專利名稱：一種聚乳酸微球及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于聚乳酸微球的制備方法，具體涉及一種利用溶解析出過程制備聚乳酸微球的方法以及由該方法制備得到的聚乳酸微球。
背景技術：
聚乳酸是一種優(yōu)良的環(huán)境友好降解性的高分子材料，具有良好的生物相容性和生物降解性，它在生物體內經(jīng)過酶分解，最終形成二氧化碳和水，不會在重要器官內聚集，因而成為制備微球的合適基體。目前，聚乳酸微球作為多肽、蛋白類藥物的載體已廣泛應用于免疫學、基因治療、腫瘤治療、眼科等諸多醫(yī)學領域。作為聚乳酸微球的研制技術，當前主要集中在以聚合物為基材的自頂向下工序(top-down process)。這主要是由于聚乳酸的聚合條件比較苛刻，需要真空、無水,通常不能采用構建工序(building-up process),例如像乳化聚合一樣邊聚合邊成球的方法來制備聚乳酸微球。作為top-down process法制備聚乳酸微球，已公知的方法有乳化_固化法(專利文獻I 4)、噴霧干燥法(非專利文獻I)以及溶劑-非溶劑法(非專利文獻2)。其中最為常用的是 乳化-固化法，其實施手段為將聚乳酸溶解在有機溶劑中，攪拌下借助表面活性劑將其穩(wěn)定分散在水溶液中，形成乳液，隨著溶劑的揮發(fā)，聚乳酸液滴逐漸固化成形。專利文獻I 4均涉及到了這種技術。乳化-固化法的主要缺點是制備過程復雜，影響因素眾多，質量較難控制，目前，較多是在實驗室小批量生產，中試放大存在一定的困難；另外必須使用表面活性劑，使得后處理過程繁瑣。現(xiàn)有的技術文獻:專利文獻1:中國專利，公開號101305985 ；專利文獻2:中國專利，公開號101292961 ；專利文獻3:中國專利，公開號101392064 ；專利文獻4:中國專利，公開號102211008A ；非專利文獻1:碩士學位論文孫愛平，天津大學，2008 ；非專利文獻2:Journal of Controlled Release, 2001, 76:297_311。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于:提供比現(xiàn)有方法簡便的，制備具有均勻粒徑分布的聚乳酸微球的方法，且非常易于中試放大，進行工業(yè)化操作。本發(fā)明的目的可以通過以下措施達到:一種聚乳酸微球的制備方法，主要包括以下步驟:用高沸點溶劑溶解聚乳酸和誘導劑后，用沉淀劑進行固液分離，并干燥后得到聚乳酸微球；其中所述高沸點溶劑的沸點大于沉淀劑的沸點；所述聚乳酸是D-乳酸質量含量彡50%的聚乳酸或L-乳酸質量含量< 50%的聚乳酸。上述制備方法中，物料的加入量按重量份計為:聚乳酸I 15份，
誘導劑I 15份，高沸點溶劑 70 98份，沉淀劑0.1 10份?？紤]到工業(yè)的實現(xiàn)性方面，沉淀劑加入量優(yōu)選為0.2 3份，最優(yōu)選為0.5 I份。上述制備方法中:用高沸點溶劑溶解聚乳酸和誘導劑時，溫度應控制在高沸點溶劑的沸點以下，適宜實施本發(fā)明的溫度，從工業(yè)的實現(xiàn)性方面考慮，優(yōu)選為0°c 200°C，進一步優(yōu)選30°C 150°C，最優(yōu)選 50°C 110°C。溶解完成后，加入沉淀劑，聚乳酸析出，加入沉淀劑時溶解液的溫度應控制在沉淀劑的沸點以下，從工業(yè)的實現(xiàn)性方面考慮，適宜的溫度為O V 110°C，優(yōu)選10°C 100°C，最優(yōu)選30°C 90°C。加入沉淀劑的方式可以選自于連續(xù)滴加法、分批添加法或一次性添加法中的任一種方法，為了在添加沉淀劑時，不出現(xiàn)由于溶解液凝聚、融合或合并而使粒徑分布變寬或生成大于1000 μ m的塊狀物的情況，優(yōu)選連續(xù)滴加法或分批滴加法中的任一種方法。