取代的N-((1＇,3＇-雜唑-4＇-基)-甲基)-4-苯甲酰基六氫吡啶類化合物及其用途技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及一類取代的N-（（1',3'-雜唑-4'-基）-甲基）-4-苯甲?；鶜溥拎ゎ惢衔铮景l(fā)明還涉及所述化合物的制備方法及其用于制備抗結(jié)核藥物的用途。

背景技術(shù)：
結(jié)核病是一種人、畜和禽共患的慢性傳染病。歷史上，它曾在全世界廣泛流行，奪取了數(shù)億人的生命，被人們稱之為“白色瘟疫”。1882年，科赫發(fā)現(xiàn)結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，簡(jiǎn)稱結(jié)核桿菌)引起的傳染性疾病。自20世紀(jì)50年代以來(lái)，由于各種有效的化療藥物不斷被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于臨床，結(jié)核病的流行曾一度得到了控制。但是，近年來(lái)，曾經(jīng)被有效控制的結(jié)核病卻大有卷土重來(lái)之勢(shì)，發(fā)病率和病死率均明顯回升，已成為與艾滋病、瘧疾并稱的傳染病三大殺手?，F(xiàn)在全球三分之一的人口已經(jīng)感染結(jié)核分枝桿菌，每年感染率為1%，即每年有約6500萬(wàn)人受到感染。2006年世界上很多國(guó)家和地區(qū)報(bào)道了嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病，尤其在HIV廣泛流行的國(guó)家更為嚴(yán)重。世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全世界有5000萬(wàn)人感染了耐藥性結(jié)核病。結(jié)核病死灰復(fù)燃的原因很多，其中很重要的一個(gè)方面就是多重耐藥菌(MDR-TB)和廣泛耐藥結(jié)核菌（XDR-TB）的增加。這兩類結(jié)核分枝桿菌對(duì)異煙肼和利福平等傳統(tǒng)的一線抗結(jié)核藥物均有較強(qiáng)的耐藥性。但是，從1965年利福平被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，沒有出現(xiàn)能夠用于臨床的新抗結(jié)核藥物。因此，尋找新的有效的抗結(jié)核藥物迫在眉睫。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
發(fā)明人通過(guò)不懈的努力，經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)尋找到一類具有發(fā)展?jié)摿Φ男滦涂菇Y(jié)核化合物，其不僅對(duì)結(jié)核桿菌標(biāo)準(zhǔn)株有效，而且還對(duì)對(duì)異煙肼和利福平等傳統(tǒng)一線抗結(jié)核藥物有耐藥性的耐藥菌株有效。具體地，本發(fā)明涉及以下幾個(gè)方面：本發(fā)明第一方面涉及通式Ⅰ所示的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、立體異構(gòu)體或溶劑化物，其中，R1、R2、R4各自獨(dú)立地選自H、鹵素、羥基、烷氧基、氨基、烷氨基、烷酰氧基、烷酰胺基、C1-6烷基、-CH=CHNO2、磺酸基、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、烷氧羰基；或者R1+R2=二氧六環(huán)并；R3為H、鹵素、氨基、烴氨基、烷酰氧基、羥基、烷氧基、C1-6烷基、硝基、三氟甲基、氰基或羧基；X為O、S或N;結(jié)構(gòu)中虛線表示有氫取代或無(wú)氫取代，氫取代該位置時(shí)為六氫吡啶環(huán)，無(wú)取代時(shí)則為1,2,5,6-四氫吡啶環(huán)。優(yōu)選地，其中R1、R2各自獨(dú)立地選自-OH、烷氧基(例如為-OCH3）、-NH2、烷氨基（例如為-NHCH3）、C1-6烷基（例如為-CH3），或者R1+R2=二氧六環(huán)并，R3為H、鹵素。優(yōu)選地，其為以下化合物：苯并-1,4-二噁烷-3-基-N-（2'-對(duì)氟苯甲基噁唑-4'-甲基）哌啶甲酮。本發(fā)明的第二方面涉及藥物組合物，其包含本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、立體異構(gòu)體或溶劑化物，以及任選的藥學(xué)可接受的輔料、載體或賦形劑。本發(fā)明的第三方面涉及本發(fā)明第一方面的化合物的制備方法，當(dāng)部分為六氫吡啶環(huán)時(shí)，包括以下步驟：1)以哌啶-4-甲酸為原料，經(jīng)過(guò)和乙酸酐反應(yīng)，氯化亞砜反應(yīng)，得到N-乙?；哙?4-甲酰氯；2)將步驟1）制備的產(chǎn)物和取代苯進(jìn)行Friedel-Crafts?；磻?yīng)，然后脫保護(hù)得到部分取代的哌啶-4-甲?；筋惢衔铮?)以取代的苯甲醛（或苯甲醛）為原料，和2-氨基-3-羥基丙酸鹽酸鹽（或2-氨基-3-巰基丙酸鹽酸鹽、或2,3-二氨基丙酸鹽酸鹽）反應(yīng)，得到相應(yīng)的苯環(huán)上有取代的2-苯基-1,3-唑-4-甲酯，或2-苯基-1,3-唑-4-甲酯，上述酯再經(jīng)氫化鋁鋰還原、氯化亞砜氯代，得到4-氯甲基-2-芳基-1,3-唑類化合物；4)將步驟2）和3）制備的化合物反應(yīng)，得到本發(fā)明第一方面的化合物；當(dāng)部分為1,2,5,6-四氫吡啶環(huán)時(shí)，包括以下步驟：（1）以2,2-二甲氧基乙醛和磷?