羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物輔料領(lǐng)域，具體涉及一種羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的制備方法。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種能提高鄰苯二甲?；康牧u丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯制備方法。本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為提升反應(yīng)溫度至85℃～100℃，維持反應(yīng)容器內(nèi)壓力為0.3MPa～0.9MPa，反應(yīng)3.5h～6h。本發(fā)明方法通過調(diào)整反應(yīng)溫度和反應(yīng)壓力達(dá)到了增大正反應(yīng)的目的，可將產(chǎn)品中鄰苯二甲?；坑?1％提升至25％。而且本發(fā)明方法合成工藝簡單，反應(yīng)條件易控，適宜進(jìn)行放大生產(chǎn)。
【專利說明】羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物輔料領(lǐng)域，具體涉及一種羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的制備 方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，為白色無臭無味顆粒，是一種性能優(yōu)良的腸溶 包衣材料，可使在腸道發(fā)揮作用或在小腸中吸收最佳的藥物定位在腸內(nèi)釋放，避免刺激性 藥物引起的胃部不適或惡心，所以包腸溶衣對于藥物充分發(fā)揮療效，保證藥物穩(wěn)定性有重 要作用。
[0003] 美國專利N0. 3629237公開了一種利用15cp?100cp的羥丙基甲基纖維素與鄰苯 二甲酸酐和乙酸鈉在乙酸溶劑中混合，生產(chǎn)羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的制備方法。 但該方法制備的產(chǎn)品鄰苯二甲酰基含量偏低，而且生產(chǎn)過程耗水量高。
[0004] 本領(lǐng)域技術(shù)人員需要一種能提高鄰苯二甲?；康牧u丙基甲基纖維素鄰苯二 甲酸酯制備方法。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種能提高鄰苯二甲?；康牧u丙基甲基 纖維素鄰苯二甲酸酯制備方法。
[0006] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案包括如下步驟：
[0007] (1)將鄰苯二甲酸酐、醋酸及催化劑攪拌混合均勻；
[0008] (2)攪拌的同時加入羥丙基甲基纖維素，充入不參與反應(yīng)的氣體使反應(yīng)容器內(nèi)壓 力為0. 3MPa?0. 9MPa，升溫使羥丙基甲基纖維素完全溶解；
[0009] (3)升溫至85°C?100°C，維持反應(yīng)容器內(nèi)壓力為0.3MPa?0.9MPa，反應(yīng)3.5h? 6h ；
[0010] ⑷冷卻降溫，出料；
[0011] (5)冷卻至30°C以下，造粒；
[0012] (6)水洗至pH呈中性，脫水、粉碎，得產(chǎn)品。
[0013] 采用上述技術(shù)方案，通過控制各原料比例，羥丙基甲基纖維素溶解的溫度和反應(yīng) 溫度，在0. 3MPa?0. 9MPa下進(jìn)行反應(yīng)，可增大正反應(yīng)進(jìn)行，提高產(chǎn)品中鄰苯二甲?；?3%以上。
[0014] 其中，步驟（1)所述鄰苯二甲酸酐、醋酸與催化劑攪拌混合的質(zhì)量比為1.0? 1. 3 : 2 ?5 : 0. 1 ?0. 8。
[0015] 其中，步驟（1)所述的催化劑為堿金屬羧酸鹽中的至少一種；優(yōu)選，醋酸鋰、醋酸 鈉、醋酸鉀、丙酸鈉、丙酸鉀中的至少一種。
[0016] 所述步驟（2)中加入羥丙基甲基纖維素的量與醋酸的質(zhì)量比為0. 8?1. 2 : 2? 4。
[0017] 所述步驟（2)中所述的羥丙基甲基纖維素粘度為lcp?50cp。
[0018] 為加快溶解效率，縮短溶解時間，所述步驟（2)升溫使羥丙基甲基纖維素完全溶 解，可采用升溫至70°C?80°C，恒溫0. 5h?lh的方式促進(jìn)溶解。
[0019] 所述步驟（2)充入不參與反應(yīng)的氣體，可選用惰性氣體或氮?dú)獾葰怏w，考慮，優(yōu)選 氮?dú)狻?br> [0020] 步驟（4)出料溫度過高，對現(xiàn)場人員構(gòu)成安全隱患，出料溫度過低，產(chǎn)品在反應(yīng)容 器內(nèi)干結(jié)，難以完成出料，故所述步驟（4)中冷卻降溫優(yōu)選為降溫至30°C?50°C。
