曲馬多與昔布類的共晶體本申請為申請日為2010年4月19日，申請?zhí)枮?01080046382.1，發(fā)明名稱為“曲馬多與昔布類的共晶體”的發(fā)明專利申請的分案申請。技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及曲馬多和NSAID(非甾體抗炎藥)-如昔布類(coxibs)的共晶體(co-crystals)、用于制備其的方法以及它們作為藥物或在藥物制劑中的應(yīng)用，更特別是用于治療疼痛的應(yīng)用。

背景技術(shù)：
疼痛是已經(jīng)被功能上分類為感覺性、自發(fā)性、運動性、和感情性成分的復(fù)雜應(yīng)答。感覺性方面包括關(guān)于刺激位置和強度的信息，而適應(yīng)性成分可能被認為是內(nèi)源性疼痛調(diào)節(jié)的激活和計劃用于逃避應(yīng)答的活動。感情性成分似乎包括對疼痛不愉快和刺激威脅以及由疼痛刺激的記憶和環(huán)境觸發(fā)的負面情緒的評估?？傮w上，疼痛病癥可以被分成慢性和急性的。慢性疼痛包括神經(jīng)性疼痛和慢性炎癥性疼痛，例如關(guān)節(jié)炎，或未知來源的疼痛，如纖維肌痛。急性疼痛通常跟隨非神經(jīng)組織損害，例如來自外科手術(shù)或發(fā)炎的組織損傷，或偏頭痛。已知有許多可用于治療或處理疼痛的藥物。阿片樣物質(zhì)頻繁地用作疼痛中的鎮(zhèn)痛劑。嗎啡的衍生物被指定用于對人的急性疼痛的緩和治療。通過它們對嗎啡受體，優(yōu)選μ-受體的作用獲得鎮(zhèn)痛效果。在嗎啡的這些衍生物之中，可以提到嗎啡、可待因、哌替啶、右旋丙氧吩美沙酮(dextropropoxyphenemethadone)、lenefopan以及其它。曲馬多(Tramadol)是在口服給予時已表現(xiàn)出很好的結(jié)果且廣泛銷售的嗎啡衍生物之一，還可用作生理學(xué)可接受鹽，特別是用作鹽酸鹽(chlorohydrate)?；瘜W(xué)名稱為2-(二甲基氨基甲基)-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)己醇的曲馬多具有下列式：該結(jié)構(gòu)顯示兩個不同的手性中心，而因此可能存在不同的非對映異構(gòu)體，其中曲馬多是順式-非對映異構(gòu)體：(1R，2R)，或(1S，2S)，兩者也稱為(+)-曲馬多和(-)-曲馬多且其兩者都以不同的方式貢獻其活性。從本領(lǐng)域來看，似乎是該化合物既不是完全阿片樣的(opioid-like)，也不是非阿片樣的。一些研究證明曲馬多是阿片樣物質(zhì)激動劑，然而臨床經(jīng)驗表明，它缺乏阿片樣物質(zhì)激動劑的許多典型副作用，例如呼吸抑制、便秘或耐受。由于它們的缺點，作為治療疼痛的鎮(zhèn)痛劑的阿片樣物質(zhì)總是不能重復(fù)或以更高的劑量給予。本領(lǐng)域中阿片樣物質(zhì)的副作用是已知的，包括例如J.Jaffe的“GoodmanandGilman’s,ThePharmacologicalBasisofTherapeutics”,8thedition；Gilmanetal.；PergamonPress,NewYork,1990,Chapter22,pages522-573。因此，建議將阿片樣物質(zhì)與不是阿片樣鎮(zhèn)痛劑的其它藥物組合，以便降低產(chǎn)生相等的止痛程度所需要的阿片樣物質(zhì)的量。在這些組合中，據(jù)報道曲馬多與非甾體消炎藥(NSAID)的聯(lián)合是尤其令人關(guān)注的(EP-0546676)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
