本發(fā)明涉及帶有硼酸的liphagane化合物。本發(fā)明具體涉及帶有硼酸的基于雜萜類(meroterpenoid)liphagane骨架的化合物。所述化合物已經(jīng)設(shè)計(jì)、合成并且在本發(fā)明中提供了它們通過抑制PI3K通道的抗癌活性生物學(xué)評價(jià)結(jié)果。這項(xiàng)工作的發(fā)明領(lǐng)域涉及和覆蓋了開發(fā)抗癌活性的基于雜萜類liphagane骨架的新PI3K-α/β抑制劑。

背景技術(shù)：
PI3K是一族相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，能夠磷酸化磷脂酰肌醇(PtdIns)的肌醇環(huán)的3位羥基。它們亦稱為磷脂酰肌醇-3-激酶。所述通道，與癌基因PIK3和腫瘤抑制(PTEN)基因一起，涉及癌瘤在卡路里限制中對胰島素和IGF1的不敏感性。3-激酶(PI3K)信號通路是新鑒定的用于發(fā)現(xiàn)和開發(fā)某些治療劑的策略。在各種PI3K亞型當(dāng)中，IA類PI3K-α由于它在各種人類癌癥中頻繁的突變和擴(kuò)增，而作為有希望的治療癌癥的藥物靶標(biāo)已經(jīng)日益獲得關(guān)注。與不區(qū)分正常增殖細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒素劑相比，靶向療法主要在癌細(xì)胞中發(fā)揮它們的作用。腫瘤的啟動和維持是由于特定基因座中的遺傳改變所致。鑒定發(fā)生這些改變的基因已經(jīng)為癌癥治療展現(xiàn)了新的機(jī)會。PI3K(磷酸肌醇3-激酶)通路經(jīng)常在人類癌癥中過度活躍并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)引起這種情況的各種遺傳改變。在所有情況中，PI3K抑制被認(rèn)為是癌癥治療最有希望的靶向療法之一。由于它在炎癥和癌癥中的廣泛活化，逐漸認(rèn)識到磷酸肌醇3-激酶(PI3K)通路抑制劑的治療潛力已經(jīng)激起了對具有合適的藥理特征的化合物的強(qiáng)烈興趣。這些主要針對PI3K本身。然而，因?yàn)镮類PI3K對一系列正常生理過程也是必要的，所以廣譜PI3K抑制可能耐受差。近年來，描述新一代PI3K抑制劑的專利已經(jīng)開始出現(xiàn)，并且特別集中在開發(fā)具有同工型選擇性提高的化合物，用作抗癌和抗炎治療。然而，以成功的方式藥理學(xué)上靶標(biāo)這種酶家族的工作仍然是挑戰(zhàn)。選擇磷酸肌醇3-激酶-α(PI3K-α/β)抑制劑的基本原理：-在細(xì)胞水平上，磷酸肌醇-3-激酶信號傳導(dǎo)有助于許多過程，包括細(xì)胞周期進(jìn)展、細(xì)胞生長、存活和遷移以及細(xì)胞內(nèi)囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)。PI3K表示所述脂質(zhì)激酶家族可以根據(jù)結(jié)構(gòu)和底物特異性分類為三個(gè)亞族，即I類、II類和III類。I類PI3K是脂類激酶當(dāng)中研究最廣泛的，是異二聚體蛋白質(zhì)；每個(gè)包含較小的調(diào)節(jié)域和和較大的110kDa催化域，所述催化域存在四種同工型，以p110α、p110β、p110γ和p110δ區(qū)分。雖然，在文獻(xiàn)中報(bào)告了存在抑制所述PI3-激酶的基于天然產(chǎn)物的小分子，IC50值在納克范圍內(nèi)(即，從渥曼青霉菌(Penicilliumwortmanni)分離的渥曼青霉素，黃酮類槲皮素的合成類似物L(fēng)Y294002，等等)，但這些分子因?yàn)樾ЯΦ?、同工型或激酶選擇性差、穩(wěn)定性有限以及不可接受的藥理學(xué)和藥代動力學(xué)性質(zhì)而沒有上市。然而，具有同工型選擇性和有希望的藥物樣性質(zhì)的PI3激酶抑制劑現(xiàn)在已經(jīng)開始出現(xiàn)，它們展現(xiàn)了治療癌癥和其他疾病指征的希望。在癌癥中，有證據(jù)提示抑制1A類PI3激酶p110α和p110β看起來最適合于目標(biāo)。最近，考慮到來自海洋資源的天然產(chǎn)物已經(jīng)成為分子多樣性的豐富倉庫并且保持著相當(dāng)有希望在藥物發(fā)現(xiàn)中作為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的豐富來源，Andersen等在篩選對抗人類PI3K-α的海洋無脊椎動物的合作項(xiàng)目下，在2006年報(bào)告了來自海綿Akacoralliphaga的潛在同工型選擇性PI3K-α抑制劑。liphagal(JoshuaJ.Day，RyanM.McFadden；Thecatalyticenantioselectivetotalsynthesisof(+)-liphagal；Angew.Chem.Int.Ed.2011，50，6814-6818；EnriqueAlvarez-Manzaneda，RachidChahboun；EnantioselectivetotalsynthesisoftheselectivePI3-kinaseinhibitorliphagal；Org.Lett.，2010，12(20)，4450-4453頁；JonathanH.George，JackE.Baldwin；Enantiospecificbiosyntheticallyinspiredformaltotalsynthesisof(+)-liphagal，Org.Lett.，2010，12(10)，2394-2397頁；AlbanR.Pereira，WendyK.Strangman，Synthesisofphosphatidylinositol3-kinase(PI3K)inhibitoryanaloguesofthespongemeroterpenoidliphagal；J.Med.Chem.，2010，53(24)，8523–8533頁；DimaA.Sabbah，JonathanL.Vennerstrom；Dockingstudiesonisoform-specificinhibitionofphosphoinositide-3-kinases；J.Chem.Inf.Model.，2010，50(10)，1887–1898頁；RamVishwakarmaandSanjayKumar；EfficientSynthesisofkeyintermediatetowardliphagalsynthesis；SyntheticCommunications；2010，41(2)，177-183頁；FredericMarion，DavidE.Williams,liphagal，aselectiveinhibitorofPI3kinase-αisolatedfromthespongeAkacoralliphaga：Structureelucidationandbiomimeticsynthesis；Org.Lett.，2006，8(2)，321–324頁；GoverdhanMehta，NachiketS.Likhite，C.S.AnandaKumarAconcisesynthesisofthebioactivemeroterpenoidnaturalproduct(±)-liphagal，apotentPI3Kinhibitor.，Tet.Lett，2009，vol.50，no.37，321-324頁)對PI3K-α的效力是對PI3K-γ的～10倍。我們已經(jīng)通過按照多樣性定向合成方式對liphagal進(jìn)行合理的修飾來合成這種分子的含硼類似物，以發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)分子。發(fā)明目的本發(fā)明的主要目的是提供帶有硼酸的liphagane化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的提供了制備含硼酸官能團(tuán)的liphagane化合物的方法。本發(fā)明的又一個(gè)目的是通過本文提到的合成路線，提供步驟A6到A7和A7到A的制備方法。本發(fā)明的再一個(gè)目的是評價(jià)所述基于硼酸的liphagal化合物作為抗癌劑的生物活性。本發(fā)明的又一個(gè)目的是當(dāng)研究酶特異性時(shí)按照α或β特異性鑒別這些化合物對于PI3K抑制的同工型選擇性。本發(fā)明的又一個(gè)目的是通過膜聯(lián)蛋白-V或免疫熒光分析和通過細(xì)胞周期分析來研究所述帶有l(wèi)iphagal硼酸的化合物的作用機(jī)制和生長抑制。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
因此，本發(fā)明提供了通式1的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，a)′Y′＝O、S、NH或NR，其中R＝烷基部分、芳基部分、雜芳基部分、環(huán)脂族環(huán)或芳族體系；b)其中n＝0或1；c)其中R1、R2和R3獨(dú)立地選自H、OH、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR、NR、NRR′、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R、CN、SiRR′R″、OCF3、CF3和R，其中，R、R′、R″獨(dú)立地選自烷基部分、芳基部分、雜芳基部分和環(huán)脂族環(huán)，其中所述環(huán)脂族環(huán)選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基環(huán)并且其中所述環(huán)脂族環(huán)在不同的位置具有不同的取代，其中所述烷基部分選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和異丁基，并且其中芳基或雜芳基部分具有選自鹵素、不同鏈長的烷基、硝基、氨基和磺酰基取代的取代；d)其中R4＝H或OR或SR或SO2R或OSO3R或SiRR′R″或NH2或NHR或NRR′或烷基取代基或一至十碳鏈的、線性或分支的、飽和或不飽和的烷基，所述烷基任選被OH、H、＝O、＝S、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR、NRR′、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R′、CN、SiRR′R″或R取代，其中R、R′、R″獨(dú)立地選自具有不同取代的烷基部分、芳基部分、雜芳基部分和環(huán)脂族環(huán)，所述取代具有不同取代和鏈長可變的可變鏈長環(huán)脂族環(huán)，其中所述烷基部分選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基，并且其中芳基或雜芳基部分具有選自鹵素、不同鏈長的烷基、硝基、氨基和磺酰基取代的取代；其中所述烷基取代基選自甲基、乙基、丙基和高級同系物，其中所述高級同系物是線性、分支或脂環(huán)族取代基，其中所述脂環(huán)族取代基選自環(huán)戊烷、環(huán)己烷、更高元環(huán)、稠環(huán)和芳基/雜芳基取代的烷基，其中所述芳基/雜芳基取代的烷基是進(jìn)一步選自肉桂基(cinnamul)、巴豆基和異戊二烯基取代基的芐型或不飽和烷基；e)其中R5、R6和R7獨(dú)立地選自H、線性或分支的、在任何位置飽和或不飽和的一至十碳鏈、和烷基，其中所述烷基任選被OH、H、＝O、＝S、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR′、NRR′、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R、CN、SiR′R′R″和R取代，其中R、R′、R″獨(dú)立地選自具有不同取代的烷基部分、芳基部分、雜芳基部分和環(huán)脂族環(huán)。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，通式1的化合物由式A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W、X、Y、Z、AA、AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、AK、AL、AM、AN、AO、AP、AQ、AR、AS、AT、AU、AV、AW、AX、AY和AZ的化合物表示，包括以下結(jié)構(gòu)式：在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，所述化合物可用作癌癥治療中PI3K-α或β同工型的特異性抑制劑。本發(fā)明的又一種實(shí)施方式提供了通式1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法其中a)′Y′＝O、S、NH或NR，其中R＝烷基部分、芳基部分、雜芳基部分環(huán)脂族環(huán)或芳族體系；b)其中n＝0或1；ci)其中R1、R2和R3獨(dú)立地選自H、OH、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR、NR、NRR′、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R、CN、SiRR′R″、OCF3、CF3和R，其中，R、R′、R″獨(dú)立地選自烷基部分、芳基部分、雜芳基部分和環(huán)脂族環(huán)，其中所述環(huán)脂族環(huán)選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基環(huán)并且其中所述環(huán)脂族環(huán)在不同的位置具有不同的取代，其中所述烷基部分選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和異丁基，并且其中芳基或雜芳基部分具有選自鹵素、不同鏈長的烷基、硝基、氨基和磺?