親水型聚氨酯快速光固化粘合劑與制備方法以及固化方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種親水型聚氨酯快速光固化粘合劑與制備方法以及固化方法。各原料質(zhì)量比為：季戊四醇與茴香醛的質(zhì)量比為：1:0.9~1.2；季戊四醇與芳香醛合成季戊四醇縮醛，聚乙二醇與季戊四醇縮醛共同作為二元醇單元，HDI與二元醇單元的質(zhì)量比為1:1.0~1:100，所述的二元醇單元中，季戊四醇縮醛與聚乙二醇的質(zhì)量比為1:0.5~100；甲基丙烯酰氯與季戊四醇質(zhì)量比為1:1~40。本發(fā)明具有反應條件簡單，響應時間短，所形成的凝膠熱穩(wěn)定性較好且機械強度較高，生物相容性好等優(yōu)點。本發(fā)明涉及組織填充與修復，生物支架，抗瘢痕防粘連，生物膠，以及快速成型或三維打印材料等領域。
【專利說明】親水型聚氨酯快速光固化粘合劑與制備方法以及固化方法

【技術(shù)領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種親水型聚氨酯快速光固化粘合劑與制備方法以及固化方法。將親水的聚乙二醇鏈段引入聚氨酯主鏈，并在聚氨酯側(cè)鏈引入光敏的甲基丙烯酸基團，制備親水型聚氨酯快速光固化粘合劑。本發(fā)明具有反應條件簡單，響應時間短，所形成的凝膠熱穩(wěn)定性較好且機械強度較高，生物相容性好等優(yōu)點。本發(fā)明涉及組織填充與修復，生物支架，抗瘢痕防粘連，生物膠，以及快速成型或三維打印材料等領域。

【背景技術(shù)】
[0002]聚氨酯又稱聚氨基甲酸酯，它是主鏈上含有重復氨基甲酸酯基團的大分子化合物的統(tǒng)稱，是由具有多官能度的異腈酸酯與多元醇加聚而得到的高分子聚合物。在20世紀30年代被發(fā)現(xiàn)并工業(yè)化，工業(yè)上應用的聚氨酯不可降解，且親水性差，目前工業(yè)上多數(shù)用于人造皮革，涂料等材料。其在20世紀70年代被成功用于可移植材料。由于聚氨酯廣泛的生物醫(yī)療用途，被譽為萬能的生物材料之一。聚氨酯具有優(yōu)異的體內(nèi)生物穩(wěn)定性和生物惰性，它長久以來被應用于心臟瓣膜、人造血管、導尿管、假肢以及其他與血液接觸的裝置。
[0003]傷口粘合劑是當前替代縫合技術(shù)的新型產(chǎn)品，與縫合技術(shù)相比，傷口粘合劑使用方便，操作簡單，在外科手術(shù)中應用廣泛。目前市面上所使用的粘合劑，其主要成分為α -氰基丙烯酸酯，這類材料的優(yōu)點就在于遇水固化，固化時間短且粘附力較強。然而，此類材料對生物體的刺激作用較大，在使用時應保證避免接觸血液，否則會使傷口出現(xiàn)較為嚴重的炎癥反應，重則出現(xiàn)組織壞死現(xiàn)象。因此，一種具有良好生物相容性的粘合劑材料已經(jīng)成為當前的主要研究方向。
[0004]粘合劑可以采用多種固化方式，目前使用方便且操作簡單的固化方式主要有兩類，即水固化以及光固化。由于水固化受到材料生物相容性不良的限制，對光固化粘合劑的研究較為普遍。而光固化方式根據(jù)引發(fā)劑的引發(fā)條件不同亦可分為:可見光固化(即藍光固化)與紫外光固化兩種方式?？梢姽夤袒m然對組織傷害較小，但材料的儲存及使用問題難以解決，因此紫外光固化的實用性更強。Nora Long等人報道了一種以甘油，癸二酸以及丙烯酰氯為主要原料的親酯型光固化粘合劑(Science Translat1nal Medicine, 2014,6(218): 1-10)，文章中以甘油與癸二酸為主體制備聚酯主鏈，利用甘油側(cè)鏈的羥基接枝丙烯酰氯制備得到親脂型的光固化粘合劑，并將其用于大鼠心臟缺口，豬主動脈缺口的封閉，并取得了與缺口縫合相近的效果。但此類粘合劑為非親水型，與組織的契合效果以及生物相容性還有進一步提升的空間。