因此本發(fā)明的目的在于提供改進曲馬多性能的新方法，特別是關(guān)于通過提供曲馬多的新可用藥物形式治療疼痛。新可用藥物形式的尤其期望的改進/優(yōu)勢包括：●改進理化性質(zhì)，以便促進配制、制造、或增強吸收和/或生物利用度；因此●與曲馬多堿或鹽酸鹽相比時更加有活性；或●提供曲馬多與另外的自身具有有利的藥理學(xué)作用的活性劑的形式，從而提供了最終的有效成分的高效劑量/重量關(guān)系或甚至●允許使用任一種曲馬多和另外的活性劑，NSAID-昔布類或兩者的更低的治療劑量；●以相同新可用藥物形式通過曲馬多和另外的活性劑的組合，NSAID-昔布類而具有協(xié)同效應(yīng)；或進一步地●使曲馬多的苦味去除或改進；●容易獲得、容易制造或●提供了在配制中更多的靈活性，或促進其配制，●是高度可溶的，從而提供了更好的溶解速度，特別是如果溶入水性生理環(huán)境中，或●與以相同的比率的曲馬多/活性劑(NSAID-昔布類)的物理混合物相比，提高了共晶體的穩(wěn)定性；●提供了新的給藥途徑；此外●允許在必要時將曲馬多與化學(xué)通常不相容的活性劑以相同制劑或甚至以直接接觸而組合，無需必須分離曲馬多；或最終●最小化/減少副作用，特別是對于曲馬多所指定的嚴重副作用。新可用藥物形式的其它期望的改進/優(yōu)勢，包括在為或與疼痛和其亞型有關(guān)的疾病或癥狀中，特別是目前的治療不充分的那些如與中樞致敏(中樞性疼痛綜合癥)相關(guān)的坐骨神經(jīng)痛或肩凝癥中是有活性的。最期望的新可用藥物形式應(yīng)當(dāng)組合一種以上、大部分的優(yōu)勢。該目的通過提供曲馬多的新的共晶體而實現(xiàn)。人們發(fā)現(xiàn)，曲馬多能夠與NSAID-如昔布類，特別是與塞來昔布形成共晶體。這些共晶體如果與單獨的曲馬多相比顯示提高的性質(zhì)并且還顯示良好的鎮(zhèn)痛活性。因此所獲得的共晶體具有具體的化學(xué)計量。在適當(dāng)?shù)那闆r下，這也是可能實現(xiàn)藥理學(xué)作用的一部分調(diào)節(jié)的這些新的固體可用藥物形式的另一種優(yōu)勢。盡管一般若干年前已鑒定出形成結(jié)晶多晶型物、溶劑化物、水合物和無定形形式的API(活性藥物成分)如曲馬多，但關(guān)于API會形成共晶體的知識幾乎沒有。共晶體是特定類型的晶型，其提供一條新的途徑來調(diào)節(jié)API形式而因此來調(diào)節(jié)API性能。共晶體包含API和一起結(jié)晶的至少一種其他組分。其它組分的選擇幫助決定是否會形成共晶體，以及共晶體會具有哪些性質(zhì)。正如多晶型物、溶劑化物、水合物或無形性形式的API能調(diào)節(jié)穩(wěn)定性、溶解度和吸濕度，共晶體能調(diào)節(jié)這些相同的性質(zhì)。因此，本發(fā)明的主要的目的是包含作為游離堿或者作為生理學(xué)可接受鹽的曲馬多和至少一種NSAID/昔布類的共晶體。昔布類作為與曲馬多的共晶形成體(co-crystalformer)是高度關(guān)注的NSAID。它們是選擇性的COX-2抑制劑。這些中最重要的是上市藥物塞來昔布。其化學(xué)名稱為4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-吡唑-1-基]苯磺酰胺。它具有C17H14F3N3O2S的經(jīng)驗式。NSAID如昔布類在眾多疼痛癥狀中具有鎮(zhèn)痛活性。它們活性的基礎(chǔ)是抑制環(huán)加氧酶(COX)，前列腺素內(nèi)過氧化物合酶(PGHS)的兩種活性之一。它是前列腺素路徑的關(guān)鍵酶。如在本文中使用的“(曲馬多的)可用藥物形式”被定義為曲馬多會采用的任何形式(其鹽、無定形晶體、溶液、分散體、混合物等)，其仍然能夠配制成可用作治療疾病或癥狀，尤其是疼痛的藥物的藥物制劑。