；宜崛阴ピ谔妓徕涀饔孟路磻?yīng)，生成4,4-二甲氧基-2-丁烯酸乙酯；（2）用氯代乙酰氯分別和芐胺、對(duì)甲苯磺酸鈉反應(yīng)，制得N-芐基-2-苯磺?；阴０?，然后在氫化鈉的作用下得到含有兩個(gè)負(fù)電中心的N-芐基-2-苯磺?；阴０?，該產(chǎn)物可以和上述（1）的共軛二烯發(fā)生2,4-親核加成反應(yīng)，得到N-芐基-4-二甲氧甲基-3-對(duì)甲苯基-2,6-環(huán)戊二酰胺；（3）N-芐基-4-二甲氧甲基-3-對(duì)甲苯基-2,6-環(huán)戊二酰胺，經(jīng)過(guò)四氫鋁鋰還原雙羰基，得到環(huán)戊胺；（4）上述（3）制備的化合物在酸性條件下回流，水解二甲氧甲基，得到3位不飽和且4位為醛結(jié)構(gòu)的化合物；（5）將上述（4）制備的化合物在三氯化釕催化、高碘酸鈉氧化作用下，得到中間體1,2,5,6-四氫吡啶-4-甲酸；（6）接下來(lái)的步驟同上述步驟1）-4），得到本發(fā)明第一方面的化合物；其中各取代基的定義同本發(fā)明第一方面。具體地，本發(fā)明第一方面的化合物的制備方法如下：其中a為吡啶，b為二氯亞砜、二氯甲烷，c為三氯化鋁，d為鹽酸溶液、四氫呋喃（THF）；優(yōu)選地，其反應(yīng)條件為a為吡啶，回流；b為二氯亞砜、二氯甲烷，40℃，3h；c為三氯化鋁，0℃滴加，滴加完畢后65℃，15h；d為3mol/L鹽酸溶液、四氫呋喃，100℃，6h；其中a為1）K3CO2，N，N-二甲基乙酰胺（DMA），2）三氯溴甲烷，1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）；b為四氫鋁鋰（LAH），四氫呋喃；c為二氯亞砜、二氯甲烷；d為氫氧化鈉溶液，乙腈；優(yōu)選地，其反應(yīng)條件為1）K3CO2，N，N-二甲基乙酰胺（DMA），室溫，10h~12h，2）三氯溴甲烷，1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU），0℃～室溫，12h；b為四氫鋁鋰（LAH），四氫呋喃，-5℃~0℃，1.5h；c為二氯亞砜、二氯甲烷，40℃，1h；d為1mol/L氫氧化鈉，乙腈，100℃，1-4h；中間體1,2,5,6-四氫吡啶-4-甲酸的合成方法如下：其中a為1）K3CO2，環(huán)己烷，2）H2O；b為1）芐胺/四氫呋喃，2）TolSO2H；c為NaH/THF；d為AlCl3-LAH，THF;e為HCl溶液，丙酮；f為1）RuCl3，NaIO3，2）BBr3；優(yōu)選地，其反應(yīng)條件為1）K3CO2，環(huán)己烷，室溫，5min，2）H2O，85℃，過(guò)夜；b為1）芐胺/四氫呋喃，0℃以下滴加，2）TolSO2H，二噁烷和水的混合體系中，回流，12h；c為NaH/THF，室溫；d為AlCl3-LAH，THF，室溫;e為HCl溶液，丙酮，回流；f為1）RuCl3，NaIO3，室溫，6h，2）BBr3，-78℃~室溫；其中各取代基的定義同本發(fā)明第一方面。本發(fā)明的第四方面涉及本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的化合物在制備預(yù)防和/或治療結(jié)核病的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明第四方面的用途，其中所述的結(jié)核病為肺結(jié)核或肺外結(jié)核（例如淋巴結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎、結(jié)核性腹膜炎、腸結(jié)核、腎結(jié)核、附睪結(jié)核、女性生殖結(jié)核（包括輸卵管、子宮內(nèi)膜、卵巢結(jié)核）、骨關(guān)節(jié)結(jié)核等）。本發(fā)明的第五方面涉及本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的化合物在制備預(yù)防和/或治療分枝桿菌感染引起的疾病的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明第五方面的用途，其中所述的分枝桿菌為結(jié)核分枝桿菌。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述結(jié)核分枝桿菌為結(jié)核分枝桿菌標(biāo)準(zhǔn)株H37Rv，或者對(duì)異煙肼和利福平耐藥的結(jié)核分枝桿菌。在本發(fā)明中，所述鹵素是指氟、氯、溴、碘。在本發(fā)明中，所述C1-C6烷基是指包含指定數(shù)目碳原子的直鏈和支鏈的飽和烴基，通常例如是甲基、乙基，正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、己基等。術(shù)語(yǔ)“烷基”也包括環(huán)烷基，即環(huán)狀C3-C6烴基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。優(yōu)選地，本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指包括指定數(shù)目碳原子的直鏈和支鏈的鏈狀烷基。在本發(fā)明中，所述烷氧羰基是指烷基-O-CO-基團(tuán)，其中所述的烷基例如為C1-C6烷基，其定義如本文所述。示例烷氧基羰基包括甲氧基-和乙氧基羰基。在本發(fā)明中，所述烷氧基是指烷基-O-基團(tuán)，其中所述的烷基例如為本文所述的C1-C6烷基。烷氧基實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和庚氧基。