本發(fā)明涉及一類新型含5-硫代糖抑制劑的設(shè)計(jì)及合成，屬于有機(jī)化學(xué)技術(shù)范疇。
背景技術(shù)：
α-葡萄糖苷酶抑制劑可以競(jìng)爭(zhēng)性地與α-葡萄糖苷酶上的碳水化合物位點(diǎn)結(jié)合,使寡糖不能水解為單糖,進(jìn)而阻止其被吸收利用。研究發(fā)現(xiàn)，α-葡萄糖苷酶抑制劑可以明顯地降低糖尿病人餐后的血糖水平，并減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，已成為一類在臨床中廣泛應(yīng)用的新型抗糖尿病藥物。但由于這類藥物的種類較少,且合成困難,所以開(kāi)發(fā)新型的α-葡萄糖苷酶抑制劑對(duì)糖尿病的治療仍具有重要意義。(Nat.Prod.Rep.,2010,27,1431.)
麥芽糖是由兩個(gè)D-葡萄糖分子通過(guò)α-1，4糖苷鍵連接而成的二糖。在體內(nèi)，麥芽糖很容易被α-葡萄糖苷酶識(shí)別并降解。硫代麥芽糖是將麥芽糖吡喃環(huán)中的氧原子用硫原子替代而形成的一類新型化合物，作為麥芽糖的類似物，其能夠保持對(duì)α-葡萄糖苷酶的親和力，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)α-葡萄糖苷酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制。
1995年加拿大的Pinto小組率先以5-硫代單糖1為原料，完成了硫代麥芽糖類似物S1、S2的合成(式2)，并對(duì)其生物活性進(jìn)行了測(cè)試。研究發(fā)現(xiàn)，它們對(duì)α-葡萄糖苷酶具有顯著地抑制活性(Ki＝1.34mM～2.04mM)。
日本的Matsuda研究組在2005年以5-硫代單糖3為原料，經(jīng)過(guò)多步修飾，完成了硫代麥芽糖類似物S1的合成(式3)，并對(duì)這類化合物糖苷鍵的選擇性合成進(jìn)行了深入探討。(Bioorg.Med.Chem.,2005,5113–5144.)
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供了一類新型含5-硫代糖的糖苷酶抑制劑。
本發(fā)明的目的還在于提供了一種上述新型含5-硫代糖抑制劑的制備方法。
本發(fā)明的有益效果：1)所用試劑均為工業(yè)常用試劑，且操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)條件溫和；2)制備得到的新型硫代麥芽糖類糖苷酶抑制劑純度高；3)適合工業(yè)化生產(chǎn)過(guò)程。
新型含5-硫代糖抑制的結(jié)構(gòu)式，如式1所示：
其中：
X表示氧原子或硫原子；
Y表示氧原子或硫原子；
R表示Me、Et等鏈狀烷烴取代基，或苯基、對(duì)硝基苯基、對(duì)甲氧基苯基等芳烷基取代基，甲氧基甲基、烯丙基等；
1位糖苷鍵可以是α構(gòu)型或β構(gòu)型或α/β構(gòu)型。
本發(fā)明還提供了上述新型含5-硫代糖抑制劑的制備方法，其包括以下步驟：
a、化合物1在三氟化硼乙醚的條件下，與對(duì)甲氧基苯酚反應(yīng)得到中間體5；
b、所述中間體5在堿性條件下，去保護(hù)得到中間體6；
c、所述中間體6在酸性催化劑作用下，與苯甲醛縮二甲醇反應(yīng)得到中間體7；
d、所述中間體7與苯甲酰氯反應(yīng)得到中間體8；
e、所述中間體8脫去芐叉保護(hù)基得到到中間體9；
f、所述中間體9在堿的存在下，選擇性在6-OH上保護(hù)基得到中間體10；
g、化合物11在催化劑的作用下，與三氯乙腈反應(yīng)得到中間體12；
h、所述中間體12在溶劑中，在酸性催化劑作用下，與化合物10反應(yīng)得到中間體13；
i、所述中間體13在有機(jī)溶劑中，經(jīng)過(guò)催化氫化反應(yīng)，去保護(hù)基反應(yīng)得到所述的含5-硫代糖抑制劑P。
具體實(shí)施方式：
實(shí)施例1
本實(shí)施例1提供了P1(式4)的制備方法，其包括以下步驟：
化合物5的合成：
