本發(fā)明涉及硫酸卡維地洛E型及F型結(jié)晶及其制備方法。

背景技術(shù)：
卡維地洛(Carvedilol)化學(xué)名為(±)-1-(9H-咔唑基-4-氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇，由德國(guó)幅靈曼BoehringerMannhei公司研制開(kāi)發(fā)，F(xiàn)DA于1995年9月14日首次批準(zhǔn)在美國(guó)上市。其商品名為DilatrendTM(達(dá)利全)，用于治療高血壓、充血性心力衰竭和心絞痛，結(jié)構(gòu)為如式I所示：式I由于卡維地洛溶解度較小，為了提高其水溶性，人們合成了許多卡維地洛鹽，其中磷酸鹽已經(jīng)上市。關(guān)于卡維地洛鹽的結(jié)晶化物、溶劑化物及無(wú)定型化物的合成方法，已經(jīng)有許多專(zhuān)利進(jìn)行了報(bào)導(dǎo)：專(zhuān)利US7056942公開(kāi)了鹽酸卡維地洛晶體的制備方法；US2005/0277689報(bào)道了磷酸二氫卡維地洛半水化合物、磷酸二氫卡維地洛二水化合物、磷酸二氫卡維地洛甲醇溶劑化合物、磷酸卡維地洛、氫溴酸卡維地洛及其溶劑化物、扁桃酸卡維地洛、乳酸卡維地洛及苯甲酸卡維地洛的合成方法；US2005/261355公開(kāi)了氫溴酸卡維地洛一水合物及其無(wú)水物的合成方法；WO2009/035535公開(kāi)了磷酸卡維地洛半水合物的合成方法；WO2009/008009公開(kāi)了磷酸二氫卡維地洛B晶型的合成方法；US2011/0015247公開(kāi)了磷酸二氫卡維地洛S晶型的合成方法；2011/0124879公開(kāi)了磷酸二氫卡維地洛無(wú)定型化合物的制備方法；WO2012/013118公開(kāi)了比卡維地洛、鹽酸卡維地洛、磷酸二氫卡維地洛及硫酸氫卡維地洛更穩(wěn)定的硫酸卡維地洛A晶型的制備方法，并同時(shí)公開(kāi)了B晶型、C晶型、D晶型及無(wú)定型硫酸卡維地洛的制備方法。鑒于藥物晶型本身對(duì)藥物的溶解度、穩(wěn)定性及制劑特性等都有可能產(chǎn)生特別的影響，因此對(duì)硫酸卡維地洛鹽的晶型研究具有十分重要的意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供穩(wěn)定的E型及F型結(jié)晶的硫酸卡維地洛晶型及其制備方法。鑒于藥物晶型有可能對(duì)藥物的溶解度、穩(wěn)定性及制劑特性產(chǎn)生影響，發(fā)明人對(duì)硫酸卡維地洛的結(jié)晶晶型和制備方法進(jìn)行了廣泛而深入的研究。硫酸卡維地洛為白色或類(lèi)白色結(jié)晶粉末，在DMF或1-甲基吡咯烷酮易溶，在水或甲醇中微溶，在乙醇、氯仿或丙酮中幾乎不溶，有機(jī)溶劑的水溶液是較為理想的精制溶劑。發(fā)明人選用乙醇、異丙醇、甲醇、四氫呋喃、DMF、1-甲基吡咯烷酮、乙腈或丙酮的水溶液作為結(jié)晶溶劑，對(duì)所得到的硫酸卡維地洛結(jié)晶產(chǎn)物，經(jīng)干燥至水分小于1％，進(jìn)行了X-衍射和DSC檢測(cè)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，硫酸卡維地洛在常規(guī)使用的有機(jī)溶劑的水溶液中結(jié)晶，易于得到E型結(jié)晶。其X射線粉末衍射圖中的特征峰在約2θ＝6.2、7.4、10.3、14.7、17.2、20.7、21.6、23.6、25.8±0.2°處(圖1)。