在本發(fā)明中，所述烷氨基是指烷基-NH-基團(tuán)或二取代烷基-N-基團(tuán)，其中所述的烷基例如為本文所述的C1-C6烷基。烷氨基實(shí)例包括甲氨基、乙氨基、正丙氨基、正丁基氨基、二甲胺基、二乙氨基。本發(fā)明中反應(yīng)所用的各種原材料是本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)已有知識(shí)可以制備得到的，或者是可以通過(guò)文獻(xiàn)公知的方法制得的，或者是可以通過(guò)商業(yè)購(gòu)得的。以上反應(yīng)方案中所用的中間體、原材料、試劑、反應(yīng)條件等均可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已有知識(shí)可以作適當(dāng)改變的?；蛘?，本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)制備本發(fā)明方法未能涵蓋的其它式Ⅰ化合物。本發(fā)明式Ⅰ化合物可以以立體異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明包括所有可能的立體異構(gòu)體，即順或反單一立體異構(gòu)體、或二者任何所需比例的混合物。本發(fā)明考慮了所有這種異構(gòu)體(例如對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體)的純化形式和混合形式，包括外消旋混合物。烯醇形式也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明式Ⅰ化合物既可以其本身也可以其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物的形式使用。式Ⅰ化合物的藥學(xué)可接受的鹽包括與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸、或者無(wú)機(jī)堿或者有機(jī)堿形成的常規(guī)鹽。合適的酸加成鹽的例子包括與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、甲酸、乳酸、馬來(lái)酸、酒石酸、檸檬酸、撲酸、丙二酸、羥基馬來(lái)酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羥基萘甲酸、氫碘酸、蘋果酸、鞣酸等形成的鹽。藥用鹽包括其無(wú)機(jī)或有機(jī)酸鹽，其中包括但不限于：氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、丁酸鹽、草酸鹽、三甲基乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、苦味酸鹽、天冬氨酸鹽、葡糖酸鹽、乙磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、雙羥萘酸鹽、丙酮酸鹽、乙醇酸鹽、三氟乙酸鹽、對(duì)氨基水楊酸鹽、雙羥萘酸鹽、丙酮酸鹽、乙醇酸鹽、三氟乙酸鹽、對(duì)氨基水楊酸鹽、撲酸鹽和抗壞血酸鹽等。合適的堿加成鹽的例子包括與鈉、鋰、鉀、鎂、鋁、鈣、鋅、N,N`-二芐基乙二胺、氯代普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普魯卡因等形成的鹽。本文中涉及到本發(fā)明化合物時(shí)，包括式Ⅰ、式Ⅱ和式Ⅲ化合物及其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物。本發(fā)明化合物游離堿形式與它們各自的鹽形式在某些物理性質(zhì)(如在極性溶劑中的溶解度)上稍有不同，但對(duì)于本發(fā)明目的，各酸式鹽與它們各自游離堿形式相當(dāng)。參見例如S.M.Berge，etal.，“PharmaceuticalSalts，”J.Pharm.Sci.，66：1-19(1977)，其通過(guò)引用并入本文。本文所用的術(shù)語(yǔ)“組合物”意指包括包含指定量的各指定成分的產(chǎn)品，以及直接或間接從指定量的各指定成分的組合產(chǎn)生的任何產(chǎn)品，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)該解釋可類似明了“藥物組合物”所具有的含義，并且在某些情況下“組合物”與“藥物組合物”可以互換使用。依據(jù)給藥方式的不同，本發(fā)明組合物中可以含有重量比0.1%，或更合適的重量比10-60%的活性組分。但組分中包含單位劑量時(shí)，每個(gè)單位最好包含1-500毫克活性成分。本發(fā)明的化合物可以以衍生自無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的鹽的形式使用。詞語(yǔ)“藥學(xué)可接受的鹽”指在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合用于與人類和低等動(dòng)物的組織接觸而不出現(xiàn)過(guò)度的毒性、刺激、過(guò)敏反應(yīng)等，且與合理的效果/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的鹽。藥學(xué)可接受的鹽是本領(lǐng)域公知的。例如，S.M.Berge,etal.，“PharmaceuticalSalts,”J.Pharm.Sci.，66：1-19(1977)，其中對(duì)藥學(xué)可接受的鹽進(jìn)行了詳細(xì)描述。所述鹽可通過(guò)本發(fā)明化合物的游離堿官能度與合適的有機(jī)酸反應(yīng)，在本發(fā)明化合物的最終分離和純化過(guò)程中，原位制備或者單獨(dú)制備。