專利名稱：增強的粘合劑復合物凝聚層和其制備和使用方法
增強的粘合劑復合物凝聚層和其制備和使用方法
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致謝
產(chǎn)生本發(fā)明的研究是部分由由美國國立衛(wèi)生研究院(基金號R01EB006463)和美國海軍研究辦公室(基金號N000141010108)資助。美國政府對本發(fā)明有某些權利。
背景技術：
骨折在現(xiàn)今社會中是一個嚴重的健康問題。除了骨折本身之外，還有許多與骨折相關的附加健康風險。例如，關節(jié)內(nèi)骨折是延伸至關節(jié)表面并且使軟骨表面破碎的骨損傷。 軟骨表面的骨折經(jīng)常導致使人衰弱的創(chuàng)傷后關節(jié)炎。認為發(fā)展創(chuàng)傷后關節(jié)炎的主要決定因素是在受傷時賦予的能量的量，患者對創(chuàng)傷后關節(jié)炎的遺傳易感性(或患者的缺少易感性)，以及復位的準確度和維持。在這三個預后因子中 ，矯形護理人員唯一可以控制的因子是復位的實現(xiàn)和維持。關節(jié)表面(軟骨)和干骺端(直接在所述軟骨下方的骨的部分)的粉碎性損傷對維持在復位(對準)位置處特別具有挑戰(zhàn)性。這涉及在這一區(qū)域的骨骼的質量和類型。還涉及用鈦或不銹鋼植入物來固定所帶來的限制。
目前，不銹鋼和鈦植入物是固定的主要方法，但是它們的尺寸和放置這些植入物所必須的鉆孔時常干擾較小塊的骨骼和軟骨的精確操作和復位。已經(jīng)測試多種骨粘合劑來作為機械固定的替代物。這些骨粘合劑分成四類聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、纖維蛋白基膠、磷酸鈣(CP)骨水泥(cement)以及CP樹脂復合材料。在假體固定中使用的PMMA骨水泥具有眾所周知的缺點，最嚴重的一個缺點是由放熱凝固反應產(chǎn)生的熱量能夠殺死相鄰骨組織。同樣的，與骨的不良粘結導致無菌性松動，無菌性松動是PMMA骨水泥結合的假體失敗的主要原因。
從20世紀70年代就開始針對固定骨移植物和修復軟骨來測試基于凝血蛋白纖維蛋白原的纖維蛋白膠，但是這些纖維蛋白膠并未廣泛展開。纖維蛋白膠缺點中的一個是它們是由收集的人類捐贈者血液制造的。因此，它們攜帶傳播感染病的風險并且它們的供應可能會是有限的。
CP骨水泥是一種或多種形式的CP的粉末，這些形式例如磷酸四鈣、無水磷酸二鈣以及β-磷酸三鈣。當粉末與水混合時形成糊劑，該糊劑通過一種或多種形式的CP晶體 (包括羥磷灰石)的纏繞來凝固并且硬化。CP骨水泥的優(yōu)點包括等溫凝固、已證實的生物相容性、骨傳導性，并且它們在愈合過程中用作用于形成羥磷灰石的Ca和PO4的儲集器。主要的缺點是CP骨水泥易碎、具有低機械強度并且因此對于穩(wěn)定復位小的關節(jié)片段來說不理想。CP骨水泥主要用作骨隙填充劑。CP骨水泥的不良機械特性引起了 CP顆粒和聚合物的復合骨水泥的產(chǎn)生。通過改變顆粒相和聚合物相的體積分率，膠的模量和強度可以被調節(jié)朝向天然骨骼的模量和強度，這也為我們打開了一條渠道。
考慮到與骨折相關的整體健康影響和當前固定方法的不完美狀態(tài)，需要新的固定方法。因此，需要的是具有提高的粘結強度的生物粘合劑。這些生物粘合劑與濕性基板如骨、膜以及組織應具有良好粘附力。最后，這些生物粘合劑應易于產(chǎn)生、處理以及存儲。
概述
在此描述的是增強的粘合劑復合物凝聚層的合成和它們的用途。這些增強的粘合劑復合物凝聚層由(a)至少一種聚陽離子、(b)至少一種聚陰離子以及(C) 一種增強組分構成。在此描述的粘合劑復合物凝聚層可以隨后被固化以產(chǎn)生強內(nèi)聚性粘合劑。與常規(guī)粘合劑相比，增強的粘合劑復合物凝聚層具有若干希望的特征。增強的粘合劑復合物凝聚層在水基應用中有效。在此描述的增強的粘合劑復合物凝聚層與水和可濕性基板具有低界面張力。當這些增強的粘合劑復合物凝聚層被施用至一個濕性基板時，它們在界面上擴散而不是形成串珠。增強的粘合劑復合物凝聚層作為生物粘合劑和藥物遞送裝置具有許多生物應用。具體來說，在此描述的增強的粘合劑復合物凝聚層在水下應用和在存在水的情形中， 例如像在多種生理條件下是特別有用的。
本發(fā)明的優(yōu)點將部 分地在隨后的說明中提出，并且從該說明中部分地將是明顯的，或可以從以下所述的方面的實施了解到。以下所述優(yōu)點將通過特別是在所附權利要求書中指出的要素和組合而認識到并獲得。應當理解，上述的總體說明和以下詳細說明均僅為示例性和解釋性的而不是限制性的。