[0005]本發(fā)明中的采用親水型聚氨酯材料作為快速光固化粘合劑。將親水的聚乙二醇鏈段引入聚氨酯主鏈以增加聚氨酯的親水性，并在聚氨酯側(cè)鏈引入的甲基丙烯酸基團，該基團可通過紫外光引發(fā)劑引發(fā)自由基聚合反應，最終制備得到親水型聚氨酯快速光固化粘合齊U。通過該方法，所得到的聚氨酯可溶于水形成水溶膠，在弱紫外光的條件下可以快速地完成溶膠狀態(tài)至凝膠狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，該過程不可逆，粘附力強。本發(fā)明具有反應條件簡單，響應時間短，所形成的凝膠熱穩(wěn)定性較好且機械強度較高，生物相容性好等優(yōu)點。本發(fā)明涉及組織填充與修復，生物支架，抗瘢痕防粘連，生物膠，以及快速成型或三維打印材料等領域。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于提供一種親水型聚氨酯快速光固化粘合劑與制備方法以及固化方法。將親水的聚乙二醇鏈段引入聚氨酯主鏈，并在聚氨酯側(cè)鏈引入光敏的甲基丙烯酸基團，制備親水型聚氨酯快速光固化粘合劑。通過該方法，所得到的聚氨酯可溶于水形成水溶膠，在弱紫外光的條件下，側(cè)鏈的甲基丙烯酸基團發(fā)生自由基聚合反應而形成交聯(lián)的網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)，可以在短時間內(nèi)完成溶膠狀態(tài)至凝膠狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，該過程不可逆，粘附力強。本發(fā)明具有反應條件簡單，響應時間短，所形成的凝膠熱穩(wěn)定性較好且機械強度較高，生物相容性好等優(yōu)點。本發(fā)明涉及組織填充與修復，生物支架，抗瘢痕防粘連，生物膠，以及快速成型或三維打印材料等領域。
[0007]本發(fā)明提供的親水型聚氨酯快速光固化粘合劑的原料組成包括:
六亞甲基二異腈酸酯(HDI)
聚乙二醇季戊四醇茴香醛甲基丙烯酰氯
所述的聚乙二醇分子量范圍為0.6?20kDa，其中優(yōu)選l?4kDa。
[0008]原料配比為:季戊四醇與茴香醛的質(zhì)量比為:1:0.9?1.2 ;聚乙二醇與季戊四醇縮醒共同作為二元醇單元，HDI與二元醇單元的質(zhì)量比為1:1.(Tl:100,所述的二元醇單元中，季戊四醇縮醛與聚乙二醇的質(zhì)量比為1:0.5?100。甲基丙烯酰氯與季戊四醇質(zhì)量比為1:1?40。
[0009]本發(fā)明提供的一種親水型聚氨酯快速光固化粘合劑的制備路徑參照附圖1。
[0010]本發(fā)明提供的一種親水型聚氨酯快速光固化粘合劑的制備方法包括以下步驟:
O按計量將季戊四醇溶解于0.0flmol/L的鹽酸溶液中，優(yōu)選0.lmol/L，配置成
5^100mg/mL的季戊四醇水溶液，在8(Γ?00?的環(huán)境下持續(xù)攪拌至季戊四醇完全溶解，將季戊四醇溶液冷卻至40°C，滴加茴香醛，同時快速攪拌f2h，得到的白色沉淀即為季戊四醇縮醛。干燥備用。
[0011]2)選用四氫呋喃與1，2_ 二氯乙烷作為混合溶劑，四氫呋喃與1，2_ 二氯乙烷的體積比為1:0.2?5;將聚乙二醇，季戊四醇縮醛與HDI加入到混合溶劑中，配置得到濃度為l(T500mg/mL的反應體系溶液，滴加占反應體系總質(zhì)量0.05?5%的催化劑:催化劑選用含錫有機物，優(yōu)選二月桂酸二丁基錫。上述反應體系通過氮氣保護，升溫至80°C，反應18?36h。冷卻至25°C，用無水乙醚沉淀，沉淀劑加入量范圍為反應體系與無水乙醚的體積比:1:5?20。得到白色或淡黃色固體或油狀沉淀，即為粘合劑的前體聚氨酯，干燥備用。
