用于治療創(chuàng)傷后應激障礙的方法相關申請的交叉引用本申請依據(jù)35U.S.C.§119(e)要求2010年7月1日提交的美國臨時申請系列No.61/360,686的優(yōu)先權，該美國臨時申請的公開內容的全部通過引用并入本文。技術領域本文描述的發(fā)明涉及用于治療創(chuàng)傷后應激障礙的化合物、組合物、藥物，和使用加壓素拮抗劑治療創(chuàng)傷后應激障礙的方法。發(fā)明背景和概述PTSD被國防部、退伍軍人事務部和國家心理健康研究所公認為服役的和復員的美國軍隊的主要醫(yī)療問題。特定地，近來的研究表明，PTSD在伊拉克和阿富汗退伍軍人中的發(fā)病率是20%且可以達到35％，這是比一般群體高4-7倍的比率。PTSD不僅是影響軍人的疾病；NIMH報告，差不多八百萬美國人患有該病癥，且其與國家中最最普通的精神病疾患并列。PTSD的特征為情緒能力減少、與家庭和朋友的關系受損、對帶來樂趣的活動的興趣減小、易怒、攻擊行為增加、和有時的暴力行為。另外的障礙常常與PTSD一起出現(xiàn)，包括抑郁癥、藥物濫用、其他焦慮癥、憤怒和沖動障礙、及類似障礙。與其他精神健康疾患一樣，PTSD的結果也使患者超出了他們的家庭承受。不僅存在增加的長期醫(yī)療費用，而且還存在減少的收入額和對生活質量的不利影響。組合起來，這些情況產生對聯(lián)邦援助的不斷上升的需求的循環(huán)、失去的收入和逐步上升的、進行中的社會和經(jīng)濟費用。對PTSD和抑郁癥的改進的治療，尤其在服役之后前兩年期間，可以使美國軍隊的醫(yī)療費用(預計40至62億美元)減少25%至40%。目前用于PTSD的藥物療法依賴于未被證明足夠的效力（包括不期望的副作用）的現(xiàn)有的、改變用途的抗抑郁藥和抗焦慮藥，且已經(jīng)認識到由于順從性問題而進一步受限；參見，例如，Keane等人Posttraumaticstressdisorder：etiology,epidemiology,andtreatmentoutcome.AnnuRevClinPsychol,2：61-97(2006)；Lader,Effectivenessofbenzodiazepines：dotheyworkornot?ExpertRevNeurother，8(8)：1189-91(2008)；Marks等人,Paroxetine：safetyandtolerabilityissues.ExpertOpinDrugSaf,7(6)：783-94(2008)。本文引用的前述出版物和每一個另外的出版物通過引用并入本文。無論是PTSD的復雜性還是病癥的潛在神經(jīng)生物學的差異，可得到的藥物提供了有限的減輕。需要新的藥物療法方法來顯著改進臨床結果。本文已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，PTSD和相關的疾病和病癥可用下式的選擇性加壓素V1a拮抗劑和其藥學上可接受的鹽治療；其中A是羧酸、酯或酰胺；B是羧酸、酯或酰胺；或B是醇或硫醇或其衍生物；R1是氫或C1-C6烷基；R2是氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫代、鹵代、鹵代烷基、氰基、甲?；⑼榛驶?、或選自由-CO2R8、-CONR8R8′和-NR8(COR9)組成的組的取代基；其中R8和R8′各自獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基烷基；或R8和R8′與連接的氮原子合在一起形成雜環(huán)基；且其中R9選自氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基烷基和R8R8′N-(C1-C4烷基)；R3是氨基、酰氨基、酰基酰氨基或脲基，其被任選地取代；或R3是在氮原子處連接的含氮雜環(huán)基；且R4是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷基羰基、任選取代的芳基、任選取代的芳基烷基、任選取代的芳基鹵代烷基、任選取代的芳基烷氧基烷基、任選取代的芳基烯基、任選取代的芳基鹵代烯基或任選取代的芳基炔基。附圖簡述圖1示出Papez回路的3D表示，其中黑色區(qū)域表示八個動物的平均有效BOLD激活，(A)對單獨的雪貂的激活的非條件模式；(B)對用AVN576(5mg/kg體重)預處理后的雪貂的激活的非條件模式；(C)當在磁體中兩個星期之后動物被再暴露于單獨的蔗糖時的條件激活模式。(D)當動物用AVN576(5mg/kg體重)預處理并在磁體中兩個星期之后動物被再暴露于單獨的蔗糖時的條件激活模式。圖2示出在光亮中消耗的平均(A)時間；(B)在黑暗中消耗的平均時間；和(C)光亮-黑暗項的平均數(shù)。詳細描述本文描述了AVP拮抗劑作為用于治療PTSD的治療方法的用途。本文描述的化合物可以通過解決未滿足的醫(yī)療需要和減少美國中最普通的和正增長的精神健康病癥中的一種的總經(jīng)濟負擔而具有大大地改進服役軍人、退伍軍人、他們的家庭和一般群體的壽命的潛力。在本文描述的方法的一個說明性的實施方案中，一種或多種下式的化合物：和其藥學上可接受的鹽，被施用至患有PTSD的患者；其中A是羧酸、酯或酰胺；B是羧酸、酯或酰胺；或B是醇或硫醇或其衍生物；R1是氫或C1-C6烷基；R2是氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫代、鹵代、鹵代烷基、氰基、甲?；?、烷基羰基、或選自由-CO2R8、-CONR8R8′和-NR8(COR9)組成的組的取代基；其中R8和R8′各自獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基烷基；或R8和R8′與連接的氮原子合在一起形成雜環(huán)基；且其中R9選自氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基烷基和R8R8′N-(C1-C4烷基)；R3是氨基、酰氨基、?；０被螂寤?，其被任選地取代；或R3是在氮原子處連接的含氮雜環(huán)基；且R4是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷基羰基、任選取代的芳基、任選取代的芳基烷基、任選取代的芳基鹵代烷基、任選取代的芳基烷氧基烷基、任選取代的芳基烯基、任選取代的芳基鹵代烯基或任選取代的芳基炔基。在另一個說明性的實施方案中，一種或多種式(I)的化合物：和其藥學上可接受的鹽，被施用至患者；其中A和A'各自獨立地選自–CO2H或其酯或酰胺衍生物；n是選自0至約3的整數(shù)；R1是氫或C1-C6烷基；R2是氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫代、鹵代、鹵代烷基、氰基、甲酰基、烷基羰基、或選自由-CO2R8、-CONR8R8′和-NR8(COR9)組成的組的取代基；其中R8和R8′各自獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基烷基；或R8和R8′與連接的氮原子合在一起形成雜環(huán)；且其中R9選自氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基烷基和R8R8′N-(C1-C4烷基)；R3是氨基、酰氨基、?；０被螂寤?，其被任選地取代；或R3是在氮原子處連接的含氮雜環(huán)基；且R4是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷基羰基、任選取代的芳基、任選取代的芳基烷基、任選取代的芳基鹵代烷基、任選取代的芳基烷氧基烷基、任選取代的芳基烯基、任選取代的芳基鹵代烯基或任選取代的芳基炔基。在另一個說明性的實施方案中，一種或多種式(II)的化合物：和其藥學上可接受的鹽，被施用至患者；其中A是–CO2H或其酯或酰胺衍生物；Q是氧；或Q是硫或二硫化物或其氧化的衍生物；n是1至3的整數(shù)；R1、R2、R3和R4如式I中所定義；且R5"選自氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基烷基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜環(huán)烷基和任選取代的氨基烷基。在式(I)或(II)的化合物的一個實施方案中，A是CO2R5；其中R5選自氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-C4烷基)和R6R7N-(C2-C4烷基)。在式(I)或(II)的化合物的另一個實施方案中，A是單取代的酰氨基、雙取代的酰氨基、或任選取代的含氮雜環(huán)基酰氨基。應理解，在本文描述的各種實施方案的每一次出現(xiàn)中，雜環(huán)基在每種情況下獨立地被選擇。在一個說明性的實施方案中，雜環(huán)基獨立地選自四氫呋喃基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎寧環(huán)基；其中所述嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎寧環(huán)基被C1-C4烷基或任選取代的芳基(C1-C4烷基)任選地N-取代。還應理解，在本文描述的各種實施方案的每一次出現(xiàn)中，R6和R7在每種情況下各自獨立地被選擇。在另一個說明性的方面，R6獨立地選自氫或烷基；且R7在每種情況下獨立地選自烷基、環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基烷基。在另一個說明性的方面，R6和R7與連接的氮原子合在一起形成任選取代的雜環(huán)，例如吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和高哌嗪基；其中所述哌嗪基或高哌嗪基還被R13任選地N-取代；其中R13在每種情況下獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基羰基、任選取代的芳氧基羰基、任選取代的芳基烷基和任選取代的芳酰基。在另一個實施方案中，描述了式(I)的化合物，其中A和/或A'是酰胺。在另一個實施方案中，A和A'是酰胺。在另一個實施方案中，A和/或A'是仲胺的酰胺，在本文還稱為仲酰胺。在另一個實施方案中，A和A'兩者都是仲酰胺。應理解，仲酰胺包括在氮處連接的環(huán)胺的酰胺。在另一個實施方案中，描述了式(II)的化合物，其中A是酰胺。在另一個實施方案中，A是仲胺的酰胺，在本文還稱為仲酰胺。在另一個實施方案中，描述了式(I)的化合物，其是二酯、酸-酯或二酸，包括其藥學上可接受的鹽，其中A和A′中的每一個獨立地被選擇。在另一個實施方案中，描述了式(I)的化合物，其是酯-酰胺，其中A和A’中的一個是酯，且另一個是酰胺。在另一個實施方案中，描述了式(I)的化合物，其是二酰胺，其中A和A’中的每一個獨立地選自單取代的酰氨基、雙取代的酰氨基和任選取代的含氮雜環(huán)基酰氨基。在式(I)的化合物的一個變化形式中，A和/或A′是獨立地被選擇的式C(O)NHX-的單取代的酰氨基，其中X選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(C1-C4烷基)、R6R7N-和R6R7N-(C2-C4烷基)，其中每一個雜環(huán)基獨立地被選擇。在另一個變化形式中，A和/或A′是獨立地被選擇的式C(O)NR14X-的雙取代的酰氨基，其中R14選自羥基、烷基、烷氧基羰基和芐基；且X選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(C1-C4烷基)、R6R7N-和R6R7N-(C2-C4烷基)，其中每一個雜環(huán)基獨立地被選擇。在另一個變化形式中，A和/或A′是獨立地被選擇的在氮處連接的任選取代的含氮雜環(huán)的酰胺。說明性的含氮雜環(huán)包括但不限于，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、三唑烷基、三嗪基、噁唑烷基、異噁唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,3-噁嗪基、嗎啉基、噁二唑烷基和噻二唑烷基；其中的每一個任選地被取代。這樣的任選的取代包括如本文所定義的基團R10、R12、R6R7N-和R6R7N-(C1-C4烷基)。在一個實施方案中，A和/或A′獨立地選自吡咯烷酮基、哌啶酮基、2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基或1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基，其中的每一個任選地被取代且在氮處連接。在另一個變化形式中，A和/或A′是獨立地被選擇的在氮處連接的任選取代的哌啶基的酰胺。說明性的任選的取代包括羥基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羥基烷氧基烷基(包括(羥基(C2-C4烷氧基))-(C2-C4烷基))、R6R7N-、R6R7N-烷基(包括R6R7N-(C1-C4烷基))、二苯基甲基、任選取代的芳基、任選取代的芳基(C1-C4烷基)和哌啶-1-基(C1-C4烷基)。在一個實施方案中，A和/或A′是獨立地被選擇的在4-位置處被取代的和在氮處連接的哌啶基。在另一個變化形式中，A和/或A′是獨立地被選擇的在氮處連接的任選取代的哌嗪基的酰胺。說明性的任選的取代包括羥基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羥基烷氧基烷基(包括(羥基(C2-C4烷氧基))-(C2-C4烷基))、R6R7N-、R6R7N-烷基(包括R6R7N-(C1-C4烷基))、二苯基甲基、任選取代的芳基、任選取代的芳基(C1-C4烷基)和哌啶-1-基(C1-C4烷基)。在一個實施方案中，A和/或A′是獨立地被選擇的在4-位置處被取代的和在氮處連接的哌嗪基。在另一個變化形式中，A和/或A′是獨立地被選擇的在氮處連接的任選取代的高哌嗪基的酰胺。說明性的任選的取代包括羥基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羥基烷氧基烷基(包括(羥基(C2-C4烷氧基))-(C2-C4烷基))、R6R7N-、R6R7N-烷基(包括R6R7N-(C1-C4烷基))、二苯基甲基、任選取代的芳基、任選取代的芳基(C1-C4烷基)和哌啶-1-基(C1-C4烷基)。在一個實施方案中，A和/或A′是獨立地被選擇的在4-位置處被取代的和在氮處連接的高哌嗪基。在另一個實施方案中，A和/或A′是獨立地被選擇的在4-位置處被烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)取代的和在氮處連接的高哌嗪基。在式(I)的化合物的另一個實施方案中，A′是單取代的酰氨基、雙取代的酰氨基或任選取代的含氮雜環(huán)基酰氨基。在式(I)的化合物的另一個實施方案中，A′是-CO2R5′；其中R5′選自氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-C4烷基)和R6R7N-(C2-C4烷基)；其中雜環(huán)基在每一次出現(xiàn)中獨立地選自四氫呋喃基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎寧環(huán)基；其中所述嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎寧環(huán)基被C1-C4烷基或任選取代的芳基(C1-C4烷基)任選地N-取代。在一個變化形式中，R5'是任選取代的雜環(huán)烷基或任選取代的氨基烷基，包括R6R7N-(C2-C4烷基)。在式(I)或(II)的化合物的另一個實施方案中，A具有下式其中RN是氫或任選取代的烷基或酰胺前藥形成基團；Ra是氫或任選取代的烷基；且RAr是氫或一個或多個芳基取代基，例如但不限于，鹵代、羥基、任選取代的烷基、任選取代的烷氧基、硝基等。在另一個實施方案中，RN、Ra和RAr中的至少一個不是氫。在另一個實施方案中，RN和Ra中的至少一個不是氫。在另一個實施方案中，A具有下式其中RN、Ra和RAr如本文所定義。在另一個實施方案中，描述了式(II)的化合物，其中A選自單取代的酰氨基、雙取代的酰氨基和任選取代的含氮雜環(huán)基酰氨基。在另一個實施方案中，A是任選取代的1-四氫化萘胺的酰胺。在一個變化形式中，A和/或A'是式C(O)NHX的單取代的酰氨基，其中X選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(C1-C4烷基)、R6R7N-和R6R7N-(C2-C4烷基)，其中每一個雜環(huán)基獨立地被選擇。在另一個變化形式中，A和/或A'是式C(O)NR14X的雙取代的酰氨基，其中R14選自羥基、烷基、烷氧基羰基和芐基；且X選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(C1-C4烷基)、R6R7N-和R6R7N-(C2-C4烷基)，其中每一個雜環(huán)基獨立地被選擇。在另一個變化形式中，A和/或A'是在氮處連接的任選取代的含氮雜環(huán)的酰胺。說明性的含氮雜環(huán)包括但不限于，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、三唑烷基、三嗪基、噁唑烷基、異噁唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,3-噁嗪基、嗎啉基、噁二唑烷基和噻二唑烷基；其中的每一個任選地被取代。這樣的任選的取代包括如本文所定義的基團R10、R12、R6R7N-和R6R7N-(C1-C4烷基)。在一個實施方案中，A是吡咯烷酮基、哌啶酮基、2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基或1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基，其中的每一個任選地被取代且在氮處連接。在另一個變化形式中，A和/或A'是在氮處連接的任選取代的哌啶基的酰胺。說明性的任選的取代包括羥基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羥基烷氧基烷基(包括(羥基(C2-C4烷氧基))-(C2-C4烷基))、R6R7N-、R6R7N-烷基(包括R6R7N-(C1-C4烷基))、二苯基甲基、任選取代的芳基、任選取代的芳基(C1-C4烷基)和哌啶-1-基(C1-C4烷基)。在一個實施方案中，A和/或A'是在4-位置處被取代的和在氮處連接的哌啶基。在另一個變化形式中，A和/或A'是在氮處連接的任選取代的哌嗪基的酰胺。說明性的任選的取代包括羥基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羥基烷氧基烷基(包括(羥基(C2-C4烷氧基))-(C2-C4烷基))、R6R7N-、R6R7N-烷基(包括R6R7N-(C1-C4烷基))、二苯基甲基、任選取代的芳基、任選取代的芳基(C1-C4烷基)和哌啶-1-基(C1-C4烷基)。在一個實施方案中，A和/或A'是在4-位置處被取代的和在氮處連接的哌嗪基。在另一個變化形式中，A和/或A'是在氮處連接的任選取代的高哌嗪基的酰胺。說明性的任選的取代包括羥基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羥基烷氧基烷基(包括(羥基(C2-C4烷氧基))-(C2-C4烷基))、R6R7N-、R6R7N-烷基(包括R6R7N-(C1-C4烷基))、二苯基甲基、任選取代的芳基、任選取代的芳基(C1-C4烷基)和哌啶-1-基(C1-C4烷基)。在一個實施方案中，A和/或A'是在4-位置處被取代的和在氮處連接的高哌嗪基。在另一個實施方案中，A和/或A'是在4-位置處被烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)取代的和在氮處連接的高哌嗪基。在另一個變化形式中，A和/或A'是在氮處連接的雜環(huán)的酰胺，其中雜環(huán)被雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基取代。在另一個實施方案中，式(I)或(II)中的A和/或A'是任選取代的芐基、任選取代的1-萘基甲基或任選取代的2-萘基甲基胺的酰胺。任選的取代包括但不限于，2,3-二氯代、2,5-二氯代、2,5-二甲氧基、2-三氟甲基、2-氟-3-三氟甲基、2-氟-5-三氟甲基、2-甲基、2-甲氧基、3,4-二氯代、3,5-二(三氟甲基)、3,5-二氯代、3,5-二甲基、3,5-二氟代、3,5-二甲氧基、3-溴代、3-三氟甲基、3-氯-4-氟代、3-氯代、3-氟-5-三氟甲基、3-氟代、3-甲基、3-硝基、3-三氟甲氧基、3-甲氧基、3-苯基、4-三氟甲基、4-氯-3-三氟甲基、4-氟-3-三氟甲基、4-甲基等。在另一個實施方案中，式(I)或(II)中的A和/或A'是任選取代的芐基-N-甲胺的酰胺。在另一個實施方案中，式(I)或(II)中的A是任選取代的芐基-N-丁胺的酰胺，包括正丁基和叔丁基。在另一個實施方案中，式(I)或(II)中的A是任選取代的芐基-N-芐胺的酰胺。任選的取代包括但不限于，2,3-二氯代、3,5-二氯代、3-溴代、3-三氟甲基、3-氯代、3-甲基等。在另一個實施方案中，式(I)或(II)中的A和/或A'是任選取代的1-苯基乙基、2-苯基乙基、2-苯基丙基或1-苯基芐胺的酰胺。在另一個實施方案中，式(I)或(II)中的A和/或A'是任選取代的1-苯基乙基、2-苯基乙基、2-苯基丙基、1-苯基芐胺-N-甲胺的酰胺。在另一個實施方案中，式(I)或(II)中的A和/或A'是任選取代的2-苯基-β-丙氨酸或其衍生物、1-苯基丙醇胺等的酰胺。任選的取代包括但不限于，3-三氟甲氧基、3-甲氧基、3,5-二甲氧基、2-甲基等。在另一個實施方案中，式(I)或(II)中的A和/或A'是任選取代的1-苯基環(huán)丙基、1-苯基環(huán)戊基或1-苯基環(huán)己基胺的酰胺。任選的取代包括但不限于，3-氟代、4-甲氧基、4-甲基、4-氯代、2-氟代等。在另一個實施方案中，式(I)或(II)中的A和/或A'是任選取代的雜芳基甲胺的酰胺，包括但不限于，2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基等。任選的取代包括但不限于，5-甲基、3-氯代、2-甲基等。在另一個實施方案中，式(I)或(II)中的A和/或A'是部分飽和的雙環(huán)芳基的酰胺，包括但不限于，1-茚滿基胺、2-茚滿基胺、4-茚滿基胺和5-茚滿基胺、1-四氫化萘胺和2-四氫化萘胺、吲哚啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等，其中的每一個任選地被取代。在另一個實施方案中，式(I)或(II)中的A和/或A'是取代的哌啶或哌嗪的酰胺。哌啶或哌嗪上的取代基包括雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、任選取代的芳基和任選取代的芳基烷基。說明性的哌啶和哌嗪包括下式：在另一個實施方案中，式(I)中的A'是在氮處連接的取代的雜環(huán)的酰胺。取代基包括烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基和芳基烷基。在一個變化形式的實施方案中，式(I)中的A'是在被烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基取代的氮處連接的雜環(huán)的酰胺。在另一個實施方案中，式(I)中的A'是任選取代的芳基雜環(huán)基、芳基烷基雜環(huán)基胺、雜環(huán)基烷基胺或雜芳基烷基胺的酰胺。在另一個實施方案中，A'是哌啶-1-基哌啶或哌啶-1-基烷基哌啶的酰胺。在另一個實施方案中，烷基是C1-C2-烷基。應理解，在包括手性中心的A和/或A'的前述說明性實例中，光學純的對映體中的任一種可以被包括在本文描述的化合物中；可選擇地，可以使用外消旋形式。例如，以下對映體中的任一種或兩種可以被包括在本文描述的化合物中：(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺、(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙胺、(R)-1,2,3,4-四氫化-1-萘胺、(R)-1-茚滿基胺、(R)-α,N-二甲基芐胺、(R)-α-甲基芐胺、(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺、(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙胺、(S)-1,2,3,4-四氫化-1-萘胺、(S)-1-茚滿基胺和(S)-α-甲基芐胺等。在式(II)的化合物的另一個實施方案中，Q是氧或硫。在式(II)的化合物的另一個實施方案中，R"是任選取代的芳基烷基。在式(II)的化合物的另一個實施方案中，A是取代的哌啶或哌嗪的酰胺。在式(I)的化合物的另一個實施方案中，n是1或2。在式(I)的化合物的另一個實施方案中，n是1。在式(II)的化合物的另一個實施方案中，n是1或2。在式(II)的化合物的另一個實施方案中，n是1。在式(I)或(II)的化合物的另一個實施方案中，R2是氫、烷基、烷氧基、烷基硫代、氰基、甲?；?、烷基羰基，或選自由-CO2R8和-CONR8R8′組成的組的取代基，其中R8和R8′各自獨立地選自氫和烷基。在式(I)或(II)的化合物的另一個實施方案中，R2是氫或烷基。在式(I)或(II)的化合物的另一個實施方案中，R2是氫。在式(I)或(II)的化合物的另一個實施方案中，R1是氫。在式(I)或(II)的化合物的另一個實施方案中，R1是甲基。在式(I)或(II)的化合物的另一個實施方案中，R1和R2兩者都是氫。在式(I)或(II)的化合物的另一個實施方案中，R3具有下式：其中R10和R11各自獨立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、任選取代的芳基、任選取代的芳基烷基、任選取代的芳基烷氧基、任選取代的芳基烷基羰氧基、二苯基甲氧基、三苯基甲氧基等；且R12選自氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基羰基、任選取代的芳氧基羰基、任選取代的芳基烷基、任選取代的芳?；取Ｔ谑?I)或(II)的化合物的另一個實施方案中，R3具有下式：其中R10、R11和R12如本文所定義。