如在本文中使用的“共晶體”被定義為結(jié)晶材料，在環(huán)境溫度(20至25℃，優(yōu)選20℃)下包含兩種以上的化合物，其中至少兩種通過弱的相互作用結(jié)合在一起，其中至少一種化合物是共晶形成體。弱相互作用被定義為這樣的相互作用，其既不是離子的也不是共價的且包括例如：氫鍵、范德華力和π-π相互作用。不進一步包含共晶形成體的曲馬多的溶劑化物不是根據(jù)本發(fā)明的共晶體。然而共晶體可能在結(jié)晶晶格中包含一個或多個溶劑化物分子。僅僅為了明確結(jié)晶鹽和共晶體之間的區(qū)別不得不在這里強調(diào)。通過離子相互作用的方式結(jié)合至另一種化合物而形成鹽的API可以被認為是根據(jù)本發(fā)明的一種“化合物”，但是它本身不能被認為是兩種化合物。在科學(xué)文獻中，目前對術(shù)語共晶體的適當(dāng)使用存在一些討論(參見例如Desiraju,Cryst.Eng.Comm.,2003,5(82),466-467andDunitz,Cryst.Eng.Comm.,2003,5(91),506).Zawarotko的最近的文章(Zwarotko,CrystalGrowth&Design,Vol.7,No.1,2007,4-9)給出了共晶體的定義，其與上面給出的定義是一致的且因此也是根據(jù)本發(fā)明的“共晶體”的定義。根據(jù)該文章，“共晶體是多組分晶體，其中所有組分在以它們的純凈形式時在環(huán)境條件下是固體。這些組分由目標(biāo)分子或離子以及一種或多種分子共晶形成體組成；當(dāng)以共晶體時，它們在分子水平下在單晶中共存”。如在本文中使用的“共晶形成體”被定義為作為選自NSAID/昔布類的活性劑且曲馬多能夠與其形成共晶體的分子。“活性劑”是表現(xiàn)出藥物作用且因此能被確定為是藥物活性的API。在更狹窄的含義中，該定義包括上市的或處于用于治療疾病的臨床試驗下的所有API?！熬哂墟?zhèn)痛作用的活性劑”是API(活性藥物成分)，其在熟知的疼痛動物模型中表現(xiàn)出有效性而因此可以被確定為是鎮(zhèn)痛劑。在更狹窄的含義中，該定義包括上市的或處于臨床試驗下的所有API，所述臨床試驗用于標(biāo)記包括落入疼痛定義的指征，也包括偏頭痛。這些指征可包括急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、痛覺過敏、異常性疼痛或癌痛，包括糖尿病神經(jīng)病變或糖尿病性周圍神經(jīng)病變、骨關(guān)節(jié)炎、或纖維肌痛以及所有它們的亞型?！熬哂墟?zhèn)痛作用的活性劑”的實例包括NSAID，如塞來昔布或曲馬多及其N-去甲基-代謝物?！疤弁础北粐H疼痛研究協(xié)會(InternationalAssociationfortheStudyofPain)(IASP)定義為“與實際或潛在的組織損傷有關(guān)或在這樣的損傷方面描述的使人不愉快的感覺和情緒體驗(IASP，Classificationofchronicpain,2ndEdition,IASPPress(2002),210)。即使疼痛總是主觀的，但其原因或綜合癥是可以分類的。命名疼痛亞型的一種分類是把一般的疼痛綜合癥分成急性和慢性疼痛的亞型或-根據(jù)疼痛強度分成輕度、中度和重度疼痛。在其它定義中，一般的疼痛綜合癥也被分成“感受傷害的”(由傷害感受器的激活所引起)、“神經(jīng)性的”(由神經(jīng)系統(tǒng)的損害或功能失常所引起)和與中樞致敏(中樞性疼痛綜合癥)有關(guān)的疼痛。根據(jù)IASP，“異常性疼痛”被定義為“由于不通常引起疼痛的刺激導(dǎo)致的疼痛”(IASP，Classificationofchronicpain,2ndEdition,IASPPress(2002),210)。