一種聚乙二醇及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種聚乙二醇的制備方法，包括，以二縮三乙二醇為起始劑，與環(huán)氧乙烷進(jìn)行乙氧基化反應(yīng)制備所述聚乙二醇。本發(fā)明還提供了一種上述方法制得的聚乙二醇。本發(fā)明的方法工藝簡潔、操作簡單、收率高、批與批之間結(jié)果重現(xiàn)性好、產(chǎn)品質(zhì)量完全符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。
【專利說明】-種聚乙二醇及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種聚乙二醇及其制備方法，具體為一種聚乙二醇產(chǎn)物中乙二醇和一 縮二乙二醇總含量低的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 聚乙二醇（PEG)是以環(huán)氧乙烷與水或乙二醇反應(yīng)生成的齊聚物或聚合物，其結(jié)構(gòu) 式為H(OCH 2CH2)nOH,這里n代表環(huán)氧乙烷的平均加成數(shù)。
[0003] PEG最突出的特性是它具有與各種溶劑的廣泛相溶性，廣泛的粘度范圍和吸濕性， PEG也具有良好的潤滑性、熱穩(wěn)定性、低毒性、難揮發(fā)性。PEG對多種藥物具有優(yōu)良的溶解性 能。在很多醫(yī)藥產(chǎn)品中被用作藥物輔料。聚乙二醇是中國藥典及英、美等許多國家藥典收載 的藥用輔料，低分子量PEG可用作口服液體制劑或軟膠囊的溶劑，也可用作于潤滑滴眼液。 較高分子量PEG可以用作藥物軟膏基質(zhì)、栓劑、片劑賦形劑或保健用瀉藥主成分（張偉，劉 琳婕，何仲貴；聚乙二醇在藥物制劑中的應(yīng)用，中國藥劑學(xué)雜志，2007, 5 (2)，67-74.)。
[0004] 為了在體內(nèi)有可靠的停留時間，藥用聚合物通常需要具有比較窄的分子量分布， 如較低的多分散性指數(shù)（Polydispersity index, PDI)，比如F1DKl. 01。而低分子量聚乙 二醇的 PDI 通常小于 1.01 (Veeran Gowda Kadajji and Guru V. Betageri. Water Soluble Polymers for Pharmaceutical Applications. Polymers2011, 3, 1972-2009. )〇
[0005] 工業(yè)上大多采用液相聚合法制備聚乙二醇，制得的聚乙二醇通常是低分子 量齊聚物和高分子量聚合物的混合物。需另外采用分離法才可去除影響聚乙二醇 分子量分布的低分子量齊聚物，例如可采用膜分離的方法除去部分低分子量齊聚物 (EP1990/0400554A2High purity polyether polyols and process for preparing the same)。采用帶有正價氮活性基團(tuán)的強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂直接處理聚乙二醇水溶液，不 僅可除去各種無機(jī)陰離子，并且對非聚乙二醇的大、中、小分子的有色物和遇熱變色的有 機(jī)物雜質(zhì)均有吸附作用。使用溶劑分級萃取的方法也可以提純高分子量的聚乙二醇（US 2010/0292515AlPurification method of high-moIecuIar-weight polyethylene glycol compound)。工業(yè)色譜層析的方法也可以用于聚乙二醇的提純（US 1998/5747639Use of hydrophobic interaction chromatography to purify polyethylene glycols)〇
[0006] 用乙二醇和一縮二乙二醇為起始劑來合成聚乙二醇已經(jīng)是一個業(yè)界通用的方 法（US2007/0179199AlPolyethylene glycol and producing of the same.)，在這一過 程中，隨著產(chǎn)物聚乙二醇分子量的增加，殘留的乙二醇和一縮二乙二醇在逐步減少。但是 當(dāng)最終產(chǎn)物分子量低于400時，仍有相當(dāng)量的乙二醇和一縮二乙二醇?xì)埩?。另一方面，環(huán) 氧乙烷或起始劑中所含的微量水分也會生成一定量的乙二醇和一縮二乙二醇。中國藥典 ChP2010規(guī)定聚乙二醇中乙二醇和二甘醇（又稱為一縮二乙二醇）總含量不應(yīng)超過0.25% (2, 500ppm)(美國藥典USP36要求不超過0? 25%，歐洲藥典EP6. 0要求不超過0? 4% )。當(dāng) 聚乙二醇用于與人體接觸的領(lǐng)域如藥物和化妝品時，常常對乙二醇和二甘醇總含量有更低 的要求。