附圖簡要說明
結合到本說明書中并構成本說明書的一部分的附圖示出了以下所述的若干方面。


圖1示出通過調節(jié)聚陽離子和聚陰離子溶液的pH形成復合物凝聚層。(A)帶相反電荷的聚陽離子和聚陰離子在膠體聚電解質復合物(PEC)具有如(E)中表示的凈正電荷的 pH (針對示出的實例為約6)下締合成PEC。(B)通過提高pH (針對示出的實例至約7),膠體PEC上的凈電荷接近凈電荷中性，于是復合物締合并分離為一個稠密流體相，即一個復合物凝聚層。(C)該復合物凝聚層具有若干理想特性作為水下粘合劑的基礎密度大于水， 因此它們下沉而不是上??；水不混溶性，防止混合于水環(huán)境中；以及注射能力，允許方便施用于濕性表面上或水下。(D)由于與水和可濕性表面的低界面張力，這些復合物凝聚層可以易于在濕性親水性基板上擴散。
圖2示出用于形成粘合劑復合物凝聚層的代表性合成聚陰離子(A)和聚陽離子 (B)。(A)具有磷酸根基和鄰-二羥基苯基側鏈的聚甲基丙烯酸酯。磷酸根基與兒茶酚基都是助粘劑。(B)具有氨基-丙基側鏈的聚丙烯酰胺共聚物。這些共聚物被用來形成如圖1 所示的粘合劑復合物凝聚層。
圖3示出在將凝聚層施用至一個基板或一對基板上之后，在該粘合劑復合物凝聚層中的聚陽離子與聚陰離子之間進行共價交聯(lián)，以便提供內(nèi)聚力。兒茶酚側鏈與伯胺側鏈之間的氧化交聯(lián)是用于圖2中的聚合物的共價交聯(lián)方法的一個代表性實例。通過添加高碘酸鈉來引發(fā)交聯(lián)，高碘酸鈉可以或可以不與糖分子復合以控制氧化反應的動力學。反應進行至一個醌中間物，該醌中間物與親核基團發(fā)生快速反應，以形成共價加合物。
圖4示出光致交聯(lián)復合物凝聚層。通過靜電作用形成復合物凝聚層的聚胺和聚磷酸鹽具有多個甲基丙烯酸酯側鏈，這些甲基丙烯酸酯側鏈在存在引發(fā)劑下共價交聯(lián)(例如， 在存在光敏引發(fā)劑如曙紅Y下照射)。
圖5示出將增強組分并入粘合劑復合物凝聚層以便改善機械特性。(左側)在復合物凝聚層凝結之前，存在于溶液中的水溶性或水懸浮性組分，或固體顆粒將會被截留在復合物凝聚層網(wǎng)(右側)的水相中。
圖6示出雙重交聯(lián)含有水溶性聚乙二醇可聚合單體的一個粘合劑復合物凝聚層。該單體通過自由基聚合來交聯(lián)以在復合物凝聚層結構內(nèi)部形成一個聚合物網(wǎng)。在這個實例中，通過添加高碘酸鈉，復合物凝聚層相中的聚陰離子和聚陽離子通過聚磷酸鹽上的鄰-二羥基苯基側鏈和聚胺上的丙基胺側鏈共價交聯(lián)。
圖7示出用于制作在此描述的粘合劑復合物凝聚層和粘合劑的示例性程序。
圖8示出多相粘合劑的粘結強度。左圖柱I至5，復合物凝聚層分別形成于 5wt%、10wt%、15wt%、20wt%、25wt%的PEG- 二丙烯酸酯中。右圖具有不同填充劑顆粒的 10wt%PEG- 二丙烯酸酯凝膠。柱1:二氧化硅微粒；柱2 甲基丙烯酸酯改性的二氧化硅微粒；柱3 :硫酸鋇微粒；柱4 :甲基丙烯酸酯改性的硫酸鋇微粒。使用表面改性的填充劑的粘結強度最高(柱2和4)。
圖9示出固化的粘合劑復合物凝聚層的尺寸穩(wěn)定性。該凝聚層在近似5_的圓形模中被固化。在通過具有側鄰-二羥基苯基的聚磷酸鹽與聚胺之間的共價交聯(lián)來進行固化之后，圓形粘合劑被放置在生理鹽水中并且測量該圓形粘合劑的直徑長達30天。30天之后，直徑的改變小于1%。這些符號代表三個獨立制備的樣本的測量值。
詳細描述
在披露并且描述本發(fā)明化合物、組合物、物品、裝置和/或方法之前，應當理解，以下描述的方面并不局限于特定化合物、合成方法或用途，因而這些方面當然可以改變。還應當理解，在此所用的術語僅為了描述具體方面的目的，而并非旨在進行限制。
在本說明書和隨后的權利要求書中，將參考一些術語，這些術語將定義為具有如下含義
必須指出，如在本說明書和所附權利要求書中使用的，單數(shù)形式“一個/ 一種(a/ an)”和“該”包括復數(shù)指示物，除非內(nèi)容以其他方式明確指定。因此，例如，提及“一種藥物載體”包括兩種或更多種這類載體的混合物等。
“任選的”或“任選地”是指隨后描述的事件或情況可能發(fā)生或不發(fā)生，并且該描述包括事件或情況發(fā)生的實例以及事件或情況不發(fā)生的實例。例如，短語“任選地取代的低級烷基”是指該低級烷基可為取代或未取代的，并且該描述包括未取代的低級烷基和其中存在取代的低級烷基兩者。