；〈娜〈?；di)其中R4＝H或OR或SR或SO2R或OSO3R或SiRR′R″或NH2或NHR或NRR′或烷基取代基或一至十碳鏈的、線性或分支的、飽和或不飽和的烷基，所述烷基任選被OH、H、＝O、＝S、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR、NRR′、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R′、CN、SiRR′R″或R取代，其中R、R′、R″獨(dú)立地選自具有不同取代的烷基部分、芳基部分、雜芳基部分和環(huán)脂族環(huán)，所述取代具有不同取代和鏈長可變的可變鏈長環(huán)脂族環(huán)，其中所述烷基部分選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基，并且其中芳基或雜芳基部分具有選自鹵素、不同鏈長的烷基、硝基、氨基和磺?；〈娜〈?；其中所述烷基取代基選自甲基、乙基、丙基和高級同系物，其中所述高級同系物是線性、分支或脂環(huán)族取代基，其中所述脂環(huán)族取代基選自環(huán)戊烷、環(huán)己烷、更高元環(huán)、稠環(huán)和芳基/雜芳基取代的烷基，其中所述芳基/雜芳基取代的烷基是進(jìn)一步選自肉桂基、巴豆基和異戊二烯基取代基的芐型或不飽和烷基；e)其中R5、R6和R7獨(dú)立地選自H、線性或分支的、在任何位置飽和或不飽和的一至十碳鏈、和烷基，其中所述烷基任選被OH、H、＝O、＝S、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR′、NRR′、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R、CN、SiR′R′R″和R取代，其中R、R′、R″獨(dú)立地選自具有不同取代的烷基部分、芳基部分、雜芳基部分和環(huán)脂族環(huán)。其中所述方法包括以下步驟：i)化合物9在醚溶劑中堿的存在下與正丁基鋰或叔丁醇鉀反應(yīng)；ii)向在步驟(i)中得到的上述混合物添加硼酸三乙酯或三甲酯并攪拌；iii)用飽和氯化銨溶液淬滅步驟(ii)的反應(yīng)，然后用與水不混溶的溶劑萃取以得到通式10的化合物iv)化合物10與BI3或DMS或AlCl3/硫脲在醚溶劑中以摩爾計(jì)以1∶1至3∶4范圍內(nèi)的比例反應(yīng)；v)通過添加海波(hypo)溶液淬滅步驟(iv)的反應(yīng)，然后用與水不混溶的溶劑萃取以得到通式1的化合物。在本發(fā)明的又一種實(shí)施方式中，用于步驟(i)和(v)的所述醚溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、二乙醚、二異丙醚和異丙醚。在本發(fā)明的又一種實(shí)施方式中，用于步驟(i)的所述堿選自四甲基乙二胺、三乙胺、三甲胺、和二異丙基乙胺。在本發(fā)明的又一種實(shí)施方式中，步驟(i)中的反應(yīng)在-78℃至35℃范圍的溫度下進(jìn)行5至10min之間的時(shí)間。在本發(fā)明的又一種實(shí)施方式中，步驟(ii)中的反應(yīng)在0-5℃范圍的溫度下進(jìn)行1至2h之間的時(shí)間。在本發(fā)明的又一種實(shí)施方式中，步驟(iii)和(v)中的所述與水不混溶的溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、醚或氯仿。在本發(fā)明的再一種實(shí)施方式中，步驟(iv)中的反應(yīng)在-78℃至35℃之間的溫度下進(jìn)行1至3h之間的時(shí)間。在本發(fā)明的再一種實(shí)施方式中，步驟(v)中得到的通式1的化合物轉(zhuǎn)變成藥學(xué)上可接受鹽。在本發(fā)明的再一種實(shí)施方式中，通式1的化合物通過下述方法轉(zhuǎn)變成藥學(xué)上可接受鹽，所述方法包括以下步驟：將通式1的化合物與堿以比率1∶1的比例混合，其中所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化銨的水溶液，攪拌所述反應(yīng)混合物1-2h，然后干燥以得到通式1的化合物的藥學(xué)上可接受鹽。本發(fā)明的又一種實(shí)施方式提供了藥物組合物，其包含有效量的式1化合物，任選與藥學(xué)上可接受的載體、鹽、賦形劑或稀釋劑一起。在本發(fā)明的再一種實(shí)施方式中，所述藥學(xué)上可接受的載體選自水、緩沖鹽水、二醇、甘油類、橄欖油和脂質(zhì)體。本發(fā)明的再一種實(shí)施方式提供了通過利用通式1的化合物進(jìn)行特異性抑制人類癌細(xì)胞系中的PI3K-α或β同工型來治療癌癥的方法，其中，a)′Y′＝O、S、NH或NR，其中R＝烷基部分、芳基部分、雜芳基部分環(huán)脂族環(huán)或芳族體系；b)其中n＝0或1；cii)其中R1、R2和R3獨(dú)立地選自H、OH、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR、NR、NRR′、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R、CN、SiRR′R″、OCF3、CF3和R，其中，R、R′、R″獨(dú)立地選自烷基部分、芳基部分、雜芳基部分和環(huán)脂族環(huán)，其中所述環(huán)脂族環(huán)選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基環(huán)并且其中所述環(huán)脂族環(huán)在不同的位置具有不同的取代，其中所述烷基部分選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和異丁基，并且其中芳基或雜芳基部分具有選自鹵素、不同鏈長的烷基、硝基、氨基和磺?；〈娜〈籨ii)其中R4＝H或OR或SR或SO2R或OSO3R或SiRR′R″或NH2或NHR或NRR′或烷基取代基或一至十碳鏈的、線性或分支的、飽和或不飽和的烷基，所述烷基任選被OH、H、＝O、＝S、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR、NRR′、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R′、CN、SiRR′R″或R取代，其中R、R′、R″獨(dú)立地選自具有不同取代的烷基部分、芳基部分、雜芳基部分和環(huán)脂族環(huán)，所述取代具有不同取代和鏈長可變的可變鏈長環(huán)脂族環(huán)，其中所述烷基部分選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基，并且其中芳基或雜芳基部分具有選自鹵素、不同鏈長的烷基、硝基、氨基和磺?；〈娜〈黄渲兴鐾榛〈x自甲基、乙基、丙基和高級同系物，其中所述高級同系物是線性、分支或脂環(huán)族取代基，其中所述脂環(huán)族取代基選自環(huán)戊烷、環(huán)己烷、更高元環(huán)、稠環(huán)和芳基/雜芳基取代的烷基，其中所述芳基/雜芳基取代的烷基是進(jìn)一步選自肉桂基、巴豆基和異戊二烯基取代基的芐型或不飽和烷基；e)其中R5、R6和R7獨(dú)立地選自H、線性或分支的、在任何位置飽和或不飽和的一至十碳鏈、和烷基其中所述烷基任選被OH、H、＝O、＝S、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR′、NRR′、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R、CN、SiR′R′R"和R取代，其中R、R′、R″獨(dú)立地選自具有不同取代的烷基部分、芳基部分、雜芳基部分和環(huán)脂族環(huán)。其中所述方法包括：混合通式1的化合物和選自肺細(xì)胞系(A549)、白血病細(xì)胞系(THP1)、前列腺(prostrate)細(xì)胞系(PC-3)和結(jié)腸細(xì)胞系(caco-2，colo205，HCT-115)的人類癌細(xì)胞系，和特異性抑制所述人類癌細(xì)胞系中的PI3K-α或β同工型。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，通式1的化合物的劑量在20mg/kg至100mg/kg的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，代表性的化合物A當(dāng)用于對抗結(jié)腸和乳腺癌細(xì)胞系的體外活性時(shí)，GI50濃度在2.4μM-2.6μM范圍內(nèi)。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，代表性化合物A在人類癌細(xì)胞系中在10μM濃度下表現(xiàn)出＞74％的最佳生長抑制。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，代表性化合物E當(dāng)用于對抗結(jié)腸癌細(xì)胞系的體外活性時(shí)，增加了sub-G1/G0群，并在結(jié)腸癌細(xì)胞系中顯示出濃度依賴性的G1/G0群生長抑制和晚期凋亡。附圖和表格圖1：一些代表性的帶有硼酸的liphagane化合物的基于體外細(xì)胞系的抗癌活性圖3、4和5：顯示了化合物A、化合物E、liphagal和化合物AZ的結(jié)合研究圖1：顯示了帶有硼酸的liphagane骨架的通用結(jié)構(gòu)圖2.化合物A與PI3K-α的催化結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)結(jié)合(計(jì)算機(jī)模擬)研究的結(jié)果圖3.化合物E與PI3K-a的催化結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)結(jié)合(計(jì)算機(jī)模擬)研究的結(jié)果圖6：顯示了通式1的含硼酸化合物(化合物11)的合成的總體圖式圖7：化合物A合成的典型圖式圖8：化合物AZ合成的典型圖式圖9：通過對caco-2細(xì)胞系的MTT檢測，化合物A的IC50結(jié)果圖10：通過酶水平測定，化合物A的IC50結(jié)果(PI3K-α和β)圖11：通過酶水平測定，化合物A的IC50結(jié)果(PI3K-α和β)。圖顯示了化合物AZ的PI3K-α同工型的IC50值；表2：顯示了化合物AZ的PI3K同工型的IC50值圖12：化合物A的細(xì)胞周期分析圖13：顯示了化合物E的濃度依賴性凋亡細(xì)胞群增加圖14：利用Phospho-Akt(Ser473)兔多克隆IgG(用德克薩斯紅標(biāo)記)對CACO-2細(xì)胞的免疫熒光顯微分析。A-未處理的細(xì)胞，B和C-分別用4和3μM的liphagal和化合物E處理24hr的細(xì)胞，顯示pAKT抑制。核用DAPI染成藍(lán)色縮寫：ACN：乙腈Ac：乙?；鵆DCl3：氘代氯仿CHCl3：氯仿13CNMR：碳核磁共振DCM或CH2Cl2：二氯甲烷DIPEA：二異丙基乙胺DMF：二甲基甲酰胺DMSO：二甲亞砜EtOAc：乙酸乙酯h或hr：小時(shí)1HNMR：質(zhì)子核磁共振IC50：50％抑制濃度IR：紅外線J：耦合常數(shù)(Hz)MeOH：甲醇MHz：兆赫茲mg：毫克μg：微克μL：微升Mmol：毫摩爾MTT：線粒體膜電位m/z：質(zhì)荷比PI3-K：磷脂酰肌醇-3-激酶TEA：三乙胺TFA：三氟乙酸THF：四氫呋喃TLC：薄層色譜TMA：三甲胺TMEDA：四甲基乙二胺具體實(shí)施方式在本發(fā)明的實(shí)施方式中，式1表示在苯環(huán)的6位具有硼酸官能團(tuán)的基于雜萜類liphagane骨架的不同化合物，其中R1至R3獨(dú)立地選自H、OH、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR、NRR′、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R、CN、SiRR′R″、OCF3、CF3和R。其中，R、R′、R″可以是具有不同取代的烷基、芳基、雜芳基或任何環(huán)脂族環(huán)。在又一種實(shí)施方式中，′Y′是O、S、NH或NR，其中R-可以被烷基、芳基、雜芳基部分或任何環(huán)脂族或芳族體系取代。在本發(fā)明的實(shí)施方式中，n和n1是選自0、1和2的碳鏈長度。在另一種實(shí)施方式中，其中R4是H或OR或SR或SO2R或OSO3R或SiRR′R″或NH2或NHR或NRR′或一至十碳鏈的、線性或分支的、飽和或不飽和的烷基，所述烷基任選被OH、H、＝O、＝S、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR、NRR′、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R′、CN、SiRR′R″和R取代。其中，R、R′、R″是具有可變鏈長取代的烷基、芳基、雜芳基或環(huán)脂族環(huán)。在一種實(shí)施方式中，其中，取代基R4還選自氫、烷基取代基，即甲基、乙基、丙基和線性或分支的高級同系物，包括脂環(huán)族例如環(huán)戊烷、環(huán)己烷或較高元環(huán)、稠環(huán)、芳基/雜芳基取代的烷基包括芐型或它的高級同系物，芐型或它的高級同系物可以包括不飽和烷基例如肉桂基、巴豆基和異戊二烯基取代基。