在式(I)或(II)的化合物的另一個實施方案中，R3具有下式：其中R10、R11和R12如本文所定義。在式(I)或(II)的化合物的另一個實施方案中，R3具有下式：其中R10和R11如本文所定義。在式(I)或(II)的化合物的另一個實施方案中，R4具有下式：其中Y是吸電子基團，例如鹵代，且Y1是氫或一個或多個芳基取代基，例如但不限于，鹵代、羥基、氨基、硝基、任選取代的烷基、任選取代的烷氧基等。應理解，式中的雙鍵可以是全部或基本上全部(E)、全部或基本上全部(Z)或其混合物。在另一個實施方案中，式中的雙鍵是全部或基本上全部(E)。在式(I)或(II)的化合物的另一個實施方案中，R4具有下式：其中Y1如本文所定義。在另一個實施方案中，Y1不是氫。應理解，式(I)和(II)的化合物在α-碳處是手性的，除了當A=A'且n=0時之外。在式(I)的化合物的一個實施方案中，當n是1時，α-碳的立體化學是(S)或(R)，或是差向異構體混合物。在式(I)的化合物的另一個實施方案中，當n是1時，α-碳的立體化學是(R)。在式(I)的化合物的另一個實施方案中，當n是2時，α-碳的立體化學是(S)。在式(II)的化合物的一個實施方案中，當n是1且Q是氧時，α-碳的立體化學是(R)。在式(II)的化合物的另一個實施方案中，當n是1且Q是硫時，α-碳的立體化學是(S)。在另一個實施方案中，描述了式(II)的化合物，其中R5″是任選取代的芳基(C2-C4烷基)。在另一個實施方案中，R5"是任選取代的芳基(C1-C2烷基)。在另一個實施方案中，R5″是任選取代的芐基。在另一個實施方案中，R5"是任選取代的烷基。應理解，式(I)的前述實施方案中的每一個，A、A'、Y、Y1、n、R1、R2、R3、R4、R5等中的每一個的不同的屬、亞屬和物種，可以組合而沒有限制，且因此本發(fā)明的每一個這樣的另外的實施方案由此通過組合來描述。還應理解，式(II)的前述實施方案中的每一個，A、Q、Y、Y1、n、R1、R2、R3、R4、R5、R5"等中的每一個的不同的屬、亞屬和物種，可以組合而沒有限制，且因此本發(fā)明的每一個這樣的另外的實施方案由此通過組合來描述。例如，在另一個實施方案中，描述了式(I)的化合物，其中(a)A具有下式其中RN、Ra和RAr如本文所定義；且n是1；(b)n是1，且R1是氫；(c)A具有下式其中RN、Ra和RAr如本文所定義；n是1；且R1是氫；(d)R1和R3兩者都是氫；(e)R1和R2兩者都是氫；且R3具有下式其中R10、R11和R12如本文所定義；(f)A具有下式其中RN、Ra和RAr如本文所定義；n是1；R1和R2兩者都是氫；且R3具有下式其中R10和R11如本文所定義；(g)A具有下式其中RN、Ra和RAr如本文所定義；n是1；R1和R2兩者都是氫；且A'具有下式等。如本文使用的，術語“烷基”包括任選地是支鏈的碳原子鏈。如本文使用的，術語“烯基”和“炔基”包括任選地是支鏈的碳原子鏈，且分別包括至少一個雙鍵或三鍵。應理解，炔基還可以包括一個或多個雙鍵。還應理解，在某些實施方案中，烷基有利地具有有限的長度，包括C1-C24、C1-C12、C1-C8、C1-C6和C1-C4。還應理解，在某些實施方案中，烯基和/或炔基可以各自有利地具有有限的長度，包括C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6和C2-C4。在本文中應理解，較短的烷基、烯基和/或炔基可以向化合物增加較少的親油性，且因此將具有不同的藥代動力學行為。說明性的烷基是，但不限于，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。如本文使用的，術語“環(huán)烷基”包括任選地是支鏈的碳原子鏈，其中鏈的至少一部分是環(huán)狀的。應理解，環(huán)烷基烷基是環(huán)烷基的子集。應理解，環(huán)烷基可以是多環(huán)的。說明性的環(huán)烷基包括但不限于，環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-甲基環(huán)丙基、環(huán)戊基乙-2-基、金剛烷基等。如本文使用的，術語“環(huán)烯基”包括任選地是支鏈的碳原子鏈，且包括至少一個雙鍵，其中鏈的至少一部分是環(huán)狀的。應理解，一個或多個雙鍵可以在環(huán)烯基的環(huán)狀部分中和/或在環(huán)烯基的非環(huán)狀部分中。應理解，環(huán)烯基烷基和環(huán)烷基烯基各自是環(huán)烯基的子集。應理解，環(huán)烷基可以是多環(huán)的。說明性的環(huán)烯基包括但不限于，環(huán)戊烯基、環(huán)己基乙烯-2-基、環(huán)庚烯基丙烯基等。還應理解，形成環(huán)烷基和/或環(huán)烯基的鏈有利地具有有限的長度，包括C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6和C5-C6。在本文中應理解，形成環(huán)烷基和/或環(huán)烯基的較短的烷基鏈和/或烯基鏈分別可以向化合物增加較少的親油性，且因此將具有不同的藥代動力學行為。如本文使用的，術語“雜烷基”包括包含碳和至少一個雜原子兩者的原子鏈且任選地是支鏈的。說明性的雜原子包括氮、氧和硫。在某些變化形式中，說明性的雜原子還包括磷和硒。如本文使用的，包括雜環(huán)基和雜環(huán)的術語“雜環(huán)烷基”包括包含碳和至少一個雜原子兩者的原子鏈例如雜烷基，且任選地是支鏈的，其中鏈的至少一部分是環(huán)狀的。說明性的雜原子包括氮、氧和硫。在某些變化形式中，說明性的雜原子還包括磷和硒。說明性的雜環(huán)烷基包括但不限于，四氫呋喃基、吡咯烷基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、奎寧環(huán)基等。如本文使用的，術語“芳基”包括單環(huán)和多環(huán)芳族碳環(huán)基團，其中的每一個可以是任選取代的。本文描述的說明性的芳族碳環(huán)基團包括但不限于，苯基、萘基等。如本文使用的，術語“雜芳基”包括芳族雜環(huán)基團，其中的每一個可以是任選取代的。說明性的芳族雜環(huán)基團包括但不限于，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基等。如本文使用的，術語“氨基”包括基團NH2、烷基氨基和二烷基氨基，其中二烷基氨基中的兩個烷基可以是相同的或不同的，即，烷基烷基氨基。說明性地，氨基包括甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基等。此外，應理解，當氨基修飾另一個術語或被另一個術語修飾時，例如氨基烷基或酰基氨基，術語氨基的以上變化形式被包括在其中。說明性地，氨基烷基包括H2N-烷基、甲基氨基烷基、乙基氨基烷基、二甲基氨基烷基、甲基乙基氨基烷基等。說明性地，?；被；谆被Ⅴ；一被取Ｈ绫疚氖褂玫?，術語“氨基和其衍生物”包括如本文描述的氨基、和烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、雜烷基氨基、雜烯基氨基、雜炔基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烯基氨基、環(huán)雜烷基氨基、環(huán)雜烯基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、芳基烯基氨基、芳基炔基氨基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基、雜芳基烯基氨基、雜芳基炔基氨基、?；被?，其中的每一個任選地被取代。術語“氨基衍生物”還包括脲、氨基甲酸酯等。如本文使用的，術語“羥基和其衍生物”包括OH、和烷氧基、烯氧基、炔氧基、雜烷氧基、雜烯氧基、雜炔氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烯氧基、環(huán)雜烷氧基、環(huán)雜烯氧基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烯氧基、芳基炔氧基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基烯氧基、雜芳基炔氧基、酰氧基等，其中的每一個任選地被取代。術語“羥基衍生物”還包括氨基甲酸酯等。如本文使用的術語“硫代和其衍生物”包括SH、和烷基硫代、烯基硫代、炔基硫代、雜烷基硫代、雜烯基硫代、雜炔基硫代、環(huán)烷基硫代、環(huán)烯基硫代、環(huán)雜烷基硫代、環(huán)雜烯基硫代、芳基硫代、芳基烷基硫代、芳基烯基硫代、芳基炔基硫代、雜芳基硫代、雜芳基烷基硫代、雜芳基烯基硫代、雜芳基炔基硫代、?；虼龋渲械拿恳粋€任選地被取代。術語“硫代衍生物”還包括硫代氨基甲酸酯等。如本文使用的，術語“?；卑柞；?、和烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、雜烷基羰基、雜烯基羰基、雜炔基羰基、環(huán)烷基羰基、環(huán)烯基羰基、環(huán)雜烷基羰基、環(huán)雜烯基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、芳基烯基羰基、芳基炔基羰基、雜芳基羰基、雜芳基烷基羰基、雜芳基烯基羰基、雜芳基炔基羰基、?；驶?，其中的每一個任選地被取代。如本文使用的，術語“羧酸酯和其衍生物”包括基團CO2H和其鹽、及酯和其酰胺、以及CN。如本文使用的術語"任選取代的"包括用任選取代的基團上的其他官能團取代氫原子。這樣的其他官能團說明性地包括但不限于，氨基、羥基、鹵代、硫醇、烷基、鹵代烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基雜烷基、硝基、磺酸和其衍生物、羧酸和其衍生物等。說明性地，氨基、羥基、硫醇、烷基、鹵代烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基雜烷基和/或磺酸中的任一個是任選取代的。如本文使用的，術語"任選取代的芳基"和"任選取代的雜芳基"包括用任選取代的芳基或雜芳基上的其他官能團取代氫原子。這樣的其他官能團說明性地包括但不限于，氨基、羥基、鹵代、硫代、烷基、鹵代烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基雜烷基、硝基、磺酸和其衍生物、羧酸和其衍生物等。說明性地，氨基、羥基、硫代、烷基、鹵代烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基雜烷基和/或磺酸的任一個是任選取代的。說明性的取代基包括但不限于，基團-(CH2)xZX，其中x是0-6的整數(shù)，且ZX選自鹵素、羥基、烷?；趸?包括C1-C6烷?；趸?、任選取代的芳?；趸⑼榛?包括C1-C6烷基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、環(huán)烷基(包括C3-C8環(huán)烷基)、環(huán)烷氧基(包括C3-C8環(huán)烷氧基)、烯基(包括C2-C6烯基)、炔基(包括C2-C6炔基)、鹵代烷基(包括C1-C6鹵代烷基)、鹵代烷氧基(包括C1-C6鹵代烷氧基)、鹵代環(huán)烷基(包括C3-C8鹵代環(huán)烷基)、鹵代環(huán)烷氧基(包括C3-C8鹵代環(huán)烷氧基)、氨基、C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、烷基羰基氨基、N-(C1-C6烷基)烷基羰基氨基、氨基烷基、C1-C6烷基氨基烷基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、N-(C1-C6烷基)烷基羰基氨基烷基、氰基和硝基；或ZX選自-CO2R4和-CONR5R6，其中R4、R5和R6在每一次出現(xiàn)中各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基和雜芳基-C1-C6烷基。術語“保護的氨基”是指受可以用于在制備或隨后的反應期間保護氮例β-內酰胺環(huán)中的氮的保護基保護的胺。這樣的基團的實例是芐基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基苯基、三烷基甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基、等。術語“保護的羧基”是指被通常用于暫時封鎖酸性羧基的常規(guī)保護基保護或封鎖的羧基。這樣的基團的實例包括低級烷基，例如叔丁基、鹵代取代的低級烷基，例如2-碘乙基和2,2,2-三氯乙基、芐基和取代的芐基例如4-甲氧基芐基和4-硝基芐基、二苯基甲基、烯基例如烯丙基、三烷基甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二乙基甲硅烷基和類似的羧基保護基。應理解，在本文描述的實施方案中，烷基的說明性變化形式是C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、丙-2-基等；烯基的說明性變化形式是C2-C6烯基，例如乙烯基、烯丙基等；炔基的說明性變化形式是C2-C6炔基，例如乙炔基、丙炔基等；烷氧基的說明性變化形式是C1-C4烷氧基，例如甲氧基、戊-3-氧基等；烷基硫代的說明性變化形式是C1-C4烷基硫代，例如乙基硫代、3-甲基丁-2-基硫代等；烷基羰基的說明性變化形式是C1-C3烷基羰基，例如乙?；⒈；龋画h(huán)烷基的說明性變化形式是C3-C8環(huán)烷基；環(huán)烯基的說明性變化形式是C3-C9環(huán)烯基，例如檸檬烯基、蒎烯基等；任選取代的芳基烷基的說明性變化形式是任選取代的芳基(C1-C4烷基)；任選取代的芳基烯基的說明性變化形式是任選取代的芳基(C2-C4烯基)；任選取代的芳基炔基的說明性變化形式是任選取代的芳基(C2-C4炔基)；烷氧基烷基的說明性變化形式是(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷基)；任選取代的雜芳基烷基的說明性變化形式是任選取代的雜芳基(C1-C4烷基)；且烷氧基羰基的說明性變化形式是C1-C4烷氧基羰基。如本文使用的術語“前藥”通常是指當被施用至生物系統(tǒng)時由于一種或多種自發(fā)化學反應、酶催化的化學反應和/或代謝化學反應或其組合而產生生物活性化合物的任何化合物。在體內，前藥通常通過酶(例如酯酶、酰胺酶、磷酸酶等)、簡單的生物化學或體內其他過程起作用以釋放或再生更有藥學活性的藥物。該活化可以通過內源性宿主酶或在施用前藥之前、之后或期間施用至宿主的非內源性酶的作用而發(fā)生。前藥用途的另外的細節(jié)被描述在美國專利No.5,627,165；和Pathalk等人,Enzymicprotectinggrouptechniquesinorganicsynthesis,Stereosel.Biocatal.775-797(2000)中。應理解，只要實現(xiàn)目標例如靶向遞送、安全性、穩(wěn)定性等，前藥有利地被轉化為原始藥物，接著隨后迅速消除形成前藥的基團的釋放的剩余物。前藥可以通過將最終在體內裂解的基團連接至存在于化合物上的一個或多個官能團，例如-OH-、-SH、-CO2H、-NR2而由本文描述的化合物來制備。說明性的前藥包括但不限于，羧酸酯，其中基團是烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基；以及羥基、硫醇基和胺的酯，其中連接的基團是?；⑼檠趸驶?、氨基羰基、磷酸基或硫酸基。說明性的酯還被稱為活性酯，包括但不限于，1-茚滿基、N-氧基琥珀酰亞胺；酰氧基烷基，例如乙酰氧基甲基、特戊酰氧基甲基、β-乙酰氧基乙基、β-特戊酰氧基乙基、1-(環(huán)己基羰氧基)丙-1-基、(1-氨基乙基)羰氧基甲基等；烷氧基羰氧基烷基，例如乙氧基羰氧基甲基、α-乙氧基羰氧基乙基、β-乙氧基羰氧基乙基等；二烷基氨基烷基，包括二低級烷基氨基烷基，例如二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基甲基、二乙基氨基乙基等；2-(烷氧基羰基)-2-烯基，例如2-(異丁氧基羰基)戊-2-烯基、2-(乙氧基羰基)丁-2-烯基等；和內酯基團，例如酞基、二甲氧基酞基等。另外的說明性的前藥包含化學部分，例如起到增加本文描述的化合物的溶解度和/或穩(wěn)定性的作用的酰胺或磷基團。氨基的另外的說明性的前藥包括但不限于，(C3-C20)烷酰基；鹵代-(C3-C20)烷酰基；(C3-C20)烯酰基；(C4-C7)環(huán)烷?；?；(C3-C6)-環(huán)烷基(C2-C16)烷酰基；任選取代的芳?；?，例如未被取代的芳酰基或被選自由鹵素、氰基、三氟甲烷磺酰氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基組成的組的1至3個取代基取代的芳?；?，取代基中的每一個任選地還被1至3個鹵素原子中的一個或多個取代；任選取代的芳基(C2-C16)烷酰基和任選取代的雜芳基(C2-C16)烷?；缥幢蝗〈幕虮贿x自由鹵素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基組成的組的1至3個取代基取代的芳基或雜芳基，取代基中的每一個任選地還被1至3個鹵素原子取代；和在雜芳基部分具有選自O、S和N的一個至三個雜原子和在烷酰基部分具有2至10個碳原子的任選取代的雜芳基烷?；?，雜芳基部分例如未被取代的或被選自由鹵素、氰基、三氟甲烷磺酰氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基組成的組的1至3個取代基取代的雜芳基，取代基中的每一個任選地還被1至3個鹵素原子取代。闡明的基團是示例性的，不是詳盡的，且可以通過常規(guī)工藝來制備。應理解，前藥本身可以不具有顯著的生物活性，而是在施用之后在體內經(jīng)歷一種或多種自發(fā)化學反應、酶催化的化學反應和/或代謝化學反應或其組合，以產生是生物活性的或是生物活性化合物的前體的本文描述的化合物。然而，應理解，在一些情況中，前藥是生物活性的。還應理解，前藥可以常常用來通過改進的口服生物利用度、藥代動力學半衰期等而改進藥物效力或安全性。前藥還是指包括僅掩蔽不期望的藥物性質或改進藥物遞送的基團的本文描述的化合物的衍生物。例如，本文描述的一種或多種化合物可以展示有利地被封鎖或最小化，可以在臨床藥物應用中變成藥理學、藥物或藥代動力學障礙的不期望的性質，例如低的口服藥物吸收、部位特異性的缺乏、化學不穩(wěn)定性、毒性和差的患者接受度(不良的味道、氣味、注射部位的疼痛等)以及其他。本文應理解，前藥或使用可逆衍生物的其他策略，可以用于優(yōu)化藥物的臨床應用。如本文使用的術語“拮抗劑”是指完全拮抗劑或部分拮抗劑。盡管具有任何固有活性的部分拮抗劑可以是有用的，但部分拮抗劑說明性地示出至少約50%拮抗劑效果，或至少約80%拮抗劑效果。該術語還包括是一種或多種加壓素受體的完全拮抗劑的化合物。應理解，本文描述的說明性方法需要治療有效量的加壓素受體拮抗劑；因此，在一種或多種加壓素受體處展示部分拮抗作用的化合物可以以較高的劑量被施用，以展示足以抑制加壓素或加壓素激動劑的影響的拮抗劑活性。如本文使用的術語“治療有效量”是指在組織系統(tǒng)、動物或人中引出正由研究員、獸醫(yī)、醫(yī)學博士或其他臨床醫(yī)師探尋的生物學或醫(yī)學響應的活性化合物或藥物劑的量，所述響應包括正被治療的疾病或病癥的癥狀的減輕。在一個方面，治療有效量是可以以適用于任何醫(yī)療的合理的利益/風險比率治療或減輕疾病或疾病癥狀的量。然而，應理解，本文描述的化合物和組合物的總日用量可以由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)療判斷的范圍內來決定。對于任何特定的患者的具體的治療有效劑量水平將取決于各種因素，包括正被治療的病癥和病癥的嚴重性；采用的具體化合物的活性；采用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別和飲食；采用的具體化合物的施用時間、施用途徑和排泄速率；治療的持續(xù)時間；與采用的具體化合物組合或同時使用的藥物；和為研究員、獸醫(yī)、醫(yī)學博士或其他普通臨床醫(yī)師熟知的類似因素。如本文使用的術語“組合物”通常是指包含指定量的指定成分的任何產物，以及直接地或間接地由指定量的指定成分的組合得到的任何產物。應理解，本文描述的組合物可以由分離的本文描述的化合物或由本文描述的化合物的鹽、溶液、水合物、溶劑化物和其他形式制備。還應理解，組合物可以由本文描述的化合物的各種無定形的、非無定形的、部分結晶的、結晶的和/或其他形態(tài)學形式制備。還應理解，組合物可以由本文描述的化合物的各種水合物和/或溶劑化物制備。因此，列舉本文描述的化合物的這樣的藥物組合物應被理解為包括本文描述的化合物的各種形態(tài)學形式和/或溶劑化物或水合物形式中的任一種或任何組合。說明性地，組合物可以包含一種或多種載體、稀釋劑和/或賦形劑。本文描述的化合物或包含它們的組合物，可以治療有效量被配制在適合于本文描述的方法的任何常規(guī)劑型中。本文描述的化合物或包含它們的組合物(包括這樣的制劑)可以通過用于本文描述的方法的各種各樣的常規(guī)途徑，和以各種各樣的劑量形式，利用已知的程序來施用(通常參見，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,(第21版，2005))。如本文使用的術語“施用”包括將本文描述的化合物和組合物引入患者的所有方式，包括但不限于，口服(po)、靜脈內(iv)、肌肉內(im)、皮下(sc)、透皮、吸入、含服、眼睛、舌下、陰道、直腸及類似方式。本文描述的化合物和組合物可以以包含常規(guī)的無毒藥學上可接受的載體、佐劑和媒介物的單位劑型和/或制劑被施用。說明性的口服施用途徑包括片劑、膠囊、酏劑、糖漿劑等。說明性的胃腸外施用途徑包括靜脈內、動脈內、腹膜內、硬膜外、尿道內、膜內、肌肉內和皮下以及任何其他本領域公認的胃腸外施用途徑。應理解，在本文描述的方法中，共施用或組合的單個組分可以通過任何合適的方式，同時期地、同時地、相繼地、單獨地或以單一藥物制劑來施用。當共施用的化合物或組合物以單獨的劑型被施用時，對于每種化合物每天施用的劑量的次數(shù)可以是相同的或不同的。化合物或組合物可以經(jīng)由相同的或不同的施用途徑來施用。化合物或組合物可以根據(jù)同時的或交替的方案，在療法過程期間以相同的或不同的次數(shù)，同時地以分開的或單一形式被施用。所要求保護的組合的每一種化合物的劑量取決于若干因素，包括：施用方法；待治療的疾患；疾患的嚴重性，無論疾患是待治療的還是預防的；和待治療的人的年齡、體重和健康。另外，關于特定患者的藥物基因組(基因型對治療的藥代動力學、藥效或功效曲線的影響)信息可以影響所使用的劑量。不受理論束縛，本文認為，AVP和相關的肽表示脊椎動物中的化學信號家族，且在社會行為和情緒的控制中起到重要功能。AVP在所有哺乳動物的丘腦下部中的神經(jīng)元中合成。AVP從正中隆起的神經(jīng)末梢釋放并轉移至腦下垂體，在腦下垂體中，AVP通過其在垂體AVP受體處的作用來增強促腎上腺皮質激素(ACTH)的釋放并最終增強循環(huán)中的應激激素的水平。從垂體中的神經(jīng)末梢，AVP還進入全身血流中，在血流中其作用于心臟和血管以影響心臟性能且作用于腎以減少尿體積。AVP神經(jīng)元和神經(jīng)纖維還被發(fā)現(xiàn)遍及大腦的邊緣系統(tǒng)。AVP通過結合至中樞神經(jīng)系統(tǒng)和某些末梢組織/部位中的特異性的G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)來發(fā)揮其生理和行為影響。三種不同的AVP受體亞型已經(jīng)被確定--V1a、V1b和V2。V1a是邊緣系統(tǒng)和皮質中發(fā)現(xiàn)的主要AVP受體，V1b受體位于邊緣系統(tǒng)和腦下垂體，但是其不如V1a分布廣。V2受體位于腎中，其中其調節(jié)加壓素的尿分泌抑制影響。通常認為，V2并不在成年動物或人的神經(jīng)系統(tǒng)中被表達。這些發(fā)現(xiàn)已經(jīng)導致對V1a和V1b受體作為CNS療法的潛在目標的廣泛興趣。本文已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，PTSD中的常見線條和PTSD的共病是HPA軸干擾和改變的加壓素信號傳導，例如通過邊緣系統(tǒng)、大腦皮質、腦垂體前葉和腎上腺皮質以及在其之間，和/或某些神經(jīng)遞質(CRH、AVP等)的延遲的反饋信號傳導、某些神經(jīng)遞質和其他信號傳導分子(血漿ACTH、血漿皮質甾酮等)的速率敏感反饋，和其功能障礙。不受理論束縛，本文認為，目前治療選項的較差性能和新選項的缺乏各自可能是由于PTSD的復雜性和病癥的潛在神經(jīng)生物學的差異。例如，盡管不受理論束縛，但本文認為PTSD是病癥的集合(constellation)。說明性的共病包括但不限于，重性抑郁癥、焦慮癥、沖動和憤怒障礙、間歇性暴發(fā)性障礙、物質濫用等。在另一個實施方案中，本文描述了用于治療需要減輕PTSD(DSM-IV：309.81)的患者的化合物、組合物、藥物和方法。在另一個實施方案中，本文描述了用于治療需要減輕具有常見共病的PTSD的患者的化合物、組合物、藥物和方法，共病例如其他焦慮癥，包括一般焦慮癥或相關焦慮癥中的一種或多種等。在另一個實施方案中，本文描述了用于治療需要減輕具有共病的間歇性暴發(fā)性障礙的PTSD例如DSM-IV：312.34等的患者的化合物、組合物、藥物和方法。在另一個實施方案中，本文描述了用于治療需要減輕與一種或多種抑郁癥(包括重性抑郁癥和難治性抑郁癥)共病的PTSD例如DSM-IV：296.33等的患者的化合物、組合物、藥物和方法。在另一個實施方案中，本文描述了用于治療需要減輕與一種或多種沖動控制/憤怒障礙共病的PTSD例如DSM-IV：301.7、301.83、312.82等的患者的化合物、組合物、藥物和方法。在另一個實施方案中，本文描述了用于治療需要減輕這樣的共病的組合的患者的化合物、組合物、藥物和方法。間歇性暴發(fā)性障礙和PTSD&其他焦慮癥被國防部和國家心理健康研究所公認為主要的醫(yī)療問題。這些疾患已經(jīng)在服役士兵和退伍軍人中以高比率被觀察到。此外，情緒、社會和醫(yī)療結果還被理解為從遭受這些病癥的士兵延伸到他們的家庭。目前治療選項包括改變用途的抗抑郁藥和抗焦慮藥，但那些方案未示出足夠的功效，具有產生不期望的和不需要的副作用的潛力，且據(jù)報告，提供有限的減輕。