[0007] 高溫和減壓條件下，通過通氮?dú)夤呐莸姆椒梢越档途垡叶贾幸叶己投蚀?總含量，但是，常時間的高溫影響產(chǎn)品聚乙二醇的質(zhì)量。一般而言，藥用聚乙二醇對純度要 求較高，因此需要更為嚴(yán)格和精細(xì)的制備純化方法。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種聚乙二醇的制備方法，包括，以二縮三乙 二醇為起始劑，與環(huán)氧乙烷進(jìn)行乙氧基化反應(yīng)制備所述聚乙二醇。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明的一實施方式，所述聚乙二醇的重均分子量為200?800。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明的另一實施方式，所述乙氧基化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為IKTC?160°C。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明的另一實施方式，所述乙氧基化反應(yīng)的反應(yīng)時間為1?6小時。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明的另一實施方式，所述乙氧基化反應(yīng)的反應(yīng)壓力為〇? 2?0? 6MPa。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明的另一實施方式，所述方法包括，向一反應(yīng)釜中加入二縮三乙二醇和 催化劑，密閉所述反應(yīng)釜，氮?dú)庵脫Q并升溫至IKTC后向所述反應(yīng)釜中加入環(huán)氧乙烷，控制 所述反應(yīng)釜壓力不超過〇. 4MPa進(jìn)行乙氧基化反應(yīng)；待反應(yīng)完成后，冷卻至60°C，用乳酸中 和反應(yīng)所得物至中性，制得所述聚乙二醇。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明的另一實施方式，所述催化劑選自堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化 物、堿金屬氫化物、堿金屬醇鹽、堿土金屬醇鹽中的一種或幾種。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明的另一實施方式，其中所述催化劑的用量為0. 2?5wt%，以所述起始 劑的重量為基準(zhǔn)。
[0016] 本發(fā)明還提供了一種聚乙二醇，由上述任一項中的方法制得。
[0017] 本發(fā)明的聚乙二醇的制備方法通過采用三甘醇為起始劑，經(jīng)乙氧基化反應(yīng)制得平 均分子量為200?800的低分子量聚乙二醇，所制得的符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的聚乙二醇可用于人 體藥用或化妝品工業(yè)。且本發(fā)明的方法工藝簡潔、操作簡單、收率高、批與批之間結(jié)果重現(xiàn) 性好、產(chǎn)品質(zhì)量完全符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。
[0018] 本發(fā)明的方法克服了現(xiàn)有聚乙二醇制備純化工藝的缺點(diǎn)，建立環(huán)境友好、低成本、 高效、高收率的制備提純工藝來生產(chǎn)符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的聚乙二醇。

【具體實施方式】
[0019] 體現(xiàn)本發(fā)明特征與優(yōu)點(diǎn)的典型實施例將在以下的說明中詳細(xì)敘述。應(yīng)理解的是本 發(fā)明能夠在不同的實施例上具有各種的變化，其皆不脫離本發(fā)明的范圍，且其中的描述在 本質(zhì)上是當(dāng)作說明之用，而非用以限制本發(fā)明。