在本發(fā)明的又一種實(shí)施方式中，其中R5、R6和R7是H或一至十碳鏈的、線性或分支的、在任何位置飽和或不飽和的烷基，所述烷基任選被OH、H、OH、＝O、＝S、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR′、NR′、NR′R″、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R、CN、SiRR′R″和R取代。在此R、R′、R″可以是具有不同取代的烷基、芳基、雜芳基或任何環(huán)脂族環(huán)。在本發(fā)明的實(shí)施方式中，R獨(dú)立地選自H或一至十碳鏈的、線性或分支、飽和或不飽和的烷基，所述烷基任選被OH、H、OH、＝O、＝S、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR、NRR′、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R、CN、SiRR′R″和R取代。在此R、R′、R″可以是具有不同取代的烷基、芳基、雜芳基或任何環(huán)脂族環(huán)。其中，此外各位置的取代基R還選自氫、烷基取代基即甲基、乙基、丙基和線性或分支的高級同系物，包括脂環(huán)族的例如環(huán)戊烷、環(huán)己烷或較高元環(huán)、稠環(huán)、芳基/雜芳基取代的烷基包括芐型或它的高級同系物，所述芐型或它的高級同系物可以包括不飽和烷基例如肉桂基、巴豆基和異戊二烯基取代基。在本發(fā)明的實(shí)施方式中，liphagal和其基于硼酸的化合物的計(jì)算機(jī)模擬生物信息研究使用常規(guī)方法，它如下面所述：所有的計(jì)算機(jī)研究在Schrodinger2010分子模型軟件套中進(jìn)行。所有分子的2D結(jié)構(gòu)在maestro窗口中構(gòu)建。所有分子然后利用Ligprep和Confgen模塊轉(zhuǎn)變成它們各自的3D結(jié)構(gòu)，具有各種構(gòu)象異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和電離態(tài)。所述分子然后利用OPLS_2005力場最小化。在蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(PDB)中報(bào)告的PI3Kα的3D晶體結(jié)構(gòu)用作對接研究(PDBID：3HHM)的受體。所述蛋白質(zhì)從PDB下載并準(zhǔn)備利用蛋白質(zhì)準(zhǔn)備向?qū)нM(jìn)行對接。向所述蛋白質(zhì)加氫并構(gòu)建缺失的環(huán)。還進(jìn)行鍵長和鍵級校正來準(zhǔn)備用于對接研究的蛋白質(zhì)。利用受體網(wǎng)格生成(receptorgridgeneration)模塊，基于已經(jīng)共結(jié)晶的受體配位體產(chǎn)生活性位點(diǎn)網(wǎng)格。所述配位體利用滑動(Glide)模塊通過該網(wǎng)格對接到所述受體上，并且對于所有構(gòu)象異構(gòu)體進(jìn)行靈活的對接以找出這些配位體的結(jié)合模式?；瑒幽K超精確(XP)打分函數(shù)用于進(jìn)行這些研究。在本發(fā)明的又一種實(shí)施方式中，其中，在liphagal和它的基于硼酸的化合物的計(jì)算機(jī)模擬研究中得到的結(jié)果如下：基于對接研究，發(fā)現(xiàn)liphagal的硼酸類似物與PI3Kα的親合力比liphagal更好。相互作用研究顯示，硼酸(OH)與Val851和Gln859涉及強(qiáng)H鍵相互作用，而liphagal只與Gln859在一個(gè)位置涉及H鍵相互作用。此外，基于硼酸的化合物的對接分?jǐn)?shù)為約-10，而liphagal的分?jǐn)?shù)為約-8.5，這顯示硼酸類似物對PI3Kα的親合力更強(qiáng)。實(shí)施例：本發(fā)明通過參考下面的實(shí)施例進(jìn)一步描述，所述實(shí)施例旨在說明而不應(yīng)該解釋為限制本發(fā)明的范圍。材料和方法：化學(xué)品：總述：溶劑根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)程序純化，使用的試劑是可得到的最高純度。所有反應(yīng)在火焰干燥的玻璃儀器中在氬/氮?dú)夥障逻M(jìn)行，除非另有說明。無水溶劑如CH2Cl2、Et2O、THF、CH3OH、CH3CN、DMF、吡啶、Et3N利用標(biāo)準(zhǔn)方法新鮮干燥。NMR測量(1H和13C)在配備脈沖-場梯度探測器的400或500MHz分光計(jì)(Bruker)上記錄，并且三甲基硅烷(TMS)或殘余的氘化溶劑共振用作內(nèi)標(biāo)?；瘜W(xué)位移以(δ)百萬分率表示，耦合常數(shù)J以赫茲表示。質(zhì)譜在ESIMS或MALDI-TOF/TOFMS/MS-MS分光光度計(jì)上在含0.01％TFA的乙腈：水中利用2，5-二羥基苯甲酸/α-氰基-4-羥基苯甲酸/芥子酸(Sigma-Aldrich)作為基質(zhì)記錄。旋光性在數(shù)字PerkinElmer-241旋光計(jì)上測量。分析型TLC在Merck60F254板上進(jìn)行，并且化合物通過用磷鉬酸或含20％H2SO4的MeOH作為顯影試劑噴灑和烘烤來顯現(xiàn)。制備型TLC在購自Merck的預(yù)涂層硅膠60F254板(20x20cm)上進(jìn)行。硅膠柱層析用購自Merck的硅膠(100-200目)或快速硅膠(230-400目)進(jìn)行。實(shí)施例1：化合物A的合成：步驟1至6(參考：Mehta，G.；Likhite，N.S.；AnandaKumar，C.S.Tet.Lett.2009，50，5260)化合物A的合成包括的步驟描述如下-步驟1：合成2-羥基，4，5-二甲氧基苯甲醛(A1)：0℃下向3，4，5-三甲氧基苯甲醛(5g，25.5mmol)的CH2Cl2(125ml)溶液添加BBr3(6.39g，25.5mmol)。通過TLC檢查反應(yīng)完成之后，所生成的深色混合物在0℃下攪拌10hr。然后添加H2O(100mL)并將混合物攪拌10min，通過CH2Cl2萃取水相。有機(jī)相通過Na2SO4干燥，并在減壓下蒸發(fā)。所生成的殘余物通過硅膠(CH2Cl2)純化，提供2-羥基4，5二甲氧基苯甲醛A1(4.3g)，收率為87％的分離的黃色固體：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ11.33(s，1H)，9.63(s，1H)，6.83(s，1H)，6.40(s，1H)，3.87(s，3H)，3.81(s，3H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：225.06；C9H10O4的元素分析計(jì)算值；C：59.34，H：5.53，O：35.13；實(shí)測值C：59.14，H：5.13，O：34.90。步驟2：合成1-(5，6二甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮(A2)：向2-羥基4，5-二甲氧基苯甲醛(2g，10.98mmol)的丁烷-2-酮(15ml)溶液添加K2CO3(6.07g，43.95mmol)，然后在0℃攪拌10min，添加溴丙酮(2.24g，16.47mmol)并在90℃回流4hr。反應(yīng)完成之后，蒸餾掉丁烷-2-酮和添加水并通過乙酸乙酯萃取兩次。EtOAc相通過Na2SO4干燥，殘余物在硅膠(3：7EtOAc/己烷)上的色譜提供了收率為70％的所述酮A2，淺黃色固體：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.29(s，1H)，7.04(s，1H)，6.98(s，1H)，3.94(s，3H)，3.90(s，3H)，2.30(s，3H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：243.07；C12H12O4的元素分析計(jì)算值；C：65.45，H：5.49。實(shí)測值C：65.20，H：5.25。步驟3：合成1-(5，6-二甲氧基苯并呋喃-2-基)-5，9-二甲基癸-4，8-二烯-1-酮(A3)：在0℃和氬氣氛下向1-(5，6二甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮A2(1g，4.545mmol)的無水甲苯溶液添加tBuOK(0.51g，4.545mmol)，然后在相同的溫度下攪拌15min，向該反應(yīng)混合物逐滴添加香葉基溴。所生成的懸液在相同的溫度下攪拌2hr。向所述反應(yīng)混合物添加50ml水并且層分離。水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌并通過Na2SO4干燥，減壓下蒸發(fā)。殘余物在硅膠(5％EtOAc/己烷)上的色譜提供了70％收率的酮A3(1.69g)，淺黃色液體：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.425(s，1H)，7.365(s，1H)，7.06(s，1H)，5.12-5.16(m，1H)，5.08-5.04(m，1H)，3.96(s，3H)，3.93(s，3H)，2.97-2.89(t，2H)，2.50-2.40(m，2H)，2.17-2.00(m，4H)，1.66(s，3H)，1.63(s，3H)，1.64(s，3H)，1.58(s，3H)，ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：379.2；C22H28O4的元素分析計(jì)算值；C：74.13，H：7.92；實(shí)測值C：74.0，H：5.25。步驟4：5，6-二甲氧基-2-((E)-6，10-二甲基十一-1，5，9-三烯-2-基)苯并呋喃(A4)：三苯基磷碘甲烷(wittig鹽，2.247g，5.6mmol)在保持在冰-鹽混合物中的無水RBF中吸收，向其添加無水THF(6mL)，向所生成的混合物逐滴添加nBuLi(2.5mol，在己烷中，3.370，8.4mmol中)，直到反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)變成黃色懸液。向所述反應(yīng)混合物逐滴添加酮(1g，2.8mmol)的THF溶液。所生成的懸液攪拌2hr。反應(yīng)完成之后，添加10％氯化銨溶液30ml并通過EtOAc萃取。殘余物在硅膠(3％EtOAc/己烷)上的色譜提供了80％收率的化合物A4，無色液體：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.95(s，1H)，6.63(s，1H)，5.86(s，1H)，5.31-5.30(d，1H)，5.20-5.18(d，2H)，5.11-5.08(t，1H)，3.90(s，3H)，3.90(s，3H)，2.46-2.43(t，2H)，2.32-2.28(q，2H)，2.08-2.04(q，2H)，2.01-1.98(t，2H)，1.68(s，3H)，1.59(s，3H)，1.56(s，3H)，ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：377.22；C23H30O3的元素分析計(jì)算值；C：77.93，H：8.53；實(shí)測值C：77.55，H：8.35。步驟5：合成5，6-二甲氧基-2-((E)-1，6，10-三甲基十一-5，9-二烯-2-基)苯并呋喃(A5)：向化合物A4(0.7g，1.9mmol)的MeOH溶液添加10mol％Pd/C并將反應(yīng)在40psi壓力下振蕩0.5hr。反應(yīng)完成之后(通過TLC監(jiān)測)，過濾反應(yīng)混合物并完全蒸發(fā)甲醇。殘余物在硅膠(3％EtOAc/己烷)上的色譜提供了90％收率的化合物A5，無色液體：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.04(s，1H)，6.98(s，1H)，6.294(s，1H)，5.15-5.12(m，4H)，3.940(s，6H)，2.94-2.91(m，1H)，2.10-1.98(m，4H)，1.87-1.82(m，2H)，1.74(s，3H)，1.634(s，3H)，1.59(s，3H)，1.34-1.32(d，3H)，ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：356.24；C23H32O3的元素分析計(jì)算值；C：77.49，H：9.05；實(shí)測值C：77.49，H：9.05。步驟6：合成化合物(A6)：在-85℃下向苯并呋喃A5(0.6g，1.6mmol)的2-硝基丙烷(25mL)溶液添加氯磺酸(0.977g，8.42mmol)。讓所生成的混合物在-78℃攪拌30min。然后添加NaHCO3的水溶液并用EtOAc萃取水相。EtOAc相通過Na2SO4干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)。殘余物在硅膠(3％EtOAc/己烷)上的色譜提供了50％收率的化合物A6(0.3g)，具有消旋混合物的無色液體：1HNMR(CDCl3，500MHz)δ7.13(s，1H)，6.85(s，1H)，3.89(s，3H)，3.88(s，3H)，2.56(brd，J＝14.1Hz，1H)，2.15(m，1H)，1.82(m，1H)，1.71(qt，J＝13.7，3.5Hz，1H)，1.69(m，1H)，1.64-1.41(m，8H)，1.40(d，J＝7.2Hz，3H)，1.36(s，3H)，1.25(ddd，J＝13.3，13.3，3.5Hz，1H)，0.99(s，3H)，0.95(s，3H)。