[0021] 所述步驟（5)冷卻至30°C以下，可避免溫度過高，造粒時易結(jié)團(tuán)的缺陷，影響造粒 質(zhì)量。
[0022] 所述步驟（5)造粒方法為攪拌造粒，為了便于成型，宜控制轉(zhuǎn)速為200r/min? 400r/min〇
[0023] 所述步驟（6)水洗溫度為0°C?50°C。
[0024] 由于經(jīng)步驟（5)水洗后的產(chǎn)品中含水量較高，故所述步驟（6)中脫水可采用離心、 烘干結(jié)合使用的方式以達(dá)到快速脫水的目的。具體的，所述烘干為在溫度60°C?100°C，干 燥5h?8h。
[0025] 上述技術(shù)方案中鄰苯二甲酸酐、醋酸、催化劑、羥丙基甲基纖維素的混合需依照步 驟（1)、（2)的順序進(jìn)行，因催化劑與鄰苯二甲酸酐會發(fā)生反應(yīng)，如同時加入羥丙基甲基纖 維素，會影響反應(yīng)進(jìn)行，會導(dǎo)致最終產(chǎn)品中鄰苯二甲酰基含量降低。
[0026] 本發(fā)明的有益效果如下：
[0027] (1)本發(fā)明方法簡單，反應(yīng)條件易控，適宜進(jìn)行放大生產(chǎn)。
[0028] (2)本發(fā)明方法通過調(diào)整反應(yīng)溫度和反應(yīng)壓力達(dá)到了增大正反應(yīng)的目的，可將產(chǎn) 品中鄰苯二甲?；坑?1%提升至25%。
[0029] (3)本發(fā)明通過控制水洗溫度可以降低耗水量，并有效除去產(chǎn)品中的醋酸。
[0030] (4)本發(fā)明方法通過控制攪拌造粒的轉(zhuǎn)速與水洗溫度可有效的降低產(chǎn)品中非目標(biāo) 產(chǎn)物的含量，提升產(chǎn)品的純度。

【具體實施方式】
[0031] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述，應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明 本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。
[0032] 實施例中采用的羥丙基甲基纖維素粘度為lcp?50cp，鄰苯二甲酸酐、醋酸及醋 酸鈉均為分析純。
[0033] 實施例1
[0034] (1)將1.0kg鄰苯二甲酸酐、3. 0kg醋酸及0.7kg醋酸鈉加入反應(yīng)釜內(nèi)，攪拌升溫 至 40°C。
[0035] (2)稱取0.9kg羥丙基甲基纖維素，在攪拌狀態(tài)下加入反應(yīng)釜內(nèi)，往反應(yīng)釜內(nèi)通隊 加壓至0. 9MPa，升溫至70°C，恒溫至完全溶解。
[0036] (3)升溫至90°C，維持反應(yīng)容器內(nèi)壓力為0· 3MPa?0· 9MPa，恒溫反應(yīng)3. 5h。
[0037] (4)反應(yīng)結(jié)束后，冷卻降溫至30 C，出料。
[0038] (5)以 200r/min ?400r/min 轉(zhuǎn)速攬拌造粒。
[0039] (6)在0°C?50°C水洗至pH呈中性，離心、烘干、粉碎得產(chǎn)品。
[0040] 實施例2
[0041] (1)將1. 1kg鄰苯二甲酸酐、3. 5kg醋酸及0.6kg醋酸鈉加入反應(yīng)釜內(nèi)，30min內(nèi)攪 拌升溫至45 °C。
[0042] (2)稱取0.8kg羥丙基甲基纖維素，在攪拌狀態(tài)下加入反應(yīng)釜內(nèi)，往反應(yīng)釜內(nèi)通隊 加壓至0. 7MPa，升溫至75°C，恒溫至完全溶解。
[0043] (3)升溫至85°C，維持反應(yīng)容器內(nèi)壓力為0· 3MPa?0· 9MPa，恒溫反應(yīng)4h。
[0044] (4)反應(yīng)結(jié)束后，冷卻降溫至35°C，出料。
[0045] (5)以 2〇Or/min ?400r/min 轉(zhuǎn)速攬拌造粒。
[0046] (6)在0°C?50°C水洗至pH呈中性，離心、干燥、粉碎得產(chǎn)品。
[0047] 實施例3
[0048] (1)將1.2kg鄰苯二甲酸酐、4. 0kg醋酸及0.5kg醋酸鉀按加入反應(yīng)釜內(nèi)，攪拌升 溫至35°C。
[0049] (2)稱取1. 0kg羥丙基甲基纖維素，在攪拌狀態(tài)下加入反應(yīng)釜內(nèi)，往反應(yīng)釜內(nèi)通隊 加壓至0. 5MPa，升溫至78°C，恒溫至完全溶解。
[0050] (3)升溫至90°C，維持反應(yīng)容器內(nèi)壓力為0· 3MPa?0· 9MPa，恒溫反應(yīng)4h。
[0051] (4)反應(yīng)結(jié)束后，冷卻降溫至40 C，出料。
[0052] (5)以 2〇Or/min ?400r/min 轉(zhuǎn)速攬拌造粒。
[0053] (6)在0°C?50°C水洗至pH呈中性，離心、烘干、粉碎得產(chǎn)品。