代表性的酸加成鹽包括但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(異硫代硫酸鹽，isothionate)、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。同樣，堿性含氮基團(tuán)可用以下物質(zhì)季銨化；低級(jí)烷基鹵化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；長(zhǎng)鏈鹵化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基鹵化物如芐基溴和苯乙基溴及其他。因此得到可溶于或分散于水或油的產(chǎn)品。可用來(lái)形成藥學(xué)可接受的酸加成鹽的酸實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，以及有機(jī)酸如草酸、馬來(lái)酸、琥珀酸和檸檬酸。堿加成鹽可通過(guò)使本發(fā)明化合物的含羧酸部分與合適的堿反應(yīng)，在本發(fā)明化合物的最終分離和純化過(guò)程中原位制備，所述的堿例如藥學(xué)可接受的金屬陽(yáng)離子的氫氧化物，碳酸鹽和碳酸氫鹽，或者氨或有機(jī)伯胺、仲胺或叔胺。藥學(xué)可接受的鹽包括但不限于基于堿金屬或堿土金屬的陽(yáng)離子如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽等，以及無(wú)毒的季胺和胺陽(yáng)離子，包括銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基銨、二甲基銨、三甲基銨、三乙基銨、二乙基銨和乙基銨等?？捎糜谛纬蓧A加成鹽的其他代表性有機(jī)胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。本發(fā)明式Ⅰ化合物或其藥學(xué)可接受的鹽還可以形成溶劑合物，例如水合物、醇合物等。上述化合物還可以是前藥或可在體內(nèi)代謝變化后釋放出所述活性成分的形式。選擇和制備適當(dāng)?shù)那把苌锸潜绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知技術(shù)。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于本發(fā)明的目的，與藥學(xué)可接受的溶劑如水、乙醇等的溶劑合物形式與非溶劑合物形式相當(dāng)。供局部給予本發(fā)明化合物的劑量形式包括散劑、噴霧劑、軟膏劑和吸入劑。在無(wú)菌條件下將活性化合物與藥學(xué)可接受的載體和任何防腐劑、緩沖劑或推進(jìn)劑混合。眼用制劑、眼膏劑、散劑和溶液劑也被考慮在本發(fā)明范圍內(nèi)。當(dāng)用于上述治療或其他治療時(shí)，治療有效量的一種本發(fā)明化合物可以以純形式應(yīng)用，或者以藥學(xué)可接受的鹽、酯或前藥形式(在存在這些形式的情況下)應(yīng)用?；蛘撸龌衔锟梢砸院性撃康幕衔锱c一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑的藥物組合物給藥。詞語(yǔ)“治療有效量”的本發(fā)明化合物指以適用于任何醫(yī)學(xué)治療的合理效果/風(fēng)險(xiǎn)比治療障礙的足夠量的化合物。但應(yīng)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明化合物和組合物的總?cè)沼昧宽氂芍髟\醫(yī)師在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)作出決定。對(duì)于任何具體的患者，具體的治療有效劑量水平須根據(jù)多種因素而定，所述因素包括所治療的障礙和該障礙的嚴(yán)重程度；所采用的具體化合物的活性；所采用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；所采用的具體化合物的給藥時(shí)間、給藥途徑和排泄率；治療持續(xù)時(shí)間；與所采用的具體化合物組合使用或同時(shí)使用的藥物；及醫(yī)療領(lǐng)域公知的類似因素。例如，本領(lǐng)域的做法是，化合物的劑量從低于為得到所需治療效果而要求的水平開始，逐漸增加劑量，直到所需的效果。一般說(shuō)來(lái)，本發(fā)明化合物用于哺乳動(dòng)物特別是人的劑量可以介于0.0001～1000mg/kg體重/天，例如介于0.001～100mg/kg體重/天，例如介于0.01～100mg/kg體重/天，例如介于0.01～10mg/kg體重/天。本發(fā)明還提供包含任選地與一種或多種無(wú)毒藥學(xué)可接受的稀釋劑、載體、賦形劑、輔料或媒介物配制在一起的本發(fā)明化合物的藥物組合物。所述藥物組合物可特別專門配制成以固體或液體形式供口服給藥、供胃腸外注射或供直腸給藥。本發(fā)明的藥物組合物可通過(guò)口服、直腸、胃腸外、池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(如通過(guò)散劑、軟膏劑或滴劑)、口頰給予人類和其他哺乳動(dòng)物，或者作為口腔噴霧劑或鼻腔噴霧劑給予。本文所用術(shù)語(yǔ)“胃腸外”指包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下和關(guān)節(jié)內(nèi)注射和輸液的給藥方式。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供包括本發(fā)明成分和生理可耐受稀釋劑的藥物組合物。