雖然異常性疼痛的癥狀很可能伴有如神經(jīng)性疼痛的癥狀，但這不必然是這種情況，因此存在與神經(jīng)性疼痛不聯(lián)系的異常性疼痛的癥狀，雖然致使異常性疼痛在一些區(qū)域比神經(jīng)性疼痛更廣泛。IASP進一步提取了“異常性疼痛”、“痛覺過敏”和“痛覺過度”之間的以下差異(IASP，Classificationofchronicpain,2ndEdition,IASPPress(2002),212)：根據(jù)IASP，“神經(jīng)病”被定義為“神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)性損害或機能障礙”(IASP，Classificationofchronicpain,2ndEdition,IASPPress(2002),211)。神經(jīng)性疼痛可能源于中樞或外周?！白巧窠?jīng)痛”或“坐骨神經(jīng)炎”在本文中定義為包括源于坐骨神經(jīng)或其根的刺激的疼痛的一組癥狀?！凹缒Y”或“粘連性肩關(guān)節(jié)囊炎(adhesivecapsulitis)”在本文中被定義為圍繞肩關(guān)節(jié)或肩關(guān)節(jié)囊(shouldercapsule)自身的結(jié)締組織引起慢性疼痛，變得發(fā)炎和僵硬的癥狀。“強直性脊柱炎”或“白赫鐵列夫癥(MorbusBechterew)”是慢性、炎癥性的關(guān)節(jié)炎和自身免疫性疾病。它主要影響脊骨的關(guān)節(jié)和骨盆的骶髂(sacroilium)，引起最終脊骨融合?！芭c中樞致敏有關(guān)的疼痛”/“中樞性疼痛綜合癥”在本申請中被定義為由包括腦、腦干和脊髓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的損傷或機能障礙所引起的神經(jīng)病癥。該綜合癥可尤其由打擊、多發(fā)性硬化、腫瘤、癲癇、腦或脊髓損傷或帕金森氏病所引起?！皞π蕴弁础北欢x為由傷害感受器的激活所引起的一種類型的疼痛。這可以分成軀體痛和內(nèi)臟痛?！皟?nèi)臟痛”是通常源于器官的痛，然而“(深)軀體痛”源于韌帶、腱、骨、血管、筋膜和肌肉。在根據(jù)本發(fā)明的共晶體的一個實施方式中，一種或多種NSAID/一種或多種昔布類以這樣的方式選擇，使得如果與單獨的曲馬多或者與曲馬多和一種或多種相應(yīng)活性劑/昔布類的混合物相比：●增加共晶體的溶解度；和/或●增加共晶體的劑量反應(yīng)；和/或●增加共晶體的效力；和/或●增加共晶體的溶出度(dissolution)；和/或●增加共晶體的生物利用度；和/或●增加共晶體的穩(wěn)定性；和/或●減少共晶體的吸濕度；和/或●減少共晶體的形式多樣性(formdiversity)；和/或●調(diào)整共晶體的形態(tài)(morphology)?！扒R多和一種或多種相應(yīng)活性劑的混合物”被定義為所討論的一種活性劑或多種活性劑(NSAID/昔布類)與曲馬多的混合物，所述混合物僅是物理混合物而在化合物之間沒有任何結(jié)合力，因此既不包括鹽也不包括另外的共晶體。在進一步的實施方式中，作為昔布類的NSAID選自塞來昔布(celecoxib)、依托考昔(etoricoxib)、蘆米考昔(lumiracoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、和西米考昔(cimicoxib)。在根據(jù)本發(fā)明的共晶體在另外的實施方式中，NSAID是選自下述中昔布類：-塞來昔布，-依托考昔，-蘆米考昔，-帕瑞考昔，-羅非昔布，-伐地考昔，或-西米考昔。本發(fā)明的另外非常優(yōu)選的方面涉及根據(jù)本發(fā)明的共晶體，其中作為昔布類的NSAID是塞來昔布或其鹽。本發(fā)明的另一個實施方式涉及根據(jù)本發(fā)明的共晶體，其中曲馬多是(-)-曲馬多或(+)-曲馬多或其鹽。