[0020] 本發(fā)明的聚乙二醇的制備方法，包括，以二縮三乙二醇為起始劑，與環(huán)氧乙烷進(jìn)行 乙氧基化反應(yīng)制備所述聚乙二醇。
[0021] 本發(fā)明的聚乙二醇的制備方法進(jìn)一步包括，在一個具有環(huán)氧乙烷滴加功能的高 壓乙氧基化反應(yīng)裝置上，加入二縮三乙二醇和催化劑，密閉反應(yīng)容器，氮?dú)庵脫Q后升溫至 IKTC進(jìn)行反應(yīng)，然后滴加入所需環(huán)氧乙烷，控制反應(yīng)釜壓力不超過0.4MPa。待反應(yīng)完成后， 冷卻至60°C，開釜，取出產(chǎn)物聚乙二醇至另一玻璃瓶中，然后用乳酸中和至pH值約為7而制 得聚乙二醇。
[0022] 本發(fā)明采用二縮三乙二醇為起始劑，可以從源頭保證產(chǎn)品中乙二醇和一縮二乙二 醇總含量非常低，而且乙氧基化反應(yīng)批次重復(fù)性好，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，有利于下一步純化。乙 氧基化反應(yīng)時間縮短，提高了生產(chǎn)效率，是制備符合藥典標(biāo)準(zhǔn)聚乙二醇的創(chuàng)新工藝。
[0023] 下面，結(jié)合具體實施例對本發(fā)明的聚乙二醇的制備方法做進(jìn)一步說明，其中的氣 相色譜數(shù)據(jù)通過HP-5色譜柱在Agilent G3440B氣相色譜儀測試獲得。
[0024] 實施例1
[0025] 在高壓乙氧基化反應(yīng)裝置中，加入20g二縮三乙二醇，以及IOOmg NaOH和KOH(兩 者的質(zhì)量比為1:1)，密閉反應(yīng)容器，氮?dú)庵脫Q后升溫至IKTC，然后滴加入32g環(huán)氧乙烷，控 制反應(yīng)荃壓力不超過0. 4MPa進(jìn)行乙氧基化反應(yīng)。反應(yīng)約需3小時,待反應(yīng)完成后,緩慢冷 卻至60°C，開釜，將反應(yīng)后的混合物移至一玻璃瓶中，用乳酸中和至中性制得聚乙二醇。分 析產(chǎn)物聚乙二醇-400 (GPC測得所得聚乙二醇的重均分子量為400)中的乙二醇和一縮二乙 二醇含量結(jié)果見表1。
[0026] 實施例2
[0027] 實施例2的制備方法及使用的原料與實施例1相同，故省略了相同技術(shù)內(nèi)容的說 明，其與實施例1的區(qū)別僅在于催化劑，實施例1中使用的催化劑為NaOH和KOH的混合物， 本實施例中的催化劑為金屬鈉。
[0028] 實施例3
[0029] 在高壓乙氧基化反應(yīng)裝置中，加入20g二縮三乙二醇，以及IOOmg NaOH和KOH(兩 者的質(zhì)量比為1:1)，密閉反應(yīng)容器，氮?dú)庵脫Q后升溫至IKTC，然后滴加入200g環(huán)氧乙烷， 控制反應(yīng)荃壓力不超過〇. 4MPa進(jìn)行乙氧基化反應(yīng)。反應(yīng)約需8小時,待反應(yīng)完成后,緩慢 冷卻至60°C，開釜，將反應(yīng)后的混合物移至一玻璃瓶中，用乳酸中和至中性制得聚乙二醇。 分析產(chǎn)物聚乙二醇-1500 (GPC測得所得聚乙二醇的重均分子量為1500)中的乙二醇和一縮 二乙二醇含量結(jié)果見表1。
[0030] 實施例4
[0031] 實施例4的制備方法及使用的原料與實施例3相同，故省略了相同技術(shù)內(nèi)容的說 明，其與實施例3的區(qū)別僅在于加入的環(huán)氧乙烷的量，實施例3中滴加入200g環(huán)氧乙烷，本 實施例中滴加入533g環(huán)氧乙烷。產(chǎn)物為聚乙二醇-4000 (GPC測得所得聚乙二醇的重均分 子量為4000)中的乙二醇和一縮二乙二醇含量結(jié)果見表1。
[0032] 對比例1至6
[0033] 對比例1至6中所使用的起始劑及催化劑列于表1，具體的制備方法如下，在高壓 乙氧基化反應(yīng)裝置中，加入20g起始劑，以及IOOmg催化劑（對比例1、5中NaOH和KOH的 質(zhì)量比為1:1)，密閉反應(yīng)容器，氮?dú)庵脫Q后升溫至IKTC，然后滴加入32g環(huán)氧乙烷，控制反 應(yīng)荃壓力不超過0. 4MPa進(jìn)行乙氧基化反應(yīng)。反應(yīng)約需3小時,待反應(yīng)完成后,緩慢冷卻至 60°C，開釜，將反應(yīng)后的混合物移至一玻璃瓶中，用乳酸中和至中性制得聚乙二醇。分析產(chǎn) 物聚乙二醇-400 (GPC測得所得聚乙二醇的重均分子量為400)中的乙二醇和一縮二乙二醇 含量結(jié)果見表1。