最優(yōu)選使用連續(xù)滴加法。加入沉淀劑的時間優(yōu)選為I分鐘 50小時，進一步優(yōu)選10分鐘 10小時，最優(yōu)選30分鐘 3小時。如果小于I分鐘，則有時會出現(xiàn)溶解液的凝聚、融合、或合并，隨之使得粒徑分布變寬或產生塊狀物。此外，如果大于50小時，則不利于工業(yè)實施。整個過程是在攪拌下完成的，本發(fā)明對于攪拌速度沒有特別限定，從工業(yè)的實現(xiàn)性方面考慮，攪拌速度優(yōu)選為50 1200rpm,進一步優(yōu)選100 IOOOrpm,最優(yōu)選150 600rpmo 聚乳酸析出后，得到的聚乳酸微球的分散液，可以通過過濾、傾析、減壓過濾、離心分離、離心過濾、噴霧干燥或冷凍干燥等公知的方法中的一種或幾種進行固液分離，從而得到聚乳酸微球的粉末。對于得到的粉末，用沉淀劑洗凈，然后干燥得到本發(fā)明的聚乳酸微球成品，作為干燥的方法，可以列舉出風干、加熱干燥、減壓干燥或冷凍干燥等，干燥的溫度優(yōu)選小于50°C。所述高沸點溶劑是指在標準大氣壓下沸點為65 V 300°C的溶劑，考慮到后續(xù)回收原物料時，便于將沉淀劑從高沸點溶劑和誘導劑的混合液中蒸餾出來，優(yōu)選沸點為110°C 300°C的溶劑。另外考慮到聚乳酸溶度參數(shù)約為20Mpa1/2，為了便于將聚乳酸溶解，更優(yōu)選溶度參數(shù)為15Mpa1/2 25Mpa1/2的溶劑(溶劑沸點參考:實用溶劑手冊，穆光照主編，上?？茖W院技術出版社，1990 ;溶度參數(shù)參考:Polymer Handbook,第四版，J.Brandrup等著，Wiley-1nterscience出版，1999)。具體選自于環(huán)丁砜、N-甲基卩比咯燒酮、N, N- 二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，二甲亞砜、卩比啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、咪唑類離子液體、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、乙二醇甲醚、乙二醇乙醚、丙二醇甲醚、丙二醇乙醚、丙二醇丙醚或二丙二醇甲醚中的一種或幾種。再進一步選自于環(huán)丁砜、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，二甲亞砜、卩比啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡唆、4-甲基吡啶、或咪唑類離子液體中的一種或幾種。所述沉淀劑優(yōu)選為水或醇系溶劑的一種或幾種。其中醇系溶劑優(yōu)選為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、異丁醇或仲丁醇的一種或幾種。
所述誘導劑優(yōu)選為水溶性聚合物，考慮到便于被高沸點溶劑溶解，進一步優(yōu)選為纖維素衍生物、聚乙烯醇、聚(乙烯醇-乙烯)共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸、聚馬來酸酐、聚乙二醇、聚氧化乙烯或聚季銨鹽的一種或幾種。其中，從水溶性方面考慮，纖維素衍生物優(yōu)選為羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素的一種或幾種。本發(fā)明還提供一種根據(jù)上述方法制備得到的聚乳酸微球，所述聚乳酸微球粒徑分布指數(shù)為2以下，體積平均直徑為200 μ m以下。微粒的形貌可以由掃描電鏡的照片確認；粒徑分布指數(shù)及體積平均直徑由激光粒度分布儀測得。