在此范圍可以表述為從“大約” 一個具體值和/或至“大約”另一個具體值。當表述這樣一個范圍時，另一個方面包括從一個具體值和/或至其他具體值。類似地，當值表述為近似值時，通過使用先行詞“約”，應當理解，該具體值形成另一個方面。還應當理解，每個范圍的端值在與其他端值相關和獨立于其他端值的情況下均為重要的。
本說明書和最后的權利要求書中所提及的在組合物或物品中的具體元素或組分的重量份，表示該元素或組分與該重量份表述用于其中的組合物或物品中的任何其他元素或組分之間的重量關系。因此，在含有2重量份的組分X與5重量份的組分Y的化合物中， X和Y以2:5的重量比存在，并且不管化合物中是否還含有其他組分都以該比率存在。
組分的重量百分比，除非另外相反的指出，均是基于包含該組分的配制品或組合物的總重量。
如在此所用的術語“烷基”為具有I至25個碳原子的支鏈或非支鏈的飽和烴基， 如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。長鏈烷基的實例包括但不限于棕櫚酸基?！暗图壨榛睘楹幸恢亮鶄€碳原子的烷基。
如在此所用的術語“芳基”是任何碳基芳香族基團，包括但不限于苯、萘等。術語 “芳基”還包括“雜芳基”，該“雜芳基”被定義為具有至少一個雜原子被并入芳香族基團的環(huán)中的芳香族基團。雜環(huán)原子的實例包括但不限于氮、氧、硫以及磷。芳基可以是取代的或未取代的。芳基可以被包括但不限于以下的一個或多個基團取代烷基、炔基、烯基、芳基、鹵素、硝基、氨基、酯、酮、醛、羥基、羧酸或烷氧基。
在此描述的是增強的粘合劑復合物凝聚層和它們的應用?？傮w上來說，這些復合物凝聚層是平衡比例的聚陽離子與聚陰離子的混合物，以便在希望的PH下產(chǎn)生相分離的流體。增強 的粘合劑復合物凝聚層包含至少一種聚陽離子、至少一種聚陰離子以及一種增強組分。
粘合劑復合物凝聚層是具有動態(tài)結構的締合型液體，在該液體中單獨聚合物組分可以擴散貫穿整個相。如上所述，增強的粘合劑復合物凝聚層與水和親水基板表現(xiàn)出低界面張力。也就是說，當施用至水下基板或濕性基板時，該復合物凝聚層在界面上均勻擴散而不是形成串珠(beading up)并且滲透裂紋和缺陷。此外，在分子間交聯(lián)時(下文進行詳細討論)，粘合劑復合物凝聚層形成強不溶性內(nèi)聚材料。相反地，可以作為在此描述的粘合劑復合物凝聚層的前體的聚電解質復合物(PEC)是小的膠體顆粒。
圖1呈現(xiàn)聚電解質復合物(PEC)與粘合劑復合物凝聚層之間的相行為差異的示例性模型。在低PH下，帶相反電荷的聚電解質靜電地締合成具有使懸浮穩(wěn)定的凈正表面電荷的納米復合物(圖1A)。隨著pH提高，復合物的凈電荷接近凈中性(圖1B)。因此，在某些方面，能夠通過調節(jié)多價陽離子的PH和/或濃度來“觸發(fā)”PEC轉化成復合物凝聚層。例如， 能夠在低于或等于4的pH下產(chǎn)生PEC，并且PEC的pH能夠增加至大于或等于7. 0，從7. O 至9. 0，或從8. O至9. 0，以便將PEC轉化成一種復合物凝聚層。作為替代方案，聚陽離子溶液能夠與聚陰離子溶液混合，這樣使得當兩種溶液混合時，混合物的最終PH有益于形成復合物凝聚層。在這個實施例中，為了產(chǎn)生復合物凝聚層，可相應地調節(jié)聚陽離子和聚陰離子的濃度。
下文描述用來制備增強的粘合劑復合物凝聚層的各組分和用于制作和使用它們的方法。
1.聚陽離子
聚陽離子總體上由一個聚合物主鏈組成，該聚合物主鏈在特定pH下具有多個陽離子基團。這些陽離子基團可以是聚合物主鏈的側基和/或被并入到該聚合物主鏈中。在某些方面(例如生物醫(yī)學應用)，聚陽離子是任何生物相容性聚合物，所述生物相容性聚合物擁有陽離子基團或通過調節(jié)PH易于轉換成陽離子基團的基團。在一個方面，聚陽離子為一種聚胺化合物。該聚胺的氨基可以是支鏈的或是聚合物主鏈的一部分。氨基可以為能夠在選定的PH下被質子化而產(chǎn)生陽離子銨基的伯氨基、仲氨基或叔氨基。總體上來說，聚胺是在相關pH下相對于負電荷具有大量過量的正電荷的聚合物,如在聚胺的等電點(pi)所反映，等電點是聚合物具有凈中性電荷的一個pH。存在于聚陽離子上的氨基的數(shù)量最終決定了聚陽離子在特定pH下的電荷。例如，聚陽離子可以具有從10摩爾％至90摩爾％、10 摩爾％至80摩爾％、10摩爾％至70摩爾％、10摩爾％至60摩爾％、10摩爾％至50摩爾％、 10摩爾％至40摩爾％、10摩爾％至30摩爾％或10摩爾％至20摩爾％氨基。在一個方面， 聚胺在大約為7的pH下具有過量正電荷，而pi明 顯大于7。如下文將要討論的，為提高pi 值可將另外的氨基并入到聚合物中。
