稀土催化劑催化的聚類肽的合成方法及合成的聚類肽的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種稀土催化劑催化的聚類肽的合成方法，該方法以硼氫化稀土、烷氧基稀土或芳氧基稀土為催化劑催化N-取代甘氨酸-N-羧酸酐和N-取代甘氨酸-N-硫代羧酸酐開環(huán)聚合，在0℃至100℃的溫度下反應(yīng)12小時至4天，制備高分子量的聚類肽。本發(fā)明所使用的催化劑廉價易制備，具有較高的催化活性，制備所得的聚類肽分子量高，可達7萬，聚合度高，可達1000，分子量分布窄，低于1.4。
【專利說明】稀土催化劑催化的聚類肽的合成方法及合成的聚類肽

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于高分子合成領(lǐng)域，具體涉及一種稀土催化劑催化的聚類肽的合成方法 及合成的聚類肽。

【背景技術(shù)】
[0002] 聚類肽是一類與聚肽具有相似結(jié)構(gòu)的生物材料，主鏈結(jié)構(gòu)為聚甘氨酸，同時氮原 子上含有天然或人工合成的取代基。因為氮原子上的取代基，聚類肽主鏈上不存在氫鍵相 互作用，這一特性使其在大多數(shù)有機溶劑中都具有較好的溶解性，而且可以經(jīng)受熱加工。雖 然缺乏氫鍵相互作用，聚類肽仍然可以通過側(cè)基的空間位阻和電子特性形成穩(wěn)定的二級結(jié) 構(gòu)。相比于聚肽材料，聚類肽具有更好的膜滲透性和抗蛋白水解性。聚類肽可以通過酶催 化的氧化方法進行降解。水溶性的聚類肽被認(rèn)為是可以取代聚乙二醇的有力競爭者和替 代材料。由于合成上的挑戰(zhàn)性和生物醫(yī)藥領(lǐng)域巨大的應(yīng)用前景，已有越來越多的報道開始 關(guān)注聚類膚類材料（Macromolecules2012, 45, 5833-5841 ;J. Polym. Sci.，Part A:Polym. Chem. 2013, 51，2731-2752)。
[0003] 目前合成聚類肽的主要方法是N-取代甘氨酸-N-羧酸酐（nR_NCA，R=取代 基）的開環(huán)聚合，該反應(yīng)具有很高的活性和產(chǎn)率。伯胺可以引& nr-nca進行活性聚合 得到均聚、嵌段和多嵌段的聚類膚（Macromolecules 2011，44, 6746-6758 ;Macromol. Rapid Commun.2012, 33，1708-1713 ;Macromolecules2013, 46, 580-587)。N-雜環(huán) 卡賓（NHC)可以引&nR-NCA開環(huán)聚合得到環(huán)狀的均聚、嵌段、無規(guī)聚類肽（J.Am. Chem.Soc. 2009, 131, 18072-18074 ；Macromolecules2011, 44, 9574-9585 ；Acs Macro LetterS2012, 1,580-584)。但是這兩種引發(fā)體系均難得到高分子量（聚合度>400)的聚類 肽。主要是因為nR_NCA單體對水和熱敏感，難以提純得到純凈單體，雜質(zhì)的存在對反應(yīng)的 可控性有巨大的影響。
[0004] N-取代甘氨酸-N-硫代羧酸酐（nR-NTA，R =取代基）的開環(huán)聚合是合成聚類肽的 另一種有效方法。相比于nR-NCA單體/R-NTA是一類更穩(wěn)定的單體，對水和熱不敏感，易于 儲存。同時合成和提純過程不需要嚴(yán)格的無水無氧操作，更容易實現(xiàn)大批量的工業(yè)化生產(chǎn)。 但是由于％-階八活性較低，目前也無法用伯胺引發(fā)體系引發(fā) nR-NTA得到高分子量的聚類肽 (J. Macromol. Sci. Part A-Pure Appl. Chem. 2008, 45, 425-430)。便捷有效地合成高分子量 的聚類肽仍是一項非常具有挑戰(zhàn)的工作。
[0005] 稀土催化劑是一類非常高效的開環(huán)聚合催化劑，常被用于內(nèi)酯、交酯、環(huán)狀碳酸 醋和環(huán)釀的聚合（Macromolecules2003, 36, 54-60 ;Macromolecules2010, 43, 6678-6684 ; Macromolecules2001, 34, 7613-7616 ;Polymer2012, 53, 4112-4118)。最近，稀土催化劑也 被用于α-氨基酸-N-羧酸酐（NCA)的聚合。硼氫化稀土催化劑可以高效地催化L-谷氨 酸- γ-芐酯-NCA開環(huán)聚合得到高分子量（8. 6萬）聚肽。并且聚合反應(yīng)可以通過單體與 催化劑的摩爾比來調(diào)節(jié)產(chǎn)物的分子量，聚合反應(yīng)具有很好的可控性（J. Polym. Sci.，Part A:Polym. Chem. 2012, 50, 3016-3029)。硼氫化稀土、烷氧基稀土和芳氧基稀土化合物的制備 方法已有公開報道（Macromolecules2003, 36, 54-60 ;Macromoleculesl996, 29, 6132-6138 ; Macromoleculesl997, 30, 7338-7340 ；J. Chem. Soc. , Chem. Commun. 1983, 1499-1501),原料 廉價易得，合成方法簡便易行。目前用稀土催化劑合成聚類肽的方法還未見報道。用稀土 催化劑合成高分子量的聚類肽意義十分巨大。 nR-NCA單體可由氨基保護的N-取代甘氨 酸與三氯化磷反應(yīng)制備（J. Am. Chem. Soc. 2009, 131，18072-18074)，nR-NTA單體可由N-乙 氧基硫代羰基-N-取代甘氨酸與三溴化磷反應(yīng)制備〇\1\&1〇1'〇1]1〇1.3(^?31^4-?11代4口口1· Chem. 2008, 45, 425-430)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種稀土催化劑催化的聚類肽的合成方法，該合成方法中， 催化劑活性好，得到的聚類肽聚合度高，分子量分布窄。
[0007] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是：在稀土催化劑的作用下，N-取代 甘氨酸-N-羧酸酐和N-取代甘氨酸-N-硫代羧酸酐中的一種或者多種在溶劑中發(fā)生聚合 反應(yīng)，反應(yīng)完全之后經(jīng)過后處理得到所述的聚類肽；
[0008] 所述稀土催化劑為硼氫化稀土、烷氧基稀土或芳氧基稀土，所述硼氫化稀土的結(jié) 構(gòu)式如下式（1)所示：

