專利名稱：快速崩解劑羧甲基-交聯(lián)淀粉鈉的制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥、食品加工等技術(shù)領域，特別是涉及一種快速崩解劑羧甲基-交聯(lián)變性 淀粉鈉的制備方法。
背景技術(shù)：
崩解劑(disintegrants)是醫(yī)藥固體制劑中最重要的輔料之一，它是促使片劑在胃腸 液中迅速碎裂成細小顆粒的輔料，能加速固體制劑的崩解，促進固體制劑中主成分的溶出， 提高藥物的生物利用度。淀粉及其衍生物是近年來在醫(yī)藥行業(yè)廣為采用的崩解劑，其中淀 粉醚化產(chǎn)物一羧甲基淀粉鈉(Sodium Carboxymethyl Starch, CMS-Na)崩解效果好，廣泛用 于中西藥制劑和生化制劑。CMS是較早被研究的藥物崩解劑之一，目前制備優(yōu)質(zhì)崩解劑CMS， 國外廠家都毫無例外地選用馬鈴薯淀粉為原料進行合成反應。受國民經(jīng)濟發(fā)展水平制約， 國內(nèi)有少數(shù)企業(yè)選用馬鈴薯淀粉為原料，大多則采用價廉的玉米淀粉為原料生產(chǎn)崩解劑 CMS,但產(chǎn)品性能與國外產(chǎn)品相差懸殊。以玉米淀粉為原料開發(fā)取代馬鈴薯淀粉為原料的優(yōu) 質(zhì)崩解劑，具有十分重要的意義。
羧甲基淀粉是變性淀粉的主要品種之一，屬醚類淀粉，是一種水溶性陰離子高分子型 化合物。通常使用的是它的鈉鹽，又稱CMS-Na，其特征為白色或黃色粉末，無臭、無 味、無毒、容易吸潮。溶于水形成膠體狀溶液，對光、熱穩(wěn)定。不溶于乙醇、乙醚、氯仿 等有機溶劑。可作為乳化劑、增稠劑、分散劑、穩(wěn)定劑、上漿劑、成膜劑、保水劑等，廣 泛用于石油、紡織、日化、巻煙、造紙、建筑、食品、醫(yī)藥等工業(yè)部門，被譽為"工業(yè)味精 "。目前羧甲基淀粉鈉的生產(chǎn)方法分為干法和濕法(溶劑法)，取代度O.l以下的羧甲基淀粉 鈉采用水溶劑法生產(chǎn)，取代度在O.l以上的羧甲基淀粉鈉主要采用溶劑法(乙醇等有機溶劑) 生產(chǎn)，也有報道可采用干法加分散劑(乙醇)且添加氯乙酸鈉進行反應。單純采用醚化工 藝生產(chǎn)的羧甲基淀粉(CMS)由于黏度較大，在水中易形成粉包，影響其吸水性和水的快速 滲透，作為藥物崩解劑性能也受到影響。在確保CMS有較好吸(引)水性的同時，可采用 交聯(lián)變性，降低崩解劑的黏度，有助于水的滲透和淀粉的吸水，從而達到使固體藥物快速 崩解的效果。
傳統(tǒng)的羧甲基-交聯(lián)淀粉鈉(Sodium carboxymethyl cross-linked starch, CCMS-Na)是 采用溶劑法，即以一定濃度的乙醇為反應介質(zhì)，將醚化反應所需的試劑氯乙酸、氫氧化鈉 以及交聯(lián)所需的環(huán)氧氯丙烷等與淀粉進行反應獲得的。如申請?zhí)枮?00610088064.7的發(fā)明專利"崩解劑羧甲淀粉鈉的制備方法"中，就是這樣描述的"一種崩解劑羧甲淀粉鈉的 制備方法，以玉米淀粉為原料、體積分數(shù)為82。/。的乙醇作為反應介質(zhì)，包括交聯(lián)、醚化過 程均是在乙醇溶劑中完成的"。在申請?zhí)枮?4191573.5 (作為片劑的粘合劑/崩解劑的交聯(lián) 直鏈淀粉)的發(fā)明專利申請中，采用的是經(jīng)交聯(lián)的直鏈淀粉與乳糖、硬脂酸鎂等按一定比 例混合而形成的崩解劑。吾國強等人在"藥片崩解劑羧甲基淀粉的合成" 一文中采用的方 法是在配備有恒溫水浴鍋、攪拌器、溫度計和冷凝器的250mL三頸燒瓶內(nèi)，以馬鈴薯 淀粉為原料，分別采用以水為介質(zhì)進行交聯(lián)反應和以乙醇為介質(zhì)進行醚化反應。制得藥片 崩解劑。