在一個方面，氨基可以衍生自附接至聚陽離子的賴氨酸、組氨酸或精氨酸殘基。任何陰離子抗衡離子可以用來與該陽離子型聚合物締合?？购怆x子應當與組合物的基本組分物理地和化學地相容，并且不另外不當?shù)負p害產(chǎn)物性能、穩(wěn)定性或美觀。此類抗衡離子的非限制性實例包括鹵素離子(例如氯離子、氟離子、溴離子、碘離子)、硫酸根以及甲基硫酸根。
在一個方面，聚陽離子可以是由天然有機體產(chǎn)生的帶正電的蛋白。例如，重組加州野生牡丹(P. californica)蛋白可用作聚陽離子。在一個方面,？01、？02、？04至？(18 (SEQ ID NO I至17)可用作聚陽離子。為達到所需要的溶液特性，可改變存在于蛋白質中的氨基酸的類型和數(shù)量。例如，Pcl富有賴氨酸(13. 5摩爾％)，而Pc4和Pc5富有組氨酸(分別為 12. 6摩爾％和11. 3摩爾％)。
在另一方面，聚陽離子是通過人工表達含有來自例如像細菌、酵母、母牛、山羊、煙草等的異源性寄主中的若干基因的部分的基因或修飾的基因或復合基因而產(chǎn)生的重組蛋白。
在另一方面，聚陽離子可以為一種生物可降解的聚胺。該生物可降解的聚胺可為一種合成聚合物或天然存在的聚合物。聚胺可降解的機制會根據(jù)所用的聚胺而不同。就天然聚合物而言，它們是生物可降解的，這是因為存在可以水解該聚合物并打破聚合物鏈的酶。例如，蛋白酶可以水解類似明膠的天然蛋白。就合成生物可降解的聚胺而言，它們還擁有化學不穩(wěn)定的鍵。例如，β_氨基酯具有可水解的酯基。除了聚胺的性質之外，還可以改變?nèi)缇郯返姆肿恿亢驼澈蟿┑慕宦?lián)密度的其他考慮以改變生物可降解性的程度。
在一個方面，生物可降解的聚胺包括一種多糖、一種蛋白或一種合成聚胺。在此可以使用帶有一個或多個氨基的多糖。在一個方面，多糖為一種如殼聚糖的天然多糖或化學改性的殼聚糖。類似地，蛋白質可以為一種合成或天然存在的化合物。在另一方面，生物可降解的聚胺為一種合成聚胺，如聚氨基酯)、聚酯胺、聚(二硫胺)、混合聚(酯和酰胺胺)，以及肽交聯(lián)的聚胺。
在聚陽離子為一種合成聚合物的情況下，可以使用多種不同的聚合物；然而，在例如像生物醫(yī)學應用的某些應用中，希望聚合物是生物相容性的并且對細胞和組織無毒。在一個方面，該生物可降解的聚胺可以是一種胺改性的天然聚合物。例如，胺改性的天然聚合物可以是用一個或多個烷基氨基、雜芳基、或被一個或多個氨基取代的芳香族基團改性的明膠。烷基氨基的實例被描繪在式IV至VI中。
-NR13 (CH2) sNR14R15 IV
權利要求
1.一種粘合劑復合物凝聚層，包含(a)至少一種聚陽離子；(b)至少一種聚陰離子；以及(C) 一種增強劑。
2.如權利要求1所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該聚陽離子包括一種聚氨基化合物。
3.如權利要求1所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該聚陽離子包括一種可生物降解的聚胺。
4.如權利要求3所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該可生物降解的聚胺包括一種多糖、一種蛋白質、一種重組蛋白或一種合成聚胺。
5.如權利要求3所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該可生物降解的聚胺包括一種胺改性的天然聚合物。
6.如權利要求3所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該可生物降解的聚胺包括一種重組蛋白。
7.如權利要求3所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該可生物降解的聚胺包括用乙二胺改性的明膠。
8.如權利要求1所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該聚陽離子包括一種聚丙烯酸酯， 該聚丙烯酸酯包含兩個或更多個側氨基。
