本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更具體地講是涉及一種本發(fā)明涉及化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的關(guān)鍵中間體及其制備方法。
背景技術(shù)：
Lesinurad,中文名:2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸,英文名稱為:Acetic acid,2-[[5-bromo-4-(4-cyclopropyl-1-naphthalenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]thio]-；分子量:404.28。
Lesinurad是一種促尿酸排泄口服藥，通過抑制腎近曲小管的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子URAT1而治療有高尿酸血癥的痛風(fēng)患者。該藥物的結(jié)構(gòu)如下所示：
現(xiàn)有文獻(xiàn)中公布了Lesinurad藥物的合成路線主要有以下幾種：
路線1
路線1的缺點(diǎn)主要在于：1.該合成路線較長，硝基還原采用的是鈀碳還原，成品具有重金屬殘留的風(fēng)險(xiǎn)；2.合成雜環(huán)的步驟中采用硫光氣，該物質(zhì)劇毒，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
路線2
路線2的不足之處主要在于：1.該合成路線起始原料不穩(wěn)定，不利于保存；2.該合成路線采用的重氮化反應(yīng)，可能存在一定的危險(xiǎn)。
路線3
路線3的主要缺點(diǎn)在于：
1.該合成路線起始原料不穩(wěn)定，不利于保存；
2.該合成路線合成收率較低，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
路線4
路線4的主要缺點(diǎn)在于：該合成路線容易產(chǎn)生上兩個(gè)巰基乙酸甲酯的副產(chǎn)物；選擇性較差。
發(fā)明專利WO2014/008295公布了式(I)的制備方法，采用式(L-6)與溴乙酸甲酯反應(yīng)然后在溴代琥珀酰亞胺的作用下反應(yīng)生成式(I)。
現(xiàn)有技術(shù)可以看出化合物(L-6)為Lesinurad藥物分子制備的關(guān)鍵中間體。
提供Lesinurad藥物分子關(guān)鍵中間體的新制備方法對(duì)于Lesinurad藥物的制備具有重要意義，本領(lǐng)域亟需新的Lesinurad藥物制備方案，彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)存在的不足。
本發(fā)明提供了一種全新的Lesinurad藥物的制備方法，避免了以上四種現(xiàn)有路線的不足之處。本發(fā)明的方法反應(yīng)周期短，操作簡(jiǎn)便，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品質(zhì)量好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種操作簡(jiǎn)便、副反應(yīng)少、生產(chǎn)成本低以及產(chǎn)品質(zhì)量高的合成Lesinurad的新方法。
本發(fā)明的目的還在于提供幾種合成Lesinurad所需的新的藥物中間體化合物及其合成方 法。
一種2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸中間體的合成方法，合成路線如下所示：
2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸中間體化合物(L-6)的合成，包括如下步驟：
(1)將化合物(L-2)與氯甲酸苯酯在碳酸鉀的作用下反應(yīng)生成化合物(L-3)；
(2)將化合物(L-3)與水合肼反應(yīng)生成化合物(L-4)；
(3)將化合物(L-4)與醋酸甲脒加熱反應(yīng)得到化合物(L-5)；
(4)將化合物(L-5)和勞森試劑在甲苯溶劑中，回流反應(yīng)生成化合物(L-6)。
優(yōu)選地，步驟(3)在乙酸的催化下進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物(L-5)。
化合物(L-2)的制備方法可以采用1-環(huán)丙基萘為起始原料在硝酸的作用下生成化合物(L-1)1-硝基-4-環(huán)丙基萘,然后將化合物(L-1)、六水合高氯酸鐵在乙醇中加熱至回流滴加水合肼反應(yīng)得到，不僅限于此方法。
本發(fā)明提供了一種2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸中間體化合物(L-4)，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
本發(fā)明還提供了一種2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸中間體化合物(L-4)的制備方法，如下所示：
將化合物(L-2)與氯甲酸苯酯在碳酸鉀的作用下生成化合物(L-3)；
