無色油狀液體(S)-4-苯基戊酮(196mg,95％yield,>99％ee)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.41–7.14(m,5H),3.39–3.25(m,1H),2.80–2.64(m,2H),2.07(s,3H),1.28(d,J＝7.0Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ208.0,146.3,128.7,126.9,126.5,52.2,35.6,30.7,22.2.[α]²⁰_D＝+39.6(c 1.0,CHCl₃).HPLC(AS-H,Hexane/i-PrOH＝98/2,flow rate＝1.0ml/min):t₁＝7.4min(maj),t₂＝8.5min。