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：356.24；C23H32O3的元素分析計(jì)算值；C：77.49，H：9.05；實(shí)測值C：77.49，H：9.05。步驟7：合成化合物(A7)：為了本申請的目的，化合物A7已經(jīng)可互換地稱為化合物E。在0℃下向苯并呋喃A6(0.1g，0.281mmol)的THF(1.5mL)溶液添加nBuLi(在己烷中2.5M)。在這個(gè)溫度下攪拌20min之后，添加硼酸三乙酯。所述混合物在室溫下攪拌1hr。添加NH4Cl水溶液并用EtOAc萃取水相，通過Na2SO4干燥，并在減壓下蒸發(fā)。殘余物在硅膠(8％EtOAc/己烷)上的色譜提供了50％的化合物A7(0.05g)，白色固體消旋混合物：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.83(s，1H)，3.94(s，3H)，3.92(s，3H)，2.56-2.49(m，1H)，1.56-1.52(m，4H)，1.48(s，3H)，1.37(s，3H)，0.99(s，3H)，0.96(d，3H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：400.24；C23H33BO5的元素分析計(jì)算值；C：69.01，H：8.31，B：2.70；實(shí)測值C：69.10，H：8.20，B：2.50。步驟8：合成化合物A：在含有化合物7的DCM溶液的圓底燒瓶中，在-78℃下緩慢并逐滴添加BI3的DCM溶液。該混合物在相同的溫度下攪拌半小時(shí)，緩慢升高至室溫。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)測。所述反應(yīng)混合物利用硫代硫酸鉀溶液中和并用DCM溶液萃取和分離有機(jī)層，通過硫酸鈉干燥，真空濃縮。粗制品通過柱層析利用己烷/EtOAc作為洗脫液純化。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.83(s，1H)，2.56-2.49(m，1H)，1.56-1.52(m，4H)，1.48(s，3H)，1.37(s，3H)，0.99(s，3H)，0.96(d，3H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：372.211；C21H29BO5的元素分析計(jì)算值；C：67.75，H：7.85，B：2.90；實(shí)測值C：67.65，H：7.61，B：2.30。式1中公開的所有化合物使用類似的方法制備，在R1、R2、R3和R4位含有不同的取代，如對于化合物A的制備所述。反應(yīng)條件的詳細(xì)情況在下面給出的表中描述-化合物B：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.91(s，1H)，3.18(m，1H)，1.82(t，2H)，1.78(t，1H)，1.71(q，2H)，1.45(m，2H)，1.42(t，2H)，1.44(s，3H)，1.38(q，2H)，1.34(d，3H)，1.12(s，6H)，ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：531.186；C23H27BF6O7的元素分析計(jì)算值；C：54，35，H：5.31，B：2.10，F(xiàn)：22.44；實(shí)測值C：54.33，H：5.34，B：2.11，F(xiàn)：22.41?；衔顲：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.60(s，1H)，3.18(m，1H)，1.82(t，2H)，1.78(t，1H)，1.66(q，2H)，1.49(m，2H)1.44(s，3H)，1.48(t，2H)，1.36(m，2H)，1.34(d，3H)1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：499.215；C23H27BF6O3的元素分析計(jì)算值；C：58.01，H：5.31，F(xiàn)：23.97，B：2.27；實(shí)測值C：58.06，H：5.34，F(xiàn)：23.99，B：2.25。化合物D：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.20(s，1H)，3.17(m，1H)，2.35(s，6H)，1.78(t，1H)，1.71(m，2H)，1.49(m，2H)，1.48(t，2H)，1.43(s，3H)，1.38(m，2H)1.34(d，3H)1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：391.215；C23H33BO3的元素分析計(jì)算值；C：75.1，H：9.03，.B：2.94；實(shí)測值C：75.16，H：9.06，B：2.89。化合物E：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.9(s，1H)，3.73(s，6H)，3.17(m，1H)，1.82(t，2H)，1.71(m，2H)，1.49(m，2H)，1.48(t，2H)，1.43(s，3H)，1.37(t，2H)，1.34(d，3H)，1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：423.25；C23H33BO5的元素分析計(jì)算值；C：69.01，H：8.32，B：2.74；實(shí)測值C：69.05，H：8.33，B：2.77?；衔颋：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.1(s，1H)，3.17(m，1H)，2.59(q，4H)，1.82(t，2H)，1.78(t，1H)，1.71(m，2H)，1.44(s，3H)，1.38(m，2H)，1.34(d，3H)，1.24(t，6H)，1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：419.29；C25H37BO3的元素分析計(jì)算值；C：75.75，H：9.42，B：2.65；實(shí)測值C：75.72，H：9.44，B：2.66?；衔颎：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.9(s，1H)，5.90(s，2H)，3.17(m，1H)，1.82(t，2H)，1.78(t，1H)，1.71(m，2H)，1.49(m，2H)，1.44(s，3H)，1.42(t，2H)，1.38(m，2H)，1.34(d，3H)，1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：407.21；C22H29BO5的元素分析計(jì)算值；C：68.76，H：7.63，B：2.85；實(shí)測值C：68.77，H：7.65，B：2.84。化合物H：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.67(s，1H)，4.2(bs，2H).3.7(t，4H)，3.17(m，1H)2.9(t，4H)，1.86(t，2H)，1.78(t，1H)，1.71(m，2H)，1.49(m，2H)，1.46(t，2H)，1.44(s，3H)，1.38(m，2H)，1.34(d，3H)，1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：463.28，C25H37BN2O4的元素分析計(jì)算值；C：68.16，H：8.43，B：2.44，N：6.46；實(shí)測值C：68.16，H：8.44，B：2.41。化合物I：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.4(s，1H)，4.15(bs，4H).3.17(m，1H)，1.82(t，2H)，1.78(t，1H)，1.71(m，2H)，1.49(m，2H)，1.46(t，2H)，1.44(s，3H)，1.38(m，2H)，1.34(d，3H)，1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：463.28，C21H31BN2O3的元素分析計(jì)算值；C：68.14，H：8.44，B：2.94，N：7.56；實(shí)測值C：68.14，H：8.42，N：7.55.化合物J：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.8(s，1H)，8.01(bs，2H)，3.17(m，1H)，2.06(s，6H)，1.85(t，2H)，1.78(t，1H)，1.71(m，2H)，1.49(m，2H)，1.46(t，2H)，1.44(s，3H)，1.38(m，2H)，1.34(d，3H)，1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：477.28，C25H35BN2O5的元素分析計(jì)算值；C：66.04，H：7.74，B：2.38，N：6.17；實(shí)測值C：66.02，H：7.74，B：2.36，N：6.16?；衔颣：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.4(s，1H)，4.02(bs，2H)，3.17(m，1H)，2.78(d，6H)，1.85(t，2H)，1.78(t，1H)，1.71(m，2H)，1.49(m，2H)，1.46(t，2H)，1.44(s，3H)，1.38(m，2H)，1.34(d，3H)，1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：421.27，C23H35BN2O3的元素分析計(jì)算值；C：69.50，H：8.83，B：2.75，N：7.05；實(shí)測值C：69.51，H：8.82，B：2.77，N：7.04?；衔風(fēng)：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.56(s，1H)，8.03(s，1H)，5.07(bs，1H)，3.17(m，1H)，1.85(t，2H)，1.78(t，1H)，1.71(m，2H)，1.49(m，2H)，1.46(t，2H)，1.44(s，3H)，1.38(m，2H)，1.34(d，3H)，1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：403.23，C22H29BN2O3的元素分析計(jì)算值；C：69.47，H：7.66，B：2.83，N：7.35；實(shí)測值C：69.47，H：7.65，B：2.82，N：7.33。化合物M：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.8(s，1H)，5.2(bs，2H)，3.17(m，1H)，1.85(t，2H)，1.78(t，1H)，1.71(m，2H)，1.49(m，2H)，1.46(t，2H)，1.44(s，3H)，1.38(m，2H)，1.34(d，3H)，1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：553.16，C21H31BN2O9S2的元素分析計(jì)算值；C：47.55，H：5.88，B：2.05，N：5.24，S：12.09；實(shí)測值C：47.54，H：5.89，B：2.04，N：5.24，S：12.08?；衔颪：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.3(s，1H)，3.17(m，1H)，1.85(t，2H)，1.78(t，1H)，1.71(m，2H)，1.49(m，2H)，1.46(t，2H)，1.44(s，3H)，1.38(m，2H)，1.34(d，3H)，1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：555.12，C21H29BO11S2的元素分析計(jì)算值；C：47.45，H：5.46，B：2.05，S：12.09；實(shí)測值C：47.44，H：5.45，B：2.06，S：12.1?；衔颫：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.8(s，1H)，3.17(m，1H)，1.85(t，2H)，1.78(t，1H)，1.71(m，2H)，1.49(m，2H)，1.46(t，2H)，1.44(s，3H)，1.38(m，2H)，1.34(d，3H)，1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：658.96，C21H27BCl6O5Si2的元素分析計(jì)算值；C：39.45，H：4.25，B：1.66，Si：8.79，C1：33.29；實(shí)測值C：39.44，H：4.25，B：1.68，Si：8.78，Cl：33.30?；衔颬：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.9(s，1H)，5.89(m，2H)，5.24(m，2H)，5.23(m，2H)4.65(d，4H)，3.17(m，1H)，1.82(t，2H)，1.71(m，2H)，1.49(m，2H)，1.48(t，2H)，1.43(s，3H)，1.37(t，2H)，1.34(d，3H)，1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：475.27；C27H37BO5的元素分析計(jì)算值；C：71.69，H：8.29，B：2.34；實(shí)測值C：71.68，H：8.28，B：2.33。