[0012]3)將前體聚氨酯溶解于0.0f lmol/L的鹽酸溶液中，優(yōu)選0.lmol/L,配置成5^100mg/mL的聚氨酯前體水溶液。在25?30°C，攪拌6?12h，使聚氨酯中的縮醛發(fā)生水解。反應結(jié)束后，用lmol/L的NaOH溶液中和至pH=7，于5?lOkPa，6(T80°C條件下旋蒸除去溶劑后，固體用四氫呋喃溶解，濃度為fl00mg/mL，過濾除去不溶的NaCl，用無水乙醚沉淀，沉淀劑加入量范圍為反應體系與無水乙醚的體積比:1:5?20。得到白色、淡黃色固體或油狀沉淀，即為水解聚氨酯，干燥備用。
[0013]4)將水解聚氨酯溶解于二氯甲烷中，濃度為5?100mg/mL，加入三乙胺作為縛酸齊U，滴入甲基丙烯酰氯，按照步驟2)中所加入的季戊四醇縮醛的質(zhì)量換算成水解聚氨酯中季戊四醇的含量，甲基丙烯酰氯與季戊四醇質(zhì)量比為1:廣40 ;于0?51:反應6?12h，甲基丙烯酰氯與三乙胺的體積比為1:1飛；反應結(jié)束后用水洗去三乙胺鹽酸鹽，反應體系與水的體積比為:1:5?10 ;用無水乙醚沉淀,沉淀劑加入量范圍為反應體系與無水乙醚的體積比:I:5^200得到白色、淡黃色固體或油狀沉淀，即為本發(fā)明中所述的親水型光固化粘合劑。
[0014]本發(fā)明提供的一種親水型聚氨酯快速光固化粘合劑的固化方法包括以下步驟:
I)將親水型聚氨酯快速光固化粘合劑溶解于水中，濃度為5(T500mg/mL，加入占體系總質(zhì)量0.Γ5%的水溶性光敏自由基引發(fā)劑，可選擇的水溶性光敏自由基引發(fā)劑包括:水溶性苯甲酮類光引發(fā)劑，如2-羥基-4’ - (2-羥乙氧基)-2-甲基苯丙酮(12959)；以及水溶性偶氮類光引發(fā)劑，如偶氮二異丁脒鹽酸鹽(ΑΙΒΑ)，偶氮二異丁酸鈉等。在(T5°C條件下，避光攪拌l?2h，待完全溶解后放置于(T5°C條件下避光保存。
[0015]2)將粘合劑水溶液平鋪于載玻片或培養(yǎng)皿上，用紫外固化燈進行固化，其中，紫外照射光強為0.5?100mW/cm2，照射時間為2(T300s，照射結(jié)束后即可發(fā)現(xiàn)粘合劑溶液發(fā)生固化，而達到預期效果。
[0016]本發(fā)明中的親水型光固化粘合劑是以脂肪類的二異腈酸酯，含三個羥基及以上的多元醇，聚乙二醇為主要原料合成聚氨酯主鏈，以丙烯酰氯及其同系物為主要原料作為側(cè)鏈光敏基團。其中，多元醇在與二異腈酸酯發(fā)生加聚反應之前需要預保護，保護試劑為芳香醛類。對于上述材料的選擇，脂肪類二異腈酸酯優(yōu)選亞甲基數(shù)為偶數(shù)的二異腈酸酯，最優(yōu)選擇為六亞甲基二異腈酸酯(HDI);多元醇優(yōu)選季戊四醇；芳香醛優(yōu)選苯甲醛，茴香醛，糠醛等，最優(yōu)選擇為茴香醛；側(cè)鏈光敏基團試劑則優(yōu)選甲基丙烯酰氯。
[0017]本發(fā)明提供了一種親水型聚氨酯快速光固化粘合劑與制備方法以及固化方法。將親水的聚乙二醇鏈段引入聚氨酯主鏈，并在聚氨酯側(cè)鏈引入光敏的甲基丙烯酸基團，制備親水型聚氨酯快速光固化粘合劑。通過該方法，所得到的聚氨酯可溶于水形成水溶膠，在弱紫外光的條件下可以快速地完成溶膠狀態(tài)至凝膠狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，該過程不可逆，粘附力強。本發(fā)明具有反應條件簡單，響應時間短，所形成的凝膠熱穩(wěn)定性較好且機械強度較高，生物相容性好等優(yōu)點。本發(fā)明涉及組織填充與修復，生物支架，抗瘢痕防粘連，生物膠，以及快速成型或三維打印材料等領域。
[0018]

【專利附圖】

【附圖說明】
[0019]圖1:親水型聚氨酯快速光固化粘合劑的反應路線。
[0020]圖2:親水型聚氨酯快速光固化粘合劑在固化過程中的流變學性能檢測。
[0021]

【具體實施方式】
[0022]以下通過實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明，這并不限制本發(fā)明的保護范圍。
[0023]實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件以及手冊中所述的條件，或按照制造廠商所建議的條件；所用的材料、試劑等，如無特殊說明，均可由商業(yè)途徑獲得。