特定地，這樣的目前利用的藥物，對間歇性暴發(fā)性障礙不是特效的，已經(jīng)被報告是最低程度上有效的且可以產生不需要的副作用，包括性功能障礙、睡眠障礙和在一些情況下的自殺念頭。需要更有效的且還具有較少的副作用的改進的治療。因此，對用于間歇性暴發(fā)性障礙和其他應激相關的心理健康疾患的治療存在需求。在另一個實施方案中，本文描述了用于治療PTSD的方法、用途、組合物和化合物，PTSD包括具有或不具有實質的性功能障礙的具有共病的疾病和病癥的PTSD。靶向大腦中的加壓素受體的本文描述的化合物表示用于治療間歇性暴發(fā)性障礙和其他應激相關的心理健康疾患的新治療方法。加壓素(AVP)拮抗劑的潛在效用基于臨床前觀察和臨床觀察。不受理論束縛，本文認為，高水平的AVP是顯示出不相宜的攻擊和憤怒的個體的臨床指示物，且可能與應激響應中的干擾相組合。在另一個實施方案中，本文描述的化合物對V1aAVP受體具有活性。在另一個實施方案中，本文描述的化合物對V1aAVP受體具有選擇性活性，且對其他AVP受體例如AVP受體的V1b和/或V2亞型具有較低的活性、基本上較低的活性和/或無活性。在另一個實施方案中，本文描述的化合物對V1a受體的選擇性是對V1b和/或V2受體的10倍。在另一個實施方案中，本文描述的化合物對V1a受體的選擇性是對V1b和/或V2受體的選擇性的100倍。在另一個實施方案中，本文描述的化合物對V1a受體的選擇性是對V1b和/或V2受體的選擇性的1000倍。在另一個實施方案中，本文描述的化合物對V1a受體的選擇性是對V1b和/或V2受體的選擇性的10,000倍。在另一個實施方案中，本文描述的化合物跨過血腦屏障(BBB)且示出高的CNS滲透性。在另一個實施方案中，本文描述的化合物在大腦中示出用于治療PTSD的有效劑量水平。在另一個實施方案中，本文描述的化合物在大腦中示出用于治療間歇性暴發(fā)性障礙的有效劑量水平。在另一個實施方案中，本文描述的化合物在大腦中示出用于治療與間歇性暴發(fā)性障礙共病的PTSD的有效劑量水平。在另一個實施方案中，本文描述的化合物展示處于對治療PTSD和與其他病癥(包括但不限于，間歇性暴發(fā)性障礙、重度抑郁癥、焦慮和/或其他應激相關的心境障礙中的一種或多種)共病的PTSD的臨床功效所需要的那些血漿水平或超過那些血漿水平的血漿水平。在另一個實施方案中，本文描述的化合物展示與每日兩次(b.i.d.)給藥一致的藥代動力學。在另一個實施方案中，本文描述的化合物展示與每日一次(q.d.)給藥一致的藥代動力學。本文應理解，b.i.d.和q.d.給藥兩者在改進患者順從性方面可以是重要的特征，導致總的改進的臨床效力。在另一個實施方案中，本文描述的化合物在胃和血液中是代謝穩(wěn)定的。在另一個實施方案中，本文描述的化合物展示與PTSD和與其他病癥(包括但不限于，間歇性暴發(fā)性障礙、重度抑郁癥、焦慮癥、沖動控制和憤怒障礙和/或其他應激相關的心境障礙中的一種或多種)共病的PTSD的治療一致的體內和體外心血管安全性曲線兩者。在另一個實施方案中，本文描述的化合物展示體內呼吸安全性。在另一個實施方案中，本文描述的化合物以及包含它們的藥物組合物和藥物，展示高的血漿水平和高的大腦水平，包括利用口服施用。在另一個實施方案中，本文描述的化合物以及包含它們的藥物組合物和藥物，能夠跨過血腦屏障(BBB)，包括利用口服施用。在另一個實施方案中，本文描述的化合物以及包含它們的藥物組合物和藥物，展示高的CNS生物利用度和高的親和力，而不會顯著或競爭結合至其他預定的GPCR或其他預定的受體，包括但不限于，神經(jīng)遞質相關的受體、類固醇受體、離子通道、第二信使受體、前列腺素受體、生長因子和激素受體、其他大腦和腸胃道肽受體、其他酶等。在一個方面，本文描述的化合物以及包含它們的藥物組合物和藥物，在100nM下針對包括35GPCR的64個受體的標準板(Novascreen板)是無活性的或基本上無活性的，所述受體包括神經(jīng)遞質相關的受體、類固醇受體、離子通道、第二信使受體、前列腺素受體、生長因子受體、激素受體、腦/腸肽(不包括加壓素1)和酶。在另一個實施方案中，本文描述的化合物以及包含它們的藥物組合物和藥物，具有情境依賴性的特定行為影響(參見，例如，F(xiàn)erris&Potegal(1988))。例如，在另一個實施方案中，本文描述的化合物以及包含它們的藥物組合物和藥物，阻止攻擊，但對性行為具有很少的影響或沒有影響。在另一個實施方案中，本文描述的化合物以及包含它們的藥物組合物和藥物，阻止對恐懼的回憶，但對在適當?shù)那樾蜗碌目謶值淖R別具有很少的影響或沒有影響。實施例方法實施例實施例。人加壓素V1a受體結合測定。表達CHO細胞中的人V1a受體的細胞系(下文被稱為hV1a細胞系)從MichaelBrownstein博士,NIMH,Bethesda,MD,USA獲得。hV1acDNA序列由Thibonnier等人,JournalofBiologicalChemistr，269,3304-3310(1994)描述，且表達方法與由Morel等人(1992)所描述的方法相同的。hV1a細胞系在具有10%胎牛血清和250ug/mlG418(Gibco,GrandIsland,NY，USA)的α-MEM中生長。對于競爭性結合測定，將hV1a細胞以1：10稀釋度從融合燒瓶平鋪到6孔培養(yǎng)板中，并被維持在培養(yǎng)物中至少兩天。然后除去培養(yǎng)基，用2ml結合緩沖液(25mMHepes,0.25%BSA,1xDMEM,PH=7.0)洗滌細胞。向每一個孔中加入990μl包含1nM3H-AVP的結合緩沖液，且隨后加入10μl連續(xù)稀釋的溶解在DMSO中的實施例化合物。所有的溫育進行三份，且劑量-抑制曲線由總結合率(DMSO)和包括IC50的5個濃度(0.1、1.0、10、100和1000nM)的測試劑組成。100nM冷AVP(Sigma)用于評估非特異性結合。將細胞在37℃下溫育45分鐘，除去測定混合物，且每一個孔用PBS(pH=7.4)洗滌三次。每孔加入1ml2%SDS，并將板靜置30分鐘。將孔中的全部內容物轉移至閃爍小瓶。每一個孔用0.5mlPBS沖洗，然后將其加入到相應的小瓶。然后每小瓶加入3ml閃爍流體(Ecoscint,NationalDiagnostics,Atlanta,Georgia)。在液體閃爍計數(shù)器(BeckmanLS3801)中對樣品計數(shù)。IC50值通過Prism曲線擬合軟件來計算。在該測定中測試前述實例中例示的溶解在DMSO中的所有烷烴二酯和酰胺。結合曲線根據(jù)由Thibonnier等人(1994)所描述的方法來生成。將[3H]-AVP加入到hV1a細胞培養(yǎng)物中，隨后10倍稀釋每一種測試化合物。所有活性化合物顯示劑量依賴性競爭性結合曲線，以及表示對表達人V1a受體的CHO細胞(hV1a細胞系)中的V1a受體的高親和力結合特征的IC50和Ki值。例如，實施例225顯示具有IC50(1.86-2.13nM)和Ki(1.14-1.30nM)值的劑量依賴性競爭性結合曲線。以下表中示出說明性化合物的結合親和力(IC50)和抑制常數(shù)(Ki)。實施例。表達人加壓素V1b受體的細胞。人加壓素受體1b(hV1b)cDNA(參見，Lolait等人,“ExtrapituitaryexpressionoftheratV1bvasopressinreceptorgene”Proc.Natl.Acad.Sci.USA.92：6783-7(1995)；deKeyzer等人,“CloningandcharacterizationofthehumanV3(V1b)pituitaryvasopressinreceptor”FEBSLett.356：215-20(1994)；Sugimoto等人,“MolecularcloningandfunctionalexpressionofacDNAencodingthehumanV1bvasopressinreceptor”J.Biol.Chem.269：27088-92(1994))在EcoR1部位被插入到哺乳動物細胞表達載體PCI-neo(Promega)中。攜帶hV1bcDNA的重組質粒從被轉染的大腸桿菌克隆鑒定并用于轉染中國倉鼠卵巢細胞(CHO-K1,ATCC)。使用Fugene-6介導的轉染技術(BoehringerMannheim)，將兩微克hV1b受體DNA引入到在6孔板中培養(yǎng)的105個CHO細胞中。轉染二十四小時后，然后將細胞在被補充到培養(yǎng)基的G-418(0.25mg/ml)的選擇下培養(yǎng)。三天之后，在96孔板中進行有限稀釋以獲得單細胞克隆。在2個星期生長期之后，單克隆擴大為兩組12孔板。當達到融合時，測定一組孔的結合氚標記的精氨酸-加壓素(NEN)的能力。九個陽性克隆最初從篩選的60個克隆中被鑒定出來，且證明最高的AVP結合的克隆被保留為用于hV1b親和力篩選的永久細胞系。實施例。基于人或大鼠加壓素V1b細胞的受體結合測定。V1b細胞系(表達人或大鼠V1b受體的細胞)在75cm2燒瓶中在補充有10%胎牛血清和250ug/mlG418(Gibco,GrandIsland,NY)的α-MEM培養(yǎng)基中生長。對于競爭性結合測定，hV1b細胞用不含酶的、基于PBS的細胞解離溶液(SpecialtyMedia，Phillipursburg,NJ)，按照制造者的方案來解離。將細胞以一個燒瓶對18個板的比率(比率應根據(jù)融合程度來調節(jié))平鋪到12孔培養(yǎng)板中，并維持在培養(yǎng)物中2-3天。然后除去培養(yǎng)基，在室溫下用2ml結合緩沖液(25mMHepes、0.25%BSA、1xDMEM,PH=7.0)洗滌細胞。向每一個孔中加入990μl包含1nM3H-AVP的結合緩沖液，且隨后加入10μl連續(xù)稀釋的全部溶解在DMSO中的測試化合物或冷AVP。所有的溫育進行三份，且劑量-抑制曲線由總結合率(僅DMSO)和包括IC50的5個濃度(0.1、1.0、10、100和1000nm)的測試劑或冷AVP組成。將細胞在加濕培養(yǎng)箱中在37℃下溫育30min。然后除去測定混合物，且每一個孔用PBS(pH=7.4)洗滌三次。在洗滌之后，每孔加入1ml2%SDS，并將板在RT下靜置15min。輕拍該板以確保溶解的細胞分離。將孔中的全部內容物轉移至閃爍小瓶。然后每一個孔用0.5mlPBS沖洗并加入到相應的小瓶。然后每小瓶加入3ml閃爍流體(Ecoscint,NationalDiagnostics,Atlanta,Georgia)。在液體閃爍計數(shù)器(BeckmanLS3801)中對樣品計數(shù)。使用Prism曲線擬合軟件計算IC50和Ki值。之前的表中示出的說明性化合物示出大于100nM或大于1000nM的結合常數(shù)。以下表示出所選擇的實施例化合物的說明性抑制數(shù)據(jù)(Ki,nM)。實施例。磷脂酰肌醇轉換(V1a)的抑制。加壓素的生理效應通過特異性G-蛋白偶聯(lián)受體來介導。加壓素V1a受體偶聯(lián)于G蛋白的Gq/G11家族并介導磷脂酰肌醇轉換。本發(fā)明的化合物的激動劑或拮抗劑特性可以通過以下段落中所描述的程序通過它們抑制加壓素介導的磷脂酰肌醇轉換的能力來確定。說明性的化合物，實施例35、44、88、110和133，在該測定中被測試且被發(fā)現(xiàn)是加壓素V1a拮抗劑。實施例。加壓素V1b介導的磷脂酰肌醇轉換的抑制，拮抗劑活性的功能測定。加壓素的生理效應通過特異性G-蛋白偶聯(lián)受體來介導。加壓素V1b受體偶聯(lián)于G蛋白，G蛋白偶聯(lián)于cAMP。本發(fā)明的化合物的激動劑或拮抗劑特性可以通過使用常規(guī)方法(包括以下段落中所描述的程序)通過它們抑制加壓素介導的磷脂酰肌醇轉換的能力來確定。細胞培養(yǎng)和細胞的標記。在測定之前三天，將hV1a或hV1b細胞的近融合培養(yǎng)物分離并接種在6孔組織培養(yǎng)板中，約100個孔是從每一個75cm2燒瓶接種的(相當于12：1分流比)。每一個孔包含1mL具有2μCi[3H]肌醇(AmericanRadiolabeledChemicals，St.Louis,MO,USA)的生長培養(yǎng)基。表達人或大鼠V1b受體的細胞在包含10%胎牛血清和0.25mg/mlG418的α-改性的最低必需培養(yǎng)基中生長。在測定之前三天，將近融合培養(yǎng)物分離并接種在6孔組織培養(yǎng)板中，約100個孔是從每一個75cm2燒瓶接種的(相當于12：1分流比)。每一個孔包含1mL具有2μCi[3H]肌醇(AmericanRadiolabeledChemicals，St.Louis,MO,USA)的生長培養(yǎng)基。溫育(V1a和V1b)。所有的測定進行三份，除了基底(basal)和10nMAVP(兩者n=6)之外。將AVP((精氨酸加壓素)，PeninsulaLabs,Belmont,CA,USA(#8103))溶解在0.1N乙酸中。將測試劑溶解在DMSO中并在DMSO中稀釋至200倍最終測試濃度。將測試劑和AVP(或相應體積的DMSO)以DMSO中的5μL單獨加入到包含1mL測定緩沖液(包含50mM葡萄糖、10mMLiCl、15mMHEPESpH7.4、10μM磷酰二肽和100μM桿菌肽的Tyrode平衡鹽溶液)的12x75mm玻璃管中。溫育的順序是隨機的。溫育通過除去預標記的培養(yǎng)基來引發(fā)，用1mL0.9%NaCl洗滌單層一次，并將測定管的內容物轉移至相應的孔。將板在37℃下溫育1小時。溫育通過除去溫育培養(yǎng)基和加入500μL冰冷的5%(w/v)三氯乙酸以及使孔靜置15min來終止。[3H]肌醇磷酸(V1a和V1b)的測量。使BioRadPoly-PrepEcono-Column填充有0.3mLAG1X-8100-200甲酸鹽形式的樹脂。使樹脂以1：1與水混合，并將0.6mL加入到每一個柱。然后用10mL水洗滌柱。將閃爍小瓶(20mL)放置在每一個柱下方。對于每一個孔，將內容物轉移至小型柱，之后，用0.5mL蒸餾水洗滌孔，該蒸餾水也被加入到小型柱中。然后用5mL5mM肌醇洗滌柱兩次以洗脫游離肌醇。將等分試樣(1mL)轉移至20mL閃爍小瓶并加入10mLBeckmanReadyProteinPlus。在肌醇洗滌完成之后，將空的閃爍小瓶放置在柱下方，且[3H]肌醇磷酸用三次添加的1mL包含0.1N甲酸的0.5M甲酸銨洗脫。優(yōu)化洗脫條件以回收肌醇單磷酸、肌醇二磷酸和肌醇三磷酸，而不會洗脫代謝上更惰性的四磷酸、五磷酸和六磷酸鹽。向每一個樣品中加入10mL高鹽容量閃爍流體例如Tru-CountHighSaltCapacity或PackardHionic-Fluor。肌醇脂質通過以下來測量：向每一個孔中加入1mL2%十二烷基硫酸鈉(SDS)，使該孔靜置至少30min.，并將溶液轉移至20mL閃爍小瓶，然后向該閃爍小瓶加入10mLBeckmanReadyProteinPlus閃爍流體。在BeckmanLS3801液體閃爍計數(shù)器中對樣品進行計數(shù)10min。每一個孔的總肌醇結合被計算為游離肌醇、肌醇磷酸和肌醇脂質的和。數(shù)據(jù)分析(V1a和V1b)：濃度-抑制實驗。AVP的濃度-響應曲線和測試劑對10nMAVP的濃度-抑制曲線通過非線性最小二乘曲線擬合分析為4-參數(shù)邏輯函數(shù)。改變基底和最大肌醇磷酸的參數(shù)EC50或IC50、以及希爾系數(shù)以實現(xiàn)最佳擬合。依據(jù)標準偏差與放射性的dpm成比例的假設，對曲線擬合加權。在每一個實驗中運行AVP的全濃度-響應曲線。通過應用Cheng-Prusoff方程式，基于相同實驗中的AVP的EC50，將IC50值轉化為Ki值，Ki值反映在信號分子IP3的生產中對AVP的拮抗活性。肌醇磷酸被表示為dpm每106dpm總肌醇結合。數(shù)據(jù)分析(V1a和V1b)：競爭性實驗。通過測試劑測試V1a競爭性的實驗由不存在和存在兩個或更多個濃度的測試劑下的AVP的濃度-響應曲線組成。由測試劑測試V1b競爭的實驗由不存在和存在至少五個濃度的測試劑下的AVP的濃度-響應曲線組成。數(shù)據(jù)被擬合成競爭性邏輯方程式其中Y是肌醇磷酸的dpm，B是基底肌醇磷酸的濃度，M是肌醇磷酸的濃度的最大增加，A是激動劑(AVP)的濃度，E是激動劑的EC50，D是拮抗劑(測試劑)的濃度，K是拮抗劑的Ki，且Q是協(xié)同性(希爾系數(shù))?；衔飳嵤├?25對具有IC50(2.68nM)和Ki(0.05nM)的AVP的作用產生劑量依賴性抑制。這些值與實施例225的高親和力結合和其經(jīng)由人V1a受體抑制肌醇脂質合成一致。實施例。本文描述的化合物和組合物用于治療PTSD和應激相關的情感疾病的用途使用捕食恐懼調節(jié)(predatoryfearconditioning)的模型來建立。該模型使用暴露于天然捕食者雪貂的大鼠的fMRI數(shù)據(jù)作為無條件刺激，而使用體驗高回報的蔗糖的味道作為條件刺激。蔗糖的味道變得與雪貂的創(chuàng)傷記憶相關聯(lián)。大鼠在幾星期之后響應于單獨的蔗糖的味道而在邊緣皮質和海馬中展示大腦活動的過度覺醒模式。響應于與創(chuàng)傷記憶相關聯(lián)的刺激的大腦活動的該過度覺醒模式是PTSD的特征。數(shù)據(jù)表明，與通過暴露于蔗糖而觸發(fā)的恐懼記憶相關聯(lián)的大腦活動大于初始暴露于捕食者時的大腦活動。因此，恐懼記憶比恐懼本身更惡劣。用本文描述的化合物和組合物治療阻礙未經(jīng)治療的動物中的蔗糖相關聯(lián)的創(chuàng)傷記憶看見的過度覺醒。本文描述的化合物在利用捕食恐懼作為無條件刺激和蔗糖的味道作為條件刺激的大鼠中的PTSD的該新的臨床前模型中是有效的。使用V1a受體拮抗劑AVN576的預處理阻斷在暴露于捕食者之后幾星期通過蔗糖的味道誘發(fā)的過度覺醒大腦激活模式。本文描述的化合物還在建立的抑郁癥(社會互動測試)、焦慮(ElevatedPlusMaze，光亮：黑暗穿梭箱)和攻擊(居民：入侵者測試)的模型中是有效的。捕食恐懼調節(jié)與厭惡無條件刺激(捕食的威脅)并列，且蔗糖的味道作為條件刺激。在成像期過程中，使喚醒大鼠暴露于活黑貂放置入磁體的孔中。捕食者的展示(presentation)使用和沒有使用將蔗糖施用至大鼠的舌頭來進行。幾星期之后通過在沒有雪貂的情況下應用單獨的蔗糖(作為條件刺激)的記憶恢復引起遠遠超過捕食者的初始展示的大腦活動的急劇增加。大腦活動的該過度覺醒模式集中在情緒體驗、學習和記憶中涉及且已經(jīng)在PTSD和其他神經(jīng)精神障礙(包括常常與PTSD共病的那些)中牽連的邊緣皮質、海馬和扁桃體-神經(jīng)回路，參見，例如，(Ferris等人，ImagingtheNeuralCircuitryandChemicalControlofAggressiveMotivation.BMCNeurosci,9(1):111(2008)；Shin&Liberzon,Theneurocircuitryoffear,stress,andanxietydisorders.Neuropsychopharmacology.35(1):169-91(2010)；PriceandDrevets,2009；Rodriguez等人,2009)。該模型由于若干原因而是獨特的，但最重要地，其使捕食恐懼與高回報的快感刺激物—蔗糖相關聯(lián)。不受理論束縛，本文認為，模型相應于可以充分地反映在從戰(zhàn)斗地區(qū)返回的士兵中的支持PTSD的復雜聯(lián)想的情緒兩難問題。功能MRI方案。在BrukerBiospec7.0T/20-cmUSR水平磁體(Bruker,Billerica,MAU.S.A)和能夠120-μs上升時間的20-G/cm磁場梯度插入物(ID=12cm)(Bruker)中進行實驗。射頻信號被發(fā)送并用建造在動物限制器中的雙線圈電子設備接收(Ludwig等人,2004)。在每一個成像期開始時，使用RARE脈沖序列收集高分辨率解剖學數(shù)據(jù)集(14片；1.2mm；FOV3.0cm；256X256；TR2.1秒；TE12.4毫秒；NEX6；6.5min采集時間)。使用多層快速自旋回波序列采集功能圖像。單一掃描期每6秒采集十四片(TR=2108毫秒，TEeff=53.2毫秒，RARE因子=16，NEX1)，重復100次，持續(xù)10min掃描。在基線功能圖像采集5分鐘之后，雪貂/蔗糖或單獨的蔗糖被引入，且采集多于5分鐘的功能圖像。掃描期。在成像期期間，將雄性LongEvans大鼠暴露于被限于放置在磁體的孔中的動物飼養(yǎng)所或空的動物飼養(yǎng)所的成年雄性黑貂。PE10管道線穿過管制系統(tǒng)的前面的開口并被定位在大鼠的嘴處。大鼠的嘴被固定在頭部固定器中的夾持棒保持為稍微張開。對于將雪貂引入空的動物飼養(yǎng)所，通過管道施用0.1ml10%蔗糖溶液或水。在整個10min掃描期中，心率、呼吸和溫度的變化是非侵入地監(jiān)控的。在成像期之后，大鼠返回至它們的室籠且在14天之后它們的下一次成像期之前保持未受干擾。動物被單獨放在12：12光亮黑暗循環(huán)中，并被隨意提供食物和水。采集Papez回路(情緒體驗中涉及的邊緣皮質)連同大鼠的扁桃體和海馬的3D圖像。Papez的皮質回路區(qū)域包括邊緣前皮質、第2運動皮質、前扣帶皮質、初級軀體感覺皮質、內嗅皮質、前側丘腦、乳頭體、壓后皮質、島葉皮質和眶上皮質。扁桃體區(qū)域包括床核終紋、前核、基底核、后核、內側核、皮層核、外側核和中央核。海馬區(qū)域包括有齒的腦下腳CA1和CA3。參考圖1，黑色區(qū)域表示每一個條件的八個動物的平均有效BOLD激活。所有的動物在10min成像期(5對照對5刺激)期間是完全有意識的。(A)示出對單獨的雪貂的激活的非條件模式。(B)示出對用AVN576(5mg/kg體重)預處理后的雪貂的激活的非條件模式。(C)示出當在磁體中兩個星期之后動物被再暴露于單獨的蔗糖時的條件激活模式。(D)示出當動物用AVN576(5mg/kg體重)預處理并在磁體中兩個星期之后動物被再暴露于單獨的蔗糖時的條件激活模式。還采集對單獨的雪貂+蔗糖的激活的非條件模式的數(shù)據(jù)(未示出)。相比于雪貂(A)或雪貂和蔗糖(未示出)，當動物被再暴露于單獨的蔗糖(C)時，Papez的皮層回路、扁桃體和海馬的所有區(qū)域顯示激活的增加。所有的增加是顯著的(p<0.05)，除了內嗅皮質、前扣帶皮質、皮層核和中央核。(D)中的數(shù)據(jù)表明，當動物在調理之后被再暴露于單獨的蔗糖時，用本文描述的化合物預處理大鼠顯著地減少與情緒體驗、學習和記憶相關聯(lián)的神經(jīng)回路中的大腦激活。(C)中的數(shù)據(jù)表明，非條件測試動物中的捕食恐懼響應被保留。AVN576(實施例266)在阻止捕食恐懼記憶的恢復上是有效的。不受理論束縛，本文認為，加壓素涉及恐懼記憶但不涉及恐懼響應本身。本文描述的化合物削弱與厭惡的記憶的恢復相關聯(lián)的過度覺醒大腦活動模式。在恐懼回路中的過度覺醒的模式已經(jīng)在患有PTSD的患者中被報告(參見，例如，Shin等人,RegionalcerebralbloodflowintheamygdalaandmedialprefrontalcortexduringtraumaticimageryinmaleandfemalevietnamveteranswithPTSD.ArchGenPsychiatryFeb;61(2):168-76(2004)；Shin和Liberzon,2010)。實施例。大鼠中的應激和攻擊的居民-入侵者模型。神經(jīng)成像用于評估相比于對照的測試化合物對應激/覺醒的封鎖。AVN251-HCl對功能回路的影響使用對被喚醒的大鼠的成像方法來檢查。測定的另外的細節(jié)被描述在Ferris等人(2008)中。研究提供了AVN251-HCl的CNS影響的圖像和相比于氟西汀由AVN251-HCl產生的分化的神經(jīng)生物學變化(AVN251-HCl使性動機保留無損，而氟西汀明顯減少該回路的激活)。在一群雌性籠配偶中的雄性大鼠在雄性入侵者的存在下將毛發(fā)直立。該毛發(fā)直立是應激和侵略意圖的信號且與大腦中的應激/喚醒回路的激活相關聯(lián)。AVN251-HCl治療(5mg/kg)封鎖該應激回路的激活。重要地，效果似乎是特異性的，這是因為中腦皮質邊緣多巴胺獎勵系統(tǒng)響應于在AVN251-HCl的存在下保留無損的性動機刺激(進行雌激素-孕酮初免的雌性)而起作用。來自六對雄性：雌性的常駐雄性大鼠在完全喚醒的同時被成像。在單一成像期過程中，這些雄性用媒介物或AVN251-HCl(5mg/kg)治療。在AVN251-HCl的存在下面對單獨的它們的配偶、配偶加上入侵者、和配偶加上入侵者的常駐雄性的大腦激活的總體積可以看做3D模型。盡管似乎在用AVN251-HCl治療的主要區(qū)域中的BOLD信號普遍減少，但如通過有接受力的新雌性的出現(xiàn)評估的性動機不受V1a受體封鎖影響。當新的雌性作為刺激物出現(xiàn)時，成像顯示出不同大腦區(qū)域的強烈激活。此外，用AVN251-HCl治療的雄性居民在它們的室籠環(huán)境中對有接受力的雌性(雌激素/孕酮治療的切除卵巢的新雌性)顯示出正常性行為。響應于入侵者雄性的應激回路激活通過獲得從尾側/背側透視圖看作半透明殼體的大腦掃描來評估。激活像素的定位被繪制為激活的3D體積，其各自主要由10個受試者組成。一旦完全登記和分割，對每一個受試者的統(tǒng)計學響應基于像素×像素進行平均。超過2.0%閾值的那些平均像素被示出在它們的適當?shù)目臻g位置中。在喚醒大鼠上以4.7T獲得功能圖像。相比于對照，實施例34A(AVN251)或實施例33I(AVN246)的口服施用各自封鎖應激和攻擊動機。測試化合物削弱響應于入侵者刺激而正常出現(xiàn)的應激/喚醒回路活性。在AVN251的存在下，性動機還激活獎勵回路。AVN251-HCl選擇性地封鎖攻擊動機(雌性/入侵者)但不封鎖性動機(新雌性)，如在主要嗅覺系統(tǒng)和獎勵(中腦皮質邊緣多巴胺系統(tǒng))路徑中的活動的3D模型中看到的。激活的3D體積主要由用在每一種條件下10個受試者獲得的結果組成。在雌性/入侵者情況下在治療組中在兩個系統(tǒng)中觀察到基于像素×像素的大量減少。然而，在新的雌性情況下，兩個系統(tǒng)顯示保留的活性。所測量的特定嗅覺系統(tǒng)包括嗅前核、嗅結節(jié)、梨狀皮質、外側嗅束和嗅內皮質。所測量的特定多巴胺系統(tǒng)包括邊緣前皮質、伏核、腹側蒼白球、丘腦背內側和腹側被蓋區(qū)。實施例。神經(jīng)成像示出重要腦區(qū)域中的應激的封鎖。喚醒的大鼠當以它們的雌性+入侵者(高度令人緊張的刺激物)呈現(xiàn)時被成像。在測試期之前90分鐘用AVN251(5mg/kg)預處理封鎖應激/喚醒響應。性動機和性行為保留無損。評估大腦的單獨區(qū)域，包括扁桃體、皮質、海馬和丘腦，每一個顯示相似的結果。實施例。倉鼠中的居民-入侵者模型。將沒有經(jīng)驗的雄性倉鼠放入另一個雄性倉鼠的室籠中從居民引起明確順序的爭勝行為，包括侵犯性攻擊。