[0054] 實施例4
[0055] (1)將1.3kg鄰苯二甲酸酐、4. 5kg醋酸及0.4kg醋酸鉀加入反應(yīng)釜內(nèi)，攪拌升溫 至 40°C。
[0056] (2)稱取1. 1kg羥丙基甲基纖維素，在攪拌狀態(tài)下加入反應(yīng)釜內(nèi)，往反應(yīng)釜內(nèi)通隊 加壓至0. 3?0. 6MPa，升溫至85°C，恒溫至完全溶解。
[0057] (3)升溫至95°C，維持反應(yīng)容器內(nèi)壓力為0· 3MPa?0· 9MPa，恒溫反應(yīng)5h。
[0058] (4)反應(yīng)結(jié)束后，冷卻降溫至35°C，出料。
[0059] (5)以 2〇Or/min ?400r/min 轉(zhuǎn)速攬拌造粒。
[0060] (6)在0°C?50°C水洗至pH呈中性，離心、烘干、粉碎得產(chǎn)品。
[0061] 將實施例1?4所得產(chǎn)品進(jìn)行化驗分析，其結(jié)果如表1。
[0062] 表 1
[0063]

【權(quán)利要求】
1. 羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 將鄰苯二甲酸酐、醋酸及催化劑攪拌混合均勻； (2) 攪拌的同時加入羥丙基甲基纖維素，充入不參與反應(yīng)的氣體使反應(yīng)容器內(nèi)壓力為 0. 3MPa?0. 9MPa，升溫使羥丙基甲基纖維素完全溶解； (3) 升溫至85°C?100°C，維持反應(yīng)容器內(nèi)壓力為0· 3MPa?0· 9MPa，反應(yīng)3. 5h?6h ; (4) 冷卻降溫，出料； (5) 冷卻至30°C以下，造粒； (6) 水洗至pH呈中性，脫水、粉碎，得產(chǎn)品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的制備方法，其特征在于： 步驟（1)所述的催化劑為堿金屬羧酸鹽中的至少一種；優(yōu)選的，所述堿金屬羧酸鹽為醋酸 鋰、醋酸鈉、醋酸鉀、丙酸鈉、丙酸鉀中的至少一種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的制備方法，其特征在于： 步驟（1)所述鄰苯二甲酸酐、醋酸與催化劑攪拌混合的質(zhì)量比為1.0?1.3 : 2?5 : 0. 1 ?0. 8。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的制備方法，其特征在 于：所述步驟⑵中加入羥丙基甲基纖維素的量與醋酸的質(zhì)量比為〇. 8?1. 2 : 2?4。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1、3或4所述的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的制備方法，其特征 在于：步驟（2)中所述的羥丙基甲基纖維素粘度為lcp?50cp。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的制備方法，其特征在于： 步驟（2)所述升溫使羥丙基甲基纖維素完全溶解為升溫至70°C?80°C，恒溫0. 5h?lh。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的制備方法，其特征在于： 所述步驟（2)中的不參與反應(yīng)的氣體為氮?dú)饣蚨栊詺怏w；優(yōu)選氮?dú)狻?br> 8. 根據(jù)權(quán)利要求1?7任一項所述的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的制備方法，其 特征在于：所述步驟（5)造粒方法為攪拌造粒，轉(zhuǎn)速為200r/min?400r/min。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1?8任一項所述的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的制備方法，其 特征在于：所述步驟（6)水洗溫度為0°C?50°C。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的制備方法，其特征在于： 所述脫水由離心、烘干組成；優(yōu)選的，所述烘干為在溫度60°C?100°C，干燥5h?8h。
【文檔編號】C08B13/00GK104231091SQ201410514948
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年9月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月29日
【發(fā)明者】胡少琴, 杜維密, 楊羽茂, 周能武, 謝顯春, 周光華 申請人:瀘州北方化學(xué)工業(yè)有限公司