在發(fā)明包括一種或多種上述化合物，其與一種或多種無(wú)毒生理可耐受或可接受的稀釋劑、載體、輔料或媒介物(本文將它們統(tǒng)稱為稀釋劑)一起配制成組合物，以供胃腸外注射、鼻內(nèi)傳遞、以固體或液體形式口服給藥、直腸或局部給藥等等。適合于胃腸外注射的組合物可包括生理上可接受的無(wú)菌含水或非水溶液劑、分散劑、混懸劑或乳劑，及供重構(gòu)成無(wú)菌可注射溶液劑或分散劑的無(wú)菌散劑。合適的含水或非水載體、稀釋劑、溶劑或媒介物的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(如橄欖油)、可注射有機(jī)酯如油酸乙酯及它們的合適混合物。這些組合物也可含有輔料，如防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑和分散劑。通過(guò)各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑，如尼泊金酯類、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可確定防止微生物的作用。還期望包括等滲劑，例如糖類、氯化鈉等。通過(guò)使用能延遲吸收的物質(zhì)，例如單硬脂酸鋁和明膠，可達(dá)到可注射藥物形式的延長(zhǎng)吸收?；鞈覄┲谐钚曰衔锿膺€可含有懸浮劑，例如乙氧基化異十八醇、聚氧乙烯山梨醇和聚氧乙烯失水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤(rùn)土、瓊脂和黃著膠或者這些物質(zhì)的混合物等。在一些情況下，為延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，期望減慢皮下或肌肉注射藥物的吸收。這可通過(guò)使用水溶性差的晶體或無(wú)定形物質(zhì)的液體混懸劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。這樣，藥物的吸收速度取決于其溶解速度，而溶解速度又可取決于晶體大小和晶型。或者，胃腸外給藥的藥物形式的延遲吸收通過(guò)將該藥物溶解于或懸浮于油媒介物中來(lái)實(shí)現(xiàn)?？勺⑸滟A庫(kù)制劑可通過(guò)在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯(polylatide-polyglycolide)中形成藥物的微膠囊基質(zhì)來(lái)制備?？筛鶕?jù)藥物與聚合物之比和所采用的具體聚合物的性質(zhì)，對(duì)藥物釋放速度加以控制。其他生物可降解聚合物的實(shí)例也包括聚原酸酯類(poly(orthoesters))和聚酐類(poly(anhydrides))?？勺⑸滟A庫(kù)制劑也可通過(guò)將藥物包埋于能與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中來(lái)制備?？勺⑸鋭┛衫缤ㄟ^(guò)用濾菌濾菌器過(guò)濾或通過(guò)摻入無(wú)菌固體組合物形式的滅菌劑來(lái)滅菌，所述固體組合物可在臨用前溶解或分散于無(wú)菌水或其他無(wú)菌可注射介質(zhì)。供可服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在此類固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性的藥學(xué)可接受的賦形劑或載體如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或以下物質(zhì)混合：a)填充劑或增量劑如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅膠；b)粘合劑如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹膠；c)保溫劑如甘油；d)崩解劑如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶液阻滯劑如石蠟；f)吸收加速劑如季胺化合物；g)濕潤(rùn)劑如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯；h)吸附劑如高嶺土和膨潤(rùn)土以及i)潤(rùn)滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉和它們的混合物。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，所述劑型也可包含緩沖劑。相似類型的固體組合物使用賦形劑例如乳糖及高分子量聚乙二醇等，也可用作軟膠囊和硬膠囊中的填充物。片劑、糖衣丸劑(dragees)、膠囊劑、丸劑和顆粒劑的固體劑型可與包及和殼料如腸溶衣材和醫(yī)藥制劑公知的其他衣材一起制備。這些固體劑型可任選含有遮光劑，且其組成可使其只是或優(yōu)先地在腸道的某個(gè)部位任選以延遲方式釋放活性成分?？梢允褂玫陌窠M合物的實(shí)例包括高分子物質(zhì)和蠟類。如果適合，活性化合物也可與一種或多種上述賦形劑配成微囊形式。供口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)可接受的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。