將從HarlanSprague-Dawley實驗室(Indianapolis,IN)獲得的雄性敘利亞金黃倉鼠(Mesocricetusauratus)(140-150g)單獨放在Plexiglas籠(24cmx24cmx20cm)中，被維持在顛倒的光亮：黑暗循環(huán)(14L：10D；19：00hr開燈)中并被隨意提供食物和水。在測試之前使動物適應顛倒的光亮：黑暗循環(huán)至少兩個星期。所有的行為測試在晝夜循環(huán)的黑暗階段期間進行。行為測量和分析。倉鼠是夜行動物，且因而，行為測試在暗紅色照明下在黑暗階段的最初四個小時期間進行。在10分鐘測試時間內，記錄居民的應激，例如，咬傷入侵者的潛伏時間、與入侵者的總接觸時間、咬傷的總數(shù)量和脅腺標記(flankmarking)(Ferris,C.F.,Potegal,M.PhysiologyandBehavior，44,235-239(1988))。脅腺標記是嗅覺通信的形式，其中倉鼠拱起其背并摩擦信息素，產生針對環(huán)境中的對象的脅腺(Johnston,R.E.Communication,參見THEHAMSTERREPRODUCTIONANDBEHAVIOR.編輯Siegel,H.I.PlenumPress,NewYork,第121-154頁(1985))。脅腺標記頻率在攻擊遭遇期間大大被增強且在開始戰(zhàn)斗和獲得戰(zhàn)斗勝利的優(yōu)勢動物中是特別加強的(Ferris,C.F.,等人,PhysiologyandBehavior，40,661-664(1987))。使用每組五個動物(共五組)在劑量范圍(100ng/kg、10μg/kg、1mg/kg、10mg/kg和作為對照的鹽水媒介物)內測試本文描述的化合物。在口服管飼法之后九十分鐘，將入侵者放入室籠中，并記錄居民的侵犯性攻擊。在攻擊測試之后，針對在露地范例中的肌肉活動以及性動機篩選動物。參數(shù)數(shù)據(jù)，即，潛伏時間和接觸時間，用單因素ANOVA，隨后Newman-Keuls事后檢驗來分析。非參數(shù)數(shù)據(jù)，即，咬傷數(shù)量和脅腺標記，用Kruskal-Wallis檢驗，隨后通過Mann-WhitneyU檢驗來分析以確定組間差異。通過施用本文描述的化合物，咬傷的潛伏時間增加且咬傷數(shù)量減少，表明在經(jīng)治療的動物中較低的應激水平。接觸時間還可以增加。實施例。抑郁癥的小鼠慢性壓迫模型。社會應激是若干神經(jīng)病理學的病因學中的因素，且個體在脆弱性方面不同。使成年雄性小鼠經(jīng)歷慢性社會心理應激的模型，其中居民/入侵者雙重長期居住在感覺接觸中且每日在身體上相互作用。被該程序長期壓迫的入侵者動物展示表示抑郁癥和抑郁癥相關的病癥的特征的行為。實施例。在社會交互測試中的抗抑郁效果。慢性社會征服是用于產生展示抑郁癥樣的生理特征和行為特征的動物的標準方法。小鼠中的迅速征服范例導致減少的社會交互行為，其中依賴性測量是行進的距離和在交互區(qū)中的時間。用標準抗抑郁藥氟西汀的28天治療方案逆轉了由慢性壓迫產生的不足，而用標準抗焦慮藥利眠寧(CDP)的相同方案沒有效果。這些觀察與作為潛在抗抑郁藥的迅速行為篩選的壓迫/社會交互模型一致。另外的細節(jié)被描述在Berton等人(2006)中。簡單地說，C57B1/6J雄性每日被高度攻擊性的CF-1雄性居民擊敗，持續(xù)10天。在直接暴露5分鐘之后，將穿孔的塑料隔離物插入籠中，對于每天剩下的23hr55min，允許嗅覺和視覺接觸而沒有身體擊敗。C57雄性每日暴露于不同籠中的不同的常駐雄性，以增加程序的應激(觀察到，所有的CF-1雄性每天攻擊入侵者)。在10天擊敗程序結束時，在露地設備中在黑暗階段期間測試C57雄性。占優(yōu)勢的雄性被關入被稱為“社會交互區(qū)”的露地設備區(qū)域中的籠中。記錄在該區(qū)中行進的時間和距離。然后將C57雄性任意地在以下治療之間分配：AVN246-HCl(2mg/kg)、鹽水媒介物(0.45%)或利眠寧(10mg/kg)。每日給予治療(i.p.)，持續(xù)28天，且重復測試動物。通過計算得分差異(測試后-測試前)確定行為變化，并分析這些得分。如表中所示的，AVN246-HCl治療顯著地增加行進的距離和在交互區(qū)中的時間兩者，表明本文描述的化合物逆轉在社會征服之后社會交互行為的不足。實施例時間距離AVN246-HCl35±1022±6CDP0.0±51.0±5鹽水10±10-15±8在測試化合物以及未經(jīng)治療的對照(鹽水)和陰性對照(CDP)兩者之間觀察到統(tǒng)計上的顯著差異(p<0.05)。抗抑郁藥氟西汀產生可比較的改進；標準抗焦慮藥利眠寧(CDP)沒有效果。該結果證實由慢性壓迫誘發(fā)的社會交互中的不足響應于抗抑郁藥但不響應于抗焦慮藥。觀察AVN246以產生相似的結果。實施例。光亮：黑暗梭箱中的抗焦慮效果。光亮：黑暗梭箱是用于測試化合物的抗焦慮效果的標準和充分表征的測定。大鼠自然地逃避箱的光側，這是因為其是令人緊張的。治療組相比于對照增加的在光側的時間反映抗焦慮效果(Bourin和Hascoet,2003)。成年雄性LongEvans大鼠在光亮：黑暗梭箱中測試之前90min通過口服管飼法被施用AVN251(0.1-2mg/kg)。相比于媒介物，觀察到響應于AVN251的焦慮的劑量依賴性減少。以劑量依賴性方式，測試動物在用1或2mg/kgAVN251治療之后在光亮中消耗顯著更多的時間(圖2A)，在黑暗中消耗更少的時間(圖2B)，且產生更多的光亮-黑暗項(圖2C)。實施例。一般合成路線。允許在遠端酰胺部位的合成變化形式的近端酰胺方法；首先設置近端酰胺，隨后通過平行合成設置遠端酰胺多樣性。允許在近端部位的合成變化形式的遠端酰胺方法；首先設置遠端酰胺，隨后通過平行合成設置近端酰胺多樣性。下面示出AVN251的合成。所有其他化合物以類似的方式由適當選擇的起始材料制備。用于制備本文描述的化合物的另外的細節(jié)和可選擇的合成法描述在美國專利No.7,119,083中，該美國專利的公開內容通過引用以其整體并入本文。本文描述的化合物可以根據(jù)美國專利No.7,119,083中所描述的工藝來配制和施用。另外的細節(jié)描述在Guillon,C.D.等人,AzetidinonesasvasopressinV1aantagonists.BioorgMedChem,15(5)：2054-80(2007)中。化合物實施例實施例1.(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯。1.0當量的(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酸(Evans,美國專利No.4,665,171)和1.3當量的草酰氯的200mL二氯甲烷溶液用催化量的無水二甲基甲酰胺(85μL/毫當量的乙酸衍生物)處理，導致大量氣體放出。在45分鐘之后，所有的氣體放出已經(jīng)停止，且在減壓下濃縮反應混合物，以在真空下干燥2h之后提供灰白色固體狀的標題化合物。實施例1A.(4(R)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯。按照實施例1的程序制備實施例1A，除了使用(4(R)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酸代替(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酸之外(參見，Evans&Sjogren,TetrahedronLett.26：3783(1985))。實施例1B.(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酸甲酯。(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酸(1g,4.52mmol)(根據(jù)Evans，美國專利No.4,665,171制備)的20mL無水甲醇溶液用5當量的乙酰氯每小時處理一次，總共20當量。將所得到的溶液攪拌過夜。將在蒸發(fā)MeOH之后獲得的殘留物再溶解在30mLCH2Cl2中并用50mL飽和Na2CO3水溶液處理。將有機層蒸發(fā)和干燥(MgSO4)以產生無色油狀的標題化合物(1.001g,94%)；1HNMR(CDCl3)δ3.37(d,J==18.0Hz,1H),3.69(s,3H),4.13(t,J=8.3Hz,1H),4.28(d,J=18.0Hz,1H),4.69(t,J=8.8Hz,1H),5.04(t,J=8.4Hz,1H),7.26-7.29(m,2H),7.36-7.42(m,3H)。實施例1C.2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)丙酸甲酯。在-78℃下(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酸甲酯(1g,4.25mmol)的10mL無水THF溶液用4.68mL(4.68mmol)的1M雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰的THF溶液處理。將反應混合物在約-70℃下攪拌1h，之后加入MeI(1.59mL,25.51mmol)。在氮雜環(huán)丁酮完全轉化之后，反應用飽和NH4Cl水溶液猝滅并在EtOAc和水之間分配。將有機層相繼地用飽和亞硫酸氫鈉水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌。將所得到的有機層干燥(MgSO4)并蒸發(fā)以提供白色固體狀的標題化合物(非對映體的混合物)(1.06g,93%)；1HNMR(CDCl3)δ1.07/1.53(d/d,J=7.5Hz,3H),3.59/3.74(s/s,3H),3.85/4.48(q/q,J=7.5Hz,1H),4.10-4.14(m,1H),4.60-4.64/4.65-4.69(m/m,1H),4.88-4.92/4.98-5.02(m/m,1H),7.24-7.40(m,5H)。實施例1D.2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)丙酸。在0℃下向2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)丙酸甲酯(1g,4.01mmol)的35mLMeOH溶液中加入14.3mL(12.04mmol)的0.84MLiOH水溶液。然后將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌3h。在氮雜環(huán)丁酮完全水解之后，通過蒸發(fā)除去MeOH，將粗制殘留物溶解在CH2Cl2中并用飽和NaCl水溶液處理。將所得到的有機層干燥(MgSO4)并蒸發(fā)以提供白色固體狀的標題化合物(外消旋混合物)(0.906g,96%)；1HNMR(CDCl3)δ1.13/1.57(d/d,J=7.5Hz,3H),3.75/4.50(q/q,J=7.5Hz,1H),4.10-4.16(m,1H),4.62-4.72(m,1H),4.92-5.03(m,1H),7.32-7.43(m,5H)。實施例1E.2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)丙酰氯。1當量的實施例1D和1.3當量的草酰氯的200mLCH2Cl2溶液(150mL/g丙酸衍生物)用催化量的無水DMF(85μL/mmol丙酸衍生物)處理，導致大量氣體放出。在45min.之后，所有的氣體放出已經(jīng)停止，且在減壓下濃縮反應混合物，以在真空下干燥2h之后提供灰白色固體狀的標題化合物。實施例2.由活化酯衍生物形成酰胺的一般程序。N-芐氧基羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺。N-芐氧基羰基-L-天冬氨酸3-叔丁酯α-N-羥基琥珀酰亞胺酯(1.95g,4.64mmol,AdvancedChemTech)的20mL干燥四氫呋喃溶液用0.68mL(4.74mmol)的3-(三氟甲基)芐基胺處理。在完成之后(TLC,60：40己烷/乙酸乙酯)，蒸發(fā)混合物，并將所得到的油在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。蒸發(fā)有機層以產生2.23g(定量收率)白色固體狀的標題化合物；1HNMR(CDCl3)δ1.39(s,9H),2.61(dd,J=6.5Hz,J=17.2Hz,1H),2.98(dd,J=3.7Hz,J=17.0Hz,1H),4.41(dd,J=5.9Hz,J=15.3Hz,1H),4.50-4.57(m,2H),5.15(s,2H),5.96-5.99(m,1H),6.95(s,1H),7.29-7.34(m,5H),7.39-7.43(m,2H),7.48-7.52(m,2H)。實施例2A-2C和3-5根據(jù)實施例2的程序來制備，除了由適當?shù)陌被嵫苌锎鍺-芐氧基羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-N-羥基琥珀酰亞胺酯，和用適當?shù)陌反?-(三氟甲基)芐基胺之外。實施例2A.N-芐氧基羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺。N-芐氧基羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-N-羥基琥珀酰亞胺酯(5.0g,12mmol,AdvancedChemTech)和4-(苯基乙基)哌嗪2.27mL(11.9mmol)產生5.89g(定量收率)灰白色油狀的標題化合物；1HNMR(CDCl3)δ1.40(s,9H),2.45-2.80(m,10H),3.50-3.80(m,4H),4.87-4.91(m,1H),5.08(s,2H),5.62-5.66(m,1H),7.17-7.33(m,10H)。實施例2B.N-芐氧基羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺。N-芐氧基羰基-L-谷氨酸β-叔丁酯α-N-羥基琥珀酰亞胺酯(4.83g,11.1mmol,AdvancedChemTech)和3-(三氟甲基)芐胺)1.63mL(11.4mmol)產生5.41g(98%)灰白色固體狀的標題化合物；1HNMR(CDCl3)δ1.40(s,9H),1.88-1.99(m,1H),2.03-2.13(m,1H),2.23-2.33(m,1H),2.38-2.47(m,1H),4.19-4.25(s,1H),4.46-4.48(m,2H),5.05-5.08(m,2H),5.67-5.72(m,1H),7.27-7.34(m,5H),7.39-7.43(m,2H),7.48-7.52(m,2H)。實施例2C.N-芐氧基羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺。N-芐氧基羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-N-羥基琥珀酰亞胺酯(5.0g,12mmol,AdvancedChemTech)和4-(苯基乙基)哌嗪2.19mL(11.5mmol)產生5.87g(定量收率)灰白色油狀的標題化合物；1HNMR(CDCl3)δ1.43(s,9H)；1.64-1.73(m,1H)；1.93-2.01(m,1H)；2.23-2.40(m,2H)；2.42-2.68(m,6H)；2.75-2.85(m,2H)；3.61-3.74(m,4H)；4.66-4.73(m,1H)；5.03-5.12(m,2H)；5.69-5.72(m,1H)；7.16-7.34(m,10H)。實施例3.N-芐氧基羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺。N-芐氧基羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-N-羥基琥珀酰亞胺酯(5.0g,12mmol,AdvancedChemTech)和4-(苯基乙基)哌嗪2.27mL(11.9mmol)產生5.89g(定量收率)灰白色油狀的標題化合物；1HNMR(CDCl3)δ1.40(s,9H),2.45-2.80(m,10H),3.50-3.80(m,4H),4.87-4.91(m,1H),5.08(s,2H),5.62-5.66(m,1H),7.17-7.33(m,10H)。實施例4.N-芐氧基羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺。N-芐氧基羰基-L-谷氨酸β-叔丁酯α-N-羥基琥珀酰亞胺酯(4.83g,11.1mmol,AdvancedChemTech)和3-(三氟甲基)芐胺)1.63mL(11.4mmol)產生5.41g(98%)灰白色固體狀的標題化合物；1HNMR(CDCl3)δ1.40(s,9H),1.88-1.99(m,1H),2.03-2.13(m,1H),2.23-2.33(m,1H),2.38-2.47(m,1H),4.19-4.25(s,1H),4.46-4.48(m,2H),5.05-5.08(m,2H),5.67-5.72(m,1H),7.27-7.34(m,5H),7.39-7.43(m,2H),7.48-7.52(m,2H)。實施例5.N-芐氧基羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺。N-芐氧基羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-N-羥基琥珀酰亞胺酯(5.0g,12mmol,AdvancedChemTech)和4-(苯基乙基)哌嗪2.19mL(11.5mmol)產生5.87g(定量收率)灰白色油狀的標題化合物；1HNMR(CDCl3)δ1.43(s,9H)；1.64-1.73(m,1H)；1.93-2.01(m,1H)；2.23-2.40(m,2H)；2.42-2.68(m,6H)；2.75-2.85(m,2H)；3.61-3.74(m,4H)；4.66-4.73(m,1H)；5.03-5.12(m,2H)；5.69-5.72(m,1H)；7.16-7.34(m,10H)。實施例5A.N-[(9H-芴-9-基)甲氧基羰基]-O-(芐基)-D-絲氨酸叔丁酯。二氯甲烷(8mL)中的N-[(9H-芴-9-基)甲氧基羰基]-O-(芐基)-D-絲氨酸(0.710g,1.70mmol)用乙酸叔丁酯(3mL)和濃硫酸(40μL)在密封燒瓶中在0℃下處理。在完成之后(TLC)，反應用二氯甲烷(10mL)和飽和碳酸氫鉀水溶液(15mL)猝滅。有機層用蒸餾水洗滌，并蒸發(fā)。將所得到的殘留物通過快速柱色譜法(98：2二氯甲烷/甲醇)純化以產生無色油狀的標題化合物(0.292g,77%)；1HNMR(CDCl3)δ1.44(s,9H)；3.68(dd,J=2.9Hz,J=9.3Hz,1H)；3.87(dd,J=2.9Hz,J=9.3Hz,1H)；4.22(t,J=7.1Hz,1H)；4.30-4.60(m,5H)；5.64-5.67(m,1H)；7.25-7.39(m,9H)；7.58-7.61(m,2H)；7.73-7.76(m,2H)。實施例5B.O-(芐基)-D-絲氨酸叔丁酯。二氯甲烷(5mL)中的實施例5A(0.620g,1.31mmol)用三(2-氨基乙基)胺(2.75mL)處理5h。將所得到的混合物用磷酸鹽緩沖液(pH=5.5)洗滌兩次，用飽和碳酸氫鉀水溶液洗滌一次，并蒸發(fā)以產生0.329g(定量收率)灰白色固體狀的標題化合物；1HNMR(CD3OD)δ1.44(s,9H)；3.48(dd,J=J′＝4.2Hz,1H)；3.61(dd,J=4.0Hz,J=9.2Hz,1H)；3.72(dd,J=4.6Hz,J=9.2Hz,1H)；4.47(d,J=12.0Hz,1H)；4.55(d,J=12.0Hz,1H)；7.26-7.33(m,5H)。實施例6.從羧酸形成酰胺的一般程序。N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺。1g(2.93mmol)N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物(Novabiochem)的3-4mL二氯甲烷溶液通過順序加入0.46mL(3.21mmol)3-(三氟甲基)芐胺、0.44g(3.23mmol)1-羥基-7-苯并三唑和0.62g(3.23mmol)1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽來處理。在環(huán)境溫度下至少12小時之后或直到如通過薄層色譜法(95：5二氯甲烷/甲醇洗脫劑)確定完成，將反應混合物相繼地用飽和碳酸氫鈉水溶液和用蒸餾水洗滌。將有機層蒸發(fā)以產生1.41g(定量收率)灰白色固體狀的標題化合物；1HNMR(CDCl3)δ1.39(s,9H)；2.61(dd,J=6.5Hz,J=17.2Hz,1H)；2.98(dd,J=4.2Hz,J=17.2Hz,1H)；4.41(dd,J=5.9Hz,J=15.3Hz,1H)；4.50-4.57(m,2H)；5.10(s,2H)；5.96-6.01(m,1H)；6.91-7.00(m,1H)；7.30-7.36(m,5H)；7.39-7.43(m,2H)；7.48-7.52(m,2H)。實施例7-7H根據(jù)實施例6的程序來制備，除了由適當?shù)陌被嵫苌锎鍺-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用適當?shù)陌反?-(三氟甲基)芐基胺之外。實施例7.N-芐氧基羰基-D-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺。N-芐氧基羰基-D-谷氨酸γ-叔丁酯(1.14g,3.37mmol)和0.53mL(3.70mmol,Novabiochem)3-(三氟甲基)芐胺產生1.67g(定量收率)灰白色固體狀的實施例7。實施例7展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例7A.N-芐氧基羰基-L-谷氨酸α-叔丁酯γ-(4-環(huán)己基)哌嗪酰胺。N-芐氧基羰基-L-谷氨酸α-叔丁酯(1.36g,4.03mmol)和0.746g(4.43mmol)1-環(huán)己基哌嗪產生1.93g(98%)灰白色固體狀的實施例7A；1HNMR(CDCl3)δ1.02-1.12(m,5H)；1.43(s,9H),1.60-1.64(m,1H)；1.80-1.93(m,5H)；2.18-2.52(m,8H)；3.38-3.60(m,4H)；4.20-4.24(m,1H)；5.03-5.13(m,2H)；5.53-5.57(m,1H)；7.28-7.34(m,5H)。實施例7B.N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(2-氟-3-三氟甲基)芐基酰胺。N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物(Novabiochem)(0.25g,0.73mmol)和0.12mL(2-氟-3-三氟甲基)芐胺產生0.365g(定量收率)灰白色固體狀的實施例7B；1HNMR(CDCl3)δ1.38(s,9H)；2.59(dd,J=6.5Hz,J=17.0Hz,1H)；2.95(dd,J=4.3Hz,J=17.0Hz,1H)；4.46-4.56(m,3H)；5.11(s,2H)；5.94-5.96(m,1H)；7.15(t,J=8.0Hz,1H)；7.30-7.36(m,5H)；7.47-7.52(m,2H)。實施例7C.N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(S)-α-甲基芐基]酰胺。N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物(Novabiochem)(0.25g,0.73mmol)和0.094mL(S)-α-甲基芐胺產生0.281g(90%)灰白色固體狀的實施例7C；1HNMR(CDCl3)δ1.41(s,9H)；1.44(d,J=7.0Hz,3H)；2.61(dd,J=7.0Hz,J=17.0Hz,1H)；2.93(dd,J=4.0Hz,J=17.5Hz,1H)；4.50-4.54(m,1H)；5.04-5.14(m,3H)；5.94-5.96(m,1H)；6.76-6.80(m,1H)；7.21-7.37(m,10H)。實施例7D.N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(R)-α-甲基芐基]酰胺。N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物(Novabiochem)(0.25g,0.73mmol)和0.094mL(R)-α-甲基芐胺產生0.281g(90%)灰白色固體狀的實施例7D；1HNMR(CDCl3)δ1.38(s,9H)；1.43(d,J=6.9Hz,3H)；2.54(dd,J=7.3Hz,J=17.2Hz,1H)；2.87(dd,J=4.1Hz,J=17.3Hz,1H)；4.46-4.50(m,1H)；4.99-5.15(m,3H)；5.92-5.96(m,1H)；6.78-6.82(m,1H)；7.21-7.33(m,10H)。實施例7E.N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸γ-叔丁酯α-[N-甲基-N-(3-三氟甲基芐基)]酰胺。N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸γ-叔丁酯(0.303g,0.89mmol,Novabiochem)和0.168g(0.89mmol)N-甲基-N-(3-三氟甲基芐基)胺產生0.287g(65%)灰白色固體狀的實施例7E；1HNMR(CDCl3)δ1.40(s,9H)；2.55(dd,J=5.8Hz,J=15.8Hz,1H)；2.81(dd,J=7.8Hz,J=15.8Hz,1H)；3.10(s,3H)；4.25(d,J=15.0Hz,1H)；4.80(d,J=15.5Hz,1H)；5.01-5.13(m,3H)；5.52-5.55(m,1H)；7.25-7.52(m,10H)。實施例7F.N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺。N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物(Novabiochem)(84mg,0.25mmol)和47mg(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙胺產生122mg(定量收率)灰白色固體狀的實施例7F。實施例7F展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例7G.N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺。N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物(Novabiochem)(150mg,0.44mmol)和83mg(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙胺產生217mg(定量收率)灰白色固體狀的實施例7G。實施例7G展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例7H.N-芐氧基羰基-D-谷氨酸α-甲酯γ-(3-三氟甲基)芐基酰胺。N-芐氧基羰基-D-谷氨酸α-甲酯(508mg,1.72mmol)和317mg(1.81mmol)3-(三氟甲基)芐胺產生662mg(85%)灰白色固體狀的實施例7H。實施例7H展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例8.用于芐氧基羰基胺的加氫的一般程序。L-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺。將2.23g(4.64mmol)N-芐氧基羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺和鈀(5%wt.，在活性炭上，0.642g)的30mL甲醇懸浮液保持在氫氣氣氛下，直到如通過薄層色譜法(95：5二氯甲烷/甲醇洗脫劑)確定而完全轉化。將反應過濾以除去鈀碳，并將濾液蒸發(fā)以產生1.52g(96%)油狀的標題化合物；1HNMR(CDCl3)δ1.42(s,9H)；2.26(brs,2H)；2.63-2.71(m,1H)；2.82-2.87(m,1H)；3.75-3.77(m,1H)；4.47-4.50(m,2H)；7.41-7.52(m,4H)；7.90(brs,1H)。實施例9-13P根據(jù)實施例8的程序來制備，除了由適當?shù)陌被嵫苌锎鍺-芐氧基羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺之外。實施例9.L-天冬氨酸β-叔丁酯α-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺。N-芐氧基羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺(5.89g,11.9mmol)產生4.24g(98%)灰白色油狀的實施例9；1HNMR(CDCl3)：δ1.42(s,9H)；2.61-2.95(m,10H)；3.60-3.90(m,4H)；4.35-4.45(m,1H)；7.17-7.29(m,5H)。實施例10.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺。N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺(1.41g,2.93mmol)產生0.973g(96%)灰白色油狀的實施例10；1HNMR(CDCl3)：δ1.42(s,9H)；2.21(brs,2H)；2.67(dd,J=7.1Hz,J=16.8Hz,1H)；2.84(dd,J=3.6Hz,J=16.7Hz,1H)；3.73-3.77(m,1H)；4.47-4.50(m,2H)；7.41-7.52(m,4H)；7.83-7.87(m,1H)。實施例11.L-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺。N-芐氧基羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺(5.41g,10.9mmol)產生3.94g(定量收率)灰白色油狀的實施例11；1HNMR(CDCl3)：δ1.41(s,9H)；1.73-1.89(m,3H)；2.05-2.16(m,1H)；2.32-2.38(m,2H)；3.47(dd,J=5.0Hz,J=7.5Hz,1H)；4.47-4.49(m,2H)；7.36-7.54(m,4H)；7.69-7.77(m,1H)。實施例12.L-谷氨酸γ-叔丁酯α-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺。N-芐氧基羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺(5.86g,11.50mmol)產生4.28g(99%)灰白色油狀的實施例12；1HNMR(CDCl3)δ1.39(s,9H)；2.00-2.08(m,1H)；2.38-2.46(m,1H)；2.55-2.90(m,9H)；3.61-3.82(m,4H)；4.48-4.56(m,1H)；7.17-7.26(m,5H)。實施例13.D-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺。N-芐氧基羰基-D-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺(1.667g,3.37mmol)產生1.15g(94%)灰白色油狀的實施例13；1HNMR(CDCl3)δ1.41(s,9H)；1.80-2.20(m,4H)；2.31-2.40(m,2H)；3.51-3.59(m,1H)；4.47-4.49(m,2H)；7.39-7.52(m,4H)；7.71-7.79(m,1H)。實施例13A.L-谷氨酸α-叔丁酯γ-(4-環(huán)己基)哌嗪酰胺。N-芐氧基羰基-L-谷氨酸α-叔丁酯γ-(4-環(huán)己基)哌嗪酰胺(1.93g,3.96mmol)產生1.30g(93%)灰白色油狀的實施例13A；1HNMR(CDCl3)δ1.02-1.25(m,5H)；1.41(s,9H)；1.45-1.50(m,1H)；1.56-1.60(m,1H)；1.69-1.80(m,6H)；3.30(dd,J=4.8Hz,J=8.5Hz,1H)；3.44(t,J=9.9Hz,2H)；3.56(t,J=9.9Hz,2H)。實施例13B.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(2-氟-3-三氟甲基)芐基酰胺。N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(2-氟-3-三氟甲基)芐基酰胺(0.36g,0.72mmol)產生0.256g(92%)灰白色油狀的實施例13B；1HNMR(CDCl3)δ1.39(s,9H)；2.50(brs,2H)；2.74(dd,J=7.0Hz,J=16.5Hz,1H)；2.86(dd,J=4.8Hz,J=16.8Hz,1H)；3.89(brs,2H)；4.47-4.57(m,2H)；7.16(t,J=7.8Hz,1H)；7.48(t,J=7.3Hz,1H)；7.56(t,J=7.3Hz,1H)；7.97-8.02(m,1H)。實施例13C.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(S)-α-甲基]芐基酰胺。N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(S)-α-甲基芐基]酰胺(0.275g,0.65mmol)產生0.17g(90%)灰白色油狀的實施例13C；1HNMR(CDCl3)δ1.40(s,9H)；1.47(d,J=6.9Hz,3H)；1.98(brs,2H)；2.49(dd,J=7.9Hz,J=17.7Hz,1H)；2.83(dd,J=3.6Hz,J=16.7Hz,1H)；3.69(brs,1H)；4.99-5.10(m,1H)；7.19-7.33(m,5H)；7.65-7.68(m,1H)。實施例13D.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(R)-α-甲基芐基]酰胺。N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(R)-α-甲基芐基]酰胺(0.273g,0.64mmol)產生0.187g(定量收率)灰白色油狀的實施例13D；1HNMR(CDCl3)δ1.38(s,9H)；1.46(d,J=6.9Hz,3H)；1.79(brs,2H)；2.51(dd,J=7.8Hz,J=17.5Hz,1H)；2.87(dd,J=3.6Hz,J=16.9Hz,1H)；4.19(brs,1H)；4.99-5.11(m,1H)；7.18-7.34(m,5H)；7.86-7.90(m,1H)。實施例13E.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[N-甲基-N-(3-三氟甲基芐基)]酰胺。N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[N-甲基-N-(3-三氟甲基芐基)]酰胺(0.282g,0.57mmol)產生0.195g(95%)灰白色油狀的實施例13E。實施例13E展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例13F.L-天冬氨酸β-叔丁酯α-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺。N-芐氧基羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺(5.89g,11.9mmol)產生4.24g(98%)灰白色油狀的實施例13F；1HNMR(CDCl3)：δ1.42(s,9H)；2.61-2.95(m,10H)；3.60-3.90(m,4H)；4.35-4.45(m,1H)；7.17-7.29(m,5H)。實施例13G.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺。N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺(1.41g,2.93mmol)產生0.973g(96%)灰白色油狀的實施例13G；1HNMR(CDCl3)：δ1.42(s,9H)；2.21(brs,2H)；2.67(dd,J=7.1Hz,J=16.8Hz,1H)；2.84(dd,J=3.6Hz,J=16.7Hz,1H)；3.73-3.77(m,1H)；4.47-4.50(m,2H)；7.41-7.52(m,4H)；7.83-7.87(m,1H)。實施例13H.L-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺。N-芐氧基羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺(5.41g,10.9mmol)產生3.94g(定量收率)灰白色油狀的實施例13H；1HNMR(CDCl3)：δ1.41(s,9H)；1.73-1.89(m,3H)；2.05-2.16(m,1H)；2.32-2.38(m,2H)；3.47(dd,J=5.0Hz,J=7.5Hz,1H)；4.47-4.49(m,2H)；7.36-7.54(m,4H)；7.69-7.77(m,1H)。實施例13I.L-谷氨酸γ-叔丁酯α-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺。N-芐氧基羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺(5.86g,11.50mmol)產生4.28g(99%)灰白色油狀的實施例13I；1HNMR(CDCl3)δ1.39(s,9H)；2.00-2.08(m,1H)；2.38-2.46(m,1H)；2.55-2.90(m,9H)；3.61-3.82(m,4H)；4.48-4.56(m,1H)；7.17-7.26(m,5H)。實施例13J.D-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺。N-芐氧基羰基-D-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺(1.667g,3.37mmol)產生1.15g(94%)灰白色油狀的實施例13J；1HNMR(CDCl3)δ1.41(s,9H)；1.80-2.20(m,4H)；2.31-2.40(m,2H)；3.51-3.59(m,1H)；4.47-4.49(m,2H)；7.39-7.52(m,4H)；7.71-7.79(m,1H)。實施例13K.L-谷氨酸α-叔丁酯γ-(4-環(huán)己基)哌嗪酰胺。N-芐氧基羰基-L-谷氨酸α-叔丁酯γ-(4-環(huán)己基)哌嗪酰胺(1.93g,3.96mmol)產生1.30g(93%)灰白色油狀的實施例13K；1HNMR(CDCl3)δ1.02-1.25(m,5H)；1.41(s,9H)；1.45-1.50(m,1H)；1.56-1.60(m,1H)；1.69-1.80(m,6H)；3.30(dd,J=4.8Hz,J=8.5Hz,1H)；3.44(t,J=9.9Hz,2H)；3.56(t,J=9.9Hz,2H)。實施例13L.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(2-氟-3-三氟甲基)芐基酰胺。N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(2-氟-3-三氟甲基)芐基酰胺(0.36g,0.72mmol)產生0.256g(92%)灰白色油狀的實施例13L；1HNMR(CDCl3)δ1.39(s,9H)；2.50(brs,2H)；2.74(dd,J=7.0Hz,J=16.5Hz,1H)；2.86(dd,J=4.8Hz,J=16.8Hz,1H)；3.89(brs,2H)；4.47-4.57(m,2H)；7.16(t,J=7.8Hz,1H)；7.48(t,J=7.3Hz,1H)；7.56(t,J=7.3Hz,1H)；7.97-8.02(m,1H)。實施例13M.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺。N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺(120mg,0.24mmol)產生91mg(91%)灰白色油狀的實施例13M，并展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例13N.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺。N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺(217mg,0.44mmol)產生158mg(定量收率)灰白色油狀的實施例13N，并展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例13O.D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[N-甲基-N-(3-三氟甲基芐基)]酰胺。N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[N-甲基-N-(3-三氟甲基芐基)]酰胺(0.282g,0.57mmol)產生0.195g(95%)灰白色油狀的實施例13O，并展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例13P.D-谷氨酸α-甲酯γ-(3-三氟甲基)芐基酰胺。N-芐氧基羰基-D-谷氨酸α-甲酯γ-(3-三氟甲基)芐基酰胺(764mg,1.69mmol)產生g(516mg,96%)灰白色油狀的實施例13P，并展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例14.用于由亞胺和乙酰氯形成2-氮雜環(huán)丁酮的一般程序。步驟1：用于由氨基酸衍生物形成亞胺的一般程序。1當量的α-氨基酸酯或酰胺的二氯甲烷溶液相繼地用1當量的適當?shù)娜┖鸵约s2克干燥劑每克起始α-氨基酸酯或酰胺的量的干燥劑例如硫酸鎂或硅膠處理。將反應在環(huán)境溫度下攪拌，直到所有的反應物被消耗，如通過薄層色譜法測量的。反應通常在一小時內完成。然后過濾反應混合物，用二氯甲烷洗滌濾餅，且在減壓下濃縮濾液以提供所需的亞胺，所述亞胺原樣用于隨后的步驟。步驟2：用于亞胺和乙酰氯的2+2環(huán)加成的一般程序。將亞胺的二氯甲烷溶液(10mL二氯甲烷/1克亞胺)冷卻至0℃。向該冷卻溶液中加入1.5當量的適當?shù)陌?，通常是三乙胺，隨后滴加1.1當量的適當?shù)囊阴Ｂ鹊亩燃淄槿芤?，例如實施?中所描述的乙酰氯的二氯甲烷溶液(10mL二氯甲烷/1gm適當?shù)囊阴Ｂ?。使反應混合物在1h內升溫至環(huán)境溫度且然后通過加入飽和氯化銨水溶液來猝滅。將所得到的混合物在水和二氯甲烷之間分配。分離各層，且有機層依次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。殘留物可以直接用于另外的反應，或如果需要的話，通過色譜法或通過從適當?shù)娜軇┫到y(tǒng)結晶來純化。在每一種情況下，在2+2反應之后，可以通過圓二色性/旋光色散(CD/ORD)來證實β-內酰胺的立體化學。說明性地，來自先前合成法的(αR,3S,4R)和(αS,3S,4R)β-內酰胺平臺立體化學構型的實施例可以用作CD/ORD標準品。實施例15.[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸叔丁酯。使用實施例14的程序，將從4.53g(34.5mmol)甘氨酸叔丁酯和肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)組合以產生5.5g(30%)無色晶體狀的實施例15(重結晶，n-氯丁烷)；mp194-195℃。實施例16.用于氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基乙酸酯的?；囊话愠绦颉?氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基)乙酸酯的四氫呋喃溶液(0.22M，在氮雜環(huán)丁酮中)冷卻至-78℃并用雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰(2.2當量)處理。將所得到的陰離子用適當?shù)孽；u(1.1當量)處理。在氮雜環(huán)丁酮完全轉化之后，反應用飽和氯化銨水溶液猝滅并在乙酸乙酯和水之間分配。有機相相繼地用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將所得到的有機層干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘留物通過硅膠色譜法使用適當?shù)南疵搫├?：2己烷/乙酸乙酯來純化。實施例17.2(RS)-(叔丁氧基羰基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸2,2,2-三氯乙酯。使用實施例16的程序，9.0g(20mmol)實施例15用4.2g(20mmol)氯甲酸三氯乙酯?；援a生7.0g(56%)實施例17；mp176-178℃。實施例18.2(RS)-(叔丁氧基羰基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺。將0.20g(0.32mmol)實施例17和52μL(0.36mmol)(3-三氟甲基芐基)胺的THF溶液回流加熱。在完全轉化之后(TLC)，蒸發(fā)溶劑，并將殘留物重結晶(氯仿/己烷)以產生0.17g(82%)白色固體狀的實施例18；mp182-184℃。實施例18A.2(RS)-(叔丁氧基羰基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(2-氟-3-三氟甲基芐基)酰胺。實施例18A根據(jù)實施例18的程序來制備，使用2-氟-3-(三氟甲基)芐胺代替(3-三氟甲基芐基)胺。實施例18A以白色固體狀獲得(140mg,41%)，并展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例19-25AF根據(jù)實施例14的程序來制備，其中適當?shù)陌被嵫苌锖腿┯糜诓襟E1中，且適當?shù)囊阴Ｂ扔糜诓襟E2中。實施例19.2(S)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺。將從1.52g(4.39mmol)L-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺和肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)組合以產生2.94g橙棕色油，該橙棕色油在快速柱色譜法純化(70：30己烷/乙酸乙酯)之后，產生2.06g(70%)白色固體狀的實施例19；1HNMR(CDCl3)δ1.39(s,9H)；2.46(dd,J=11.1Hz,J=16.3Hz,1H)；3.18(dd,J=3.8Hz,J=16.4Hz,1H)；4.12-4.17(m,1H)；4.26(d,J=5.0Hz,1H)；4.45(dd,J=6.0Hz,J=14.9Hz,1H)；4.54(dd,J=5.3Hz,J=9.8Hz,1H)；4.58-4.66(m,3H)；4.69-4.75(m,1H)；4.81(dd,J=3.8Hz,J=11.1Hz,1H)；6.25(dd,J=9.6Hz,J=15.8Hz,1H)；6.70(d,J=15.8Hz,1H)；7.14-7.17(m,2H)；7.28-7.46(m,11H)；7.62(s,1H)；8.27-8.32(m,1H)。實施例19A.2(S)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(R)-(4(R)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(S)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺。實施例19A根據(jù)實施例19的方法來制備，除了使用2-(4(R)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1A)代替2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯之外。獲得白色固體狀的實施例19A(41mg,13%)；1HNMR(CDCl3)δ1.37(s,9H)；3.11(dd,J=3.7Hz,J=17.8Hz,1H)；3.20(dd,J=10.6Hz,J=17.8Hz,1H)；4.02(dd,J=3.7Hz,J=10.6Hz,1H)；4.10-4.17(m,1H)；4.24(d,J=4.9Hz,1H)；4.4652-4.574(dd,J=5.9Hz,J=15.1Hz,1H)；4.58-4.76(m,4H)；6.27(dd,J=9.6Hz,J=15.8Hz,1H)；6.79(d,J=15.8Hz,1H)；7.23-7.53(m,13H)；7.63(s,1H)；8.51-8.55(m,1H)。實施例20.2(S)-(叔丁氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺。將從3.94g(10.93mmol)L-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺和肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)組合以在快速柱色譜法純化(70：30己烷/乙酸乙酯)之后產生5.53g(75%)實施例20；1HNMR(CDCl3)δ1.36(s,9H)；1.85-1.96(m,1H)；2.18-2.49(m,3H)；4.14-4.19(m,1H)；4.30(d,J=4.9Hz,2H)；4.44(dd,J=6.1Hz,J=14.9Hz,1H)；4.56-4.67(m,4H)；4.71-4.75(m,1H)；6.26(dd,J=9.6Hz,J=15.8Hz,1H)；6.71(d,J=15.8Hz,1H)；7.16-7.18(m,2H)；7.27-7.49(m,11H)；7.60(s,1H)；8.08-8.12(m,1H)。實施例21.2(S)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺。將從4.20g(11.6mmol)L-天冬氨酸β-叔丁酯α-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺和肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)組合以在快速柱色譜法純化(50：50己烷/乙酸乙酯)之后產生4.37g(55%)實施例21；1HNMR(CDCl3)δ1.34(s,9H)；2.26-2.32(m,1H)；2.46-2.63(m,4H)；2.75-2.89(m,4H)；3.24-3.32(m,1H)；3.49-3.76(m,3H)；4.07-4.13(m,1H)；4.30(d,J=4.6Hz,1H)；4.22-4.48(m,1H)；4.55-4.61(m,1H)；4.69-4.75(m,1H)；5.04-5.09(m,1H)；6.15(dd,J=9.3Hz,J=15.9Hz,1H)；6.63(d,J=15.8Hz,1H)；7.18-7.42(m,15H)。實施例22.2(S)-(叔丁氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺。將從2.54g(6.75mmol)L-谷氨酸γ-叔丁酯α-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺和肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)組合以在快速柱色譜法純化(50：50己烷/乙酸乙酯)之后產生3.55g(76%)實施例22；1HNMR(CDCl3)δ1.32(s,9H)；1.96-2.07(m,1H)；2.15-2.44(m,6H)；2.54-2.62(m,2H)；2.69-2.81(m,3H)；3.28-3.34(m,1H)；3.59-3.68(m,1H)；4.08-4.13(m,1H)；4.33-4.44(m,2H)；4.48-4.60(m,2H)；4.67-4.77(m,1H)；6.14(dd,J=8.9Hz,J=16.0Hz,1H)；6.62(d,J=16.0Hz,1H)；7.16-7.42(m,15H)。實施例23.2(R)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺。將從0.973g(2.81mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺和肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)組合以在快速柱色譜法純化(70：30己烷/乙酸乙酯)之后產生1.53g(82%)實施例23；1HNMR(CDCl3)δ1.37(s,9H)；3.10(dd,J=3.7Hz,J=17.8Hz,1H)；3.20(dd,J=10.7Hz,J=17.8Hz,1H)；4.02(dd,J=3.6Hz,J=10.6Hz,1H)；4.11-4.17(m,1H)；4.24(d,J=4.9Hz,1H)；4.46(dd,J=5.8Hz,J=15.1Hz,1H)；4.58-4.67(m,3H)；4.70-4.76(m,1H)；6.27(dd,J=9.5Hz,J=15.8Hz,1H)；6.79(d,J=15.8Hz,1H)；7.25-7.50(m,13H)；7.63(s,1H)；8.50-8.54(m,1H)。實施例23A.2(R)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(R)-(4(R)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(S)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺。實施例23A根據(jù)實施例23的方法來制備，除了使用2-(4(R)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1A)代替2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯之外。獲得白色固體狀的實施例23A(588mg,49%)；1HNMR(CDCl3)δ1.39(s,9H)；2.47(dd,J=11.2Hz,J=16.3Hz,1H)；3.18(dd,J=3.8Hz,J=16.3Hz,1H)；4.15(t,J=8.25,Hz1H)；4.26(d,J=5.0Hz,1H)；4.45(dd,J=6.0Hz,J=15.0Hz,1H)；4.52-4.57(m,3H)；4.63(t,J=9Hz,1H)；4.70(t,J=8Hz,1H)；4.81(dd,J=3.8Hz,J=10.8Hz,1H)；6.25(dd,J=9.8Hz,J=15.8Hz,1H)；6.70(d,J=15.8Hz,1H)；7.15-7.17(m,2H)；7.27-7.51(m,11H)；7.62(s,1H)；8.27-8.32(m,1H)。實施例24.2(R)-(叔丁氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺。將從1.15g(3.20mmol)D-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺和肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)組合以在快速柱色譜法純化(70：30己烷/乙酸乙酯)之后產生1.84g(85%)實施例24；1HNMR(CDCl3)δ1.37(s,9H)；2.23-2.39(m,4H)；3.71-3.75(m,1H)；4.13-4.18(m,1H)；4.31(d,J=4.9Hz,1H)；4.44-4.51(m,2H)；4.56-4.68(m,2H)；4.71-4.76(m,1H)；6.26(dd,J=9.5Hz,J=15.8Hz,1H)；6.71(d,J=15.8Hz,1H)；7.25-7.52(m,13H)；7.63(s,1H)；8.25-8.30(m,1H)。實施例25.2(S)-(叔丁氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(4-環(huán)己基)哌嗪酰胺。將從2.58g(5.94mmol)L-谷氨酸γ-叔丁酯α-(4-環(huán)己基)哌嗪酰胺和肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)組合以在快速柱色譜法純化(95：5二氯甲烷/甲醇)之后產生3.27g(94%)實施例25；1HNMR(CDCl3)δ1.32(s,9H)；1.10-1.18(m,1H)；1.20-1.31(m,2H)；1.38-1.45(m,2H)；1.61-1.66(m,1H)；1.84-1.89(m,2H)；1.95-2.01(m,1H)；2.04-2.14(m,3H)；2.20-2.24(m,1H)；2.29-2.35(m,1H)；2.85-2.92(m,1H)；3.24-3.32(m,1H)；3.36-3.45(m,2H)；3.80-3.86(m,1H)；4.08(t,J=8.3Hz,1H)；4.27(d,J=5.0Hz,1H)；4.31-4.55(m,4H)；4.71(t,J=8.3Hz,1H)；4.83-4.90(m,1H)；6.18(dd,J=9.1Hz,J=15.9Hz,1H)；6.67(d,J=15.9Hz,1H)；7.25-7.44(m,10H)；8.22(brs,1H)。實施例25A.2(S)-(2-(4-環(huán)己基哌嗪基羰基)乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸叔丁酯。將從1.282g(3.63mmol)L-谷氨酸α-叔丁酯γ-(4-環(huán)己基)哌嗪酰胺和肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)組合以在快速柱色譜法純化(50：50己烷/乙酸乙酯)之后產生1.946g(80%)實施例25A；1HNMR(CDCl3)δ1.15-1.26(m,6H)；1.39(s,9H)；1.55-1.64(m,2H)；1.77-1.83(m,3H)；2.22-2.35(m,2H)；2.40-2.50(m,6H)；2.75-2.79(m,1H)；3.43-3.48(m,1H)；3.56-3.60(m,2H)；3.75-3.79(m,1H)；4.10(t,J=8.3Hz,1H)；4.31-4.35(m,2H)；4.58(t,J=8.8Hz,1H)；4.73(t,J=8.4Hz,1H)；6.17(dd,J=8.6Hz,J=16.0Hz,1H)；6.65(d,J=16.0Hz,1H)；7.27-7.42(m,10H)。實施例25B.2(R)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(2-氟-3-三氟甲基芐基)酰胺。將從0.256g(0.70mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(2-氟-3-三氟甲基)芐基酰胺和肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)組合以在快速柱色譜法純化(70：30己烷/乙酸乙酯)之后產生0.287g(60%)實施例25B；1HNMR(CDCl3)δ1.38(s,9H)；3.12(dd,J=4.0Hz,J=17.8Hz,1H)；3.20(dd,J=10.4Hz,J=17.8Hz,1H)；4.05(dd,J=3.9Hz,J=10.4Hz,1H)；4.14(dd,J=J′＝8.2Hz,1H)；4.25(d,J=4.9Hz,1H)；4.59-4.67(m,4H)；4.74(t,J=8.3Hz,1H)；6.36(dd,J=9.6Hz,J=15.8Hz,1H)；6.83(d,J=15.8Hz,1H)；7.02-7.07(m,1H)；7.28-7.55(m,12H)；8.44-8.48(m,1H)。實施例25C.2(R)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(S)-α-甲基芐基]酰胺。將從0.167g(0.57mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯[(S)-α-甲基芐基]酰胺和肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)組合以在快速柱色譜法純化(70：30己烷/乙酸乙酯)之后產生0.219g(63%)實施例25C；1HNMR(CDCl3)δ1.35(s,9H)；1.56(d,J=7.0Hz,3H)；2.97(dd,J=3.5Hz,J=18.0Hz,1H)；3.15(dd,J=11.0Hz,J=17.5Hz,1H)；4.01(dd,J=3.0Hz,J=11.0Hz,1H)；4.14(t,J=8.5Hz,1H)；4.24(d,J=5.0Hz,1H)；4.57(dd,J=5.0Hz,J=9.5Hz,1H)；4.64(t,J=8.8Hz,1H)；5.07(t,J=8.5Hz,1H)；5.03-5.09(m,1H)；6.43(dd,J=9.5Hz,J=16.0Hz,1H)；6.83(d,J=16.0Hz,1H)；7.16-7.20(m,1H)；7.27-7.49(m,14H)；8.07-8.10(m,1H)。實施例25D.2(R)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-α-甲基芐基]酰胺。將從0.187g(0.46mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯[(R)-α-甲基芐基]酰胺和肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)組合以在快速柱色譜法純化(70：30己烷/乙酸乙酯)之后產生0.25g(64%)實施例25D；1HNMR(CDCl3)δ1.36(s,9H)；1.59(d,J=7.1Hz,3H)；3.10(dd,J=3.5Hz,J=17.8Hz,1H)；3.22(dd,J=10.9Hz,J=17.8Hz,1H)；3.93(dd,J=3.5Hz,J=10.8Hz,1H)；4.14(t,J=8.1Hz,1H)；4.24(d,J=5.0Hz,1H)；4.58(dd,J=5.0Hz,J=9.5Hz,1H)；4.65(t,J=8.7Hz,1H)；4.74(t,J=8.2Hz,1H)；5.06-5.14(m,1H)；6.32(dd,J=9.5Hz,J=15.8Hz,1H)；6.74(d,J=15.8Hz,1H)；7.19-7.43(m,15H)；8.15-8.18(m,1H)。實施例25E.2(R)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-甲基-N-(3-三氟甲基芐基)酰胺。將從0.195g(0.41mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[N-甲基-N-(3-三氟甲基芐基)]酰胺和肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)組合以在快速柱色譜法純化(70：30己烷/乙酸乙酯)之后產生0.253g(69%)實施例25E；1HNMR(CDCl3)δ1.36(s,9H)；2.53(dd,J=4.0Hz,J=17.0Hz,1H)；3.06(dd,J=10.8Hz,J=16.8Hz,1H)；3.13(s,3H)；4.12(dd,J=8.0Hz,J=9.0Hz,1H)；4.26(d,J=5.0Hz,1H)；4.38(d,J=15.0Hz,1H)；4.46(dd,J=5.0Hz,J=9.5Hz,1H)；4.56(t,J=6.8Hz,1H)；4.70-4.79(m,2H)；5.27(dd,J=4.0Hz,J=11.0Hz,1H)；6.22(dd,J=9.3Hz,J=15.8Hz,1H)；6.73(d,J=15.8Hz,1H)；7.33-7.45(m,14H)。實施例25F.2(S)-(叔丁氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-氯苯乙烯-2-基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺。將從1.62g(4.44mmol)L-谷氨酸γ-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺和α-氯肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)組合以在快速柱色譜法純化(70：30己烷/乙酸乙酯)之后產生0.708g(22%)實施例25F；1HNMR(CDCl3)δ1.35(s,9H)；1.68(brs,1H)；2.19-2.35(m,2H)；2.40-2.61(m,2H)；4.13(dd,J=7.5Hz,J=9.0Hz,1H)；4.22(t,J=7.0Hz,1H)；4.34(d,J=4.5Hz,1H)；4.45(dd,J=5.5Hz,J=15.0Hz,1H)；4.51-4.60(m,3H)；4.89(dd,J=7.5Hz,J=8.5Hz,1H)；6.89(s,1H)；7.28-7.54(m,14H)。實施例25G.2(R)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2′-甲氧基苯乙烯-2-基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺。將從0.34g(0.98mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基芐基)酰胺和2′-甲氧基肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)組合以在快速柱色譜法純化(70：30己烷/乙酸乙酯)之后產生0.402g(59%)實施例25G；1HNMR(CDCl3)δ1.35(s,9H)；1.68(brs,1H)；2.19-2.35(m,2H)；2.40-2.61(m,2H)；4.13(dd,J=7.5Hz,J=9.0Hz,1H)；4.22(t,J=7.0Hz,1H)；4.34(d,J=4.5Hz,1H)；4.45(dd,J=5.5Hz,J=15.0Hz,1H)；4.51-4.60(m,3H)；4.89(dd,J=7.5Hz,J=8.5Hz,1H)；6.89(s,1H)；7.28-7.54(m,14H)。實施例25H.(2R)-(芐氧基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸叔丁酯。將從0.329g(1.31mmol)O-(芐基)-D-絲氨酸叔丁酯(實施例5B)和肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)組合以在快速柱色譜法純化(90：10己烷/乙酸乙酯)之后產生0.543g(73%)實施例25H；1HNMR(CDCl3)δ1.39(s,9H)；3.56(dd,J=2.7Hz,J=9.5Hz,1H)；3.82(dd,J=4.8Hz,J=9.5Hz,1H)；4.11(t,J=8.3Hz,1H)；4.21-4.29(m,2H)；4.50-4.58(m,3H)；4.71-4.78(m,2H)；6.19(dd,J=9.1Hz,J=16.0Hz,1H)；6.49(d,J=16.0Hz,1H)；7.07-7.11(m,1H)；7.19-7.40(m,14H)。實施例25I.2(S)-(2-(4-環(huán)己基哌嗪基羰基)甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸叔丁酯。將從0.3g(0.88mmol)L-天冬氨酸α-叔丁酯γ-(4-環(huán)己基)哌嗪酰胺和肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)組合以在快速柱色譜法純化(50：50己烷/乙酸乙酯)之后產生464mg(80%)白色固體狀的實施例25I。實施例25I展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例25J.3(R)-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-3-甲基-4(R)-(苯乙烯-2-基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]-3-[(3-三氟甲基)苯基甲基氨基羰基]丙酸叔丁酯。將從0.307g(0.89mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺(實施例20)和肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)丙酰氯(實施例1E)組合以在快速柱色譜法純化(己烷70%/EtOAc30%)之后產生120mg(20%)；1HNMR(CDCl3)δ1.25(s,3H),1.38(s,9H)；3.09(dd,J=3.0Hz,J=18.0Hz,1H)；3.33(dd,J=12.5Hz,J=18.0Hz,1H)；4.01(dd,J=3.0Hz,J=11.5Hz,1H)；4.04(dd,J=3.5Hz,J=8.8Hz,1H)；4.42(d,J=9.0Hz,1H)；4.45-4.51(m,3H)；4.61-4.66(m,1H)；4.75(dd,J=3.5Hz,J=8.5Hz,1H)；6.23(dd,J=9.0Hz,J=15.5Hz,1H)；6.78(d,J=15.5Hz,1H)；7.23-7.53(m,13H)；7.64(s,1H)。實施例25K.2(R)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(丙-1-烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺。將從0.289g(0.83mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺和巴豆醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)組合以在快速柱色譜法純化(99：1CH2Cl2/MeOH)之后產生381mg(76%)實施例25K；1HNMR(CDCl3)δ1.36(s,9H),1.69(dd,J=2Hz,J=6.5Hz,3H)；3.08(dd,J=3.3Hz,J=17.8Hz,1H)；3.18(dd,J=11Hz,J=17.5Hz,1H)；3.94(dd,J=3.5Hz,J=11Hz,1H)；4.12(d,J=5Hz,1H)；4.15(dd,J=7Hz,J=8Hz,1H)；4.35(dd,J=4.8Hz,J=9.8Hz,1H)；4.44(dd,J=6Hz,J=15Hz,1H)；4.61(dd,J=6Hz,J=15Hz,1H)；4.67-4.75(m,2H)；5.52-5.58(m,1H)；5.92-6.00(m,1H)；7.33-7.60(m,9H)；8.47-8.50(m,1H)。實施例25O.2(S)-(叔丁氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸甲酯。將從433mg(1.99mmol)L-谷氨酸γ-叔丁酯α-甲酯和肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)組合以在快速柱色譜法純化(70：30己烷/乙酸乙酯)之后產生682mg(64%)實施例25O；1HNMR(CDCl3)δ1.32(s,9H)；2.10-2.26(m,1H)；2.30-2.41(m,3H)；3.66(s,3H)；3.95-3.99(m,1H)；4.16(dd,J=7.5Hz,J=9Hz,1H)；4.38(dd,J=5Hz,J=9Hz,1H)；4.55(d,J=5Hz1H)；4.61(t,J=9Hz,1H)；4.86(dd,J=7.5Hz,J=9Hz,1H)；6.00(dd,J=9Hz,J=16Hz,1H)；6.60(d,J=16Hz,1H)；7.26-7.43(m,10H)。實施例25M.2(S)-(甲氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸叔丁酯。將從428mg(1.97mmol)L-谷氨酸γ-叔丁酯α-甲酯和肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)組合以在快速柱色譜法純化(70：30己烷/乙酸乙酯)之后產生864mg(82%)實施例25M；1HNMR(CDCl3)δ1.40(s,9H)；2.12-2.27(m,1H)；2.32-2.55(m,3H)；3.50(s,3H)；3.72(dd,J=4.6Hz,J=10.4Hz,1H)；4.12-4.17(m,1H)；4.34(dd,J=5Hz,J=9Hz,1H)；4.50(d,J=5Hz,1H)；4.60(t,J=8.9Hz,1H)；4.81-4.86(m,1H)；6.06(dd,J=9Hz,J=16Hz,1H)；6.59(d,J=16Hz,1H)；7.25-7.42(m,10H)。實施例25P.2(S)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸甲酯。將從424mg(2.09mmol)L-天冬氨酸γ-叔丁酯α-甲酯和肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)組合以在從CH2Cl2/己烷重結晶之后產生923mg(85%)實施例25P；1HNMR(CDCl3)δ1.41(s,9H)；2.77(dd,J=7.5Hz,J=16.5Hz,1H)；3.00(dd,J=7Hz,J=16.5Hz,1H)；4.16(dd,J=7.5Hz,J=9Hz,1H)；4.41-48(m,2H)；4.55(d,J=5Hz,1H)；4.60(t,J=8.8Hz,1H)；4.86(dd,J=7.5Hz,J=9Hz,1H)；5.93(dd,J=9.5Hz,J=15.5Hz,1H)；6.61(d,J=15.5Hz,1H)；7.25-7.43(m,10H)。實施例25L.2(R)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺。將從160mg(0.44mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺和肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)組合以在快速柱色譜法純化(70：30己烷/EtOAc)之后產生166mg(55%)實施例25L。實施例25L展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例25N.2(R)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺。將從120mg(0.22mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯α-[(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺和肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)組合以在快速柱色譜法純化(70：30己烷/EtOAc)之后產生75mg(50%)實施例25N。實施例25N展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例25Q.2(R)-(2-(3-三氟甲基芐基)氨基羰基)乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸甲酯。將從517mg(1.62mmol)D-谷氨酸α-甲酯γ-(3-三氟甲基)芐基酰胺和肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)組合以在快速柱色譜法純化(50：50己烷/EtOAc)之后產生527mg(51%)實施例25Q。實施例25Q展示與指定結構一致的1HNMR光譜。以下化合物根據(jù)本文描述的工藝來制備：實施例25AF.2(S)-(2-(3-三氟甲基芐基)氨基羰基)乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸叔丁酯。實施例26.用于叔丁酯的水解的一般程序。將叔丁酯衍生物在甲酸中的溶液，通常1g在10mL中的溶液，在環(huán)境溫度下攪拌，直到通過薄層色譜法(二氯甲烷95%/甲醇5%)沒有檢測到更多的酯，典型的反應時間是約3小時。在減壓下蒸發(fā)甲酸；將所得到的固體殘留物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。蒸發(fā)有機層以產生灰白色固體，該灰白色固體可以直接用于另外的反應，或如果需要的話，從適當?shù)娜軇┫到y(tǒng)重結晶。實施例27-34AE根據(jù)實施例26中使用的程序從適當?shù)氖宥□ブ苽?。實施?7.2(R,S)-(羧基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺。使實施例18(0.30g,0.46mmol)水解以產生0.27g(定量收率)灰白色固體狀的實施例27；1HNMR(CDCl3)δ4.17-5.28(m,9H)；6.21-6.29(m,1H),6.68-6.82(m,1H)；7.05-7.75(m,13H)；9.12-9.18(m,1H)。實施例28.2(S)-(羧基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺。使實施例19(1.72g,2.59mmol)水解以產生1.57g(定量收率)灰白色固體狀的實施例28；1HNMR(CDCl3)δ2.61(dd,J=9.3Hz,J=16.6Hz,1H)；3.09-3.14(m,1H)；4.10-4.13(m,1H)；4.30(d,J=4.5Hz,1H)；4.39-4.85(m,6H)；6.20(dd,J=9.6Hz,J=15.7Hz,1H)；6.69(d,J=15.8Hz,1H)；7.12-7.15(m,2H)；7.26-7.50(m,11H)；7.61(s,1H)；8.41-8.45(m,1H)。實施例28A.2(S)-(羧基甲基)-2-[3(R)-(4(R)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(S)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺。使實施例19A(41mg,0.06mmol)水解以產生38mg(定量收率)灰白色固體狀的實施例28A；1HNMR(CDCl3)δ2.26(d,J=7Hz,1H)；4.03(t,J=7Hz,1H)；4.16(t,J=8Hz,1H)；4.26(d,J=4.3Hz,1H)；4.46(dd,J=5.7Hz,J=15.1,1H)；4.53-4.75(m,5H)；6.25(dd,J=9.5Hz,J=15.7Hz,1H)；6.77(d,J=15.7Hz,1H)；7.28-7.53(m,13H)；7.64(s,1H)；8.65-8.69(m,1H)。實施例29.2(S)-(羧基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺。使實施例20(4.97g,7.34mmol)水解以產生4.43g(97%)灰白色固體狀的實施例29；1HNMR(CDCl3)δ1.92-2.03(m,1H)；2.37-2.51(m,3H)；4.13-4.19(m,1H)；3.32(d,J=4.9Hz,1H)；4.35-4.39(m,1H)；4.44(dd,J=5.9Hz,J=14.9Hz,1H)；4.50-4.57(m,2H)；4.61-4.67(m,1H)；4.70-4.76(m,1H)；6.24(dd,J=9.6Hz,J=15.8Hz,1H)；6.70(d,J=15.8Hz,1H)；7.18-7.47(m,14H)。實施例30.2(S)-(羧基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺。使實施例21(1.88g,2.78mmol)水解以產生1.02g(60%)灰白色固體狀的實施例30；1HNMR(CDCl3)δ2.63(dd,J=6.0Hz,J=16.5Hz,1H)；2.75-2.85(m,1H)；3.00(dd,J=8.2Hz,J=16.6Hz,1H)；3.13-3.26(m,4H)；3.37-3.56(m,4H)；3.86-4.00(m,1H)；4.05-4.11(m,1H)；4.24(d,J=5.0Hz,1H)；4.46-4.66(m,1H)；4.65-4.70(m,1H)；5.10-5.15(m,1H)；6.14(dd,J=9.3Hz,J=15.9Hz,1H)；6.71(d,J=15.9Hz,1H)；7.22-7.41(m,15H)；12.02(s,1H)。實施例31.2(S)-(羧基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺。使實施例22(0.383g,0.55mmol)水解以產生0.352g(定量收率)灰白色固體狀的實施例31；1HNMR(CDCl3)δ1.93-2.01(m,1H)；2.07-2.36(m,6H)；2.82-2.90(m,1H)；3.00-3.20(m,4H)；3.36-3.54(m,4H)；3.74-3.82(m,1H)；4.06-4.11(m,1H)；4.29(d,J=4.9Hz,1H)；4.33-4.46(m,2H)；4.50-4.58(m,2H)；4.67-4.72(m,1H)；4.95-5.00(m,1H)；6.18(dd,J=9.2Hz,J=16.0Hz,1H)；6.67(d,J=15.9Hz,1H)；7.19-7.42(m,15H)；8.80(brs,1H)。實施例32.2(R)-(羧基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺。使實施例23(1.51g,2.27mmol)水解以產生1.38g(定量收率)灰白色固體狀的實施例32。實施例32A.2(R)-(羧基甲基)-2-[3(R)-(4(R)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(S)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺。使實施例23A(550mg,0.83mmol)水解以產生479mg(95%)灰白色固體狀的實施例32A。實施例32A展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例33.2(R)-(羧基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺。使實施例24(0.604g,0.89mmol)水解以產生0.554g(定量收率)灰白色固體狀的實施例33。實施例34.2(S)-(羧基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(4-環(huán)己基)哌嗪酰胺。使實施例25(0.537g,0.80mmol)水解以產生0.492g(定量收率)灰白色固體狀的實施例34；1HNMR(CDCl3)δ1.09-1.17(m,1H)；1.22-1.33(m,2H)；1.40-1.47(m,2H)；1.63-1.67(m,1H)；1.85-1.90(m,2H)；1.95-2.00(m,1H)；2.05-2.15(m,3H)；2.20-2.24(m,1H)；2.30-2.36(m,1H)；2.85-2.93(m,1H)；3.25-3.33(m,1H)；3.36-3.46(m,2H)；3.81-3.87(m,1H)；4.08(t,J=8.3Hz,1H)；4.28(d,J=5.0Hz,1H)；4.33-4.56(m,4H)；4.70(t,J=8.3Hz,1H)；4.83-4.91(m,1H)；6.17(dd,J=9.1Hz,J=15.9Hz,1H)；6.67(d,J=15.9Hz,1H)；7.25-7.44(m,10H)；8.22(brs,1H)。實施例34A.2(S)-(2-(4-環(huán)己基哌嗪基羰基)乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸。使實施例25A(0.787g,1.28mmol)水解以產生0.665g(92%)灰白色固體狀的實施例34A；1HNMR(CDCl3)δ1.05-1.13(m,1H)；1.20-1.40(m,5H)；1.60-1.64(m,1H)；1.79-1.83(m,2H)；2.00-2.05(m,2H)；2.22-2.44(m,3H)；2.67-2.71(m,1H)；2.93-3.01(m,4H)；3.14-3.18(m,1H)；3.38-3.42(m,1H)；3.48-3.52(m,1H)；3.64-3.69(m,1H)；4.06-4.14(m,2H)；4.34-4.43(m,2H)；4.56(t,J=8.8Hz,1H)；4.73(t,J=8.4Hz,1H)；6.15(dd,J=9.1Hz,J=16.0Hz,1H)；6.65(d,J=16.0Hz,1H)；7.25-7.42(m,10H)。實施例34B.2(R)-(羧基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(2-氟-3-三氟甲基芐基)氨甲酰。使實施例25B(0.26g,0.38mmol)水解以產生0.238g(定量收率)灰白色固體狀的實施例34B；1HNMR(CDCl3)δ3.27(d,J=7.2Hz,1H)；4.06(t,J=7.2Hz,1H)；4.15(t,J=8.1Hz,1H)；4.27(d,J=4.8Hz,1H)；4.56-4.76(m,5H)；6.34(dd,J=9.5Hz,J=15.7Hz,1H)；6.80(d,J=15.7Hz,1H)；7.06(t,J=7.7Hz,1H)；7.31-7.54(m,12H)；8.58(t,J=5.9Hz,1H)。實施例34C.2(R)-(羧基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(S)-α-甲基芐基]酰胺。使實施例25C(0.215g,0.35mmol)水解以產生0.195g(定量收率)灰白色固體狀的實施例34C；1HNMR(CDCl3)δ1.56(d,J=7.0Hz,1H)；3.10(dd,J=4.5Hz,J=17.9Hz,1H)；3.18(dd,J=9.8Hz,J=17.9Hz,1H)；4.00(dd,J=4.5Hz,J=9.7Hz,1H)；4.14(t,J=8.2Hz,1H)；4.26(d,J=4.7Hz,1H)；5.02-5.09(m,1H)；6.41(dd,J=9.4Hz,J=15.8Hz,1H)；6.78(d,J=15.8Hz,1H)；7.18(t,J=7.3Hz,1H)；7.26-7.43(m,12H)；8.29(d,J=8.2Hz,1H)。實施例34D.2(R)-(羧基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-α-甲基芐基]酰胺。使實施例25D(0.22g,0.35mmol)水解以產生0.20g(定量收率)灰白色固體狀的實施例34D；1HNMR(CDCl3)δ1.59(d,J=7.0Hz,1H)；3.25(d,J=7.0Hz,2H)；3.92(t,J=7.3Hz,1H)；4.15(t,J=8.3Hz,1H)；4.26(d,J=5.0Hz,1H)；4.52(dd,J=4.8Hz,J=9.3Hz,1H)；4.65(t,J=8.8Hz,1H)；4.72(t,J=8.3Hz,1H)；5.07-5.28(m,1H)；6.29(dd,J=9.5Hz,J=15.6Hz,1H)；6.71(d,J=16.0Hz,1H)；7.20-7.43(m,13H)；8.31(d,J=8.0Hz,1H)。實施例34E.2(R)-(羧基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-甲基-N-(3-三氟甲基芐基)酰胺。使實施例25E(0.253g,0.37mmol)水解以產生0.232g(定量收率)灰白色固體狀的實施例34E；1HNMR(CDCl3)δ3.07-3.15(m,4H)；4.13(t,J=8.2Hz,1H)；4.30(d,J=4.9Hz,1H)；4.46-4.78(m,5H)；5.23(dd,J=4.6Hz,J=9.7Hz,1H)；6.20(dd,J=9.4Hz,J=15.9Hz,1H)；6.73(d,J=15.9Hz,1H)；7.25-7.43(m,15H)。實施例34F.2(S)-(羧基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-氯苯乙烯-2-基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺。使實施例25F(0.707g,0.99mmol)水解以產生0.648g(99%)灰白色固體狀的實施例34F；1HNMR(CDCl3)δ2.22-2.28(m,2H)；2.49-2.64(m,2H)；4.09(t,J=8.0Hz,1H)；4.25-4.62(m,6H)；4.87(t,J=8.0Hz,1H)；6.88(s,1H)；7.25-7.66(m,15H)。實施例34G.2(R)-(羧基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2′-甲氧基苯乙烯-2-基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺。使實施例25G(0.268g,0.39mmol)水解以產生0.242g(98%)灰白色固體狀的實施例34G；1HNMR(CDCl3)δ3.26(d,J=7.1Hz,1H)；3.79(s,3H)；4.14(t,J=8.2Hz,1H)；4.25(d,J=4.5Hz,1H)；4.51(dd,J=5.9Hz,J=15.5Hz,1H)；4.53-4.66(m,4H)；6.36(dd,J=9.4Hz,J=15.8Hz,1H)；8.88(t,J=8.2Hz,1H)；6.70(d,J=15.8Hz,1H)；7.18(d,J=6.5Hz,1H)；7.25-7.48(m,10H)；7.48(s,1H)；8.66-8.69(m,1H)。實施例34H.(2R)-(芐氧基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸。使實施例25H(0.16g,0.28mmol)水解以產生0.144g(定量收率)灰白色固體狀的實施例34H；1HNMR(CDCl3)δ3.65(dd,J=4.0Hz,J=9.5Hz,1H)；3.82(dd,J=5.5Hz,J=9.5Hz,1H)；4.11(dd,J=7.8Hz,J=8.8Hz,1H)；4.33(s,2H)；4.50(d,J=5.0Hz,1H)；4.57(t,J=9.0Hz,1H)；4.67(dd,J=4.0Hz,J=5.0Hz,1H)；4.69(dd,J=5.0Hz,J=9.5Hz,1H)；4.75(t,J=8.0Hz,1H)；6.17(dd,J=9.3Hz,J=15.8Hz,1H)；6.55(d,J=16.0Hz,1H)；7.09-7.12(m,2H)；7.19-7.42(m,13H)。實施例34I.2(S)-(2-(4-環(huán)己基哌嗪基羰基)甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸。使實施例25I(737mg,1.12mmol)水解以產生640mg(95%)灰白色固體狀的實施例34I。實施例34I展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例34J.3(R)-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-3-甲基-4(R)-(苯乙烯-2-基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]-3-[(3-三氟甲基)苯基甲基氨基羰基]丙酸。使用實施例26的一般方法，使120mg(0.18mmol)實施例25J水解以產生108mg(98%)灰白色固體狀的實施例34J；1HNMR(CDCl3)δ1.22(s,3H)；3.25(dd,J=3.5Hz,J=18.0Hz,1H)；3.36(dd,J=10.8Hz,J=18.2Hz,1H)；4.01(dd,J=4.0Hz,J=10.5Hz,1H)；4.05(dd,J=3.8Hz,J=8.8Hz,1H)；4.33(d,J=9.0Hz,1H)；4.44-4.51(m,3H)；4.61-4.66(m,1H)；4.73(dd,J=3.8Hz,J=8.8Hz,1H)；6.19(dd,J=9.0Hz,J=16.0Hz,1H)；6.74(d,J=16.0Hz,1H)；7.22-7.54(m,13H)；7.65(s,1H)。實施例34K.2(R)-(羧基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(丙烯-1-基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺。使用實施例26的一般方法，使160mg(0.27mmol)實施例25K水解以產生131mg(90%)灰白色固體狀的實施例34K。1HNMR(CDCl3)δ1.69(dd,J=1Hz,J=6.5Hz,3H)；3.23(d,J=7Hz,1H)；3.93(t,J=7.3Hz,1H)；4.14-4.20(m,3H)；4.29(dd,J=5Hz,J=9.5Hz,1H)；4.43(dd,J=6Hz,J=15Hz,1H)；4.61(dd,J=6.5Hz,J=15Hz,1H)；4.66-4.74(m,2H)；5.50-5.55(m,1H)；5.90-5.98(m,1H)；7.32-7.60(m,9H)；8.60-8.64(m,1H)。實施例34L.2(R)-(羧基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺。使實施例25L(166mg,0.24mmol)水解以產生152mg(定量收率)灰白色固體狀的實施例34L；并展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例34M.2(S)-(甲氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸。使實施例25M(875mg,1.64mmol)水解以產生757mg(97%)灰白色固體狀的實施例34M，并展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例34N.2(R)-(羧基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺。使實施例25N(38.5mg,0.057mmol)水解以產生35mg(定量收率)灰白色固體狀的實施例34N，并展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例34O.2(S)-(叔丁氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸。將實施例25O(97mg,0.18mmol)溶解在甲醇/四氫呋喃(2.5mL/2mL)中并與氫氧化鋰(0.85mL的0.85M水溶液；0.72mmol)在室溫下反應6小時。反應用15mL二氯甲烷稀釋并加入鹽酸水溶液(1M)，直到水層的pH達到5(如通過標準pH紙測量的)。然后將有機層分離并蒸發(fā)至干，以產生84mg(89%)灰白色固體狀的實施例34O，并展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例34P.2(S)-(叔丁氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸。使實施例25P(200mg,0.39mmol)根據(jù)用于實施例34O的方法水解以產生155mg(88%)灰白色固體狀的實施例34P；并展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例34Q.2(R)-(2-(3-三氟甲基芐基)氨基-1-基羰基)乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸。使實施例25Q(150mg,0.24mmol)根據(jù)用于實施例34O的方法水解以產生143mg(97%)灰白色固體狀的實施例34Q，并展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例34R.2(R)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(RS)-2-噻吩基甲基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺。將從290mg(0.84mmol)D-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺和肉桂醛制備的亞胺與2-噻吩-乙酰氯組合以在快速柱色譜法純化(70：30己烷/乙酸乙酯)之后產生42mg(8%)實施例34R，并展示與指定結構一致的1HNMR光譜。以下化合物根據(jù)本文描述的工藝來制備：以下表中示出的實施例36-42A，使用實施例6的程序來制備，除了用實施例27代替N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用適當?shù)陌反?-(三氟甲基)芐基胺之外；所有列出的實施例展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例A′362-(哌啶基)乙基氨基374-(哌啶基)哌啶基384-(2-苯基乙基)哌嗪基391-芐基哌啶-4-基氨基404-丁基哌嗪基414-異丙基哌嗪基424-環(huán)己基哌嗪基42A4-[2-(哌啶基)乙基]哌啶基以下表中示出的實施例43-86A，使用實施例6的程序來制備，除了用實施例28代替N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用適當?shù)陌反?-(三氟甲基)芐基胺之外；所有列出的實施例展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例A′432-(哌啶基)乙基氨基444-(哌啶基)哌啶基454-(苯基乙基)哌嗪基46呋喃-2-基甲基氨基474-(吡咯烷基)哌嗪基484-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基494-(芐氧基羰基)哌嗪基504-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪基514-芐基哌嗪基524-(3,4-亞甲基二氧基芐基)哌嗪基534-苯基哌嗪基544-(3-苯基丙-2-烯基)哌嗪基554-乙基哌嗪基562-(二甲基氨基)乙基氨基574-(吡咯烷基羰基甲基)哌嗪基584-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪基594-丁基哌嗪基604-異丙基哌嗪基614-吡啶基甲基氨基623-(二甲基氨基)丙基氨基631-芐基哌啶-4-基氨基64N-芐基-2-(二甲基氨基)乙基氨基653-吡啶基甲基氨基664-(環(huán)己基)哌嗪基674-(2-環(huán)己基乙基)哌嗪基684-[2-(嗎啉-4-基)乙基]哌嗪基694-(4-叔丁基芐基)哌嗪基704-[2-(哌啶基)乙基]哌嗪基714-[3-(哌啶基)丙基]哌嗪基724-[2-(N,N-二丙基氨基)乙基]哌嗪基734-[3-(N,N-二乙基氨基)丙基]哌嗪基744-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪基754-[3-(吡咯烷基)丙基]哌嗪基764-(環(huán)己基甲基)哌嗪基774-環(huán)戊基哌嗪基實施例A′784-[2-(吡咯烷基)乙基]哌嗪基794-[2-(噻吩-2-基)乙基]哌嗪基804-(3-苯基丙基)哌嗪基814-[2-(N,N-二乙基氨基)乙基]哌嗪基824-芐基高哌嗪基834-(二苯基甲基)哌嗪基843-(4-甲基哌嗪基)丙基氨基85(+)-3(S)-1-芐基吡咯烷-3-基氨基862-吡啶基甲基氨基86A4-[2-(哌啶基)乙基]哌啶基86B1-芐基哌啶-4-基氨基N-氧化物實施例86B.將實施例63(44mg,0.06mmol)溶解在4mL二氯甲烷中并與3-氯過氧苯甲酸(12mg,0.07mmol)反應，直到反應完成，如通過TLC(二氯甲烷94%/甲醇6%，UV檢測)評估的。反應用亞硫酸鈉水溶液猝滅，二氯甲烷層用5%碳酸氫鈉水溶液和蒸餾水洗滌。二氯甲烷層的蒸發(fā)提供灰白色固體狀的實施例86B(35mg,78%)，并展示與指定結構一致的1HNMR光譜。以下表中示出的實施例121-132，使用實施例6的程序來制備，除了用實施例30代替N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用適當?shù)陌反?-(三氟甲基)芐基胺之外；所有列出的實施例展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例A′1213-三氟甲基芐基氨基122嗎啉-4-基氨基1232-(二甲基氨基)乙基氨基1243-(二甲基氨基)丙基氨基125環(huán)己基氨基126哌啶基1272-甲氧基乙基氨基實施例A′128異丙基氨基129異丁基氨基130乙基氨基131二甲基氨基132甲基氨基以下表中示出的實施例132A-132B，使用實施例6的程序來制備，除了用實施例34I代替N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用適當?shù)陌反?-(三氟甲基)芐基胺之外；所有列出的實施例展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例A'132A(2,3-二氯芐基)氨基132B1-苯基環(huán)己基氨基實施例132C2(S)-(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(4-環(huán)己基)哌嗪酰胺。實施例132C使用實施例6的程序來制備，除了用實施例34P代替N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用1-環(huán)己基-哌嗪代替3-(三氟甲基)芐基胺之外。實施例132C展示與指定結構一致的1HNMR光譜。以下表中示出的化合物根據(jù)本文描述的工藝來制備。實施例AA'132D1-苯基-環(huán)戊-1-基氨基4-(哌啶基)哌啶基132E1-苯基-環(huán)戊-1-基氨基1-芐基哌啶-4-基氨基132F(R)-1-苯基乙-1-氨基4-(哌啶基)哌啶基以下表中示出的實施例133-134G，使用實施例6的程序來制備，除了用實施例32代替N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用適當?shù)陌反?-(三氟甲基)芐基胺之外；所有列出的實施例展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例A′1334-(哌啶基)哌啶基1344-(2-苯基乙基)哌嗪基134A4-[2-(哌啶基)乙基]哌啶基134B4-(吡咯烷基)哌嗪基134C1-芐基哌啶-4-基氨基134D(吡啶-3-基甲基)氨基134E3-(二甲基氨基)丙基氨基134F3-(S)-(1-芐基吡咯烷-3-基)氨基134G4-[(哌啶基)甲基]哌啶基134H4-(哌啶基)哌啶基N-氧化物實施例134H.實施例134H使用實施例86B的程序來制備，除了用實施例110代替實施例133之外。獲得灰白色固體狀的實施例134H(48mg,94%)，并展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例134I.2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羧基甲基]-2-[3(S)-(4(R)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺。實施例134I使用實施例6的程序來制備，除了用實施例32A代替N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用4-(哌啶基)哌啶代替3-(三氟甲基)芐基胺之外，并展示與指定結構一致的1HNMR光譜。以下表中示出的化合物根據(jù)本文描述的工藝來制備。實施例222.2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(2-氟-3-三氟甲基芐基)氨甲酰。實施例222使用實施例6的程序來制備，除了用實施例34B代替N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用4-(哌啶基)哌啶代替3-(三氟甲基)芐基胺之外；實施例222展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例223.2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(S)-α-甲基芐基]酰胺。實施例223使用實施例6的程序來制備，除了用實施例34C代替N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用4-(哌啶基)哌啶代替3-(三氟甲基)芐基胺之外；實施例223展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例224.2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-α-甲基芐基]酰胺。實施例224使用實施例6的程序來制備，除了用實施例34D代替N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用4-(哌啶基)哌啶代替3-(三氟甲基)芐基胺之外；實施例223展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例225.2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-甲基-N-(3-三氟甲基芐基)酰胺。實施例225使用實施例6的程序來制備，除了用實施例34E代替N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物和用4-(哌啶基)哌啶代替3-(三氟甲基)芐基胺之外；實施例223展示與指定結構一致的1HNMR光譜；C43H48F3N5O5的計算值：C,66.91；H,6.27；N,9.07；實測值C,66.68；H,6.25；N,9.01。實施例225鹽酸鹽.將實施例225(212.5mg)溶解在30mL干燥Et2O中。將干燥HCl氣體鼓泡通過該溶液，導致迅速形成灰白色沉淀物。當沒有觀察到更多的沉淀物形成(約5分鐘)時，停止HCl加入。固體通過抽吸過濾來分離，用15mL干燥Et2O洗滌兩次并干燥成213.5mg(96%產生)灰白色固體；C43H49ClF3N5O5的計算值：C,63.89；H,6.11；N,8.66；Cl,4.39；實測值C,63.41；H,5.85；N,8.60；Cl,4.86。實施例225A.2(R)-[[4-[2-(哌啶基)乙基]哌啶基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(S)-α-甲基芐基]酰胺。實施例225A使用實施例6的程序來制備，除了用實施例34C代替N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物和用4-[2-(哌啶基)乙基]哌啶代替3-(三氟甲基)芐基胺之外。實施例225A展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例225B.2(R)-[[4-[2-(哌啶基)乙基]哌啶基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-α-甲基芐基]酰胺。實施例225B使用實施例6的程序來制備，除了用實施例34D代替N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用4-[2-(哌啶基)乙基]哌啶代替3-(三氟甲基)芐基胺之外。實施例225B展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例225C.2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺。實施例225C使用實施例6的程序來制備，除了用實施例34L代替N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物和用4-(哌啶基)哌啶代替3-(三氟甲基)芐基胺之外。實施例225C展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例225D.2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺。實施例225D使用實施例6的程序來制備，除了用實施例34N代替N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用4-(哌啶基)哌啶代替3-(三氟甲基)芐基胺之外。實施例225D展示與指定結構一致的1HNMR光譜。以下表中示出的實施例87-120E，使用實施例6的程序來制備，除了用實施例29代替N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用適當?shù)陌反?-(三氟甲基)芐基胺之外；所有列出的實施例展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例120F.實施例120F使用實施例86B的程序來制備。除了用實施例110代替實施例63以產生灰白色固體(54.5mg,98%)之外。實施例120F展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例120G.2(S)-(甲氧基羰基乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺。實施例120G使用實施例6的程序來制備，除了用實施例34M代替N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物之外，并展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例35.2(S)-[4-(2-苯基乙基)哌嗪基-羰基乙基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺。使用實施例6的程序，除了用實施例29的羧酸代替N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物和用4-(2-苯基乙基)哌嗪代替3-(三氟甲基)芐基胺之外，制備標題化合物；1HNMR(CDCl3)δ2.21-2.23(m,1H)；2.25-2.45(m,6H)；2.52-2.63(m,3H)；2.72-2.82(m,2H)；3.42-3.48(m,2H)；3.52-3.58(m,1H)；4.13-4.18(m,1H)；4.26(dd,J=5.1Hz,J=8.3Hz,1H)；4.29(d,J=5.0Hz,1H)；4.44(dd,J=6.0Hz,J=15.0Hz,1H)；4.54(dd,J=6.2Hz,J=14.9Hz,1H)；4.61-4.68(m,2H)；4.70-4.75(m,1H)；6.27(dd,J=9.6Hz,J=15.8Hz,1H)；6.73(d,J=15.8Hz,1H)；7.16-7.60(m,19H)；8.07-8.12(m,1H)；FAB+(M+H)+/z794；C45H46F3N5O5的元素分析的計算值：C,68.08；H,5.84；N,8.82；實測值：C,67.94；H,5.90；N,8.64。以下表中示出的實施例141-171，使用實施例6的程序來制備，除了用實施例34代替N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用適當?shù)陌反?-(三氟甲基)芐基胺之外；所有列出的實施例展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例A′141芐基氨基142(2-甲基芐基)氨基143(3-甲基芐基)氨基144(4-甲基芐基)氨基145(α-甲基芐基)氨基146N-芐基-N-甲基氨基147N-芐基-N-(叔丁基)氨基148N-芐基-N-丁基氨基149(3,5-二甲基芐基)氨基150(2-苯基乙基)氨基151二甲基氨基152(3-三氟甲氧基芐基)氨基153(3,4-二氯芐基)氨基154(3,5-二氯芐基)氨基155(2,5-二氯芐基)氨基156(2,3-二氯芐基)氨基157(2-氟-5-三氟甲基芐基)氨基158(4-氟-3-三氟甲基芐基)氨基159(3-氟-5-三氟甲基芐基)氨基160(2-氟-3-三氟甲基芐基)氨基161(4-氯-3-三氟甲基芐基)氨基162茚滿-1-基氨基1634-(2-羥基苯并咪唑-1-基)-哌啶基1643(S)-(叔丁基氨基羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基165(3,3-二甲基丁基)氨基1664-羥基-4-苯基哌啶基167(環(huán)己基甲基)氨基168(2-苯氧基乙基)氨基1693,4-亞甲基二氧基芐基氨基1704-芐基哌啶基171(3-三氟甲基苯基)氨基以下表中示出的實施例172-221R，使用實施例6的程序來制備，除了用實施例34A代替N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用適當?shù)陌反?-(三氟甲基)芐基胺之外；所有列出的實施例展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例A'172(3-三氟甲氧基芐基)氨基173(3,4-二氯芐基)氨基174(3,5-二氯芐基)氨基175(2,5-二氯芐基)氨基176(2,3-二氯芐基)氨基177(2-氟-5-三氟甲基芐基)氨基178(4-氟-3-三氟甲基芐基)氨基179(3-氟-5-三氟甲基芐基)氨基180(2-氟-3-三氟甲基芐基)氨基181(4-氯-3-三氟甲基芐基)氨基182(2-三氟甲基芐基)氨基183(3-甲氧基芐基)氨基184(3-氟芐基)氨基185(3,5-二氟芐基)氨基186(3-氯-4-氟芐基)氨基187(3-氯芐基)氨基188[3,5-雙(三氟甲基)芐基]氨基189(3-硝基芐基)氨基190(3-溴芐基)氨基191芐基氨基192(2-甲基芐基)氨基193(3-甲基芐基)氨基194(4-甲基芐基)氨基195(α-甲基芐基)氨基196(N-甲基芐基)氨基197(N-叔丁基芐基)氨基198(N-丁基芐基)氨基199(3,5-二甲基芐基)氨基200(2-苯基乙基)氨基實施例A'201(3,5-二甲氧基芐基)氨基202(1R)-(3-甲氧基苯基)乙基氨基203(1S)-(3-甲氧基苯基)乙基氨基204(α,α-二甲基芐基)氨基205N-甲基-N-(3-三氟甲基芐基)氨基206[(S)-α-甲基芐基]氨基207(1-苯基環(huán)丙-1基)氨基208(吡啶-2-基甲基)氨基209(吡啶-3-基甲基)氨基210(吡啶-4-基甲基)氨基211(呋喃-2-基甲基)氨基212[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]氨基213(噻吩-2-基甲基)氨基214[(S)-1,2,3,4-四氫化-1-萘-1-基]氨基215[(R)-1,2,3,4-四氫化-1-萘-1-基]氨基216(茚滿-1-基)氨基217(1-苯基環(huán)戊-1-基)氨基218(α,α-二甲基-3,5-二甲氧基芐基)氨基219(2,5-二甲氧基芐基)氨基220(2-甲氧基芐基)氨基221(α,α,2-三甲基芐基)氨基221AN-甲基-3-Me-芐基酰胺221BN-甲基-2,3-Cl-芐基酰胺221CN-甲基-3-Cl-芐基酰胺221DN-甲基-3-Br-芐基酰胺221EN-甲基-3,5-Cl-芐基酰胺221F(R)-1-(3-三氟苯基)乙基酰胺221G1-苯基-環(huán)己基酰胺221H1-(2-氟苯基)-環(huán)戊基酰胺221I1-(4-氟苯基)-環(huán)戊基酰胺221J4-CF3-芐基酰胺221Kα-苯基-芐基酰胺221L3-苯基-芐基酰胺221M二芐基酰胺221N1-萘-甲基酰胺221O1,2,3,4-四氫化-異喹啉酰胺221P茚滿-2-基氨基221Qα-(2-OH-乙基)芐基酰胺221R(S)-茚滿-1-基氨基以下表中示出的化合物根據(jù)本文描述的工藝來制備。以下表中示出的實施例135-140，使用實施例6的程序來制備，除了用實施例33代替N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用適當?shù)陌反?-(三氟甲基)芐基胺之外；所有列出的實施例展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例A′1354-(哌啶基)哌啶基1364-(2-苯基乙基)哌嗪基1374-丁基哌嗪基1384-異丙基哌嗪基1394-環(huán)己基哌嗪基1404-(環(huán)己基甲基)哌嗪基實施例140A.2(R)-(2-(3-三氟甲基芐基)氨基-1-基羰基)乙基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(4-環(huán)己基)哌嗪酰胺。實施例140A使用實施例6的程序來制備，除了用實施例34Q代替N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用1-環(huán)己基-哌嗪代替3-(三氟甲基)芐胺之外，并展示與指定結構一致的1HNMR光譜。以下表中示出的實施例226-230C，使用實施例6的程序來制備，除了用實施例34F代替N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用適當?shù)陌反?-(三氟甲基)芐基胺之外；所有列出的實施例展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例A′2264-環(huán)己基哌嗪基2274-(吡咯烷基)哌嗪基227A4-[2-(2-羥基乙基氧基)乙基]哌嗪基227B4-芐基哌嗪基227C4-(3,4-亞甲基二氧基芐基)哌嗪基2284-乙基哌嗪基2294-正丁基哌嗪基2304-異丙基哌嗪基230A1-芐基哌啶-4-基氨基230B4-(2-環(huán)己基乙基)哌嗪基230C4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]哌嗪基以下化合物根據(jù)本文描述的工藝來制備：實施例86C.2(S)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(R)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺。實施例86C使用實施例6的程序來制備，除了用實施例28A代替N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用4-(哌啶基)哌啶代替3-(三氟甲基)芐基胺之外，并展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例231.2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2′-甲氧基苯乙烯-2-基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺。實施例231使用實施例6的程序來制備，除了用實施例34G代替N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用4-(哌啶基)哌啶代替3-(三氟甲基)芐基胺之外，并展示與指定結構一致的1HNMR光譜。以下表中示出的實施例232-233A，使用實施例6的程序來制備，除了用實施例34H代替N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用適當?shù)陌反?-(三氟甲基)芐基胺之外；所有列出的實施例展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例A′α2324-(哌啶基)哌啶基D232A(3-三氟芐基)氨基D232B4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基D或L232C4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基D或L232D4-環(huán)己基哌嗪基DL232E4-(哌啶基甲基)哌啶基D2334-[2-(哌啶基)乙基]哌啶基D233A4-[(1-哌啶基)甲基]哌啶酰胺D實施例234.(2RS)-[4-(哌啶基)哌啶基羰基]-2-甲基-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺。在-78℃下四氫呋喃(4mL)中的實施例37(50mg,0.067mmol)相繼地用氫化鈉(4mg,0.168mmol)和甲基碘(6μL,0.094mmol)處理。將所得到的混合物緩慢地升溫至環(huán)境溫度，并蒸發(fā)。將所得到的殘留物在二氯甲烷和水之間分配，并蒸發(fā)有機層。所得到的殘留物通過硅膠色譜法(95：5氯仿/甲醇)純化以產生28mg(55%)灰白色固體狀的標題化合物；MS(ES+)：m/z=757(M+)。實施例234A.4-(哌啶基)-哌啶基3(R)-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-3-甲基-4(R)-(苯乙烯-2-基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]-3-[(3-三氟甲基)苯基甲基氨基羰基]丙酸。使用實施例6的程序，除了用實施例34J的羧酸代替N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物和用4-(哌啶基)哌啶代替3-(三氟甲基)芐基胺之外，以定量收率制備標題化合物；MS(m+H)+772。以下表中示出的化合物根據(jù)本文描述的工藝來制備。實施例235.2(S)-[[(1-芐基哌啶-4-基)氨基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯基乙-1-基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺。實施例235使用實施例8的程序來制備，除了用實施例63(50mg,0.064mmol)代替N-芐氧基羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺以產生40mg(80%)灰白色固體狀的實施例235之外；實施例235展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例236.(2S)-[(4-環(huán)己基哌嗪基)羰基乙基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯基乙-1-基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺。實施例236使用實施例8的程序來制備，除了用實施例110(50mg,0.065mmol)代替N-芐氧基羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺以產生42mg(84%)灰白色固體狀的實施例236之外；實施例236展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例236A.(2S)-[(4-環(huán)己基哌嗪基)羰基乙基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯基乙-1-基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[(R)-1,2,3,4-四氫化萘-1-基]酰胺。實施例236A使用實施例8的程序來制備，除了用實施例215(76mg,0.10mmol)代替N-芐氧基羰基-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺以產生69mg(90%)灰白色固體狀的實施例236A之外。實施例236A展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例237.2(R)-[[4-(哌啶基)哌啶基]羰基甲基]-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(丙烯-1-基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(3-三氟甲基芐基)酰胺。實施例237使用實施例6的程序來制備，除了用實施例34K代替N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用4-(哌啶基)哌啶代替3-(三氟甲基)芐基胺之外。實施例237展示與指定結構一致的1HNMR光譜。實施例238.(2S)-(芐基硫代甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[4-[2-(哌啶-1-基)乙基]哌啶-1-基]酰胺。該實施例使用實施例6的程序來制備，除了用相應的芐基保護的半胱氨酸(cycteine)類似物代替N-芐氧基羰基-D-天冬氨酸β-叔丁酯一水合物，和用4-[2-(哌啶-1-基)乙基]哌啶代替3-(三氟甲基)芐基胺之外。步驟1.N-叔丁氧基羰基-(S)-(芐基)-D-半胱氨酸-[4-(2-(1-哌啶基)乙基)]哌啶酰胺。二氯甲烷(20mL)中的N-叔丁氧基羰基-(S)-芐基-N-(叔丁氧基羰基)-D-半胱氨酸(0.289g,0.93mmol)和4-[2-(1-哌啶基)乙基]哌啶(0.192g,0.98mmol)產生0.454g(定量收率)灰白色固體狀的實施例X。1HNMR(CDCl3)δ0.89-1.15(m,2H)；1.39-1.44(m,16H)；1.54-1.61(m,4H)；1.62-1.71(m,1H)；2.21-2.35(m,5H)；2.49-2.58(m,2H)；2.66-2.74(m,1H)；2.79-2.97(m,1H)；3.67-3.76(m,3H)；4.48-4.51(m,1H)；4.72-4.75(m,1H)；5.41-5.44(m,1H)；7.19-7.34(m,5H)。步驟2.(S)-(芐基)-D-半胱氨酸-[4-(2-(1-哌啶基)乙基)]哌啶酰胺二鹽酸鹽。N-叔丁氧基羰基-(S)-(芐基)-D-半胱氨酸-[4-(2-(1-哌啶基)乙基)]哌啶酰胺(0.453g,0.93mmol)與乙酰氯(0.78mL,13.80mmol)在無水甲醇(15mL)中反應過夜。通過將反應混合物蒸發(fā)至干，獲得灰白色固體狀的標題化合物(0.417g,97%)。1HNMR(CD3OD)δ0.94-1.29(m,2H)；1.49-1.57(m,1H)；1.62-1.95(m,10H)；2.65-2.80(m,2H)；2.81-2.97(m,4H)；3.01-3.14(m,2H)；3.50-3.60(m,3H)；3.81-3.92(m,2H)；4.41-4.47(m,2H)；7.25-7.44(m,5H)。步驟3.使用本文描述的一般程序，將在三乙胺(0.26mL,1.87mmol)的存在下從(S)-(芐基)-D-半胱氨酸-[4-(2-(1-哌啶基)乙基)]哌啶酰胺二鹽酸鹽(0.417g,0.90mmol)和肉桂醛制備的亞胺，與2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1)組合以在從二氯甲烷/己烷重結晶之后產生0.484g(76%)灰白色固體狀的實施例238。1HNMR(CDCl3)δ0.89-1.06(m,2H)；1.40-1.44(m,5H)；1.57-1.67(m,6H)；2.25-2.43(m,6H)；2.45-2.59(m,2H)；2.71-2.88(m,2H)；3.55-3.70(m,3H)；4.11-4.17(m,1H)；4.37-4.47(m,2H)；4.54-4.61(m,1H)；4.64-4.69(m,1H)；4.76-4.84(m,2H)；6.05-6.19(m,1H)；6.66-6.71(m,1H)；7.12-7.40(m,15H)。描述了以下化合物：描述了以下化合物：實施例Ar257苯并噻吩-7-基254呋喃-2-基255噻吩-2-基描述了以下化合物：實施例R10立體化學AA'258Ph(3S,4R)(R)-1,2,3,4-四氫化萘-1-基氨基4-環(huán)庚基哌嗪-1-基259Ph(3S,4R)(R)-1,2,3,4-四氫化萘-1-基氨基4-(四氫化噻喃-4-基)哌嗪-1-基260Ph(3R,4S)3-CF3-芐基氨基4-環(huán)己基哌嗪-1-基261Ph(3S,4R)4-苯基哌嗪-1-基3-F-5-CF3-芐基氨基262Ph(3S,4R)4-(2-環(huán)己基乙基)哌嗪-1-基3-F-5-CF3-芐基氨基263Ph(3S,4R)4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基3-F-5-CF3-芐基氨基264Ph(3S,4R)4-(2-噻吩-2-基乙基)哌嗪-1-基3-F-5-CF3-芐基氨基2653-Cl-Ph(3S,4R)(R)-α-甲基芐基氨基4-環(huán)己基哌嗪-1-基描述了以下化合物：實施例Y1RNRaRAr5593-ClH(R)-MeH5944-OHH(R)-MeH5973-NO2H(R)-MeH實施例Y1RNRaRAr6003-NH2H(R)-MeH6063-BrH(R)-MeH6333-FH(R)-MeH7783-MeH(R)-MeH623HH(R)-CF3H626HH(S)-CF3H682HHH2-Br677HHH2-F6173-BrMeH3-CF3描述了以下化合物：實施例RNRaRAr599MeH3-CF3601H(R)-MeH描述了以下化合物：實施例RNRaRAr670MeH3-CF3672H(R)-MeH下表闡明通過使用FAB+以觀察相應的(M+H)+母離子的質譜分析來進一步表征的所選擇的化合物。