本發(fā)明的另一個實施方式涉及根據(jù)本發(fā)明的共晶體，其中曲馬多是(消旋)-曲馬多((rac)-tramadol)或其鹽。尤其優(yōu)選的是包含曲馬多和塞來昔布的藥物化合物，優(yōu)選包含(消旋)-曲馬多·HCl和塞來昔布的藥物化合物。如下面更加詳細說明的，曲馬多-且尤其是消旋體與塞來昔布形成共晶體。通常獲得的共晶體具有具體的化學(xué)計量，這取決于形成NSAID的每種共晶體的結(jié)構(gòu)。在(消旋)-曲馬多和作為共晶形成體的塞來昔布之間的共晶體的這種具體情況中，曲馬多和塞來昔布之間的分子比率是1比1。術(shù)語“鹽”應(yīng)當(dāng)理解為是指根據(jù)本發(fā)明的曲馬多或NSAID/昔布類的任何形式，其中這呈現(xiàn)離子形式或是帶電荷的且與抗衡離子(陽離子或陰離子)結(jié)合或在溶液中。這還應(yīng)當(dāng)被理解為曲馬多或NSAID/昔布類與其它分子和離子的復(fù)合體，尤其是經(jīng)由離子相互作用復(fù)合的復(fù)合體。這還包括生理學(xué)可接受鹽。根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語“溶劑化物”應(yīng)當(dāng)被理解為是指曲馬多或NSAID/昔布類的任何形式，其中化合物經(jīng)由非共價結(jié)合另外的分子(很可能是極性溶劑)而連接至其，尤其包括水合物和醇溶劑化物，例如甲醇溶劑化物。在本發(fā)明另外優(yōu)選的實施方式中，根據(jù)本發(fā)明的共晶體選自：●包含作為游離堿或作為生理學(xué)可接受鹽的(消旋)-曲馬多和塞來昔布的共晶體；●包含作為游離堿或作為生理學(xué)可接受鹽的(+)-曲馬多和塞來昔布的共晶體；●包含作為游離堿或作為生理學(xué)可接受鹽的(-)-曲馬多和塞來昔布的共晶體；或優(yōu)選地●包含(消旋)-曲馬多·HCl(曲馬多的鹽酸鹽)和塞來昔布的共晶體。根據(jù)本發(fā)明的共晶體的高度優(yōu)選的實施方式，共晶體由作為游離堿或作為生理學(xué)可接受鹽的(消旋)-曲馬多和塞來昔布和塞來昔布，優(yōu)選由(消旋)-曲馬多·HCl和塞來昔布形成。在這些選擇的共晶體的高度優(yōu)選的實施方式中，在(消旋)-曲馬多·HCl與塞來昔布之間的分子比率是1:1。在根據(jù)本發(fā)明的(消旋)-曲馬多·HCl和塞來昔布之間的分子比率為1:1的共晶體的優(yōu)選實施方式中，共晶體顯示[2θ]在7.1、9.3、10.2、10.7、13.6、13.9、14.1、15.5、16.1、16.2、16.8、17.5、18.0、19.0、19.5、19.9、20.5、21.2、21.3、21.4、21.8、22.1、22.6、22.7、23.6、24.1、24.4、25.2、26.1、26.6、26.8、27.4、27.9、28.1、29.1、29.9、30.1、31.1、31.3、31.7、32.5、32.8、34.4、35.0、35.8、36.2和37.2[°]下具有峰的粉末X射線衍射圖樣。2θ值利用銅輻射(CuKα11.54060)獲得。在根據(jù)本發(fā)明的(消旋)-曲馬多·HCl和塞來昔布之間的分子比率為1:1的共晶體的優(yōu)選實施方式中，共晶體顯示在3481.6(m)、3133.5(m)、2923.0(m)、2667.7(m)、1596.0(m)、1472.4(m)、1458.0(m)、1335.1(m)、1288.7(m)、1271.8(m)、1168.7(s)、1237.3(m)、1168.7(s)、1122.6(s)、1100.9(m)、1042.2(m)、976.8(m)、844.6(m)、820.1(m)、786.5(m)、625.9(m)cm-1下具有吸收帶的傅里葉變換紅外線譜圖(FourierTransformInfraRedpattern)。