將化合物(L-3)與水合肼在有機(jī)溶劑中反應(yīng)生成化合物(L-4)；
其中，
化合物(L-2)與氯甲酸苯酯及碳酸鉀的反應(yīng)的摩爾比為1:(1～2)：(1～6)；
化合物(L-3)與水合肼反應(yīng)的摩爾比為1:(3～10)，優(yōu)選1：(5～10)；反應(yīng)的溶劑為DMSO或DMF中的一種。
進(jìn)一步地，
化合物(L-2)與氯甲酸苯酯的反應(yīng)溫度為-20℃～20℃；更進(jìn)一步地，反應(yīng)溫度為-10℃～5℃；化合物(L-3)與水合肼反應(yīng)的溫度為-5～40℃，優(yōu)選20～35℃，化合物(L-3)與水合肼反應(yīng)的溶劑為四氫呋喃。
本發(fā)明提供了一種2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸中間體化合物(L-5)，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
一種2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸中間體化合物(L-5)的制備方法，如下所示：
將化合物(L-4)與醋酸甲脒溶解在有機(jī)溶劑中，乙酸的作用下反應(yīng)生成化合物(L-5)；
進(jìn)一步地，化合物(L-4)、醋酸甲脒和乙酸的投料摩爾比為：1：(3～7)：(0～7)；
進(jìn)一步地，反應(yīng)的溶劑為DMSO或DMF；
進(jìn)一步地，反應(yīng)的溫度為80～100℃。
一種2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸中間體化合物(L-6)的制備方法，是將化合物(L-5)和勞森試劑在溶劑甲苯中回流反應(yīng)所得。
進(jìn)一步地，化合物(L-5)和勞森試劑的反應(yīng)摩爾比為1：(0.6～1.5)，優(yōu)選1：(1.1～1.5)。
本發(fā)明制備得到的化合物(L-4)和(L-5)反應(yīng)的后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)品純度較高，穩(wěn)定性較好，適合工業(yè)化生產(chǎn)，為制備2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸關(guān)鍵中間體化合物(L-6)及其最終成品原料藥提供了一種簡(jiǎn)單易行的新方法，減少了對(duì)環(huán)境的污染，使得制備原料藥的產(chǎn)品收率和質(zhì)量得到較大程度的提高，降低了藥品的工業(yè)化成本。
具體實(shí)施方式
為便于理解，以下將通過具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)地描述。需要特別指出的是，具體實(shí)例僅是為了說明，顯然本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以根據(jù)本文說明，在本發(fā)明的范圍內(nèi)對(duì)本發(fā)明做出各種各樣的修正。
實(shí)施例1化合物(L-3)的合成
反應(yīng)式：
投料：
實(shí)驗(yàn)過程：
(1)將L-2(39g，0.22mol)和碳酸鉀(91g，0.66mol)加入四氫呋喃(400mL)中，N2保護(hù)下，降溫至-10℃；
(2)將氯甲酸苯酯(36.5mL，0.29mol)溶于100ml四氫呋喃中，緩慢滴入上述體系中。滴畢，保溫反應(yīng)1h。
(3)向體系中加入水(200mL)，分液后，乙酸乙酯(200mL)萃取水層，有機(jī)相合并，濃縮，得磚紅色固體(65g，收率：98.5％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ10.03(s,1H),8.45(d,J＝2.4MHz,1H),8.42(d,J＝1.2MHz,1H),8.23～8.14(m,2H),7.68～7.58(m,2H),7.54(d,J＝7.6MHz,1H),7.47～7.38(m,2H),7.32～7.20(m,4H).
MS:305.20[M+H+].
實(shí)施例2化合物(L-3)的合成
投料量：
實(shí)驗(yàn)過程：
(1)將L-2(39g，0.22mol)和碳酸鉀(182.4g，1.32mol)加入四氫呋喃(700mL)中，N2保護(hù)下，降溫至-20℃；
(2)將氯甲酸苯酯(68.9，0.44mol)溶于200ml四氫呋喃中，緩慢滴入上述體系中。滴畢，保溫反應(yīng)5h。
(3)向體系中加入水(400mL)，分液后，乙酸乙酯(400mL)萃取水層，有機(jī)相合并，濃縮，得磚紅色固體63g。
MS:305.20[M+H+].
實(shí)施例3化合物(L-3)的合成
參照實(shí)施例1的反應(yīng)步驟，將化合物(L-2)與氯甲酸苯酯及碳酸鉀的反應(yīng)的摩爾比為1：1：2，將化合物L(fēng)-2和碳酸鉀加入四氫呋喃(500mL)中，N2保護(hù)下，降溫至5℃；將氯甲酸苯酯溶于200ml四氫呋喃中，緩慢滴入上述體系中。滴畢，保溫反應(yīng)1h，向體系中加入水(300mL)，分液后，乙酸乙酯(300mL)萃取水層，有機(jī)相合并，濃縮，得磚紅色固體64g。
MS:305.20[M+H+].