進而本發(fā)明提供了一種在制備上述聚乳酸微球的同時將原物料循環(huán)回收利用的過程。用高沸點溶劑將聚乳酸和誘導劑溶解，加入沉淀劑并經(jīng)固液分離后，得到聚乳酸微球和包含高沸點溶劑、誘導劑和沉淀劑的混合液；將沉淀劑從混合液中蒸餾后回收，用剩余的蒸餾液再次溶解聚乳酸，加入回收的沉淀劑可再次得到聚乳酸微球。從而實現(xiàn)了循環(huán)過程，在制備聚乳酸微球的同時循環(huán)利用了高沸點溶劑，誘導劑和沉淀劑。本發(fā)明的優(yōu)點在于:借助于誘導劑，用簡單的溶解析出過程就可以制備出具有均勻粒徑分布的聚乳酸微球，操作過程簡單，條件溫和，對設備要求低?？梢酝ㄟ^調節(jié)物料的投料比，溶解及沉淀溫度，攪拌速度來調控聚乳酸微球的粒徑大小。本發(fā)明為制備聚乳酸微球提供了一種簡便可行的新方法，制備的微球可廣泛應用于藥物封裝、聚合物合金用添加齊U、化妝品基材等領域。本發(fā)明的優(yōu)點還在于:由于采用的溶劑其沸點大于沉淀劑的沸點，所以在聚乳酸微球制備過程中，當聚乳酸微球被沉淀劑析出后，剩余的混合液包括高沸點溶劑、誘導劑和沉淀劑，將此混合液直接蒸餾就可以將沉淀劑蒸出，回收，剩余的蒸餾液再次溶解聚乳酸原料，然后加入回收的沉淀劑就可以再次得到聚乳酸微球。從而實現(xiàn)了對原物料的有效利用，制備聚乳酸微球的同時循環(huán)利用了溶劑、誘導劑和沉淀劑，大大節(jié)省了成本，非常容易中試放大，實施工業(yè)化操作。`


圖1為本發(fā)明實施例1得到的聚乳酸微球的掃描電鏡照片。圖2為本發(fā)明實施例2得到的聚乳酸微球的掃描電鏡照片。圖3為對比例2得到的聚乳酸微球的掃描電鏡照片。圖4為本發(fā)明實施例1得到的聚乳酸微球的粒徑分布曲線。圖5為本發(fā)明實施例2得到的聚乳酸微球的粒徑分布曲線。
具體實施例方式下面通過具體的實施例來進一步說明本發(fā)明，以下實施例在本發(fā)明技術方案為前提下進行實施，給出了詳細的實施方式和具體的操作過程，但本發(fā)明的保護范圍不限于下述的實施例。樣品形貌采用日本電子(JEOL) JSM-6700F型掃描電鏡測試，加速電壓15kV。以體積平均直徑作為平均粒徑指標。體積平均直徑及粒徑分布指數(shù)由MiciOtracS3500型激光粒度分布儀測得。測試時，將聚乳酸微球粉末超聲分散于水中，進行檢測。粒徑分布指數(shù)=體積平均直徑/數(shù)均直徑(體積平均直徑和數(shù)均直徑可由儀器直接給出)。聚乳酸購自于NatureWorks公司，羥丙基纖維素購自于TCI上?；晒I(yè)發(fā)展有限公司，二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、環(huán)丁砜和甲醇均購自于國藥集團化學試劑有限公司。實施例1在250ml的三口燒瓶中加入1.25g聚乳酸(D乳酸含量12 %，型號為Ingeo Biopolymer 4060D), 1.25g 輕丙基纖維素(3 6mPa.s, 20 °C 時 2 % 的水溶液)，
22.5g 二乙二醇二甲醚(沸點162°C，101.3kPa)，加熱到80°C，并以450rpm的速度攪拌至聚合物溶解。然后以0.42g/分鐘的速度向上述體系滴加25g去離子水。滴加結束，將所得的懸濁液過濾，用去離子水IOOg洗凈，過濾，對濾得物在45°C下進行12小時真空干燥，得到白色聚乳酸粉末1.1Sgo用掃描電鏡觀察所得粉末，呈現(xiàn)球狀且表面無孔(圖1)，體積平均直徑為24 μ m，粒徑分布指數(shù)為1.3。實施例2在250ml的三口燒瓶中加入0.75g聚乳酸(D乳酸含量12%，型號為Ingeo Biopolymer 4060D), 1.25g 輕丙基纖維素(3 6mPa.s, 20°C 時 2 % 的水溶液),23.0g 環(huán)丁砜(沸點285°C，101.3kPa)，加熱到80°C，并以450rpm的速度攪拌至聚合物溶解。然后以0.42g/分鐘的速度向上述體系滴加25g去離子水。滴加結束，將所得的懸濁液過濾，用去離子水IOOg洗凈，過濾，對濾得物在45°C下進行12小時真空干燥，得到白色聚乳酸粉末