9.如權利要求4所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該氨基包括(I)烷基氨基；或(2)雜芳基、胍基或被一個或多個氨基取代的芳香族基團。
10.如權利要求1所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該聚陽離子包括一種聚合物，該聚合物包含具有化學式I的至少一個片段
11.如權利要求10所述的粘合劑復合物凝聚層，其中R1、R2以及R3為甲基，X為0，并且m為3。
12.如權利要求2所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該聚氨基化合物包含10摩爾％至 90摩爾％的伯胺基、仲胺基或叔氨基。
13.如權利要求1所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該聚陽離子包括一種陽離子膠束或脂質體。
14.如權利要求1所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該聚陰離子包含兩個或更多個硫酸根、磺酸根、羧酸根、硼酸根(borate )、硼酸根(boronate )、膦酸根或磷酸根基團。
15.如權利要求1所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該聚陰離子包括一種聚磷酸鹽。
16.如權利要求15所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該聚磷酸鹽包括一種天然聚合物或一種合成聚合物。
17.如權利要求15所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該聚磷酸鹽包括一種聚磷酸絲氨酸。
18.如權利要求15所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該聚磷酸鹽包括一種聚丙烯酸酯，該聚丙烯酸酯包含一個或多個側磷酸根基團。
19.如權利要求15所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該聚磷酸鹽進一步包含一個或多個鄰-二羥基芳香族基團。
20.如權利要求15所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該聚磷酸鹽為(I)一種磷酸鹽丙烯酸酯和/或磷酸鹽甲基丙烯酸酯與⑵一種第二丙烯酸酯和/或第二甲基丙烯酸酯之間的共聚產(chǎn)物，該第二丙烯酸酯和/或第二甲基丙烯酸酯包含一個側二羥基芳香族基團共價地鍵結至該第二丙烯酸酯和/或第二甲基丙烯酸酯。
21.如權利要求15所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該聚磷酸鹽包含5摩爾％至90摩爾％的磷酸根基團。
22.如權利要求1所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該聚陰離子包括一種聚合物，該聚合物包含具有化學式X的至少一個片段R4
23.如權利要求22所述的粘合劑復合物凝聚層，其中Z為硫酸根、磺酸根、羧酸根、硼酸根(borate)、硼酸根(boronate)、一個取代或未取代的磷酸根，或一個膦酸根基團。
24.如權利要求1所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該聚陰離子包括一種聚合物，該聚合物包含具有化學式II的至少一個片段
25.如權利要求24所述的粘合劑復合物凝聚層，其中R4為甲基并且η為2。
26.如權利要求1所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該聚陰離子包括一種陰離子膠束或脂質體。
27.如權利要求1所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該聚陽離子和/或聚陰離子包含至少一個可交聯(lián)的基團。
28.如權利要求27所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該聚陽離子上的交聯(lián)基團包括一個親核基團并且該聚陰離子上的交聯(lián)基團包括一個親電基團。