在根據(jù)本發(fā)明的(消旋)-曲馬多·HCl和塞來昔布之間的分子比率為1:1的共晶體的優(yōu)選的實施方式中，共晶體具有以下列尺度的正交晶胞(正交單位晶胞，orthorhombicunitcell)：a＝11.0323(7)b＝18.1095(12)c＝17.3206(12)在根據(jù)本發(fā)明的(消旋)-曲馬多·HCl和塞來昔布之間的分子比率為1:1的共晶體的優(yōu)選的實施方式中，與熔點相對應(yīng)的共晶體的吸熱頂峰(endothermicsharppeak)在164℃下開始(onset)。本發(fā)明的另一種實施方式涉及一種用于生產(chǎn)如以上所描述的根據(jù)本發(fā)明的共晶體的方法，包括下述步驟：(a)將NSAID-如昔布類溶解或混懸在溶劑中；可選地將溶液或分散體加熱到高于環(huán)境溫度且低于溶液或分散體的沸點的溫度；(b)與步驟(a)一起、或在步驟(a)之后、或在步驟(a)之前將作為游離堿或作為鹽的曲馬多溶解在溶劑中，(c)可選地將(b)的溶液加入到(a)的溶液中并混合它們；(d)將步驟(c)的混合溶液/分散體冷卻至環(huán)境溫度；(e)可選地使部分或所有的溶劑蒸發(fā)；以及(f)過濾出所得的共晶體。本發(fā)明的另一種實施方式涉及一種用于生產(chǎn)如以上所描述的根據(jù)本發(fā)明的共晶體的方法，包括下述步驟：(a)將NSAID-如昔布類溶解或混懸在溶劑中；可選地將溶液或分散體加熱到高于環(huán)境溫度且低于溶液或分散體的沸點的溫度；(b)與步驟(a)一起、或在步驟(a)之后、或在步驟(a)之前將作為游離堿或作為鹽的曲馬多溶解在溶劑中，可選地通過溶解已經(jīng)與步驟(a)中的NSAID-如昔布類在一起的曲馬多而與步驟(a)相組合(組合，combine)；(c)可選地將(b)的溶液加入到(a)的溶液中并混合它們；(d)可選地將溶劑加入到(a)、(b)或(c)的溶液中并混合它們；(e)將步驟(a)、(b)、(c)或(d)的混合溶液/分散體冷卻至環(huán)境溫度或以下；(f)可選地使部分或所有的溶劑蒸發(fā)；以及(g)過濾出所得的共晶體。“環(huán)境溫度”在本文中被定義為在20至25℃之間的溫度，優(yōu)選為20℃。在這些過程中可用的溶劑包括水或有機溶劑，優(yōu)選選自丙酮、乙酸異丁酯、乙腈、乙酸乙酯、2-丁醇、碳酸二甲酯、氯苯、丁基醚、二異丙醚、二甲基甲酰胺、乙醇、水、己烷(以及環(huán)己烷)、異丙醇、甲乙酮(以及甲基異丁基酮)、甲醇、甲基叔丁基醚、3-戊酮、甲苯和1,1,1-三氯乙烷中的溶劑，最優(yōu)選包含醇類，如乙醇。優(yōu)選但不必要在步驟(a)和(c)中的溶劑相同。在曲馬多和NSAID如昔布類之間的分子比率位于4:1至1:4之間，優(yōu)選3:1至1:3之間且最優(yōu)選1:1至1:2之間。優(yōu)選地，步驟(b)中的曲馬多溶液具有在3M至0.01M之間的濃度。根據(jù)本發(fā)明的共晶體的部分是熟知的具有鎮(zhèn)痛性能的藥物，有時在全世界長時間使用。由于此，本發(fā)明另外的目的是包含根據(jù)本發(fā)明的共晶體的藥物。因此，本發(fā)明還涉及包含如以上描述的根據(jù)本發(fā)明的至少一種共晶體以及可選地一種或多種生理學(xué)可接受的賦形劑的藥物。本發(fā)明還涉及在生理學(xué)可接受介質(zhì)中包含治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的共晶體的藥物組合物。兩種有效成分在同一晶體中的聯(lián)合表現(xiàn)出多種優(yōu)勢。作為連接，它們常常表現(xiàn)如單獨的化學(xué)個體，從而促進處理、配制、劑量測定等。