0.66g。用掃描電鏡觀察所得粉末，呈現(xiàn)球狀且表面無孔(圖2)，體積平均直徑為4 μ m，粒徑分布指數(shù)為1.2。

實施例3在250ml的三口燒瓶中加入0.75g聚乳酸(D乳酸含量12%，型號為Ingeo Biopolymer 4060D)，L 25g 羥丙基纖維素(3 6mPa.s，20°C 時 2 % 的水溶液)，23.0g 二乙二醇二甲醚(沸點162°C，101.3kPa)，加熱到80°C，并以450rpm的速度攪拌至聚合物溶解。然后以0.42g/分鐘的速度向上述體系滴加25g去離子水。滴加結束，將所得的懸濁液過濾，用去離子水IOOg洗凈，過濾，對濾得物在45°C下進行12小時真空干燥，得到白色聚乳酸粉末0.68g。用掃描電鏡觀察所得粉末，呈現(xiàn)球狀且表面無明顯孔洞，體積平均直徑為14 μ m，粒徑分布指數(shù)為1.5。實施例4在250ml的三口燒瓶中加入2.0g聚乳酸(D乳酸質量含量12 %，型號為Ingeo Biopolymer 4060D), 1.25g 輕丙基纖維素(3 6mPa.s, 20 °C 時 2 % 的水溶液)，21.75g 二乙二醇二甲醚(沸點162°C，101.3kPa)，加熱到80°C，并以450rpm的速度攪拌至聚合物溶解。然后以0.42g/分鐘的速度向上述體系滴加25g去離子水。滴加結束，將所得的懸濁液過濾，用去離子水IOOg洗凈，過濾，對濾得物在45°C下進行12小時真空干燥，得到白色聚乳酸粉末1.87g。用掃描電鏡觀察所得粉末，呈現(xiàn)球狀且表面無孔，體積平均直徑為55 μ m，粒徑分布指數(shù)為1.4。實施例5在250ml的三口燒瓶中加入2.0g聚乳酸(D乳酸質量含量12 %，型號為Ingeo Biopolymer 4060D), 1.25g 輕丙基纖維素(3 6mPa.s, 20 °C 時 2 % 的水溶液)，21.75g 二乙二醇二甲醚(沸點162°C，10L3kPa)，加熱到70°C，并以450rpm的速度攪拌至聚合物溶解。然后以0.42g/分鐘的速度向上述體系滴加25g去離子水。滴加結束，將所得的懸濁液過濾，用去離子水IOOg洗凈，過濾，對濾得物在45°C下進行12小時真空干燥，得到白色聚乳酸粉末1.90g。用掃描電鏡觀察所得粉末，呈現(xiàn)球狀且表面無孔，體積平均直徑為85 μ m，粒徑分布指數(shù)為1.5。實施例6在250ml的三口燒瓶中加入2.5g聚乳酸(D乳酸質量含量12 %，型號為Ingeo Biopolymer 4060D), 1.25g 輕丙基纖維素(3 6mPa.s, 20 °C 時 2 % 的水溶液)，
21.25g 二乙二醇二甲醚(沸點162°C，101.3kPa)，加熱到80°C，并以450rpm的速度攪拌至聚合物溶解。將溫度降至60°C，然后以0.42g/分鐘的速度向上述體系滴加25g去離子水。滴加結束，將所得的懸濁液過濾，用去離子水IOOg洗凈，過濾，對濾得物在45°C下進行12小時真空干燥，得到白色聚乳酸粉末2.25g。用掃描電鏡觀察所得粉末，呈現(xiàn)球狀且表面無孔，體積平均直徑為120 μ m，粒徑分布指數(shù)為1.5。實施例7在IOOOml的三口燒瓶中加入20g聚乳酸(D乳酸質量含量12%，型號為Ingeo Biopolymer 4060D)，20g 羥丙基纖維素(3 6mPa.s，20°C時 2% 的水溶液)，360g 二乙二醇二甲醚(沸點162°C，101.3kPa)，加熱到80°C，并以450rpm的速度攪拌至聚合物溶解。