[0024]實施例1:季戊四醇縮醛的制備
稱取季戊四醇粉末20.0g，溶解于400mL 0.lmol/L的鹽酸溶液中，升溫至90°C，攪拌Ih,得到質(zhì)量濃度為50mg/mL的季戊四醇鹽酸溶液。將季戊四醇鹽酸溶液冷卻至25°C，滴加20.0g茴香醛，持續(xù)攪拌2h。得到白色粉末記為季戊四醇縮醛，用IL蒸餾水清洗沉淀，干燥后得到白色固體質(zhì)量為39.0g，產(chǎn)率97.5%。所得白色粉末置于干燥器中備用。
[0025]實施例2:粘合劑前體聚氨酯的制備
稱取實施例1中得到的季戊四醇縮醛粉末6.0g，聚乙二醇6.0g (分子量lkDa)，HDI4.4g溶解于50mL I, 2- 二氯乙烷與50mL四氫呋喃中，得到質(zhì)量濃度為164mg/mL的反應體系溶液。滴加0.1g 二月桂酸二丁基錫作為催化劑，向反應體系中通入氮氣，于80°C條件下反應24h。反應結(jié)束后,將反應體系溶液冷卻至25°C,用600mL無水乙醚沉淀,得到白色或淡黃色蠟狀固體，即為粘合劑前體聚氨酯，干燥后得到固體質(zhì)量15.0g，產(chǎn)率91.5%。所得白色或淡黃色蠟狀固體置于干燥器中備用。
[0026]實施例3:粘合劑前體聚氨酯的水解
稱取實施例2中得到的粘合劑前體聚氨酯8.0g，溶解于10mL濃度為0.lmol/L的鹽酸溶液中，配置成質(zhì)量濃度為80mg/mL的聚氨酯鹽酸溶液，與25°C條件下攪拌12h，使聚氨酯發(fā)生水解反應，釋放茴香醛。反應結(jié)束后，用1mL濃度為lmol/L的NaOH水溶液中和反應體系至pH=7，于5kPa，60°C條件下旋蒸除去溶劑水，加入10mL四氫呋喃溶解固體(聚氨酯質(zhì)量濃度約為60mg/mL)，過濾除去不溶于四氫呋喃的NaCl沉淀，再用500mL無水乙醚沉淀，得到白色或淡黃色蠟狀固體，即為水解聚氨酯。干燥后得到固體質(zhì)量6.0g，產(chǎn)率92.1%。所得白色或淡黃色蠟狀固體置于干燥器中備用。
[0027]實施例4:親水型聚氨酯快速光固化粘合劑的制備
稱取實施例3中得到的水解聚氨酯3.0g，溶解于50mL 二氯甲烷中，得到質(zhì)量濃度為60mg/mL的水解聚氨酯溶液，同時加入2g三乙胺作為縛酸劑。在(T5°C的條件下，向反應體系中滴加1.5g甲基丙烯酰氯，持續(xù)攪拌，反應時間為6h。反應結(jié)束后，用300mL蒸餾水洗去體系中的三乙胺鹽酸鹽，再用300mL無水乙醚沉淀，得到白色或淡黃色蠟狀固體，即為親水型聚氨酯快速光固化粘合劑。干燥后得到固體質(zhì)量4.0g，產(chǎn)率88.9%。
[0028]實施例5:親水型聚氨酯快速光固化粘合劑的固化
稱取實施例4中得到的聚氨酯粘合劑2.0g，溶解于5mL水中，質(zhì)量濃度為400mg/mL，力口Λ0.05g 12959作為光引發(fā)劑，與0°C條件下避光攪拌2h。待粘合劑完全溶解后，將粘合劑溶液平鋪于載玻片上，以紫外光光強為50mW/cm2的強度照射粘合劑溶液60s，并同時采用錐板式旋轉(zhuǎn)流變儀(沃特斯中國有限公司DHR-1)檢測照射過程中粘合劑彈性模量G’與粘性模量G”隨時間的變化值以確定凝膠的成膠時間。檢測時固定應力應變值為10%，頻率值為1Hz。檢測結(jié)果參見附圖2，從結(jié)果中可以看出，粘合劑在紫外光照射23s后，發(fā)生固化反應。
【權(quán)利要求】
1.一種親水型聚氨酯快速光固化粘合劑，其特征在于它的原料組成包括: 六亞甲基二異腈酸酯(HDI) 聚乙二醇 季戊四醇 芳香醛 甲基丙烯酰氯 所述的芳香醛為苯甲醛、茴香醛或糠醛。
2.按照權(quán)利要求1中所述的光固化粘合劑，其特征在于各原料質(zhì)量比為:季戊四醇與茴香醛的質(zhì)量比為:1:0.9^1.2 ;季戊四醇與芳香醛合成季戊四醇縮醛，聚乙二醇與季戊四醇縮醛共同作為二元醇單元，HDI與二元醇單元的質(zhì)量比為1:1.(Tl: 100，所述的二元醇單元中，季戊四醇縮醛與聚乙二醇的質(zhì)量比為1:0.5?100;甲基丙烯酰氯與季戊四醇質(zhì)量比為1:1?40。