液體劑型除含有活性化合物外還可含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶液，增溶劑和乳化劑例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酯乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油類(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇(tetrahydrofurfurylalcochol)、聚乙二醇和膠水山梨醇的脂及酸酯及它們的混合物?？诜M合物除包括惰性稀釋劑外還可包含輔料，例如濕潤(rùn)劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香味劑。供直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選是栓劑。栓劑可通過(guò)將本發(fā)明化合物與合適的非刺激性賦形劑或載體例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合來(lái)制備，它們?cè)谑覝叵聻楣腆w，但在體溫下則為液體，因此可直腸腔或陰道內(nèi)熔化而釋放出活性化合物。本發(fā)明化合物也可以脂質(zhì)體形式給藥。本領(lǐng)域所公知，脂質(zhì)體通常用磷脂或其他脂類物質(zhì)制得。脂質(zhì)體由分散于含水介質(zhì)中的單層或多層水液晶所形成。任何能夠形成脂質(zhì)體的無(wú)毒、生理上可接受和可代謝的脂質(zhì)均可使用。脂質(zhì)體形式的本發(fā)明組合物除含有本發(fā)明化合物外，還可含有穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。優(yōu)選的脂類是天然和合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)，它們可單獨(dú)或者一起使用。形成脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域公知的。參見例如Prescott,Ed.,MethodsinCellBiology,VolumeXIV,AcademicPress,NewYork,N.Y.(1976),p.33。附圖說(shuō)明圖1苯并-1,4-二噁烷-3-基-N-（2'-對(duì)氟苯甲基噁唑-4'-甲基）哌啶甲酮的1HNMR圖圖2苯并-1,4-二噁烷-3-基-N-（2'-對(duì)氟苯甲基噁唑-4'-甲基）哌啶甲酮的MS圖具體實(shí)施方式下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，下列實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過(guò)市購(gòu)獲得的常規(guī)產(chǎn)品。實(shí)施例1：合成N-乙酰哌啶-4-甲酸取哌啶甲酸20.0g（154.8mmol），乙酸酐30ml（317.4mmol），吡啶12.5ml（155.3mmol）于100ml圓底燒瓶中，于140℃回流2小時(shí)，得到棕色溶液。減壓蒸除大部分溶劑，得到乳狀液，冷卻。向上述乳狀液中加入40ml乙酸乙酯-乙醚（v/v=1:1）溶液，攪拌析出固體，抽濾，并用乙酸乙酯-乙醚（v/v=1:1）溶液洗滌，得到白色固體，20.9g，m.p.174~176℃，收率78.9%：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ=4.293(m,1H),3.805(m,1H),3.145(m,1H),2.789(m,1H),2.525(m,1H),2.036(s,3H),1.855(m,2H),1.516(m,2H);MS(ESI):m/z[M+H]+172.14。實(shí)施例2：合成N-乙?；哙?4-基苯并-1',4'-二噁烷-3-基甲酮取氯化亞砜5ml(0.076mol)、二氯甲烷30ml于10ml圓底燒瓶中，冰浴、攪拌的條件下加入合成N-乙酰哌啶-4-甲酸5.0g(0.033mol)，加完后滴入1滴DMF，40℃反應(yīng)3小時(shí)。減壓蒸除溶劑，得到棕色固體，用25ml1、2-二氯乙烷分次溶出置于恒壓滴液漏斗中備用。取三氯化鋁6.67g(0.05mol)、苯并-1,4-二噁烷4.49g(0.033mol)于100ml三口燒瓶中，加入1、2-二氯乙烷12.5ml，0℃下滴加上述酰氯溶液，加畢于65℃下加熱反應(yīng)16小時(shí)。放冷，倒入100ml冰水中，分出有機(jī)相，水相分別用25ml二氯甲烷洗滌兩次，合并有機(jī)相。無(wú)水硫酸鈉干燥。柱分離，二氯甲烷-乙酸乙酯97:3（V/V）洗脫，得到黃色油狀物3.89g，收率40.7%：1HNMR(400MHz,CD3OD):7.434(dd,J=8.4Hz,J=2.0Hz,1H),7390(d,J=2.0Hz,1H),6.823(d,J=8.4Hz,1H),4.422(d,J=13.6Hz,1H),4.182(m,4H),3.873(d,J=13.6Hz,1H),3.490(m,1H),3.229(m,1H),2.759(m,1H),2.021(s,3H),1.766(t,2H),1.538(m,2H)；MS(ESI):m/z[M+H]+290.53,[M+Na]+312.56。實(shí)施例3：合成哌啶-4-基苯并-1',4'-二噁烷-3-基甲酮鹽酸鹽取N-甲?；哙?4-基苯并-1',4'-二噁烷-3-基甲酮3.13g（0.01mol）于100ml圓底燒瓶中，用25ml四氫呋喃溶解，然后加入3mol/L的鹽酸溶液40ml，于100℃回流10小時(shí)。