29.如權利要求27所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該聚陽離子和聚陰離子上的交聯(lián)基團包括能夠與一個親核基團發(fā)生氧化交聯(lián)的一個鄰-二羥基芳香族基團。
30.如權利要求27所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該聚陰離子上的交聯(lián)基團包括一個鄰-二羥基芳香族基團，并且該聚陽離子包含能夠與該交聯(lián)基團反應以形成一個共價鍵的一個親核基團。
31.如權利要求27所述的粘合劑復合物凝聚層，其中(I)該聚陰離子上的交聯(lián)基團包括一個烯屬基團并且(2)該聚陽離子上的交聯(lián)基團包括與該烯屬基團反應以產(chǎn)生新的共價鍵的一個親核基團。
32.如權利要求27所述的粘合劑復合物凝聚層，其中(I)該聚陽離子上的交聯(lián)基團包括一個烯屬基團并且(2)該聚陰離子上的交聯(lián)基團包括與該烯屬基團反應以產(chǎn)生新的共價鍵的一個親核基團。
33.如權利要求27所述的粘合劑復合物凝聚層，其中(I)該聚陰離子上的交聯(lián)基團包括一個烯屬基團；(2)該聚陽離子上的交聯(lián)基團包括一個烯屬基團；并且(3) —種多價交聯(lián)劑，包含與該聚陽離子和聚陰離子上的烯屬基團反應以產(chǎn)生新的共價鍵的兩個或更多個親核基團。
34.如權利要求1所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該增強組分包含一種可聚合單體、 非水溶性填充劑、一種納米結構、一種膠束或一種脂質體。
35.如權利要求1所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該增強組分包含一種可聚合單體， 并且該單體包括一種可聚合烯屬單體，該可聚合烯屬單體包含至少一個烯屬基團。
36.如權利要求35所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該單體包含兩個烯屬基團。
37.如權利要求35所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該烯屬基團包括一個側丙烯酸酯基、甲基丙烯酸酯基、丙烯酰胺基、甲基丙烯酰胺基、烯丙基、乙烯基、乙烯酯基或苯乙烯基。
38.如權利要求35所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該單體為一種二丙烯酸酯化合物或二甲基丙烯酸酯化合物。
39.如權利要求35所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該單體為聚乙二醇二丙烯酸酯或聚乙二醇二甲基丙烯酸酯。
40.如權利要求35所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該單體在聚合后產(chǎn)生一種可生物降解的互穿網(wǎng)。
41.如權利要求1所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該增強組分包含一種填充劑，并且該填充劑包括一種金屬氧化物、一種陶瓷顆粒或一種非水溶性無機鹽。
42.如權利要求41所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該填充劑包括納米二氧化硅或微硅粉。
43.如權利要求41所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該填充劑包括一種磷酸鈣納米顆?；蛭⒘！?br> 44.如權利要求41所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該填充劑包括羥磷灰石或取代的羥磷灰石、α-磷酸三鈣、磷酸三鈣、非晶形磷酸三鈣或其任意組合。
45.如權利要求41所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該填充劑包含能夠與該聚陽離子、聚陰離子和/或該可聚合烯屬單體上的可交聯(lián)基團反應的一個或多個可聚合烯屬基團。
46.如權利要求41所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該填充劑包含能夠與該聚陽離子和/或聚陰離子以及當存在時，該可聚合烯屬單體上的可交聯(lián)基團反應的一個或多個親核基團。