將溫度降至30°C，然后以6.67g/分鐘的速度向上述體系滴加300g去離子水。滴加結束，將所得的懸濁液過濾，用去離子水IOOOg洗凈，過濾，對濾得物在45°C下進行12小時真空干燥，得到白色聚乳酸粉末18.9g。用掃描電鏡觀察所得粉末，呈現(xiàn)球狀且表面無孔，體積平均直徑為21 μ m，粒徑分布指數(shù)為1.3。實施例8 在250ml的三口燒瓶中加入2.5g聚乳酸(D乳酸質量含量12%，型號為Ingeo Biopolymer 4060D)，2.5g 羥丙基纖維素(3 6mPa.s，20°C時 2% 的水溶液)，20.0g 二乙二醇二甲醚(沸點162°C，101.3kPa)，加熱到60°C，并以450rpm的速度攪拌至聚合物溶解。將溫度降至30°C，然后以0.42g/分鐘的速度向上述體系滴加25g去離子水。滴加結束，將所得的懸濁液過濾，用去離子水IOOg洗凈，過濾，對濾得物在45°C下進行12小時真空干燥，得到白色聚乳酸粉末2.25g。用掃描電鏡觀察所得粉末，呈現(xiàn)球狀且表面無孔，體積平均直徑為185 μ m，粒徑分布指數(shù)為1.7。實施例9在250ml的三口燒瓶中加入0.5g聚乳酸(D乳酸質量含量12 %，型號為Ingeo Biopolymer 4060D), 1.25g 輕丙基纖維素(3 6mPa.s, 20 °C 時 2 % 的水溶液)，
23.25g 二乙二醇二乙醚(沸點188°C，101.3kPa)，加熱到90°C，并以450rpm的速度攪拌至聚合物溶解。然后以0.42g/分鐘的速度向上述體系滴加25g甲醇。滴加結束，將所得的懸濁液過濾，用去離子水IOOg洗凈，過濾，對濾得物在45°C下進行12小時真空干燥，得到白色聚乳酸粉末0.45g。用掃描電鏡觀察所得粉末，呈現(xiàn)球狀且表面無明顯孔洞，體積平均直徑為6 μ m，粒徑分布指數(shù)為1.4。實施例10
將實施例1中懸濁液過濾后的濾液在氮氣氛下，80°C、20kPa的減壓條件下，蒸餾除去體系中的水，共收集到24.3g水。將剩余的殘液(二乙二醇二甲醚和羥丙基纖維素的混合液)加入到250ml三口燒瓶中，再次加入1.25g聚乳酸(D乳酸質量含量12%，型號為Ingeo Biopolymer 4060D),加熱到80°C °C,并以450rpm的速度攪拌至聚乳酸溶解。然后以0.42g/分鐘的速度向上述體系滴加回收得的24.3g水。滴加結束，將所得的懸濁液過濾，用去離子水IOOg洗凈，過濾，對濾得物在45°C下進行12小時真空干燥，得到白色聚乳酸粉末1.16g。用掃描電鏡觀察所得粉末，呈現(xiàn)球狀且表面無孔，體積平均直徑為22μπι，粒徑分布指數(shù)為1.2。對比例I在250ml的三口燒瓶中加入1.25g聚乳酸(D乳酸質量含量12%，型號為Ingeo Biopolymer 4060D)，22.5g 二乙二醇二甲醚(沸點 162 V，101.3kPa)，加熱到 80。。，并以450rpm的速度攪拌至聚乳酸溶解。然后以0.42g/分鐘的速度向上述體系滴加25g去離子水。結果生成粗大聚集物，沒有得到粒狀物。對比例2在250ml的三口燒瓶中加入1.25g聚乳酸(D乳酸質量含量4.25%，型號為Ingeo Biopolymer 4043D)，1.25g 羥丙基纖維素(3 6mPa *s, 20°C時 2% 的水溶液)，22.5g 二乙二醇二甲醚(沸點162°C，101.3kPa)，加熱到80°C，并以450rpm的速度攪拌至聚合物溶解。然后以0.42g/分鐘的速度向上述體系滴加25g去離子水。滴加結束，將所得的懸濁液過濾，用去離子水IOOg洗凈，過濾，對濾得物在45°C下進行12小時真空干燥，得到白色聚乳酸粉末1.15g。用掃描電鏡觀察所得粉末，呈現(xiàn)球狀多孔結構(圖3)，體積平均直徑為39μπι，粒徑分布指數(shù)為1.4。圖1，2分別為本發(fā)明實施例1，2得到的聚乳酸微球的掃描電鏡照片，可以看到圖中微球外貌呈球形且表面無孔。圖3為對比例2得到的聚乳酸微球的掃描電鏡照片，可以看到圖中微球外貌呈球形且為多孔結構。圖4，5分別為 本發(fā)明實施例1，2得到的聚乳酸微球的粒徑分布曲線，其中體積平均直徑(Mv)和數(shù)均直徑(Mn)由儀器直接測出，標注于曲線上。