除此之外，在作為活性鎮(zhèn)痛劑的曲馬多和NSAID-如昔布類兩者的情況下，這些共晶體在治療疼痛中是高度有用的，特別是通過加入藥理學(xué)無用的抗衡離子如以不具有API的鹽也不失去任何活性/重量。此外，兩種有效成分在尤其是疼痛，但是還可能是各種其它疾病或癥狀的治療中是相互補充的。因此，根據(jù)本發(fā)明的共晶體確實組合了優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)狀況的高度大量的優(yōu)勢。另外的優(yōu)勢是，兩種有效成分聯(lián)合成一種獨特的物質(zhì)似乎提供了更好的藥代動力學(xué)/藥效學(xué)(PKPD)，還包括更好地透過血腦障礙，其有幫助于治療疼痛。通常，在使用曲馬多的共晶體的大多數(shù)實施方式中(例如用于治療疼痛等)，可以將這些共晶體配制成方便的藥物制劑或藥物。因此，曲馬多的共晶體的期望的優(yōu)勢會顯示出提高的藥物性質(zhì)和特征，特別是與游離堿或鹽酸曲馬多相比時。因此，根據(jù)本發(fā)明的曲馬多的共晶體應(yīng)當(dāng)期望地顯示出下列特征中的至少一種，優(yōu)選更多種：●具有非常小的粒徑，例如從300μm或更低；或●為和/或保持基本上沒有聚集物；或●為更少或不是非常吸濕的；或●幫助配制控釋或即釋制劑；或●具有高的化學(xué)穩(wěn)定性；或如果給予患者●減少血液水平中主體之間和主體自身變異性(inter-andintra-subjectvariability)；或●顯示良好的吸收速率(例如增加血漿水平或AUC)；或●顯示高的最大血漿濃度(例如C最大)；或●顯示藥物濃度在血漿中達到峰值的時間(t最大)減少；或●顯示化合物半衰期(t1/2)的改變，無論在哪種方向上優(yōu)選指向該改變。根據(jù)本發(fā)明的藥物或藥物組合物，可以以適于施加至人和/或動物，優(yōu)選人包括嬰兒、兒童和成人的任何形式，且可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)程序生產(chǎn)。本發(fā)明的藥物可以例如是胃腸外給予，包括肌肉內(nèi)給予、腹膜內(nèi)給予、或靜脈注射給予、經(jīng)粘膜(transmucosal)給予或舌下給予；或口服給予，包括作為片劑、丸劑、粒劑、膠囊劑、錠劑、水溶液或油溶液、混懸劑、乳劑、噴霧劑給予或作為帶有液體介質(zhì)的重配干燥粉末形式。典型地，根據(jù)本發(fā)明的藥物可以包含按重量計1-60％的如本文中所限定的一種或多種共晶體，以及按重量計40-99％的一種或多種輔助物質(zhì)(添加劑/賦形劑)。本發(fā)明的組合物也可以局部給予或經(jīng)由栓劑給予。用于人和動物的每日劑量可取決于下述因素而變化，所述因素基于它們各自的物質(zhì)或其它因素，如年齡、性別、重量或病程度等等。用于人的每日劑量在每天攝入一次或幾次時待給予的曲馬多優(yōu)選在5至500毫克的范圍內(nèi)。本發(fā)明另外的方面涉及如上所描述的根據(jù)本發(fā)明的共晶體用于治療疼痛，優(yōu)選急性痛、慢性痛、神經(jīng)性疼痛、痛覺過敏、異常性疼痛或癌痛，包括糖尿病神經(jīng)病變或骨關(guān)節(jié)炎或纖維肌痛的應(yīng)用。本發(fā)明因此還涉及如上所描述的根據(jù)本發(fā)明的共晶體在生產(chǎn)用于治療疼痛，優(yōu)選急性痛、慢性痛、神經(jīng)性疼痛、痛覺過敏、異常性疼痛或癌痛，包括糖尿病神經(jīng)病變或骨關(guān)節(jié)炎或纖維肌痛的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明另外的方面涉及如上所描述的根據(jù)本發(fā)明的共晶體用于治療疼痛，優(yōu)選急性痛、慢性痛、神經(jīng)性疼痛、重度痛覺減退(severetomoderatepain)、痛覺過敏、異常性疼痛或癌痛，包括糖尿病神經(jīng)病變、骨關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛；風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、肩凝癥或坐骨神經(jīng)痛的應(yīng)用。