總之，現(xiàn)有淀粉基質(zhì)崩解劑的制備方法若使用玉米淀粉，則崩解性能和質(zhì)量穩(wěn)定性較 差；或者采用全程的有機溶劑作為反應介質(zhì)，溶劑耗用量大；或者選用馬鈴薯淀粉為原料， 生產(chǎn)成本高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種比傳統(tǒng)方法更省時間、節(jié)能的羧甲基-交聯(lián)變性淀粉制備方 法，該方法用溶劑法進行淀粉醚化與微波法進行淀粉交聯(lián)方式相結(jié)合，既減少了化學反應 試劑用量，又縮短了反應所需時間，獲得可促進藥片制劑快速崩解的變性淀粉。
微波是頻率在300兆赫到300千兆赫的電磁波(波長1米-1毫米)。物料介質(zhì)由極性分 子和非極性分子組成，在電磁場作用下，這些極性分子從隨機分布狀態(tài)轉(zhuǎn)為依電場方向進 行取向排列。而在微波電磁場作用下，這些取向運動以每秒數(shù)十億次的頻率不斷變化，造 成分子的劇烈運動與碰撞摩擦，從而產(chǎn)生熱量，達到電能直接轉(zhuǎn)化為介質(zhì)內(nèi)的熱能。因此， 微波加熱是介質(zhì)材料自身損耗電場能量而發(fā)熱。微波應用于變性淀粉加工具有如下優(yōu)點-微波加熱是通過微波能與淀粉直接相互作用進行表面與內(nèi)部一致的整體加熱，加熱速度 快、時間短、產(chǎn)品質(zhì)量高、加熱均勻。且加熱過程具有自動熱平衡性能，反應靈敏易于控 制，熱效率高，設備占地面積少等。
本發(fā)明快速崩解劑羧甲基-交聯(lián)淀粉鈉的制備方法，通過下列工藝步驟實現(xiàn)
(1) 將玉米淀粉質(zhì)量10% 25%的氫氧化鈉溶解于體積比濃度為70% 85%的乙醇 溶液中，乙醇溶液的用量為其與淀粉體積質(zhì)量比為1: 1 1.5: 1,然后加入淀粉質(zhì)量20% 40%的氯乙酸，攪拌混勻得氯乙酸鈉乙醇溶液；
(2) 將玉米淀粉均勻分散于體積比濃度為70% 85%的乙醇溶液中，淀粉與乙醇溶 液的質(zhì)量體積比為l: 1.5 2.5，在25'C 35。C下加入淀粉質(zhì)量5。/。 15。/。的氫氧化鈉，反應 20 40min，然后加入淀粉質(zhì)量30% 50%的上述氯乙酸鈉乙醇溶液，保持溫度40。C 55'C 反應2.5 5h，反應完畢后用冰醋酸溶液中和pH值至9 ll后，真空過濾并在35'C 45 "C溫 度下鼓風干燥，干餅粉碎后得白色粉末即為CMS-Na;(3)上述反應制得的CMS-Na，以噴霧方式加入交聯(lián)劑環(huán)氧氯丙烷，環(huán)氧氯丙烷的用 量為淀粉質(zhì)量的0.3% 0.8%，噴霧前環(huán)氧氯丙烷溶于少量體積比濃度為70% 85%的乙醇 溶液中，噴霧后的CMS-Na經(jīng)充分碾細攪拌，混合均勻，在微波帶式反應器中于50。C 8(TC 加熱交聯(lián)反應5 25min后即得CCMS-Na粗品，反應完畢后用冰醋酸溶液中和pH值至6 7， 并趁熱過濾，所得濾餅用體積比濃度為70% 85%的乙醇洗滌3 4次，經(jīng)硝酸銀溶液檢驗 無白色沉淀即可；得到的反應產(chǎn)物在35t: 45 'C下鼓風干燥，干燥后的淀粉經(jīng)粉碎過120 目標準篩后得白色粉末即為羧甲基-交聯(lián)淀粉鈉成品。
經(jīng)本發(fā)明方法制得的崩解劑，其質(zhì)量指標與中國藥典(2005版)標準對照，符合質(zhì)量 要求，如下表1所示。
表1 CCMS質(zhì)量檢測結(jié)果與CMS中國藥典(2005版)標準對照
主要質(zhì)量指標 CCMS-Na檢測結(jié)果 CMS-Na中國藥典(2000版)標準
pH值/l^水溶液6.55.5 7.5
干燥失重/%4.0《10
鐵鹽(Fe) /%0測《0.004
重金屬(Pb) /%0細《0.002
總氯量(Cl) /%2.24《3.0
鈉含量(Na) /%2.22.0 4.0
取代度0.1933—*
吸水量/g.g—129.6 —
黏度(2%水溶液，25'C) /mpa.s66.5—
注*:---表示沒有具體要求