化合物Q：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.2(s，1H)，3.18(m，1H)，1.82(t，2H)，1.78(t，1H)，1.71(m，2H)，1.49(m，2H)1.44(s，3H)，1.48(t，2H)，1.36(m，2H)，1.34(d，3H)1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：453.19；C21H27BN2O7的元素分析計(jì)算值；C：58.69，H：6.31，N：6.55.B：2.57；實(shí)測值C：58.69，H：6.33，N：6.54，B：2.56?；衔颮：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.1(s，1H)，3.18(m，1H)，1.82(t，2H)，1.78(t，1H)，1.71(m，2H)，1.49(m，2H)1.44(s，3H)，1.48(t，2H)，1.36(m，2H)，1.34(d，3H)1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：313.21；C23H27BN2O3的元素分析計(jì)算值；C：70.78H：6.92，N：7.18.B：2.77；實(shí)測值C：70.77，H：6.92，N：7.16，B：2.78?；衔颯：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.4(s，1H)，3.18(m，1H)，1.82(t，2H)，1.78(t，1H)，1.71(m，2H)，1.49(m，2H)1.44(s，3H)，1.48(t，2H)，1.36(m，2H)，1.34(d，3H)1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：399.21；C21H27BF2O3的元素分析計(jì)算值；C：67.64H：7.23，F(xiàn)：10.12.B：2.83；實(shí)測值C：67.65，H：7.22，F(xiàn)：10.12，B：2.84。.化合物T：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.2(s，1H)，3.18(m，1H)，1.82(t，2H)，1.78(t，1H)，1.71(m，2H)，1.49(m，2H)1.44(s，3H)，1.48(t，2H)，1.36(m，2H)，1.34(d，3H)1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：431.143；C21H27BCl2O3的元素分析計(jì)算值；C：61.64H：6.56，Cl：17.33.B：2.65；實(shí)測值C：61.66，H：6.56，Cl：17.32，B：2.64。化合物U：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.59(s，1H)，9.1(s，2H)，8.03(s，1H)，3.18(m，1H)，1.78(t，1H)，1.75(t，2H)，1.64(m，2H)，1.49(m，2H)，1.48(t，2H)，1.44(s，3H)，1.38(m，2H)，1.34(d，3H)1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：394.226；C21H30BNO4的元素分析計(jì)算值；C：67.95，H：8.14，N：3.77，B：2.91；實(shí)測值C：67.98，H：8.15，N：3.76，B：2.91?；衔颲：1HNMR(500MHz，CDCl3)6.89(s，1H)，9.1(s，2H)，8.03(s，1H)，2.94(m，1H)，1.78(t，1H)，1.71(m，2H)，1.49(m，2H)，1.48(t，2H)，1.44(s，3H)，1.38(m，2H)，1.34(d，3H)1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：401.188；C21H29BO4S的元素分析計(jì)算值；C：64.95，H：7.65，S：8.24，B：2.73；實(shí)測值C：64.96，H：7.66，S：8.23，B：2.72。化合物W：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.54(s，1H)，9.1(s，2H)，3.34(s，2H)，2.34(m，1H)，1.53(t，2H)，1.49(m，2H)，1.46(t，2H)，1.43(t，1H)1.41(m，2H)，1.38(m，2H)，1.26(s，3H)1.17(d，3H)1.12(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：393.236；C22H31BO4的元素分析計(jì)算值；C：71.36，H：8.44，B：2.92；實(shí)測值C：71.36，H：8.43，B：2.93?；衔颴：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.59(s，1H)，9.1(s，2H)，3.62(s，3H)，2.95(m，1H)，1.78(t，1H)，1.75(t，2H)，1.64(m，2H)，1.49(m，2H)，1.48(t，2H)，1.44(s，3H)，1.38(m，2H)，1.34(d，3H)1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：408.242；C22H32BNO4的元素分析計(jì)算值；C：68.59，H：8.34，N：3.65，B：2.81；實(shí)測值C：68.58，H：8.35，N：3.65，B：2.83。化合物Y：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.7(s，1H)，3.73(s，6H).3.62(s，3H)，2.94(m，1H)，1.78(t，1H)，1.75(t，2H)，1.64(m，2H)，1.49(m，2H)，1.48(t，2H)，1.44(s，3H)，1.38(m，2H)，1.34(d，3H)1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：436.27；C24H36BNO4的元素分析計(jì)算值；C：69.73，H：8.76，N：3.38，B：2.64；實(shí)測值C：69.75，H：8.77，N：3.38，B：2.65。化合物Z：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.9(s，1H)，2.98(m，1H)，2.21(m，1H)，1.82(t，2H)，1.78(t，1H)，1.71(m，2H)，1.49(m，2H)，1.48(t，2H)，1.44(s，3H)，1.38(m，2H)，1.11(s，6H)，1.01(d，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：423.242；C23H33BO5的元素分析計(jì)算值；C：69.24，H：8.31，B：2.70；實(shí)測值C：69.26，H：8.35，B：2.72?；衔顰A：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.3(s，1H)，3.18，(m，1H)，2.08(s，6H)，1.82(t，2H)，1.78(t，1H)，1.71(m，2H)，1.49(m，2H)，1.48(t，2H)，1.44(s，3H)，1.36(m，2H)，1.34(d，3H)1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：479.236；C25H33BO7的元素分析計(jì)算值；C：65.76H：7.29，B：2.37；實(shí)測值C：65.77，H：7.30，B：2.38?；衔顰B：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.1(s，1H)，8.01(bs，2H)，10.1(bs，1H)，2.94(m，1H)，2.06(s，6H)，1.85(t，2H)，1.78(t，1H)，1.61(m，2H)，1.49(m，2H)，1.46(t，2H)，1.44(s，3H)，1.38(m，2H)，1.34(d，3H)，1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：476.28；C25H36BN3O4的元素分析計(jì)算值；C：66.24，H：8.04，B：2.38，N：9.17；實(shí)測值C：66.25，H：8.02，B：2.39，N：9.16。化合物AC：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.66(s，1H)，3.17(m，1H)，2.83(s，12H)，1.82(t，2H)，1.78(t，1H)，1.71(m，2H)，1.49(m，2H)，1.46(t，2H)，1.44(s，3H)，1.38(m，2H)，1.34(d，3H)，1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：449.302；C25H39BN2O3的元素分析計(jì)算值；C：70.42，H：9.22，B：2.54，N：6.52；實(shí)測值C：70.43，H：9.21，B：2.55，N：6.53?；衔顰D：：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.85(s，1H)，9.1(s，2H)，2.75(t，3H)，1.83(t，2H)1.78(t，1H)，1.56(m，2H)，1.49(m，2H)，1.48(t，2H)，1.44(s，3H)，1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：395.201；C20H25BO6的元素分析計(jì)算值；C：64.55，H：6.83，B：2.91；實(shí)測值C：64.54，H：6.84，B：2.92.化合物AE：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.83(s，1H)，9.1(s，2H)，4.33(t，1H)，1.89(m，2H)1.83(t，2H)，1.78(t，1H)，1.49(m，2H)，1.48(t，2H)，1.44(s，3H)，1.38(m，2H)，1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：465.51；C21H26BF3O6的元素分析計(jì)算值；C：57.05，H：5.91，B：2.39，F(xiàn)：12.89；實(shí)測值C：57.06，H：5.92，B：2.40，F(xiàn)：12.88。化合物AF：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.83(s，1H)，9.1(s，2H)，3.83(t，1H)，1.83(t，2H)，1.78(t，1H)，1.49(m，2H)，1.48(t，2H)，1.44(s，3H)，1.38(m，2H)，1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：449.184；C21H26BF3O5的元素分析計(jì)算值；C：59.18，H：6.15，B：2.59，F(xiàn)：13.35；實(shí)測值C：59.16，H：6.16，B：2.58，F(xiàn)：13.35?；衔顰G：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.83(s，1H)，9.1(s，2H)，4.13(m，1H)，2.61(bs，2H)，1.93(m，2H)，1.83(t，2H)，1.78(t，1H)，1.49(m，2H)，1.48(t，2H)，1.44(s，3H)，1.38(m，2H)，1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：396.206；C20H28BNO5的元素分析計(jì)算值；C：64.36H：7.56，B：2.9.N：3.75；實(shí)測值C：64.34，H：7.54，B：2.89，N：3.77?；衔顰H：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.83(s，1H)，9.1(s，2H)，4.76(m，1H)，3.5(bs，1H)，1.87(m，2H)，1.83(t，2H)，1.78(t，1H)，1.49(m，2H)，1.48(t，2H)，1.44(s，3H)，1.38(m，2H)，1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：397.20；C20H27BO6的元素分析計(jì)算值；C：64.26H：7.26，B：2.89；實(shí)測值C：64.25，H：7.24，B：2.88?；衔顰I：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.83(s，1H)，9.1(s，2H)，5.43(m，1H)，2.25(s，3H)，1.93(m，2H)，1.83(t，2H)，1.78(t，1H)，1.49(m，2H)，1.48(t，2H)，1.44(s，3H)，1.38(m，2H)，1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：439.210；C22H29BO7的元素分析計(jì)算值；C：63.26H：7.02，B：2.62；實(shí)測值C：63.26，H：7.04，B：2.63?