本發(fā)明因此還涉及如上所描述的根據(jù)本發(fā)明的共晶體在生產(chǎn)用于治療疼痛，優(yōu)選急性痛、慢性痛、神經(jīng)性疼痛、重度痛覺減退、痛覺過敏、異常性疼痛或癌痛，包括糖尿病神經(jīng)病變、骨關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛；風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、肩凝癥或坐骨神經(jīng)痛的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明另外的方面涉及如上所描述的根據(jù)本發(fā)明的共晶體用于(用在)治療疼痛，優(yōu)選急性痛、慢性痛、神經(jīng)性疼痛、痛覺過敏、異常性疼痛或癌痛，包括糖尿病神經(jīng)病變或骨關(guān)節(jié)炎或纖維肌痛中。本發(fā)明另外的方面涉及如上所描述的根據(jù)本發(fā)明的共晶體用于(用在)治療疼痛，優(yōu)選急性痛、慢性痛、神經(jīng)性疼痛、重度痛覺減退、痛覺過敏、異常性疼痛或癌痛，包括糖尿病神經(jīng)病變、骨關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛；風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、肩凝癥或坐骨神經(jīng)痛中。優(yōu)選地，這些應(yīng)用以如上所描述的根據(jù)本發(fā)明的藥物或藥物組合物的形式提供。本發(fā)明另外的方面涉及如上所描述的根據(jù)本發(fā)明的共晶體用于(用在)治療疼痛，或優(yōu)選急性痛、慢性痛(急性和慢性疼痛)、神經(jīng)性疼痛、傷害性疼痛(內(nèi)臟痛和/或軀體痛)、中度和重度痛覺減退(mildandseveretomoderatepain)、痛覺過敏、與中樞致敏相關(guān)的疼痛、異常性疼痛或癌痛，包括糖尿病神經(jīng)病變或糖尿病性周圍神經(jīng)病變和骨關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛；風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、肩凝癥或坐骨神經(jīng)痛中。本發(fā)明另外的方面涉及如上所描述的根據(jù)本發(fā)明的共晶體在用于治療疼痛，優(yōu)選急性痛，或優(yōu)選急性痛、慢性痛(急性和慢性疼痛)、神經(jīng)性疼痛、傷害性疼痛(內(nèi)臟痛和/或軀體痛)、中度和重度痛覺減退、痛覺過敏、與中樞致敏相關(guān)的疼痛、異常性疼痛或癌痛，包括糖尿病神經(jīng)病變或糖尿病性周圍神經(jīng)病變和骨關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛；風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、肩凝癥或坐骨神經(jīng)痛中的應(yīng)用。本發(fā)明因此還涉及如上所描述的根據(jù)本發(fā)明的共晶體在生產(chǎn)用于治療疼痛，優(yōu)選急性痛、慢性痛(急性和慢性疼痛)、神經(jīng)性疼痛、傷害性疼痛(內(nèi)臟痛和/或軀體痛)、中度和重度痛覺減退、痛覺過敏、與中樞致敏相關(guān)的疼痛、...