將E型晶型的硫酸卡維地洛加熱溶解于適量的甲醇或甲醇與乙醇、丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃或乙酸乙酯等一種或一種以上的混合有機(jī)溶劑中，放置冷卻析晶得到F型晶型的硫酸卡維地洛，其X射線粉末衍射圖中的特征峰在2θ＝6.3、7.4、9.2、15.7、16.8、20.0、20.5、21.0、22.1、24.8±0.2°處(圖4)。在晶型研究過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)E晶型及F晶型十分穩(wěn)定，在高濕條件下，也無(wú)晶型轉(zhuǎn)變的現(xiàn)象發(fā)生。本發(fā)明還提供了一種硫酸卡維地洛的E型結(jié)晶的制備方法。該方法包括以下步驟：(1)將任意晶型或無(wú)定型的硫酸卡維地洛加熱溶解于適量的有機(jī)溶劑的水溶液中，攪拌或放置冷卻析晶，所述有機(jī)溶劑選自下述溶劑中的一種或多種：乙醇、異丙醇、甲醇、四氫呋喃、DMF、1-甲基吡咯烷酮、乙腈或丙酮。(2)過(guò)濾，洗滌，干燥至水分小于1％。上述有機(jī)溶劑的水溶液中，有機(jī)溶劑與水的比例沒(méi)有特別限制，只要在干燥時(shí)控制水分，使水分含量小于1％，即能得到E型結(jié)晶。干燥的溫度也沒(méi)有特別限制，為利于操作，優(yōu)選干燥溫度20～80℃。本發(fā)明方法中制備E晶型時(shí)使用的硫酸卡維地洛的形態(tài)種類(lèi)沒(méi)有特別限定，可以是任意晶型或無(wú)定型固體。本發(fā)明還提供了一種硫酸卡維地洛的F型結(jié)晶的制備方法。該方法包括以下步驟：(1)將E晶型的硫酸卡維地洛加熱溶解于適量的甲醇或甲醇與乙醇、丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃或乙酸乙酯等一種或一種以上的混合有機(jī)溶劑中，放置冷卻析晶；(2)過(guò)濾，洗滌，干燥。干燥的溫度也沒(méi)有特別限制，為利于操作，優(yōu)選干燥溫度20～80℃。研究發(fā)現(xiàn)，在同種溶劑條件下，攪拌方式對(duì)E晶型及F晶型選擇性不產(chǎn)生影響，機(jī)械攪拌、磁力攪拌或靜置析晶條件下，均得到了穩(wěn)定的E晶型及F晶型。按照本發(fā)明的方法制備的硫酸卡維地洛E型和F型結(jié)晶不易于吸水，即使特殊條件下吸水后晶型仍然十分穩(wěn)定，因而本發(fā)明的結(jié)晶穩(wěn)定性好，便于貯存，可以較好地作為醫(yī)藥有效成分使用。附圖說(shuō)明結(jié)合以下附圖，本發(fā)明的以上和其他的目的和特征將會(huì)變得顯而易見(jiàn)，所述附圖分別表示：圖1為硫酸卡維地洛E型結(jié)晶的PXRD圖譜；圖2為硫酸卡維地洛E型結(jié)晶的DSC圖譜；圖3為硫酸卡維地洛E型結(jié)晶的TGA圖譜；圖4為硫酸卡維地洛F型結(jié)晶的PXRD圖譜；圖5為硫酸卡維地洛F型結(jié)晶的DSC圖譜；圖6為硫酸卡維地洛F型結(jié)晶的TGA圖譜；圖7為E晶型硫酸卡維地洛25℃RH90％放置5天PXRD圖譜；圖8為F晶型硫酸卡維地洛25℃RH90％放置5天PXRD圖譜；圖9為硫酸卡維地洛E型結(jié)晶的動(dòng)態(tài)水分吸附圖；圖10為硫酸卡維地洛E型結(jié)晶的等溫吸附圖。具體實(shí)施方式以下將結(jié)合實(shí)施例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，本發(fā)明的實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，并非限定本發(fā)明的范圍。