；衔顰J：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.83(s，1H)，9.1(s，2H)，8.10(bs，1H)，5.13(m，1H)，2.15(s，3H)，1.97(m，2H)，1.83(t，2H)，1.78(t，1H)，1.49(m，2H)，1.48(t，2H)，1.44(s，3H)，1.38(m，2H)，1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：438.214；C22H30BNO6的元素分析計(jì)算值；C：63.64H：7.28，O：23.26，B：2.60，N：3.35；實(shí)測值C：63.65，H：7.30，N：3.34?；衔顰K：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.83(s，1H)，9.1(s，2H)，4.13(m，1H)，3.05(m，1H)，2.45(d，3H)，1.83(m，2H)，1.82(t，2H)，1.78(t，1H)，1.49(m，2H)，1.48(t，2H)，1.44(s，3H)，1.38(m，2H)，1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：410.21；C21H30BNO5的元素分析計(jì)算值；C：65.15H：7.84，B：2.76，N：3.96；實(shí)測值C：65.14，H：7.85，B：2.76，N：3.95?；衔顰L：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.83(s，1H)，9.1(s，2H)，4.13(m，1H)，3.05(m，1H)，2.25(d，6H)，1.82(t，2H)，1.80(m，2H)1.78(t，1H)，1.49(m，2H)，1.48(t，2H)，1.44(s，3H)，1.38(m，2H)，1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：424.235；C22H32BNO5的元素分析計(jì)算值；C：65.85H：8.05，B：2.68，N：3.49；實(shí)測值C：65.82，H：8.02，B：2.67，N：3.51?；衔顰M：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.83(s，1H)，9.1(s，2H)，6.47(d，1H)，5.03(t，1H)，4.18(dd，1H)，4.04(dd，1H)，2.05(m，2H，1.83(t，2H)，1.78(t，1H)，1.49(m，2H)，1.48(t，2H)，1.44(s，3H)，1.38(m，2H)，1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：423.26；C22H29BO6的元素分析計(jì)算值；C：66.21H：7.35，B：2.69；實(shí)測值C：66.23，H：7.36，B：2.68?；衔顰N：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.83(s，1H)，9.1(s，2H)，4.13(t，1H)，2.24(d，4H)，1.82(t，2H)，1.80(m，2H)1.78(t，1H)，1.50(m，6H)，1.49(m，2H)，1.48(t，2H)，1.44(s，3H)，1.38(m，2H)，1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：464.235；C25H36BNO5的元素分析計(jì)算值；C：68.05H：8.25，B：2.48，N：3.19；實(shí)測值C：68.10，H：8.22，B：2.47，N：3.21?；衔顰O：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.83(s，1H)，9.1(s，2H)，4.13(t，1H)，3.65(t，4H)2.34(d，4H)，1.82(t，2H)，1.80(m，2H)1.78(t，1H)，1.49(m，2H)，1.48(t，2H)，1.44(s，3H)，1.38(m，2H)，1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：466.35；C24H34BNO6的元素分析計(jì)算值；C：65.08H：7.69，B：2.24，N：3.17；實(shí)測值C：65.09H：7.71，B：2.25，N：3.18?；衔顰P：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.83(s，1H)，9.1(s，2H)，4.13(t，1H)，2.4(q，4H)，1.82(t，2H)，1.80(m，2H)1.78(t，1H)，1.49(m，2H)，1.48(t，2H)，1.44(s，3H)，1.38(m，2H)，1.11(s，6H)，1.05(t，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：452.28；C24H36BNO5的元素分析計(jì)算值；C：67.18H：8.49，B：2.51，N：3.28；實(shí)測值C：67.19，H：8.47，B：2.53，N：3.27?；衔顰Q：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.83(s，1H)，9.76(s，1H)，9.1(s，2H)3.89(t，1H)，2.08(m，2H)1.83(t，2H)，1.78(t，1H)，1.49(m，2H)，1.48(t，2H)，1.44(s，3H)，1.38(m，2H)，1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：409.34；C21H27BO6的元素分析計(jì)算值；C：65.37，H：7.08，B：2.91；實(shí)測值C：65.36，H：7.09，B：2.92?；衔顰R：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.83(s，1H)，9.1(s，2H)2.93(m，1H)，1.83(t，2H)，1.78(t，1H)，1.71(m，2H)1.49(m，2H)，1.48(t，2H)，1.44(s，3H)，1.38(m，2H)，1.11(s，6H)，0.59(m，1H)，0.34(m，4H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：409.34；C21H27BO6的元素分析計(jì)算值；C：65.37，H：7.08，B：2.91；實(shí)測值C；65.34，H：7.09，B：2.92?；衔顰S：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.3-7.5(m，5H)，6.83(s，1H)，6.59(d，1H)9.1(s，2H)2.8(m，1H)，1.83(t，2H)，1.78(t，1H)，1.71(m，2H)1.49(m，2H)，1.48(t，2H)，1.44(s，3H)，1.38(m，2H)，1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：484.23；C27H32BNO5的元素分析計(jì)算值；C：70.81，H：6.72，B：2.31，N3.04；實(shí)測值C：70.84，H：6.73，B：2.32，N：3.06?；衔顰T：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.05(dd，2H)，6.83(s，1H)，6.59(t，1H)，6.43(d，2H)9.1(s，2H)，3.48(t，2H)，3.28(m，1H)，1.83(t，2H)，1.78(t，1H)，1.71(m，2H)1.49(m，2H)，1.48(t，2H)，1.44(s，3H)，1.38(m，2H)，1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：486.253；C27H34BNO5的元素分析計(jì)算值；C：70.01，H：7.43，B：2.32，N3.04；實(shí)測值C：70.06，H：7.44，B：2.35，N：3.06?；衔顰U：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.83(s，1H)，9.1(s，2H)，5.62(d，1H)，4.98(d，1H)，2.23(t，2H)，1.83(t，2H)，1.78(t，1H)，1.71(m，2H)，1.49(m，2H)，1.48(t，2H)，1.44(s，3H)，1.41(m，2H)，1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：393.17；C21H27BO5的元素分析計(jì)算值C：68.17，H：7.38，B：2.91；實(shí)測值C：68.16，H：7.35，B：2.94?；衔顰V：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.83(s，1H)，9.1(s，2H)，10.05(bs，1H)，2.73(m，1H)，1.73(t，2H)，1.78(t，1H)，1.63(m，2H)1.49(m，2H)，1.48(t，2H)，1.44(s，3H)，1.38(m，2H)，1.11(s，6H)，0.59(m，1H)，0.34(m，4H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：420.24；C23H32BNO4的元素分析計(jì)算值；C：69.57，H：8.18，B：2.71，N：3.56；實(shí)測值C：69.55，H：8.13，B：2.71，N：3.58。化合物AW：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.83(s，1H)，9.1(s，2H)，2.74(m，1H)，1.73(t，2H)，1.78(t，1H)，1.63(m，2H)1.49(m，2H)，1.48(t，2H)，1.44(s，3H)，1.38(m，2H)，1.11(s，6H)，0.59(m，1H)，0.34(m，4H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：437.02；C23H31BO4S的元素分析計(jì)算值；C：66.57，H：7.58，B：2.61，S：7.78；實(shí)測值C：66.55，H：7.59，B：2.62，S：7.77?；衔顰X：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.83(s，1H)，9.1(s，2H)，10.1(bs，1H)，3.53(t，1H)，1.83(t，2H)，1.78(t，1H)，1.64(m，2H)，1.49(m，2H)，1.48(t，2H)，1.44(s，3H)，1.38(m，2H)，1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：448.194；C21H27BF3O4N的元素分析計(jì)算值；C：59.38，H：6.45，B：2.59，F(xiàn)：13.40，N：3.29；實(shí)測值C：59.34，H：6.43，B：2.58，F(xiàn)：13.41，N：3.28?；衔顰Y：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.95(d，2H)，7.47(t，1H)，7.37(dd，2H)，6.83(s，1H)，9.1(bs，2H)，5.48(t，1H)，2.16(m，2H)，1.83(t，2H)，1.78(t，1H)，1.49(m，2H)，1.48(t，2H)，1.44(s，3H)，1.38(m，2H)，1.11(s，6H)ppm。質(zhì)量：ESI[M+Na]+：501.218；C27H31BO7的元素分析計(jì)算值；C：67.71，H：6.59，B：2.26；實(shí)測值C：67.74，H：6.58，B：2.26。化合物AZ：步驟1至7參考：(PereiraA.R.；Strangman，W.K.；Marion，F(xiàn).；Feldberg，L.；Roll，D.；Mallon，R.；Hollander，I.；Andersen，R.J.J.Med.Chem.2010，53，8523)步驟1：合成化合物13(2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲醛)：0℃下向3，4，5-三甲氧基苯甲醛(5g，25.510mmol)的CH2Cl2(125ml)溶液添加BBr3(6.39g，25.510mmol)。所生成的深色混合物在室溫?cái)嚢?h。加入水(100mL)并攪拌所述混合物10min，通過CH2Cl2萃取水相。有機(jī)相通過Na2SO4干燥，并在減壓下蒸發(fā)。所生成的殘余物通過硅膠柱色譜利用純二氯甲烷作為洗脫液純化，提供分離的2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲醛13(4.3g，87％)，為黃色固體分離。Mp105-107℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ11.40(br.s，1H)，9.70(s，1H)，6.91(s，1H)，6.48(s，1H)，3.94(s，3H)，3.88(s，3H)ppm。