【權(quán)利要求】
1. 一種稀土催化劑催化的聚類肽的合成方法，其特征是：在稀土催化劑的作用下， N-取代甘氨酸-N-羧酸酐和N-取代甘氨酸-N-硫代羧酸酐中的一種或者多種在溶劑中發(fā) 生聚合反應(yīng)，反應(yīng)完全之后經(jīng)過后處理得到所述的聚類肽； 所述稀土催化劑為硼氫化稀土、烷氧基稀土或芳氧基稀土，所述硼氫化稀土的結(jié)構(gòu)式 如下式⑴所示：
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的稀土催化劑催化的聚類肽的合成方法，其特征是：所述N-取 代甘氨酸-N-羧酸酐單體與稀土催化劑的摩爾比為20?1000 :1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的稀土催化劑催化的聚類肽的合成方法，其特征是：所述N-取 代甘氨酸-N-硫代羧酸酐單體與稀土催化劑的摩爾比為20?500 :1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的稀土催化劑催化的聚類肽的合成方法，其特征是：所述N-取 代甘氨酸-N-羧酸酐單體聚合反應(yīng)溫度為0°C?80°C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的稀土催化劑催化的聚類肽的合成方法，其特征是：所述N-取 代甘氨酸-N-硫代羧酸酐單體聚合反應(yīng)溫度為20°C?KKTC。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的稀土催化劑催化的聚類肽的合成方法，其特征是：所述溶劑 為二氧六環(huán)、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四甲基脲、二甲亞砜、環(huán)丁 砜、硝基苯、乙腈、苯甲腈、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二氯甲烷和三氯甲烷。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的稀土催化劑催化的聚類肽的合成方法，其特征是：所述聚合 反應(yīng)時間為12小時?4天。
9. 一種聚類肽，其特征在于，由權(quán)利要求1?8任一項所述的合成方法制得。
【文檔編號】C08G69/42GK104059223SQ201410243208
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2014年5月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月30日
【發(fā)明者】凌君, 陶鑫峰, 鄧揚威, 沈之荃 申請人:浙江大學(xué)