實(shí)驗(yàn)所用的測(cè)試儀器1.X-射線衍射譜：儀器型號(hào)：BrukerD8FocusX-射線衍射儀，Lynxtye陣列探測(cè)器，射線：?jiǎn)紊獵u-Kα射線掃描方式：θ-2θ，測(cè)量模式：2-40°，增量0.01°，電壓：40KV，電流：40mA。2.DSC：儀器型號(hào)：METTLERTOLEDODSC13.TGA：儀器型號(hào)：TGA/DSC1/1100SF4.動(dòng)態(tài)水分吸附儀(DVS)儀器型號(hào)：TAQ5000-SADVS實(shí)施例1(硫酸卡維地洛的制備)將卡維地洛(依據(jù)專(zhuān)利US4503067合成)50g(0.12mol)溶解在500mL乙醇中，加溫使其溶解，將硫酸(0.062mol，6.08g，3.36mL98％的濃硫酸)稀釋在60mL的水中。緩慢滴加到卡維地洛乙醇溶液中，有白色固體析出，繼續(xù)攪拌過(guò)夜。次日抽濾，在60℃減壓干燥3小時(shí)，得硫酸卡維地洛粗品50.2g，水份2.52％，摩爾收率89.6％。實(shí)施例2將實(shí)施例1制得的硫酸卡維地洛粗品2.0g(2.2mmol)加入到10mL乙醇，5mL水的溶液中，磁力攪拌下加熱回流至澄清，保持30分鐘，攪拌冷卻至室溫析晶，過(guò)濾，所得到的結(jié)晶在70℃真空干燥6小時(shí)，得到結(jié)晶1.78g，質(zhì)量收率89.0％，水份0.8％。該結(jié)晶樣品的PXRD譜圖見(jiàn)圖1，PXRD圖譜數(shù)據(jù)見(jiàn)表1，定義為E型結(jié)晶，DSC圖譜(見(jiàn)圖2)表明E型結(jié)晶在147.7℃開(kāi)始出現(xiàn)熔融吸熱峰，峰值149.7℃，TGA圖譜見(jiàn)圖3，表明E型結(jié)晶為無(wú)水物。表1硫酸卡維地洛(批號(hào)：120202102)實(shí)施例3將實(shí)施例1制得的硫酸卡維地洛粗品2.0g(2.2mmol)加入到15mL丙酮，8mL水的溶液中，磁力攪拌下加熱回流至澄清，保持40分鐘，攪拌冷卻至室溫析晶，過(guò)濾，所得到的結(jié)晶在70℃真空干燥6小時(shí)，得到結(jié)晶1.56g，質(zhì)量收率78.0％，水份0.6％，該結(jié)晶樣品的PXRD譜特征吸收同E型結(jié)晶。實(shí)施例4將實(shí)施例1制得的硫酸卡維地洛粗品10.0g(11.0mmol)加入到30mL乙腈，20mL水的溶液中，加熱回流至澄清，保持40分鐘，冷卻至室溫，靜置析晶，過(guò)濾，所得到的結(jié)晶在70℃真空干燥，得到結(jié)晶7.5g，質(zhì)量收率75.0％，水份：0.8％，該結(jié)晶樣品的PXRD譜特征吸收同E型結(jié)晶。實(shí)施例5將實(shí)施例1制得的硫酸卡維地洛粗品10.0g(11.0mmol)加入到25mL四氫呋喃，25mL水的溶液中，加熱回流至澄清，保持30分鐘，冷卻，磁子攪拌室溫析晶，過(guò)濾，所得到的結(jié)晶在70℃真空干燥，得到結(jié)晶9.2g，質(zhì)量收率92.0％，水份：0.7％。該結(jié)晶樣品的PXRD譜圖特征吸收同E型結(jié)晶。實(shí)施例6將實(shí)施例2制得的硫酸卡維地洛E型結(jié)晶10.0g(11.0mmol)加入到50mL甲醇中，加熱回流至澄清，保持30分鐘，冷卻，磁子攪拌室溫析晶，過(guò)濾，所得到的結(jié)晶在70℃真空干燥，得到結(jié)晶9.3g，質(zhì)量收率93.0％，水份：0.8％。該結(jié)晶樣品的PXRD譜圖見(jiàn)圖4，PXRD圖譜數(shù)據(jù)見(jiàn)表2，定義為F型結(jié)晶，DSC圖譜(見(jiàn)圖5)表明F型結(jié)晶在180.7℃開(kāi)始出現(xiàn)熔融吸熱峰，峰值182.7℃，TGA圖譜見(jiàn)圖6，表明F型結(jié)晶同樣為無(wú)水物。