實(shí)施例4化合物(L-4)的合成
反應(yīng)式：
投料：
實(shí)驗(yàn)過程：
(1)將化合物(L-3)(14.85g，49mmol)加入DMSO(15mL)中，20～30℃條件下，緩慢滴加水合肼(7.37mL，147mmol)，保溫反應(yīng)0.5h。
(2)向體系中加入水(300mL)，過濾，濾餅水洗，干燥，得黃色固體(10g，收率：84.68％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.90(s,1H),8.45-8.38(m,1H),7.98(d,J＝7.6MHz,1H),7.83(d,J＝8.0MHz,1H),7.65-7.55(m,3H),7.22(d,J＝8.0MHz,1H),4.52(s,2H),2.46-2.34(m,1H),1.10-1.02(m,2H),0.80-0.65(m,2H).
MS:242.4[M+H].
實(shí)施例5化合物(L-4)的合成
投料：
實(shí)驗(yàn)過程：
(1)將上表投料量的化合物(L-3)加入DMSO(15mL)中，20～30℃條件下，緩慢滴加水合肼，35～40℃保溫反應(yīng)0.5h。
(2)向體系中加入水(400mL)，過濾，濾餅水洗，干燥，得黃色固體9.5g。
MS:242.4[M+H].
實(shí)施例6化合物(L-5)的合成
反應(yīng)式：
投料：
實(shí)驗(yàn)過程：
(1)將化合物(L-4)(35.5g，0.15mol)與醋酸甲脒(75.8g，0.74mol)加入DMF(200mL)中，室溫條件下，攪拌1h。加入乙酸(43mL)，80℃保溫反應(yīng)3h。
(2)降溫，將反應(yīng)液緩慢滴入冷的飽和碳酸氫鈉溶液(約1L)中，過濾，水洗，干燥，得黃色固體(32.4g，87.50％).
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ12.00(s，1H)，8.53(d,J＝12MHz,1H),8.15(s,1H),7.75-7.32(m,5H),2.56-2.48(m,1H),1.16-1.08(m,2H),0.85-0.75(m,2H).
MS:252.2[M+H+],274.3[M+Na+],503.4[2M+H+],525.4[2M+Na+].
實(shí)施例7化合物(L-5)的合成
投料：
實(shí)驗(yàn)過程：
(1)將上標(biāo)投料量的化合物(L-4)與醋酸甲脒加入DMSO(235mL)中，室溫條件下，攪拌1 h。加入乙酸(43mL)，100℃保溫反應(yīng)2.5h。
(2)降溫，將反應(yīng)液緩慢滴入冷的飽和碳酸氫鈉溶液(約1.4L)中，過濾，水洗，干燥，得黃色固體31.5g。.
MS:252.2[M+H+],274.3[M+Na+],503.4[2M+H+],525.4[2M+Na+].
實(shí)施例8化合物(L-6)的合成：
反應(yīng)式：
投料：
實(shí)驗(yàn)過程：
(1)將化合物(L-5)(2g，7.96mmol)和LR(2g，4.94mmol)加入甲苯(20mL)中，加熱回流，保溫反應(yīng)3h。補(bǔ)加LR(2g，4.94mmol)，繼續(xù)反應(yīng)5h。
(2)停止反應(yīng)，趁熱過濾，甲苯洗，干燥，得淡黃色固體1.5g。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ14.18(s,1H)，8.68(s,1H),8.55(d,J＝8.4MHz,1H),7.75-7.33(m,5H),2.56-2.48(m,1H),1.20-1.10(m,2H)，0.87-0.75(m，2H).MS:268.3[M+H+],535.4[2M+H+],557.3[2M+Na+].
實(shí)施例9化合物(L-6)的合成：
投料：
實(shí)驗(yàn)過程：
(1)將化合物(L-5)(2g，7.96mmol)和LR(2.42g，5.97mmol)加入甲苯(20mL)中，加熱回流，保溫反應(yīng)3h。補(bǔ)加LR(2.42g，5.97mmol)，繼續(xù)反應(yīng)5h。
(2)停止反應(yīng)，趁熱過濾，甲苯洗，干燥，得淡黃色固體1.6g。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ14.18(s,1H)，8.68(s,1H),8.55(d,J＝8.4MHz,1H),7.75-7.33(m,5H),2.56-2.48(m,1H),1.20-1.10(m,2H)，0.87-0.75(m，2H).
MS:268.3[M+H+],535.4[2M+H+],557.3[2M+Na+].
實(shí)施例10化合物(L-6)的合成
投料：
實(shí)驗(yàn)過程：
將化合物(L-5)(2g)和LR(1g)加入甲苯(20mL)中，加熱回流，保溫反應(yīng)4h。補(bǔ)加LR(0.94g)，繼續(xù)反應(yīng)7h。停止反應(yīng)，趁熱過濾，甲苯洗，干燥，得淡黃色固體1.4g。
MS:268.3[M+H+],535.4[2M+H+],557.3[2M+Na+].