13CNMR(CDCl3，125MHz)：194.0，159.3，157.3，142.9，113.3，112.9，100.1，56.4，56.3.HRMS(ESI)m/z：C9H10O4+H+的[M+H]+計(jì)算值183.0657；實(shí)測值183.0653。步驟2：合成化合物13(4，5-二甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛)：5(1g，5.49mmol)的無水CH2Cl2溶液在氮?dú)庀吕鋮s到0℃，向它添加二異丙基乙胺(DIPEA)(1.77g，13.736mmol)和MOMCl(0.66g，8.241mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。反應(yīng)完成之后，添加水，用二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，通過無水Na2SO4干燥并在減壓下蒸發(fā)，所生成的產(chǎn)物14(2.15g，98％)為無色液體，不用純化就用于進(jìn)一步的反應(yīng)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ10.34(s，1H)，7.30(s，1H)，6.77(s，1H)，5.26(s，2H)，3.95(s，3H)，3.88(s，3H)，3.54(s，3H)ppm。13CNMR(CDCl3，125MHz)：188.0，156.4，155.5，144.4，118.1，108.2，99.9，95.4，56.4，56.2，56.1.HRMS(ESI)m/z：C11H14O5+H+的[M+H]+計(jì)算值227.0919；實(shí)測值227.0897。步驟3：合成化合物15(4，5-二甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)苯基甲醇)：化合物14(1g，4.423mmol)和氫氧化鈉(0.177g，4.423mmol)的MeOH溶液放入圓底燒瓶，向它添加NaBH4(0.25g，6.635mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌半小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓濃縮以除去MeOH，添加水并用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，通過無水Na2SO4干燥并減壓蒸發(fā)，提供無色液體15(0.99g，98％)，所生成的產(chǎn)物不用純化就用于進(jìn)一步的反應(yīng)。1HNMR(200MHz，CDCl3)：δ6.86(s，1H)，6.75(s，1H)，5.16(s，2H)，4.65-4.62(d，J＝5.29Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.86(s，3H)，3.52(s，3H)ppm。13CNMR(CDCl3，100MHz)：149.15，149.0，144.1，122.1，112.56，101.3，96.0，60.7，56.3，56.1，55.9.HRMS(ESI)m/z：C11H16O5+Na+的[M+Na]+計(jì)算值251.0896；實(shí)測值251.0874。步驟4：合成化合物16(2-羥基-4，5-二甲氧基芐基)三苯基鏻溴化氫鹽)：取化合物15(1g，4.384mmol)在乙腈中的溶液，在室溫下向其添加PPh3HBr(1.8g，5.260mmol)并回流約2h。反應(yīng)完成之后，減壓除去反應(yīng)溶劑并用醚洗滌，產(chǎn)生化合物16(1.69g，90％)，為白色無定形固體。Mp240-242℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.62(br.s，1H，)，7.75-7.71(m，3H)，7.60-7.52(m，12H)，7.03(s，1H)，6.44-6.43(d，J＝12.8Hz，1H)，4.48-4.45(d，J＝12Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.48(s，3H)ppm。13CNMR(CDCl3，125MHz)：134.7，134.7，134.3，130.0，129.9，113.9，113.90，101.9，101.9，56.3，55.9，25.3，24.8.HRMS(ESI)m/z：calcdforC27H26O3P的[M]+計(jì)算值429.1620(-HBr)；實(shí)測值429.1615(-HBr)。步驟5：合成化合物18，起始材料3-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)丙酸：17g(425.001mmol)NaOH用磁性攪拌器在250ml錐形燒瓶中溶解于水，制成70ml溶液。所述堿溶液然后在冰浴中冷卻并向所述溶液添加17g(106.25mmol)溴，攪拌1h之后，將含4.5g(23.19mmol)二氫-β-紫羅蘭酮17的10ml二噁烷滴入所述溶液，在室溫下繼續(xù)攪拌4h。過量的次溴酸鹽用10％亞硫酸氫鈉中和并用二乙醚萃取溶液以除去殘留的雜質(zhì)。在通常條件下用濃鹽酸酸化所述堿性溶液并進(jìn)行后處理，產(chǎn)生作為無色液體的18(4.1g，90.1％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ2.44-2.39(m，2H)，2.37-2.31(m，2H)，1.93-1.89(t，J＝8Hz，2H)，1.61(s，3H)，1.58-1.54(s，2H)，1.44-1.41(m，2H)，1.00(s，6H)。13CNMR(CDCl3，100MHz)：180.3，135.4，128.5，39.7，34.9，34.7(多重融合峰)，28.4，23.5，19.6，19.4。HRMS(ESI)m/z：C12H20O2+H+的[M+H]+計(jì)算值197.1541；實(shí)測值197.1530。步驟6：合成化合物19(5，6-二甲氧基-2-(2-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)乙基)苯并呋喃)：中間體16(2g，4.651mmol)與二氫-β-碘酸(ionicacid)18(0.91g，4.65mmol)一起在干燥條件下在圓底燒瓶中引入無水DCM中，并冷卻到0℃。向其添加DCC(2.87g，13.953mmol)和DMAP(0.56g，4.651mmol)并在室溫下攪拌18h。減壓蒸發(fā)DCM，粗制的反應(yīng)混合物溶解在THF中，向它添加三乙胺并回流3h。減壓蒸發(fā)THF并通過柱色譜5％乙酸乙酯：己烷純化，提供作為無色油的19(1.42g，93％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.93(s，1H)，6.85(s，1H)，6.20(d，J＝0.6Hz，1H)，3.81(d，6H)，2.70-2.66(m，2H)，2.34-2.30(m，2H)，1.87-1.85(t，J＝6.1Hz，2H)，1.58(s，3H)，1.54-1.44(m，2H)，1.51-1.49(m，2H)，0.96(s，6H)。13CNMR(CDCl3，100MHz)：158.8，149.1，146.9，146.1，136.2，128.1，102.7，101.0，95.3，56.4，56.2，39.7(多重融合峰)，35.0，32.7，29.3，28.5，27.2，19.8，19.4(融合峰)。HRMS(ESI)m/z：C21H28O3+H+的[M+H]+計(jì)算值329.2117；實(shí)測值329.2099。步驟7：合成化合物20：制備化合物19(1g，3.049mmol)在2-硝基丙烷中的溶液并冷卻到-78℃，在惰性氣氛下向它添加氯磺酸(1.06g，9.146mmol)。反應(yīng)混合物攪拌30min。然后用NaHCO3淬滅并通過乙酸乙酯萃取。有機(jī)層通過Na2SO4干燥并減壓蒸發(fā)和通過柱色譜利用5％乙酸乙酯：己烷純化，提供作為無色油的20(0.9g，90％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.00(s，1H)，6.97(s，1H)，3.91(s，3H)，3.89(s，3H)，2.79-2.74(m，1H)，2.72-2.65(m，1H)，2.42(d，J＝13.0Hz，1H)，2.06-1.91(m，2H)，1.87-1.76(m，2H)，1.50-1.63(m，2H)，1.45-1.39(m，2H)，1.31(s，3H)，0.97(s，3H)，0.95(s，3H)。13CNMR(CDCl3，125MHz)：151.2，149.2，146.4，145.4，124.3，118.8，102.4，95.5，56.6，56.2，52.6，41.8，37.6，35.9，33.5，33.1，24.9，21.8，21.3(融合峰)，18.8。HRMS(ESI)m/z：C21H28O3+H+的[M+H]+計(jì)算值329.2117；實(shí)測值329.2105，C21H28O3+Na+的[M+Na]+計(jì)算值351.1936；實(shí)測值351.1931。步驟8：合成化合物21：制備化合物20(1g，3.048mmol)在無水THF中的溶液，并在干燥條件下冷卻到0℃。向它添加n-BuLi(0.195g，3.048mmol)并且所述反應(yīng)混合物保持?jǐn)嚢?0分鐘，向它添加硼酸三乙酯(0.45g，3.048mmol)并在室溫下繼續(xù)再攪拌1h。用氯化銨溶液淬滅并通過乙酸乙酯萃取。減壓濃縮并通過柱色譜利用6％乙酸乙酯：己烷純化，提供作為無色液體的21(1.043g，92％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(s，1H)，6.83(s，2H)，3.96(s，3H)，3.93(s，3H)，2.80-2.73(m，2H)，2.42(d，J＝12.0Hz，1H)，2.03(m，2H，融合信號)，1.89-1.76(m，2H)，1.73-1.66(m，2H)，1.45-1.40(m，2H)，1.32(s，3H)，0.99(s，3H)，0.96(s，3H)。13CNMR(CDCl3，100MHz)153.0，152.9，151.0，148.4，124.3，122.4，107.1，61.9，56.7，52.7，41.8，36.1，33.5，33.2(融合峰)，25.1，21.9，21.4，18.9，18.8。HRMS(ESI)m/z：C21H29BO5+H+的[M+H]+計(jì)算值372.2217；實(shí)測值372.2231。步驟9：合成化合物22：向(0.5g，4.301mmol)干燥氯化鋁倒入5ml二氯甲烷，然后分小份添加(0.245g，3.225mmol)結(jié)晶硫脲并攪拌20分鐘。反應(yīng)混合物變成透明的油狀溶液。然后用5分鐘時(shí)間向其添加溶解在二氯甲烷中的化合物21(0.1g，0.268mmol)并在室溫下攪拌2h。過量的AlCl3通過用冰淬滅和通過二氯甲烷萃取而除去，然后通過柱色譜利用15％乙酸乙酯：己烷純化，提供作為無色液體的22(0.077g，85％收率)。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ7.10(s，1H)，6.74(s，1H)，6.48(br.s，1H)，3.94(s，2H)，2.80-2.71(m，2H)，2.39(d，J＝10Hz，1H)，2.20-2.03(m，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.54-1.51(m，2H)，1.44-1.37(m，2H)，1.30(s，3H)，0.98(s，3H)，0.95(s，3H)。13CNMR(CDCl3，125MHz)：153.4，151.1，147.9，142.9，124.3，118.1，114.1，105.1，52.6，41.8，37.7，36.0，33.5，29.5，25.0，21.9，21.4，18.9，18.8；HRMS(ESI)m/z：C19H25BO5的[M+]計(jì)算值344.1795；實(shí)測值344.1761。生物學(xué)：1.細(xì)胞毒性檢測MTT檢測(MTT檢測(LegrierME，YangCP，YanHG等TargetingproteintranslationinhumannonsmalllungcancerviacombinedMEKandmammaliantargetofrapamycinsuppression.CancerRes67：11300-8(2007))可用于測量范圍廣泛的化合物對正?；虬┘?xì)胞系體外生長的作用。所述分析設(shè)立在96-孔平底聚苯乙烯微量滴定板中。每孔在適當(dāng)?shù)纳L培養(yǎng)基中懸浮3-5000個(gè)細(xì)胞，并且所述細(xì)胞添加到兩個(gè)相同孔(三個(gè)相同是優(yōu)選的)。優(yōu)選所述細(xì)胞在添加藥物或試驗(yàn)劑之前添加到所述板中要求數(shù)量的孔中。細(xì)胞添加到板中之后，將它放置在培養(yǎng)器上溫育過夜，同時(shí)制備待測藥劑。溫育過夜之后，向每組的兩個(gè)相同孔添加規(guī)定濃度的藥物或試驗(yàn)化合物并在CO2培養(yǎng)器中溫育48hr。這些化合物大多數(shù)溶解在二甲基亞砜(DMSO)中供最終添加。溫育48hr之后，用等體積的組織培養(yǎng)基稀釋MTT儲液(2.5μg/ml)并用多通道移液管直接向每孔添加20μl的這種溶液。如同貼壁細(xì)胞方法那樣，所述板返回所述培養(yǎng)器達(dá)至少4h的時(shí)間。溫育4hr之后，所述板在環(huán)境溫度下以1000g離心10min，然后倒轉(zhuǎn)所述板并吸去多余的培養(yǎng)基。