將本發(fā)明產(chǎn)品以外加法加入顆粒中壓片制成藥用片劑，以平行操作法進行試驗，觀察 樣品的促崩解效果差異。參試產(chǎn)品為西咪替丁片和別嘌醇片，并與以馬鈴薯淀粉為原料生
產(chǎn)的崩解劑為對照，結(jié)果見表2
表2崩解實驗結(jié)果
產(chǎn)品名稱崩解劑名稱崩解劑用量A片劑硬度/Kg崩解時間/s
馬鈴薯淀粉0.985~6 10~12 5 6 10~1233 37 32 38
西咪替丁片CCMS0.98別嘌醇片馬鈴薯淀粉 CCMS1.55 1.555~6 5~6180 140
本發(fā)明具有以下優(yōu)點:
1、 將溶劑法與微波加熱技術(shù)結(jié)合應用于羧甲基-交聯(lián)變性淀粉的生產(chǎn)，實現(xiàn)了省時、 節(jié)能。
2、 通過溶劑法與微波加熱技術(shù)的結(jié)合，克服了快速崩解劑對原料(馬鈴薯淀粉，價 格4000-4200元/噸)要求高的缺點，可以使用價廉的玉米淀粉(2000-2100元/噸)生產(chǎn)
5質(zhì)量穩(wěn)定的藥用快速崩解劑，對原料選擇的范圍更寬。
3、與傳統(tǒng)方法相比，生產(chǎn)時間可以節(jié)約100-120min,沒有廢水的處理與排放，用于 交聯(lián)反應的化輔料可以減少10% 25%的用量。
具體實施方式
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實施例1:
將50kg氫氧化鈉溶解于500L體積比濃度為70% 85%的乙醇溶液中，然后加入100kg 氯乙酸，攪拌混勻得氯乙酸鈉乙醇溶液；將500kg玉米淀粉均勻分散于750L的濃度為85 % (v/v，體積分數(shù))的乙醇中，在35。C下加入25kg的氫氧化鈉，反應40min，然后加入 氯乙酸鈉乙醇溶液150kg，保持溫度40。C反應5h，反應完畢后用冰醋酸溶液中和pH值至 ll后真空過濾，并在45'C溫度下鼓風干燥，干餅粉碎后得白色粉末即為CMS-Na;
將上述反應制得的CMS-Na，以噴霧方式加入交聯(lián)劑環(huán)氧氯丙垸4kg,環(huán)氧氯丙垸噴霧 前溶于少量體積比濃度為70% 85%的乙醇溶液中，噴霧后的CMS-Na經(jīng)充分碾細攪拌，混 合均勻，在微波帶式反應器中于8(TC加熱交聯(lián)反應25min后即得到CCMS粗品，反應完畢后 用冰醋酸溶液中和pH值至7，將此溶液趁熱進行過濾，所得濾餅用85% (v/v)的乙醇洗滌3 次，經(jīng)硝酸銀溶液檢驗無白色沉淀即可，最后在45'C下鼓風干燥，干餅粉碎過120目標準 篩后得白色粉末即為羧甲基-交聯(lián)淀粉，裝袋密封即為成品。
實施例2:
將75kg氫氧化鈉溶解于600L體積比濃度為70% 85%的乙醇溶液中，然后加入150kg 氯乙酸，攪拌混勻得氯乙酸鈉乙醇溶液；將500kg的玉米淀粉均勻分散于1250L70% (v/v, 體積分數(shù))的乙醇中，在25'C下加入75kg的氫氧化鈉，反應20min，然后加入氯乙酸鈉 乙醇溶液250kg，保持溫度55'C反應2.5h，反應完畢后用冰醋酸溶液中和pH值至9后真 空過濾并在35'C溫度下鼓風干燥，干餅粉碎后得白色粉末即為CMS-Na;
將上述反應制得的CMS-Na，以噴霧方式加入交聯(lián)劑環(huán)氧氯丙烷1.5kg,環(huán)氧氯丙烷噴 霧前溶于少量體積比濃度為70X 85。/。的乙醇溶液中，噴霧后的CMS-Na經(jīng)充分碾細攪拌， 混合均勻，在微波帶式反應器中于5(TC加熱交聯(lián)反應5min后即得到CCMS粗品，反應完 畢后用冰醋酸溶液中和pH值至6，將此溶液趁熱進行過濾，所得濾餅用70% (v/v)的乙 醇洗滌4次，經(jīng)硝酸銀溶液檢驗無白色沉淀即可，最后在35'C t;下鼓風干燥，干餅粉碎 過120目標準篩后得白色粉末即為羧甲基-交聯(lián)淀粉，裝袋密封即為成品。
實施例3:
將125kg氫氧化鈉溶解于750L體積比濃度為70 % 85 %的乙醇溶液中，然后加入200kg 氯乙酸，攪拌混勻得氯乙酸鈉乙醇溶液；將500kg的玉米淀粉均勻分散于1000L的濃度為 80% (v/v,體積分數(shù))的乙醇中，在3(TC下加入50kg的氫氧化鈉，反應30min，然后加入氯乙酸鈉乙醇溶液225kg，保持溫度5(TC反應4h，反應完畢后用冰醋酸溶液中和pH值 至10后真空過濾并在40 'C溫度下鼓風干燥，干餅粉碎后得白色粉末即為CMS-Na;
將上述反應制得的CMS-Na，以噴霧方式加入交聯(lián)劑環(huán)氧氯丙烷2.5kg，環(huán)氧氯丙烷噴 霧前溶于少量體積比濃度為70% 85%的乙醇溶液中，噴霧后的CMS-Na經(jīng)充分碾細攪拌， 混合均勻，在微波帶式反應器中于7(TC加熱交聯(lián)反應15min后即得到CCMS粗品，反應 完畢后用冰醋酸溶液中和pH值至6.5,將此溶液趁熱進行過濾，所得濾餅用80% (v/v)的 乙醇洗滌3次，經(jīng)硝酸銀溶液檢驗無白色沉淀即可，最后在40 'C下鼓風干燥，干餅粉碎 過120目標準篩后得白色粉末即為羧甲基-交聯(lián)淀粉，裝袋密封即為成品。
權(quán)利要求
1、快速崩解劑羧甲基-交聯(lián)淀粉鈉的制備方法，其特征在于通過下列工藝步驟實現(xiàn)(1)將玉米淀粉質(zhì)量10％～25％的氫氧化鈉溶解于體積比濃度為70％～85％的乙醇溶液中，乙醇溶液的用量為其與淀粉體積質(zhì)量比為1∶1～1.5∶1，然后加入淀粉質(zhì)量20％～40％的氯乙酸，攪拌混勻得氯乙酸鈉乙醇溶液；(2)將玉米淀粉均勻分散于體積比濃度為70％～85％的乙醇溶液中，淀粉與乙醇溶液的質(zhì)量體積比為1∶1.5～2.5，在25℃～35℃下加入淀粉質(zhì)量5％～15％的氫氧化鈉，反應20～40min，然后加入淀粉質(zhì)量30％～50％的上述氯乙酸鈉乙醇溶液，保持溫度40℃～55℃反應2.5～5h，反應完畢后用冰醋酸溶液中和pH值至9～11后，真空過濾并在35℃～45℃溫度下鼓風干燥，干餅粉碎后得白色粉末即為CMS-Na；(3)上述反應制得的CMS-Na，以噴霧方式加入交聯(lián)劑環(huán)氧氯丙烷，環(huán)氧氯丙烷的用量為淀粉質(zhì)量的0.3％～0.8％，噴霧前環(huán)氧氯丙烷溶于少量體積比濃度為70％～85％的乙醇溶液中，噴霧后的CMS-Na經(jīng)充分碾細攪拌，混合均勻，在微波帶式反應器中于50℃～80℃加熱交聯(lián)反應5～25min后即得CCMS-Na粗品，反應完畢后用冰醋酸溶液中和pH值至6～7，并趁熱過濾，所得濾餅用體積比濃度為70％～85％的乙醇洗滌3～4次，經(jīng)硝酸銀溶液檢驗無白色沉淀即可；得到的反應產(chǎn)物在35℃～45℃下鼓風干燥，干燥后的淀粉經(jīng)粉碎過120目標準篩后得白色粉末即為羧甲基-交聯(lián)淀粉鈉成品。
全文摘要
一種快速崩解劑羧甲基-交聯(lián)變性淀粉鈉的制備方法，將溶劑法與微波加熱技術(shù)結(jié)合應用于羧甲基-交聯(lián)變性淀粉的生產(chǎn)，實現(xiàn)了省時、節(jié)能。同時克服了快速崩解劑對原料(馬鈴薯淀粉，價格4000-4200元/噸)要求高的缺點，可以使用價廉的玉米淀粉(2000-2100元/噸)生產(chǎn)質(zhì)量穩(wěn)定的藥用快速崩解劑，對原料選擇的范圍更寬。與傳統(tǒng)方法相比，生產(chǎn)時間可以節(jié)約100-120min，沒有廢水的處理與排放，用于交聯(lián)反應的化輔料可以減少10％～25％的用量。
文檔編號C08B31/00GK101463092SQ20091010301
公開日2009年6月24日 申請日期2009年1月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月7日
發(fā)明者夏玉紅, 張運芳, 王春艷, 白小瓊, 耕 鐘 申請人:西南大學