權利要求
1.一種聚乳酸微球的制備方法，其特征在于:主要包括以下步驟:用高沸點溶劑溶解聚乳酸和誘導劑后，用沉淀劑進行固液分離，并干燥后得到聚乳酸微球；其中所述高沸點溶劑的沸點大于沉淀劑的沸點；所述聚乳酸是D-乳酸質量含量< 50%的聚乳酸或11%^ L-乳酸質量含量彡50%的聚乳酸。
2.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于:高沸點溶劑的沸點為65°C 300°C。
3.根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于:高沸點溶劑的沸點為110°C 300。。。
4.根據(jù)權利要求1 3中任意一項所述的制備方法，其特征在于:所述的高沸點溶劑的溶度參數(shù)為15Mpa1/2 25Mpa1/2。
5.根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征在于:所述高沸點溶劑選自于環(huán)丁砜、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、卩比啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡唆、4-甲基吡啶或咪唑類離子液體中的一種或幾種。
6.根據(jù)權利要 求1所述的制備方法，其特征在于:所述沉淀劑選自于水或醇系溶劑的一種或幾種。
7.根據(jù)權利要求6所述的制備方法，其特征在于:所述醇系溶劑選自于甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、異丁醇或仲丁醇的一種或幾種。
8.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述誘導劑為水溶性聚合物。
9.根據(jù)權利要求8所述的制備方法，其特征在于:所述誘導劑選自于纖維素衍生物、聚乙烯醇、聚(乙烯醇-乙烯)共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸、聚馬來酸酐、聚乙二醇、聚氧化乙烯或聚季銨鹽的一種或幾種。
10.一種由權利要求1所述制備方法制備而成的聚乳酸微球，其特征在于:所述聚乳酸微球的粒徑分布指數(shù)為2以下，體積平均直徑為200 μ m以下。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種聚乳酸微球及其制備方法。它是用高沸點溶劑溶解聚乳酸和誘導劑后，用沉淀劑進行固液分離，并干燥后得到聚乳酸微球；其中所述高沸點溶劑的沸點大于沉淀劑的沸點，所述聚乳酸是11％≤D-乳酸質量含量≤50％的聚乳酸或11％≤L-乳酸質量含量≤50％的聚乳酸。本發(fā)明方法操作便利，條件溫和，借助于誘導劑，用簡單的溶解析出過程就可以制備出具有均勻粒徑分布的聚乳酸微球。
文檔編號C08L67/04GK103172876SQ20111046250
公開日2013年6月26日 申請日期2011年12月26日 優(yōu)先權日2011年12月26日
發(fā)明者彭凱, 董雷, 張艷紅, 歐陽芬 申請人:東麗纖維研究所(中國)有限公司