減壓蒸除溶劑，得到棕色固體，用甲醇-乙醚重結(jié)晶，得到類白色固體2.64g，m.p.211~213℃，收率93.3%：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):7.538~7.517(dd,J=8.4Hz,J=2.0Hz,1H),7.509(d,J=2.0Hz,1H),4.333~4.271(m,4H),3.660(m,1H),3.005(t,2H),1.891(d,2H),1.700(m,2H);MS(ESI):m/z[M-HCl+H]+248.52。實(shí)施例4：合成2-對(duì)氟苯基噁唑-4-甲酸甲酯取15mlDMA于100ml三口燒瓶中，加入對(duì)氟苯甲醛1.24g（0.01mol）、絲氨酸甲酯鹽酸鹽1.56g（0.01mol）、K2CO32.76g（0.02mol）室溫?cái)嚢?2小時(shí)。然后在0℃條件下，加入三氯溴甲烷2.90ml（0.03mol），滴加DBU4.60ml（0.03mol），0℃攪拌1小時(shí)，室溫?cái)嚢?2小時(shí)。抽濾除去固體，并用30ml二氯甲烷洗滌固體層，減壓蒸除溶劑，得到棕色油狀液體，柱分離，石油醚-乙酸乙酯3:1（V/V）洗脫，得到黃色粉末樣固體1.54g，m.p.103~105℃，收率69.6%：1HNMR(400MHz,CD3OD):8.533~7.198(m,5H),3.861(s,3H);MS(ESI):m/z[M+H]+222.20。實(shí)施例5：合成2-對(duì)氟苯基噁唑-4-甲醇取四氫鋁鋰1.4g(0.035mol)于250ml三口燒瓶中，冰鹽浴下（-10℃），滴加四氫呋喃30ml。將2-對(duì)氟苯基噁唑-4-甲酸甲酯4,80g（0.023mol）溶于30ml四氫呋喃中，冰鹽浴條件下滴加到上述四氫鋁鋰溶液中，加畢攪拌反應(yīng)1小時(shí)。然后依次加入水、10%的氫氧化鈉水溶液和水（和加入的四氫鋁鋰的質(zhì)量比為1:1:3）淬滅過(guò)量的四氫鋁鋰。過(guò)濾除去固體，收集有機(jī)相，蒸干得到淡黃色晶體3.55g，收率79.9%：1HNMR(400MHz,CD3OD):8.011(m,2H,Ph-H),7.207(m,1H,Ph-H),7.796(s,1H,Oxazole-H),4.517(s,2H);MS(ESI):m/z[M+H]+194.17。實(shí)施例6：合成苯并-1,4-二噁烷-3-基-N-（2'-對(duì)氟苯甲基噁唑-4'-甲基）哌啶甲酮（即化合物T136）取4-羥甲基-2-對(duì)氟苯基噁唑1.139（0.006mol）于100ml圓底燒瓶中，用30ml二氯甲烷溶解，加入氯化亞砜0.58ml（0.008mol），40℃反應(yīng)2小時(shí)。減壓蒸除溶劑，15ml乙腈溶解備用。取哌啶-4-基苯并-1',4'-二噁烷-3-基甲酮鹽酸鹽1.70g（0.006mol）于50ml圓底燒瓶中，加入12ml（2eq）1mol/L氫氧化鈉，以及上述乙腈溶液。100℃回流反應(yīng)4小時(shí)。蒸除溶劑，柱分離，二氯甲烷-乙酸乙酯97:3（V/V）洗脫，得到黃色固體1.74g，收率68.8%：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.051(s,1H,Oxazole-H),8.004(m,Ph-H),7.497(dd,J=8Hz,J=2.0Hz,1H),7.428(d,J=2Hz,Ph-H),7.353(m,2H,Ph-H),6.953(d,J=8.4Hz,1H),4.295(m,4H),3.466(s,2H),3.309(m,1H),2.931(d,J=11.2,2H),2.179(t,2H),1.712(d,J=11.2,2H),1.538(m,2H);MS(ESI):m/z[M+H]+423.66（參見圖1和圖2）。實(shí)施例7：合成2-對(duì)氟苯基噻唑-4-甲醇按實(shí)施例4的合成方法。投料：對(duì)氟苯甲醛2.48g（0.02mol）、碳酸鉀5.52g（0.04mol）、DMA25ml、半管氨酸甲酯鹽酸鹽3.43g（0.02mol）、三氯溴甲烷5.8ml（0.06mol）、DBU9.2ml（0.06mol）。反應(yīng)得到黃色固體0.661g，收率14.0%：1HNMR(400MHz,CDCl3):8.163(s,1H,Oxazole-H),8.014~7.124(m,4H,Ph-H),3.978(s,3H,-CH3);MS(ESI):m/z[M+Na]+260.64。實(shí)施例8：合成2-對(duì)氟苯基噻唑-4-甲酸按實(shí)施例5的合成方法。投料：2-對(duì)氟苯基噻唑-4-甲酸甲酯0.661g（0.003mol），四氫鋁鋰0.17g（0.005mol）。反應(yīng)得到白色針晶0.462g，m.p.79~81℃，收率：73.3%：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):7.954(m,2H,Ph-H),7.459(s,1H,Oxazole-H),7.318(m,2H,Ph-H),4.616(m.2H,-CH2-);MS(ESI):m/z[M+H]+211.00。實(shí)施例9：合成2-苯基噁唑-4-甲酸甲酯按實(shí)施例4的合成方法。投料：苯甲醛3.18g（0.03mol）、碳酸鉀8.28g（0.06mol）、DMA25ml、絲氨酸甲酯鹽酸鹽4.68g（0.03mol）、三氯溴甲烷8.7ml（0.09mol）、DBU13.8ml（0.09mol）。反應(yīng)得到淡黃色固體4.22g，m.p.83~85℃，收率：69.2%：1HNMR(400MHz,CDCl3):8.288(s,1H,Oxazole-H),8.123~7.467(m,5H,Ph-H),3.954(s,3H,-CH3);MS(ESI):m/z[M+H]+204.1。實(shí)施例10：合成2-對(duì)叔丁基苯基噁唑-4-甲酸甲酯按實(shí)施例4的合成方法。