將全乙?；?-硫代-D-葡萄糖(1eqv)和對(duì)甲氧基苯酚(3eqv)置于燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)后加入四氫呋喃溶解，取三氟化硼乙醚(1eqv)加入到溶液中，室溫下攪拌1h。減壓條件下蒸干溶劑，糖漿上到柱子上以石油醚-乙酸乙酯混合溶劑洗脫，分離得到中間體5。
化合物6合成：
將中間體5(1eqv)置于燒瓶中，滴加甲醇鈉-甲醇(0.1mol/L,1.1eqv))溶液，室溫下攪拌，反應(yīng)完全后以酸性樹(shù)脂中和，濾掉樹(shù)脂，蒸干2溶劑得中間體6。
化合物7的合成：
將中間體7(1eqv)置于燒瓶中，加入DCM溶解。向溶液中加入苯甲醛縮二甲醇(1.2eqv)和樟腦磺酸(0.1eqv)，于室溫下攪拌過(guò)夜，反應(yīng)完全后，向反應(yīng)液中加入三乙胺淬滅，減壓條件下蒸干溶劑，分離得到中間體7。
化合物8的合成：
向中間體7(1eqv)中加入吡啶溶解，加入苯甲酰氯(2.2eqv)，室溫下攪拌。減壓條件下蒸干溶劑，糖漿上到柱子上以石油醚-乙酸乙酯混合溶劑洗脫，分離得到中間體8。
化合物9的合成：
將中間體8(1eqv)置于燒瓶中，加入2N鹽酸水溶液，加熱攪拌，隨著反應(yīng)的進(jìn)行固體逐漸溶解，減壓條件下蒸干溶劑，以石油醚-乙酸乙酯混合溶劑洗脫，分離得到中間體9。
化合物10的合成：
將中間體9(1eqv)置于燒瓶中，加入吡啶溶解，將苯甲酰氯(3.0eqv)溶于DMF中，慢慢滴加到原料液中，反應(yīng)2h后用甲醇淬滅，以石油醚-乙酸乙酯混合溶劑洗脫，分離得到中間體10。
化合物12的合成：
將中間體11(1eqv)置于燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)后，溶在二氯甲烷中，加入三氯乙腈(3eqv)攪拌。冰浴條件下加入三乙胺(0.1eqv)，反應(yīng)完全后，蒸干溶劑上柱，以石油醚-乙酸乙酯混合溶劑洗脫，分離得到中間體12。
化合物13的合成：
將中間體12(1eqv)和中間體10(1.1eqv)置于茄形瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)。加入干燥的二氯甲烷溶解，在冰浴條件下，向溶液中加入催化量高氯酸(0.3eqv)。反應(yīng)結(jié)束，加入三乙胺淬滅反應(yīng)，蒸干溶劑，糖漿上到硅膠柱上以石油醚-乙酸乙酯溶劑洗脫，得到中間體13。
化合物P1的合成：
在常溫條件下，將中間體13(1eqv)置于燒瓶中，加入乙酸乙酯，加入有機(jī)鈀催化劑(0.1eqv)，通入氫氣，反應(yīng)完全后，蒸干溶劑得到粗產(chǎn)物，未經(jīng)進(jìn)一步純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，直接溶于甲醇鈉-甲醇溶液中，室溫反應(yīng)，反應(yīng)完全后蒸干溶劑，以甲醇-乙酸乙酯溶劑洗脫，得到P1。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.11,7.03(each 2H,d,J＝8.8Hz,aromatic protons),5.47(1H,d,J＝2.4Hz,C1H),5.36(d,J＝3.6Hz,C’1H),4.18(1H,d,J＝9.2Hz,C3H),4.08(1H,dd,J＝2.4,9.6Hz,C2H),4.08(1H,dd,J＝4.6,11.8Hz,C6HH),3.95-3.75(9H,m,C4H,C6HH,C’3H,C’4H,C’6H2,CH3O),3.69(1H,dd,J＝3.4,9.8Hz,C’2H),3.49(1H,t,J＝9.2Hz,C’5H),3.10(1H,t,J＝9.2Hz,C5H).
活性測(cè)試：根據(jù)α-淀粉酶活性的測(cè)定方法，將淀粉降解產(chǎn)物還原糖在特定條件下比色，測(cè)定其含量，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算出酶活性，求出α-淀粉酶抑制劑的活性。結(jié)果α-淀粉酶活性在一定范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，與對(duì)照物阿卡波糖相比，其對(duì)淀粉酶的活性抑制與文獻(xiàn)報(bào)道相近，化合物P1可作為抗糖尿病藥物的潛在化合物。