添加150μl工作DMSO以溶解所述MTT甲產(chǎn)物。使用在可見光譜內(nèi)具有可調(diào)節(jié)波長的標(biāo)準(zhǔn)微型讀板器。在570nm下得到的與特定濃度的試驗(yàn)試劑相對應(yīng)的每三個(gè)相同的組的OD值轉(zhuǎn)移到數(shù)據(jù)表程序中。結(jié)果：在癌細(xì)胞系的板上利用化合物A和化合物E作為試驗(yàn)材料進(jìn)行基于MTT的細(xì)胞毒性檢測。為了測定化合物A和化合物E對細(xì)胞增殖的作用和相對IC50值，用化合物A和化合物E以指定濃度(0.01，0.1，1，10μM)對MCF-7、caco-2和HCT-115處理48h。在本研究中，化合物A和化合物E產(chǎn)生濃度依賴性的細(xì)胞增殖抑制。從細(xì)胞增殖的基于MTT的抑制中，觀察到化合物A的基于計(jì)算的細(xì)胞IC50值在乳腺(MCF-7)和結(jié)腸(caco-2)細(xì)胞系中為2.6μM和2.4μM，并算得化合物E在結(jié)腸(caco-2，HCT-115)和乳腺(MCF-7)中為5.6、3.7和3.1μM。這些結(jié)果描述了化合物A和化合物E二者通過相對IC50值顯示出抗結(jié)腸細(xì)胞增殖的更有效性，因此總體對于結(jié)腸癌更有效。2.PI3K抑制檢驗(yàn)：PI3K抑制檢驗(yàn)(PI3K檢驗(yàn)(EmmanuelleM，HuangY，YanHG等.TargetingProteinTranslationinHumanNon-SmallCellLungCancerviaCombinedMEKandMammalianTargetofRapamycinSuppression.CancerRes67：(23).(2007))通過PI3激酶活性/抑制劑檢測試劑盒進(jìn)行，其中PI3激酶反應(yīng)設(shè)置在用于抑制劑反應(yīng)的谷胱甘肽涂層條/板中。激酶和抑制劑在添加PIP2底物之前預(yù)溫育10分鐘。每孔添加5μL的5X激酶反應(yīng)緩沖液，然后再添加5μL/孔的PIP2底物。然后每孔添加蒸餾H2O，使得補(bǔ)足最終容積25μL/孔。在室溫進(jìn)行1小時(shí)溫育，然后用200μL的1XTBST/孔洗滌孔3次，然后用200μL的1XTBS/孔洗滌2次。然后每孔添加100μL的底物TMB，然后在黑暗中保持顯色5-20分鐘。然而，監(jiān)測顯現(xiàn)的藍(lán)色以避免過度顯色。每孔100μL終止溶液用于終止反應(yīng)。記錄450nm處的讀數(shù)。結(jié)果：藥物的IC50值度量化合物抑制生物學(xué)或生化學(xué)功能的有效性。藥物分子可以根據(jù)IC50值分類為低活性或高活性的?；诿傅腎C50值的確定有助于藥物活性的早期分析和估算，以便縮減用于進(jìn)一步試驗(yàn)性目的的候選藥物。用于本研究的liphagal、化合物A和化合物E分別在變化的濃度下，即20、40、80、160、320和640nM，以劑量依賴性模式抑制PI3Kα酶活性。此外，觀察到liphagal、化合物A和化合物E對PI3Kα的IC50為108、140和102nM，還測得化合物A對PI3Kβ的IC50為100nm(圖4和5)。這種方式不僅將提高源特異性癌癥藥物發(fā)現(xiàn)過程，而且還將節(jié)省交付的時(shí)間和資源。表2：顯示化合物-AZ對PI3K同工型的IC50值3.細(xì)胞周期分析：復(fù)制狀態(tài)的細(xì)胞群分析(Cellcycle(WaxmanDJ，SchwartzPS，Harnessingapoptosisforimprovedanti-cancergenetherapy，CancerRes.63：8563-8572(2003))通過熒光標(biāo)記懸液中細(xì)胞的核、然后分析所述群中每個(gè)細(xì)胞的熒光性質(zhì)來完成。所述試驗(yàn)利用結(jié)腸人類癌細(xì)胞系caco-2進(jìn)行。細(xì)胞以3x105細(xì)胞/毫升/孔的濃度接種在6孔板中。板在CO2培養(yǎng)器中溫育過夜。溫育過夜之后，以預(yù)定濃度添加試樣，空出陰性和陽性對照的孔并溫育24hr。溫育24hr之后，細(xì)胞被胰蛋白酶化并且利用微量移液器從每個(gè)孔吸取試樣并分別轉(zhuǎn)移到15ml離心管中。管以3000rpm離心5min。丟棄上清液并將沉淀團(tuán)重懸浮在1ml過濾的PBS中并以2000rpm離心5min。5min之后，丟棄上清液并將沉淀團(tuán)重懸浮在70％乙醇中。細(xì)胞在4℃固定至少1小時(shí)(細(xì)胞在PI染色和流式細(xì)胞分析之前可以在-20℃下儲存在70％乙醇中)。細(xì)胞再次以2000rpm離心5分鐘并通過以2000rpm離心5min在過濾的PBS中洗滌兩次。丟棄上清液，管以倒轉(zhuǎn)位置放在棉紙上，直至所有上清液通過所述紙排走。每個(gè)采集管在黑暗中添加1ml細(xì)胞周期試劑(CCR)。在流式細(xì)胞儀(BDBiosciences)上獲取讀數(shù)。結(jié)果：細(xì)胞周期是細(xì)胞的生命周期。細(xì)胞周期的每個(gè)階段，即G1(Gap1)、S、G2(Gap2)、和M(有絲分裂)具有在它們每個(gè)之中發(fā)生的獨(dú)特事件。兩種最流行的流式細(xì)胞應(yīng)用是測量細(xì)胞的DNA含量和分析作為細(xì)胞存活的基本過程的細(xì)胞周期。在本研究中，利用結(jié)腸(caco-2)細(xì)胞系通過細(xì)胞周期階段分布來評價(jià)化合物E對DNA含量的作用。除了測定相對細(xì)胞DNA含量之外，流式細(xì)胞術(shù)還能夠鑒定細(xì)胞周期的各階段期間的細(xì)胞分布。暴露于不同濃度的化合物E的細(xì)胞(2x106/毫升/6孔板)用碘化丙啶(PI)染色以測定DNA熒光和細(xì)胞周期階段分布。發(fā)現(xiàn)用1、5、7和9μM化合物E處理24h的sub-G0細(xì)胞百分比分別是62.5％、64.3％、65.6％和70.2％。在相似條件下，liphagal處理的培養(yǎng)物顯示出在sub-G0階段的細(xì)胞為64.9％。此外，細(xì)胞周期在G2/M階段不受影響，表明化合物E處理不產(chǎn)生任何有絲分裂阻斷或引起細(xì)胞周期延遲?？偟恼f來，隨著濃度增加的每次處理在24h處理之后都引起sub-G0增加。因此，顯然化合物E以濃度依賴性方式引起早期細(xì)胞周期停滯(圖6)。4.膜聯(lián)蛋白-V凋亡檢測：利用膜聯(lián)蛋白-V流式細(xì)胞術(shù)分析細(xì)胞死亡狀態(tài)(膜聯(lián)蛋白-V凋亡檢測(Annexin-Vapoptoticassay(YunqingLi，F(xiàn)adilaGuessous，SherwinKwon，ManishKumar.PTENHasTumor-PromotingPropertiesintheSettingofGain-of-Functionp53Mutations，2008CancerRes；68：(6)(2008))。所述試驗(yàn)利用caco-2結(jié)腸人類癌細(xì)胞系進(jìn)行。細(xì)胞以2x105細(xì)胞/毫升/孔的濃度接種在6孔板中。板在CO2培養(yǎng)器中溫育過夜。溫育過夜之后，以預(yù)定濃度添加試樣，空出孔用于陰性和陽性對照并溫育48hr。溫育48hr之后，細(xì)胞被胰蛋白酶化并分別轉(zhuǎn)移到15ml離心管中。管以3000rpm離心5min。丟棄上清液并將沉淀團(tuán)重懸浮在1ml過濾的PBS中并以2000rpm離心5min。5min之后，丟棄上清液并將沉淀團(tuán)重懸浮在400ml的1X結(jié)合緩沖液中，制成細(xì)胞懸液。從該懸液轉(zhuǎn)移出100μl細(xì)胞到離心管中，然后添加10μl碘化丙啶(PI)和5μl膜聯(lián)蛋白-V抗體并在黑暗中溫育30min。在黑暗中溫育30min之后，通過流式細(xì)胞儀(BDBiosciences)分析凋亡。結(jié)果：在本研究中，發(fā)現(xiàn)用1、5、7和9μM化合物E處理的晚期凋亡細(xì)胞的百分比分別是36.3％、34.8％、38.5％和56.8％。在相似條件下，liphagal處理的培養(yǎng)物顯示出42.7％的細(xì)胞在晚期凋亡階段并且相反發(fā)現(xiàn)在早期凋亡階段的細(xì)胞群降低，在早期凋亡階段的為21.9％、23.4％、21.4％和14.7％。此外，在壞死階段的細(xì)胞群沒有這么多，表明化合物E處理不產(chǎn)生任何早期凋亡和壞死。總的說來，晚期凋亡的細(xì)胞群存在濃度依賴性的凈增加(圖7)。材料&方法：對于免疫熒光顯微分析而言，試驗(yàn)之前一天，在6-孔板中在18-mm蓋玻片上接種4X104CACO-2細(xì)胞/毫升。細(xì)胞被血清饑餓過夜并分別用4和3μM的liphagal和化合物E處理24hr。處理之后，細(xì)胞在PBS中洗滌，然后在無水甲醇中在-20℃固定5min19。固定的細(xì)胞用含10％山羊血清的PBS在室溫下封閉20min以消除第二抗體的非特異性結(jié)合。細(xì)胞用多克隆兔pAKT(絲氨酸473)第一抗體(在含0.5％BSA的PBS中1∶100；SantaCruzBiotechnology)在保濕室中在25℃下溫育1h，然后洗滌并用第二抗體溫育。洗滌細(xì)胞并在25℃下用德克薩斯紅結(jié)合的山羊抗兔抗體(在含0.5％BSA的PBS中1：500；SantaCruzBiotechnology)溫育45min。所述蓋玻片安裝在具有含4，6-二脒基-2-苯基吲哚的ProLongGold抗褪色封固劑(Invitrogen)的載玻片上，并通過熒光顯微鏡(Olympus，IX81)在Olympus60x油浸物鏡下顯現(xiàn)。也使用陰性對照，其中省略用第一抗體溫育細(xì)胞。結(jié)果：Akt的磷酸化(活化)與防止細(xì)胞凋亡有關(guān)20(K.Nicholson，N.Anderson.2002.TheproteinkinaseB/Aktsignalingpathwayinhumanmalignancy.Cellsignal14：381-395)。在本研究中，觀察到分別用4和3μM的liphagal和化合物E對CACO-2處理24hr引起pAkt(Ser473)的抑制。Akt的抑制因此導(dǎo)致凋亡。未處理的細(xì)胞顯示出細(xì)胞質(zhì)中的pAKT(圖8)。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)引入硼酸官能團(tuán)的優(yōu)點(diǎn)：關(guān)于IC50為66nM并對PI3K-α具有選擇性的liphagal的合成類似物的新近報(bào)告(AlbanR.Pereira，WendyK.Strangman，Synthesisofphosnhatidylinositol3-kinase(PI3K)inhibitoryanaloguesofthespongemeroterpenoidLiphagal；J.Med.Chem.，2010，53(24)，8523-8533頁)提示，該類似物具有更高的化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性并提供了將這種骨架發(fā)展成先導(dǎo)臨床前候選物的機(jī)會。作為我們正在進(jìn)行的開發(fā)同工型選擇性PI3K抑制劑計(jì)劃的一部分，我們想到利用由這種分子展現(xiàn)的生物學(xué)活性證據(jù)，來制備基于這種修飾結(jié)構(gòu)的化合物，將是有意思的。在這個(gè)方向上，我們開始我們的工作，并計(jì)劃用硼酸代替醛官能團(tuán)。此外，為了達(dá)到納摩爾效力，需要在liphagal的芳環(huán)中的14-甲?；?15，16-二羥基取代型式。還證明了沒有C-14甲酰基似乎使liphagane雜環(huán)體系不穩(wěn)定，使得它更容易受到空氣氧化和骨架重排，包括B環(huán)收縮。這種證據(jù)提示讓收縮的B環(huán)成為六元的C-8去甲基類似物必須最終負(fù)責(zé)活性，這支持了我們的設(shè)想。因此，代替C-14處的甲酰基，我們設(shè)計(jì)了在這個(gè)位置沒有甲?；倌軋F(tuán)但具有硼酸的收縮B環(huán)類似物，假定該類似物將為所述結(jié)構(gòu)提供更多的剛性。此外，利用硼酸代替醛可以避免締合缺點(diǎn)。此外，硼具有生物模擬碳的能力并與活性位點(diǎn)的絲氨酸或組氨酸殘基形成共價(jià)加合物((a)Adams，J.A.；Behnke，M.；Chen，S.；Cruichshank，A.A.；Dick，L.R.；Grenier，L.；Klunder，J.M.；Ma，Y.T.；Plamondon，L.；Stein，R.L.Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，98，333.(b)Paramore，A.；Frantz，S.Nat.Rev.DrugDiscovery2003，2，611)。鑒于硼的作用，帶有硼酸的liphagal化合物的重要性顯現(xiàn)為潛在的PI3K抑制劑。在這種帶有硼酸的liphagal化合物PI3K的計(jì)算機(jī)模擬對接中從計(jì)算機(jī)得到的證據(jù)顯示了與關(guān)鍵氨基酸出色的H鍵相互作用，所述關(guān)鍵氨基酸在前面還報(bào)告為在PI3K-α的p110α活性位點(diǎn)中參與抑制相互作用并將對接分?jǐn)?shù)-8.08提高到超過1和2.12的關(guān)鍵氨基酸。還檢查了硼酸作為PI3K抑制劑的生物學(xué)潛力，顯示了化合物之一、即化合物-AZ的PI3K-α同工型選擇性和出色的抑制活性(IC5023nM)。