表2硫酸卡維地洛(批號(hào)：1201303)實(shí)施例7將實(shí)施例2制得的硫酸卡維地洛E型結(jié)晶5.0g(5.5mmol)加入到30mL甲醇與30mL乙醇的混合溶劑中，加熱回流至澄清，保持30分鐘，冷卻，磁子攪拌室溫析晶，過(guò)濾，所得到的結(jié)晶在70℃真空干燥，得到結(jié)晶4.8g，質(zhì)量收率96.0％，水份：0.7％。該結(jié)晶樣品的PXRD譜特征吸收同F(xiàn)型結(jié)晶。實(shí)施例8將實(shí)施例2制得的硫酸卡維地洛E型結(jié)晶5.0g(5.5mmol)加入到60mL甲醇與30mL丙酮的混合溶劑中，加熱回流至澄清，保持30分鐘，冷卻，磁子攪拌室溫析晶，過(guò)濾，所得到的結(jié)晶在70℃真空干燥，得到結(jié)晶4.2g，質(zhì)量收率84.0％，水份：0.8％。該結(jié)晶樣品的PXRD譜特征吸收同F(xiàn)型結(jié)晶。實(shí)施例9將實(shí)施例2制得的硫酸卡維地洛E型結(jié)晶5.0g(5.5mmol)加入到25mL甲醇與50mL丙酮的混合溶劑中，加熱回流至澄清，保持30分鐘，冷卻，磁子攪拌室溫析晶，過(guò)濾，所得到的結(jié)晶在70℃真空干燥，得到結(jié)晶4.5g，質(zhì)量收率90.0％，水份：0.7％。該結(jié)晶樣品的PXRD譜特征吸收同F(xiàn)型結(jié)晶。實(shí)施例10將實(shí)施例2制得的硫酸卡維地洛E型結(jié)晶10.0g(11mmol)加入到50mL甲醇與50mL乙酸乙酯的混合溶劑中，加熱回流至澄清，保持30分鐘，冷卻，磁子攪拌室溫析晶，過(guò)濾，所得到的結(jié)晶在70℃真空干燥，得到結(jié)晶9.6g，質(zhì)量收率96.0％，水份：0.7％。該結(jié)晶樣品的PXRD譜特征吸收同F(xiàn)型結(jié)晶。實(shí)施例11(E、F型結(jié)晶穩(wěn)定性考察)按實(shí)施例2的方法制備得到硫酸卡維地洛E型結(jié)晶(批號(hào)120202102)，按實(shí)施例6的方法制備得到硫酸卡維地洛F型結(jié)晶(批號(hào)1201303)，將兩批樣品平攤暴露放置于平皿中，分別放入人工氣候箱中考察在25℃RH75％和25℃RH90％條件下樣品吸濕增重情況，結(jié)果見(jiàn)表3，并對(duì)吸濕后的樣品進(jìn)行了PXRD檢測(cè)，從E晶型和F晶型硫酸卡維地洛25℃RH90％放置5天的PXRD圖譜可以看出：E型和F型結(jié)晶吸水后未發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變(見(jiàn)圖7：E晶型硫酸卡維地洛25℃RH90％放置5天的PXRD圖譜；圖8：F晶型硫酸卡維地洛25℃RH90％放置5天的PXRD圖譜)，說(shuō)明E型及F型結(jié)晶的硫酸卡維地洛不易吸水轉(zhuǎn)化，這對(duì)于藥物的貯存及其使用無(wú)疑是十分有利的。表3E型及F型結(jié)晶的硫酸卡維地洛高濕度試驗(yàn)結(jié)果表為了更直觀考察新晶型的水分吸附情況，本發(fā)明人還采用動(dòng)態(tài)水分吸附儀(DVS)，對(duì)E型結(jié)晶硫酸卡維地洛進(jìn)行了水分吸附試驗(yàn)。從動(dòng)態(tài)水分吸附圖(見(jiàn)圖9)及等溫吸附圖(見(jiàn)圖10)的測(cè)定結(jié)果可以看出，E型結(jié)晶的硫酸卡維地洛十分穩(wěn)定，在0-90％變化過(guò)程中基本不吸濕，再次證明了新晶型的穩(wěn)定性。