3.按照權(quán)利要求1中所述的光固化粘合劑，其特征在于所述的聚乙二醇分子量為0.6?20kDa，優(yōu)選 I?4kDa。
4.按照權(quán)利要求1中所述的光固化粘合劑，其特征在于所述的芳香醛為茴香醛。
5.權(quán)利要求4中所述的光固化粘合劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟: 1)按計量將季戊四醇溶解于0.0Tlmol/L的鹽酸溶液中，配置成5?100mg/mL的季戊四醇水溶液，在8(T10(TC的環(huán)境下持續(xù)攪拌至季戊四醇完全溶解，將季戊四醇溶液冷卻至40°C，滴加茴香醛，同時快速攪拌llh，得到季戊四醇縮醛，干燥備用； 2)選用四氫呋喃與1，2_二氯乙烷作為混合溶劑，四氫呋喃與1,2-二氯乙烷的體積比為1:0.2^5 ;將聚乙二醇，季戊四醇縮醛與HDI加入到混合溶劑中，配置得到濃度為l(T500mg/mL的反應體系溶液，滴加占反應體系總質(zhì)量0.05^5%的催化劑:催化劑選用二月桂酸二丁基錫；上述反應體系通過氮氣保護，升溫至80°C，反應18?36h ;冷卻至25°C，用無水乙醚沉淀，得到白色或淡黃色固體或油狀沉淀，即為粘合劑的前體聚氨酯，干燥備用； 3)將前體聚氨酯溶解于0.0rimol/L的鹽酸溶液中，配置成5?100mg/mL的聚氨酯前體水溶液；在25?30°C，攪拌6?12h，使聚氨酯中的縮醛發(fā)生水解；反應結(jié)束后，用lmol/L的NaOH溶液中和至pH=7，于5?10kPa，6(T80°C條件下旋蒸除去溶劑后，固體用四氫呋喃溶解，濃度為f 100mg/mL，過濾除去不溶的NaCl，用無水乙醚沉淀，得到水解聚氨酯，干燥備用； 4)將水解聚氨酯溶解于二氯甲烷中，濃度為5?100mg/mL，加入三乙胺作為縛酸劑，滴入甲基丙烯酰氯，于(T5°C反應6?12h，反應結(jié)束后用水洗去三乙胺鹽酸鹽，反應體系與水的體積比為:1:5?10 ;用無水乙醚沉淀，得到親水型光固化粘合劑。
6.按照權(quán)利要求5中所述的方法，其特征在于步驟I)或3)所述的鹽酸溶液為0.1mol/L0
7.按照權(quán)利要求5中所述的方法，其特征在于步驟4)所述的甲基丙烯酰氯與三乙胺的體積比為1:1?5。
8.按照權(quán)利要求5中所述的方法，其特征在于步驟I)、步驟3)或步驟4)所述的用無水乙醚沉淀，沉淀劑加入量范圍為:反應體系與無水乙醚的體積比:1:5?20。
9.一種親水型聚氨酯快速光固化粘合劑的固化方法，其特征在于包括以下步驟: I)將親水型聚氨酯快速光固化粘合劑溶解于水中，濃度為5(T500mg/mL，加入占體系總質(zhì)量0.f 5%的水溶性光敏自由基引發(fā)劑或水溶性偶氮類光引發(fā)劑，在(T5°C條件下，避光攪拌l?2h，待完全溶解后放置于(T5°C條件下避光保存； 2)將粘合劑水溶液平鋪于載玻片或培養(yǎng)皿上，用紫外固化燈進行固化，其中，紫外照射光強為0.5?100mW/cm2，照射時間為2(T300s。
10.按照權(quán)利要求9中所述的方法，其特征在于所述的水溶性光敏自由基引發(fā)劑為2-羥基-4’-(2-羥乙氧基)-2-甲基苯丙酮；所述的水溶性偶氮類光引發(fā)劑為:偶氮二異丁脒鹽酸鹽或偶氮二異丁酸鈉。
【文檔編號】C08G18/67GK104263312SQ201410466869
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年9月15日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月15日
【發(fā)明者】簡軍, 李睿智 申請人:北京愛美客生物科技有限公司