47.如權利要求1所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該增強組分包含一種納米結構。
48.如權利要求1所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該增強組分包含一種膠束或脂質體。
49.如權利要求1所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該凝聚層進一步包含一種引發(fā)劑和任選地一種共引發(fā)劑。
50.如權利要求49所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該引發(fā)劑以及任選地一種共引發(fā)劑是共價地附接至該聚陽離子和/或聚陰離子。
51.如權利要求49所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該引發(fā)劑包括一種光敏引發(fā)劑， 其中該光敏引發(fā)劑包括一種水溶性引發(fā)劑，該水溶性引發(fā)劑包括核黃素、曙紅、曙紅y或玫瑰紅。
52.如權利要求1所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該凝聚層進一步包含至少一種多價陽離子。
53.如權利要求52所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該多價陽離子包括一種或多種過渡金屬離子或稀土金屬。
54.如權利要求52所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該多價陽離子包括一種或多種二價陽離子。
55.如權利要求52所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該多價陽離子包括Ca+2和Mg+2。
56.如權利要求1所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該凝聚層進一步包含一種或多種被封裝在該凝聚層中的生物活性劑。
57.如權利要求56所述的粘合劑復合物凝聚層，其中該生物活性劑包括一種抗生素、 一種鎮(zhèn)痛藥、一種免疫調節(jié)劑、一種生長因子或其任意組合。
58.一種固化的粘合劑復合物凝聚層，通過包括使如權利要求1至57所述的粘合劑復合物凝聚層固化的方法產(chǎn)生。
59.一種固化的粘合劑復合物凝聚層，通過包括以下各項的方法產(chǎn)生(a)提供一種粘合劑復合物凝聚層，所述粘合劑復合物凝聚層包含(I)至少一種聚陽離子，(2)至少一種聚陰離子，以及(3) —種可聚合單體；并且(b)使該粘合劑復合物凝聚層固化以使該可聚合單體聚合并產(chǎn)生一個互穿網(wǎng)。
60.如權利要求59所述的固化的粘合劑復合物凝聚層，進一步包括使該聚陽離子與聚陰離子交聯(lián)，其中可以在步驟(b)之前、步驟(b)之后或與步驟(b)同時進行交聯(lián)步驟。
61.如權利要求60所述的固化的粘合劑復合物凝聚層，其中使該凝聚層與一種氧化劑接觸，以便促進該聚陽離子與聚陰離子之間的交聯(lián)。
62.如權利要求61所述的固化的粘合劑復合物凝聚層，其中該氧化劑包括02、NaI04、一種過氧化物、一種過渡金屬氧化劑或一種穩(wěn)定化的氧化劑。
63.如權利要求59所述的固化的粘合劑復合物凝聚層，其中在存在一種光敏引發(fā)劑和任選地一種共引發(fā)劑下，通過使該單體曝露至光來使該可聚合單體聚合。
64.如權利要求59所述的固化的粘合劑復合物凝聚層，其中用引發(fā)劑過硫酸銨和共引發(fā)劑N，N，N’，N’ -四甲基乙二胺使該可聚合單體聚合。
65.如權利要求59所述的固化的粘合劑復合物凝聚層，其中該聚陽離子和/或聚陰離子在步驟(b)后被共價地附接至該互穿網(wǎng)。
66.如權利要求59所述的固化的粘合劑復合物凝聚層，其中該凝聚層進一步包含一種填充劑，其中該填充劑被靜電鍵結至該聚陽離子、聚陰離子、互穿網(wǎng)或其任意組合。
67.如權利要求59所述的固化的粘合劑復合物凝聚層，其中該凝聚層進一步包含一種填充劑，其中該填充劑在步驟(b)之后被共價鍵結至該聚陽離子、聚陰離子、互穿網(wǎng)或其任意組合。