[0034] 對比例7
[0035] 在高壓乙氧基化反應(yīng)裝置中，加入20g乙二醇，以及IOOmg NaOH和KOH(質(zhì)量比為 1:1)，密閉反應(yīng)容器，氮?dú)庵脫Q后升溫至IKTC，然后滴加入483g環(huán)氧乙烷，控制反應(yīng)釜壓 力不超過0. 4MPa進(jìn)行乙氧基化反應(yīng)。反應(yīng)約需8小時,待反應(yīng)完成后,緩慢冷卻至60°C,開 釜，將反應(yīng)后的混合物移至一玻璃瓶中，用乳酸中和至中性制得聚乙二醇。分析產(chǎn)物聚乙二 醇-1500 (GPC測得所得聚乙二醇的重均分子量為1500)中的乙二醇和一縮二乙二醇含量結(jié) 果見表1。
[0036] 對比例8
[0037] 在高壓乙氧基化反應(yīng)裝置中，加入20g乙二醇，以及IOOmg NaOH和KOH(質(zhì)量比為 1:1)，密閉反應(yīng)容器，氮?dú)庵脫Q后升溫至IKTC，然后滴加入1290g環(huán)氧乙烷，控制反應(yīng)釜壓 力不超過0. 4MPa進(jìn)行乙氧基化反應(yīng)。反應(yīng)約需8小時,待反應(yīng)完成后,緩慢冷卻至60°C,開 釜，將反應(yīng)后的混合物移至一玻璃瓶中，用乳酸中和至中性制得聚乙二醇。分析產(chǎn)物聚乙二 醇-4000 (GPC測得所得聚乙二醇的重均分子量為4000)中的乙二醇和一縮二乙二醇含量結(jié) 果見表1。
[0038] 表1列出了各實施例及對比例的起始劑、催化劑及所制得的聚乙二醇的氣相色譜 分析結(jié)果。
[0039] 表1聚乙二醇-400的氣相色譜分析結(jié)果
[0040]

【權(quán)利要求】
1. 一種聚乙二醇的制備方法，包括，以二縮三乙二醇為起始劑，與環(huán)氧乙烷進(jìn)行乙氧基 化反應(yīng)制備所述聚乙二醇。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述聚乙二醇的重均分子量為200?800。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述乙氧基化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為110°C?160°C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述乙氧基化反應(yīng)的反應(yīng)時間為1?6小時。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述乙氧基化反應(yīng)的反應(yīng)壓力為0. 2?0. 6MPa。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，包括，向一反應(yīng)釜中加入二縮三乙二醇和催化劑，密閉 所述反應(yīng)釜，氮?dú)庵脫Q并升溫至ll〇°C后向所述反應(yīng)釜中加入環(huán)氧乙烷，控制所述反應(yīng)釜壓 力不超過0. 4MPa進(jìn)行乙氧基化反應(yīng)；待反應(yīng)完成后，冷卻至60°C，用乳酸中和反應(yīng)所得物 至中性，制得所述聚乙二醇。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項所述的方法，其中所述催化劑選自堿金屬氫氧化物、堿土 金屬氫氧化物、堿金屬氫化物、堿金屬醇鹽、堿土金屬醇鹽中的一種或幾種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述催化劑的用量為0. 2?5wt %，以所述起始劑 的重量為基準(zhǔn)。
9. 一種聚乙二醇，根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項中的方法制得。
【文檔編號】C08G65/28GK104292450SQ201410539926
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2014年10月13日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月13日
【發(fā)明者】孔凡志, 朱建民, 劉兆濱, 仲崇綱 申請人:遼寧奧克醫(yī)藥輔料有限公司