投料：對(duì)叔丁基苯甲醛2.48g（0.02mol）、碳酸鉀5.52g（0.04mol）、DMA25ml、絲氨酸甲酯鹽酸鹽3.12g（0.02mol）、三氯溴甲烷5.8ml（0.06mol）、DBU9.2ml（0.06mol）。反應(yīng)得到淡黃色固體3.41g，m.p.84~85℃，收率：65.8%：1HNMR(400MHz,CDCl3):8.267(s,1H,Oxazole-H),8.049(d,J=8.4Hz,2H,Ph-H),7.498(d,J=8.4Hz,2H,Ph-H),3.952(s,3H,-CH3),1.347(s,9H,t-Bu);MS(ESI):m/z[M+H]+260.66。實(shí)施例11：合成2-對(duì)溴苯基噁唑-4-甲酸甲酯按實(shí)施例4的合成方法。投料：對(duì)叔丁基苯甲醛3.70g（0.02mol）、碳酸鉀5.52g（0.04mol）、DMA25ml、絲氨酸甲酯鹽酸鹽3.12g（0.02mol）、三氯溴甲烷5.8ml（0.06mol）、DBU9.2ml（0.06mol）。反應(yīng)得到淡黃色固體3.01g，m.p.163~164℃，收率：55.0%：1HNMR(400MHz,CDCl3):8.290(s,1H,Oxazole-H),7.991(d,J=8.4Hz,2H,Ph-H),7.633(d,J=8.4Hz,2H,Ph-H),3.958(s,3H,-CH3);MS(ESI):m/z[M+H]+283.0。實(shí)施例12：化合物苯并-1,4-二噁烷-3-基-N-（2'-對(duì)氟苯甲基噁唑-4'-甲基）哌啶甲酮抗結(jié)核活性測(cè)定以下實(shí)施例中，INH、RFP購(gòu)自sigma公司，分枝桿菌H37Rv和耐藥結(jié)核分枝桿菌臨床株（對(duì)INH和RFP耐藥）由北京市結(jié)核病研究所提供。7H9培養(yǎng)的制備方法為：稱取DifcoTMMiddlebrook7H9Broth固體4.7g，溶于900ml水中，加入2ml甘油，濃NaOH調(diào)pH在7.2-7.5，121°C滅菌15min，冷卻后加入MiddlebrookADCGrowthSupplement100ml，混勻后使用。采用優(yōu)化的定量微孔板快速顯色法（MABA）測(cè)定化合物對(duì)結(jié)核分枝桿菌標(biāo)準(zhǔn)株H37Rv以及敏感和耐藥結(jié)核分枝桿菌臨床株的最低抑菌濃度（MIC）。具體的操作方法如下：無(wú)菌96孔板，異煙肼（INH）以滅菌蒸餾水溶解，利福平（RFP）及受試化合物（實(shí)施例6化合物）以DMSO溶解，制成濃度為1mg/ml的初溶液，最高濃度孔加入198μl7H9培養(yǎng)基，2μl受試化合物初溶液，混合均勻后，向其余各孔依次2倍稀釋，受試化合物終濃度為：10、5、2.5、1.25、0.6、0.3、0.15、0.075、0.0375μg/ml。測(cè)定對(duì)H37RVMIC的對(duì)照藥INH、RFP終濃度為0.4、0.2、0.1、0.05、0.025、0.0125μg/ml。。測(cè)定對(duì)耐藥核分枝桿菌臨床分離株MIC的對(duì)照藥物終濃度分別為：INH：1、5、10、20、40ug/ml；RFP：1、5、10、20、40ug/ml；選取結(jié)核分枝桿菌H37Rv標(biāo)準(zhǔn)株及耐藥結(jié)核分枝桿菌臨床分離株的培養(yǎng)2-3周的培養(yǎng)物制成菌懸液，接種到含0.05%吐溫80、10%ADC（白蛋白-葡萄糖-過(guò)氧化氫酶,購(gòu)自BD公司）的7H9培養(yǎng)基中，37℃靜置培養(yǎng)1-2周，生長(zhǎng)至濁度為McFarland1(相當(dāng)于107CFU/ml)時(shí)，1:5稀釋后，加入各孔100μl，菌液的終濃度為106CFU/ml。每板上設(shè)2個(gè)不含抗菌藥的生長(zhǎng)對(duì)照孔（其余條件同實(shí)驗(yàn)孔），96孔板于37℃孵育。7天后加入生長(zhǎng)對(duì)照孔20μl10×AlamarBlue和5%Tween-8050μl混合液，37°C孵育24h之后，觀察培養(yǎng)孔顏色的變化。如果顏色從藍(lán)色變?yōu)榉凵瑒t在實(shí)驗(yàn)藥物的孔內(nèi)加入上述量的AlamarBlue和Tween-80混合液，37°C再孵育24h記錄各孔的顏色，MIC定義為阻止顏色變化（從藍(lán)色變?yōu)榉奂t色）的最低藥物濃度。同時(shí)設(shè)立一線抗結(jié)核藥物異煙肼（INH）、利福平（RFP）作為對(duì)照。具體實(shí)驗(yàn)結(jié)果參見表1。表1化合物對(duì)結(jié)核分枝桿菌標(biāo)準(zhǔn)株和耐藥株的抑制作用結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物不僅對(duì)結(jié)核分枝桿菌標(biāo)準(zhǔn)株有效，而且還對(duì)對(duì)異煙肼和利福平等傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物耐藥的耐藥菌株有很好的抑制作用。盡管本發(fā)明的具體實(shí)施方式已經(jīng)得到詳細(xì)的描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解。根據(jù)已經(jīng)公開的所有教導(dǎo)，可以對(duì)那些細(xì)節(jié)進(jìn)行各種修改和替換，這些改變均在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。本發(fā)明的全部范圍由所附權(quán)利要求及其任何等同物給出。