68.一種試劑盒，包括(I) 一種聚陽離子；(2) —種聚陰離子；(3) —種增強組分；以及(4)一種引發(fā)劑和任選地一種共引發(fā)劑。
69.一種試劑盒，包括(I)聚陽離子與一種聚陰離子的一種混合物；(2) —種增強組分； 以及(3) —種引發(fā)劑和任選地一種共引發(fā)劑。
70.一種試劑盒，包括(I) 一種干聚陽離子；(2) —種干聚陰離子；(3) —種可聚合單體，且其中一種聚合引發(fā)劑和任選共引發(fā)劑被共價附接至該聚陽離子和/或聚陰離子。
71.如權利要求68至70所述的試劑盒，其中該聚陽離子和聚陰離子為干粉。
72.如權利要求68或69所述的試劑盒，其中該增強組分包含一種可聚合單體和一種非水溶性填充劑。
73.如權利要求70所述的試劑盒，其中該試劑盒進一步包括一種非水溶性填充劑。
74.如權利要求68至70所述的試劑盒,其中該試劑盒進一步包括一種氧化劑。
75.一種用 于修復受試者骨折的方法，包括(I)使斷裂的骨與如權利要求1至57所述的粘合劑復合物凝聚層接觸并且(2)使該粘合劑復合物凝聚層固化。
76.一種用于將基板粘附至受試者的骨骼上的方法，包括(I)使該骨骼與如權利要求1至57所述的粘合劑復合物凝聚層接觸；(2)將該基板施用至該經(jīng)涂覆的骨骼上；并且(3) 使該粘合劑復合物凝聚層固化。
77.一種用于將骨組織支架粘附至受試者的骨骼上的方法，包括(I)使該骨骼和組織與如權利要求1至57所述的粘合劑復合物凝聚層接觸；(2)將該骨組織支架施用至該骨骼和組織上；并且(3)使該粘合劑復合物凝聚層固化。
78.一種用以使軟組織支架粘結至軟組織或粘結兩個軟組織支架或兩個軟組織的方法，包括(I)將如權利要求1至57所述的粘合劑復合物凝聚層施用至該組織支架和/或軟組織上；并且(2)使該粘合劑復合物凝聚層固化。
79.一種用于治療眼部創(chuàng)傷的方法，包括(I)向該創(chuàng)傷施用如權利要求1至57所述的粘合劑復合物凝聚層；并且(2)使該粘合劑復合物凝聚層固化。
80.如權利要求79所述的方法，其中該創(chuàng)傷包括角膜裂傷、鞏膜裂傷、外科切口、由青光眼手術或角膜移植引起的創(chuàng)傷。
81.—種如權利要求1至57所述的粘合劑復合物凝聚層用以密封皮膚與插入的醫(yī)療裝置之間的接面的用途。
82.一種閉合或密封內(nèi)部組織或膜中的穿孔的方法，包括(I)用如權利要求1至57所述的粘合劑復合物凝聚層將一個補片粘附至該穿孔；并且(2)使該粘合劑復合物凝聚層固化。
83.一種用于將一種或多種生物活性劑遞送至受試者的方法，包括向該受試者給予如以上權利要求的任一項所述的粘合劑復合物凝聚層或固化的粘合劑復合物凝聚層，其中該生物活性劑被封裝在該粘合劑復合物凝聚層或固化的粘合劑復合物凝聚層中。
84.如權利要求83所述的方法，其中該生物活性劑包括抗生素類、鎮(zhèn)痛藥類、免疫調節(jié)劑類、生長因子類、酶抑制劑類、激素類、介體類、信使分子類、細胞信號傳導分子類、受體激動劑類、受體拮抗劑類、核酸類、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)類、前列腺素類或其任意組合。
85.一種用于抑制受試者的血管中的血液流動的方法，包括(I)將如權利要求1至57 所述的粘合劑復合物凝聚層引入到該血管中；并且(2)使該粘合劑復合物凝聚層固化。
全文摘要
本發(fā)明描述了多個增強的粘合劑復合物凝聚層的合成和其用途。這些增強的粘合劑復合物凝聚層由(a)至少一種聚陽離子，(b)至少一種聚陰離子以及(c)一種增強組分構成。隨后，在此所述的粘合劑復合物凝聚層可以被固化以產(chǎn)生強內(nèi)聚性粘合劑。與常規(guī)粘合劑相比，增強的粘合劑復合物凝聚層具有若干希望的特征。增強的粘合劑復合物凝聚層在濕式應用或水下應用中有效。在此所述的增強的粘合劑復合物凝聚層，作為與水分離的相，可以在水下應用，而不溶解或不分散在水中。增強的粘合劑復合物凝聚層作為生物粘合劑和生物活性遞送裝置而具有眾多生物應用。具體來說，在此所述的增強的粘合劑復合物凝聚層在水下應用和在存在水的情形中，例如像在多種生理條件下的濕性組織中是特別有用的。
文檔編號C08F8/06GK103025360SQ201180024981
公開日2013年4月3日 申請日期2011年5月24日 優(yōu)先權日2010年5月24日
發(fā)明者拉塞爾·J·斯圖爾特 申請人:猶他大學研究基金會